SPC :
DIVARE F.C.TAB 5MG/TAB BTx56
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
DIVARE 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
DIVARE 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg υδροχλωρικής
δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 4,56 mg δονεπεζίλης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: 103,3 mg λακτόζης/επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg υδροχλωρικής
δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 9,12 mg δονεπεζίλης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: 206,62 mg λακτόζης/επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Τα δισκία Divare 5 mg είναι λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, αμφίκυρτα
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διαμέτρου περίπου 6,7 mm, με χαραγμένο
το «5» στη μία πλευρά και λεία από την άλλη πλευρά.
Τα δισκία Divare 10 mg είναι μκίτρινου χρώ ατος, στρογγυλά, αμφίκυρτα
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διαμέτρου περίπου 8,8 mm, με χαραγμένο
το «10» στη μία πλευρά και με εγκοπή στην άλλη πλευρά. Το δισκίο μπορεί να
διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τα δισκία Divare ενδείκνυνται για τη συμπτωματική αγωγή της ήπιας έως
μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες/ηλικιωμένοι
Η αγωγή αρχίζει με χορήγηση 5 mg/ημέρα (εφάπαξ δόση). Η δόση 5 mg/ημέρα
πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον ένα μήνα ώστε να εκτιμηθεί η αρχική
κλινική αντίδραση στην αγωγή και να επιτραπεί η επίτευξη σταθερών επιπέδων
συγκέντρωσης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Μετά από εκτίμηση της
κλινικής ανταπόκρισης σε αγωγή ενός μήνα με 5 mg/ημέρα, η δόση της
δονεπεζίλης μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg/ημέρα (εφάπαξ δόση). Η μέγιστη
ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 10 mg. Δεν έχουν γίνει κλινικές δοκιμές με
δόσεις μεγαλύτερες των 10 mg/ημέρα.
Η αγωγή πρέπει να αρχίζει και να παρακολουθείται από ιατρό έμπειρο στη
SPC_2949703_3.doc
2
διάγνωση και στην αντιμετώπιση της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να
πραγματοποιείται σύμφωνα με τα αποδεκτά κριτήρια (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η
θεραπεία με δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εφόσον υπάρχει άτομο
διαθέσιμο, ο οποίος θα φροντίζει τον ασθενή και θα ελέγχει τακτικά τη λήψη
του φαρμάκου. Η αγωγή συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα
υπάρχουν θεραπευτικά οφέλη για τον ασθενή. Συνεπώς, το κλινικό όφελος της
δονεπεζίλης πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η διακοπή πρέπει να
εξετάζεται όταν δεν παρατηρείται πλέον θεραπευτική δράση. Η ατομική
ανταπόκριση στη δονεπεζίλη δεν μπορεί να προβλεφθεί.
Σε περίπτωση διακοπής της αγωγής παρατηρείται μια σταδιακή μείωση των
ευεργετικών αποτελεσμάτων της δονεπεζίλης.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν
επηρεάζεται από αυτή την κατάσταση.
Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με ήπιας έως
μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2), αύξηση της
δόσης πρέπει να πραγματοποιηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα του ατόμου.
Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με βαριά ηπατική δυσπραγία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δονεπεζίλη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους.
Τρόπος χορήγησης
Η δονεπεζίλη πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, το βράδυ, αμέσως πριν
την κατάκλιση.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική δονεπεζίλη, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε
κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η χρήση της δονεπεζίλης σε ασθενείς με σοβαρή άνοια Alzheimer, άλλων τύπων
άνοιας ή άλλων δυσλειτουργιών της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της νοητικής
λειτουργίας λόγω ηλικίας) δεν έχει διερευνηθεί.
Αναισθησία
Η δονεπεζίλη, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει
τη μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.
Καρδιαγγειακές καταστάσεις
Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης
μπορεί να έχουν παρασυμπαθητικομιμητική δράση στην καρδιακή συχνότητα
(π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα
σημαντική σε ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου» ή άλλες
υπερκοιλιακές διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως
φλεβοκομβοκολπικό ή κολποκοιλιακό αποκλεισμό.
Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και σπασμών. Κατά τη διερεύνηση των
ασθενών αυτών πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ύπαρξης καρδιακού
αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.
SPC_2949703_3.doc
3
Γαστρεντερικές καταστάσεις
Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ελκών, π.χ. εκείνοι με
ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για
συμπτώματα. Ωστόσο, κλινικές μελέτες με δονεπεζίλη δεν έδειξαν αύξηση, σε
σχέση με το εικονικό φάρμακο, στη συχνότητα εμφάνισης πεπτικού έλκους ή
αιμορραγίας από το γαστρεντερικό.
Ουρογεννητικό
Αν και δεν παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές με δονεπεζίλη, οι
χολινομιμητικές ενώσεις πιθανόν να προκαλέσουν απόφραξη της ουροδόχου
κύστης.
Νευρολογικές καταστάσεις σπασμοί
Οι χολινομιμητικές ενώσεις πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν
γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η εμφάνιση σπασμών πιθανόν να είναι
επίσης εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.
Οι χολινομιμητικές ενώσεις πιθανόν να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν
ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Πνευμονικές καταστάσεις
Λόγω των χολινομιμητικών δράσεών τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης
πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή
αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Η χορήγηση δονεπεζίλης ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς της
ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού
συστήματος πρέπει να αποφεύγεται.
Σοβαρή ηπατική δυσπραγία: Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσπραγία.
Θνησιμότητα σε κλινικές δοκιμές αγγειακής άνοιας
Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών στις οποίες
μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN για πολύ πιθανή ή
πιθανή αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι
σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να
οφείλεται μόνο σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο του
Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) υπό
θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) υπό θεραπεία με
υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) υπό θεραπεία με εικονικό
φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) υπό
θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) υπό θεραπεία με
υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) υπό θεραπεία με εικονικό
φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) υπό
θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) υπό θεραπεία με
εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις συνδυασμένες
μελέτες VaD στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά
υψηλότερο από αυτό της ομάδας υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,1%),
ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των
θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη ή εικονικό
φάρμακο, φαίνεται ότι απορρέει από διάφορες αγγειακά συσχετιζόμενες αιτίες,
SPC_2949703_3.doc
4
που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό
με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-
θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων, δεν υπέδειξε διαφορά
στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης, σε σχέση με
την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Σε συγκεντρωτικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n = 4146) και όταν αυτές οι
μελέτες της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας,
συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο
n = 6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες υπό θεραπεία με εικονικό
φάρμακο υπερέβαινε αριθμητικά το ποσοστό των ομάδων υπό θεραπεία με
υδροχλωρική δονεπεζίλη.
Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (ΝΚΣ)
Το ΝΚΣ είναι μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση και
χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου,
μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης ορού·
επιπρόσθετα σημεία ενδέχεται να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία
(ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Το ΝΚΣ συσχετιζόμενο με τη δονεπεζίλη έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει πολύ
σπάνια, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν, επίσης, ταυτόχρονα αντιψυχωσικά.
Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΚΣ, ή
παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό δίχως επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις
του ΝΚΣ, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται.
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp
ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το
φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν
αναστέλλουν το μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, της βαρφαρίνης, της
σιμετιδίνης ή της διγοξίνης στους ανθρώπους. Ο μεταβολισμός της
υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από ταυτόχρονη χορήγηση
διγοξίνης ή σιμετιδίνης. Μελέτες in
vitro έχουν δείξει ότι τα ισοένζυμα 3Α4 του
κυτοχρώματος Ρ450 και σε μικρότερη έκταση τα 2D6 εμπλέκονται στο
μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων που έγιναν
in
vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς του CYP3A4 και
2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως,
αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και η
ερυθρομυκίνη, και αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη είναι δυνατό
να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μια μελέτη με υγιείς
εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τη μέση συγκέντρωση δονεπεζίλης περίπου
κατά 30%. Ενζυμικοί επαγωγείς, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η
καρβαμαζεπίνη και τα οινοπνευματώδη πιθανόν να μειώσουν τα επίπεδα της
δονεπεζίλης. Επειδή το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής δράσης είναι
άγνωστη, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με
προσοχή. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδρά με
φάρμακα που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει δυνατότητα
συνεργιστικής δράσης με ταυτόχρονη αγωγή που περιλαμβάνει φάρμακα όπως
η σουκινυλοχολίνη, άλλοι παράγοντες νευρο-μυϊκού αποκλεισμού ή
SPC_2949703_3.doc
5
χολινεργικοί αγωνιστές ή βήτα αποκλειστές, οι οποίοι έχουν επιδράσεις στην
καρδιακή αγωγιμότητα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης σε έγκυες
γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει τερατογόνο δράση αλλά έχουν δείξει
τοξικότητα κατά τη διάρκεια και μετά την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 5.3). Ο
πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η δονεπεζίλη δεν
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι
απολύτως απαραίτητο.
Θηλασμός
Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η
υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και δεν υπάρχουν
μελέτες σε γυναίκες που θηλάζουν. Συνεπώς, γυναίκες που λαμβάνουν
δονεπεζίλη δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Η δονεπεζίλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρουραίους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών.
Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της ικανότητας οδήγησης ή χειρισμού
μηχανών. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και
μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν αρχίζει η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο
θεράπων ιατρός πρέπει να εκτιμά ανά τακτά χρονικά διαστήματα την
ικανότητα των ασθενών που βρίσκονται υπό θεραπεία με δονεπεζίλη να
συνεχίζουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκες μηχανές.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση,
ναυτία, έμετος και αϋπνία.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερες από μία
μεμονωμένη περίπτωση, κατατάσσονται παρακάτω, ανά κατηγορία/οργανικό
σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10),
συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορί
α/
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
Συχνές
Συχνές Όχι
συχνές
Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσ
εις
Κοινό
κρυολόγη
μα
SPC_2949703_3.doc
6
Κατηγορί
α/
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
Συχνές
Συχνές Όχι
συχνές
Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Διαταραχέ
ς του
μεταβολισ
μού και
της θρέψης
Ανορεξία
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
Ψευδαισθ
ή-σεις*
Διέγερση*
Επιθετική
συμπεριφο
ρά*
Μη
φυσιολογι
κά όνειρα
και
εφιάλτες*
Διαταραχέ
ς του
νευρικού
συστήματο
ς
Συγκοπή**
Ζάλη
Αϋπνία
Σπασμοί** Εξωπυραμι-
δικά
συμπτώματ
α
Νευροληπ
τι-κό
κακόηθες
σύνδρομο
Καρδιακές
διαταραχές
Βραδυκαρ
δία
Φλεβοκομ-
βοκολπικός
αποκλεισμό
ς
Κολποκοιλι
-ακός
αποκλεισμό
ς
Διαταραχέ
ς του
γαστρεντερ
ι-κού
Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Κοιλιακές
διαταραχέ
ς
Γαστρεντε
-ρική
αιμορραγί
α
Γαστρικά
και
δωδεκαδα
-κτυλικά
έλκη
Διαταραχέ
ς του
ήπατος και
των
χοληφόρων
Ηπατική
δυσλειτουρ
γία,
συμπεριλαμ
-βανομένης
της
ηπατίτιδας
***
SPC_2949703_3.doc
7
Κατηγορί
α/
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
Συχνές
Συχνές Όχι
συχνές
Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Διαταραχέ
ς του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα
Κνησμός
Διαταραχέ
ς του
μυοσκελετι
-κού
συστήματο
ς,
συνδετικού
ιστού και
των οστών
Μυϊκές
κράμπες
Διαταραχέ
ς των
νεφρών και
των
ουροφόρων
οδών
Ακράτεια
ούρων
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσε
ις της οδού
χορήγησης
Κεφαλαλγί
α
Κόπωση
Άλγος
Παρακλινι
κές
εξετάσεις
Μικρή
αύξηση
της
συγκέντρ
ω-σης του
μυϊκού
κλάσματο
ς της
κινάσης
της
κρεατίνης
στον ορό
Κακώσεις,
δηλητηριά
σεις και
επιπλοκές
θεραπευτικ
ών
χειρισμών
Ατύχημα
*Περιστατικά ψευδαισθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών, διέγερσης
και επιθετικής συμπεριφοράς που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από
μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.
SPC_2949703_3.doc
8
** Όταν ελέγχεται η περίπτωση συγκοπής ή σπασμών, πρέπει να εξετάζεται η
πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών
παύσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
***Σε περιπτώσεις εμφάνισης ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας πρέπει να
εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της δονεπεζίλης.
4.9 Υπερδοσολογία
Η υπολογισμένη μέση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά
από χορήγηση μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης σε ποντικούς και
αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή κατά προσέγγιση 225 και
160 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των
10 mg την ημέρα. Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης
παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλαμβάνουν μειωμένη αυτόματη κινητικότητα,
πρηνή θέση, ασταθές βάδισμα, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, καταστολή
της αναπνευστικής λειτουργίας, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις,
μείωση επιφανειακής θερμοκρασίας σώματος.
Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να οδηγήσει σε
χολινεργική κρίση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, έμετο, σιελόρροια,
εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατέρρειψη και
σπασμούς. Αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να οδηγήσει σε
θάνατο εάν εμπλέκονται οι αναπνευστικοί μύες.
Όπως σε οποιαδήποτε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να χρησιμοποιούνται
γενικά μέτρα υποστήριξης. Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη,
μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο στην υπερδοσολογία της
δονεπεζίλης. Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση θειικής ατροπίνης με
τιτλοποίηση της δόσης μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα: μία
αρχική δόση 1,0 έως 2,0 mg IV με επακόλουθες δόσεις βάσει της κλινικής
ανταπόκρισης. Άτυπες ανταποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και στην καρδιακή
συχνότητα έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με
τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η γλυκοπυρρολάτη. Δεν είναι γνωστό εάν η
υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της είναι δυνατόν να
απομακρυνθούν με κάθαρση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή
αιμοδιήθηση).
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά· φάρμακα κατά της άνοιας·
αντιχολινεστεράσες.
Kωδικός ATC Ν06DA02.
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος αναστολέας
της ακετυλοχολινεστεράσης, την κύρια χολινεστεράση στον εγκέφαλο. Η
υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι in
vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός
αναστολέας του ενζύμου αυτού από ό,τι η βουτυρυλοχολινεστεράση, ένα
ένζυμο που βρίσκεται κυρίως εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Άνοια Alzheimer
Σε ασθενείς με άνοια Alzheimer που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές, η
χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων 5 mg ή 10 mg δονεπεζίλης προκάλεσαν
SPC_2949703_3.doc
9
αναστολή της δράσης της ακετυλοχολινεστεράσης σε σταθερή κατάσταση
(μετρήθηκε σε μεμβράνες ερυθροκυττάρων) 63,6% και 77,3% αντίστοιχα όταν
μετρήθηκε μετά τη δόση. Η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (ΑChE) στα
ερυθρά αιμοσφαίρια από την υδροχλωρική δονεπεζίλη έδειξε να συσχετίζεται
με αλλαγές στην ADAS-Cog, μια ευαίσθητη κλίμακα, η οποία εξετάζει
επιλεγμένες πτυχές των γνωστικών λειτουργιών. Η πιθανότητα της
υδροχλωρικής δονεπεζίλης να επηρεάζει την πορεία της υποκείμενης
νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η δονεπεζίλη δεν είναι δυνατό
να θεωρηθεί ότι έχει οποιαδήποτε επίδραση στην εξέλιξη της νόσου.
Η αποτελεσματικότητα της αγωγής με δονεπεζίλη έχει ερευνηθεί σε τέσσερις
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, 2 δοκιμές 6-μηνης διάρκειας και
2 δοκιμές διάρκειας 1 έτους.
Στην κλινική δοκιμή των 6 μηνών, πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση κατά την
ολοκλήρωση της αγωγής δονεπεζίλης χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό τριών
κριτηρίων αποτελεσματικότητας: την κλίμακα ADAS-cog (μέτρηση απόδοσης
των γνωστικών λειτουργιών), την «Clinical Interview Based of Change with Caregiver
Input» (CIBIC - μέτρηση της σφαιρικής λειτουργίας) και την υποκλίμακα
«Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale» (μέτρηση των
ικανοτήτων στις κοινωνικές σχέσεις, στο σπίτι και στα ενδιαφέροντα, καθώς
και στην προσωπική φροντίδα).
Οι ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια που παρατίθενται παρακάτω
θεωρήθηκαν ότι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία.
Ανταπόκριση = Βελτίωση της ADAS-Cog σε τουλάχιστον 4 σημεία
Καμία επιδείνωση της CIBIC +
Καμία επιδείνωση της υποκλίμακας «activities of daily living subscale of
the clinical dementia rating scale»
% Ανταπόκριση
Πληθυσμός με πρόθεση
θεραπείας
n = 365
Αξιολογήσιμος
πληθυσμός
n = 352
Ομάδα εικονικού
φαρμάκου
10% 10%
Ομάδα υδροχλωρικής
δονεπεζίλης 5 mg
18%* 18%*
Ομάδα υδροχλωρικής
δονεπεζίλης 10 mg
21%* 22%**
* p < 0,05
** p < 0,01
Η δονεπεζίλη προκάλεσε μια στατιστικά σημαντική, δοσοεξαρτώμενη αύξηση
στο ποσοστό των ασθενών που εκτιμήθηκε ότι ανταποκρίθηκαν στην αγωγή.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3 με 4 ώρες μετά την
από του στόματος χορήγηση. Η συγκέντρωση στο πλάσμα και η επιφάνεια κάτω
από την καμπύλη αυξάνονται κατ’ αναλογία με τη δόση. Ο χρόνος ημίσειας
ζωής της τελικής αποβολής είναι περίπου 70 ώρες, επομένως, η χορήγηση
πολλαπλών εφάπαξ, ημερήσιων δόσεων έχει ως αποτέλεσμα τη σταδιακή
SPC_2949703_3.doc
10
προσέγγιση σε σταθερή κατάσταση. Η κατά προσέγγιση σταθερή κατάσταση
επιτυγχάνεται εντός 3 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας. Στη σταθερή
κατάσταση, η συγκέντρωση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα και η
σχετική φαρμακοδυναμική δράση δείχνουν μικρή διακύμανση κατά τη διάρκεια
της ημέρας.
Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.
Κατανομή
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη συνδέεται περίπου κατά 95% με τις πρωτεΐνες του
ανθρώπινου πλάσματος. Η σύνδεση του δραστικού μεταβολίτη
6-Ο-desmethyldonepezil με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν είναι γνωστή. Η
κατανομή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους ιστούς του σώματος
δεν έχει μελετηθεί οριστικά. Ωστόσο, σε μια μελέτη ισοζυγίου της μάζας (mass
balance study) που πραγματοποιήθηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές, 240 ώρες μετά
τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 5 mg 14C-ραδιοσημασμένης υδροχλωρικής
δονεπεζίλης, περίπου 28% της ραδιοσημασμένης ουσίας παρέμεινε μη
ανακτήσιμη. Αυτό δείχνει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες
της πιθανόν να παραμένουν στο σώμα για περισσότερο από 10 ημέρες.
Βιομετασχηματισμός/αποβολή: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στα
ούρα άθικτη και μεταβολίζεται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 σε
πολλαπλούς μεταβολίτες, οι οποίοι δεν έχουν όλοι ταυτοποιηθεί. Μετά από
χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 5 mg 14C- ραδιοσημασμένης υδροχλωρικής
δονεπεζίλης, η ραδιενεργή δραστηριότητα του πλάσματος, εκφρασμένη ως
ποσοστό της χορηγηθείσας δόσης, ήταν πρωτίστως παρούσα ως αμετάβλητη
υδροχλωρική δονεπεζίλη (30%), 6-Ο-desmethyl donepezil (11% - ο μόνος
μεταβολίτης που παρουσιάζει δράση παρόμοια με της υδροχλωρικής
δονεπεζίλης), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) και
συνδεδεμένο γλυκουρονίδιο του 5-O-desmethyl donepezil (3%). Περίπου το 57% της
ολικής χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε από τα ούρα (17% ως
αμετάβλητη δονεπεζίλη) και 14,5% από τα κόπρανα, δείχνοντας το
βιομετασχηματισμό και την απέκκριση μέσω των ούρων ως τις κύριες οδούς
της αποβολής. Δεν υπάρχουν ενδείξεις που να δείχνουν εντερο-ηπατική
επανακυκλοφορία της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή οποιωνδήποτε εκ των
μεταβολιτών της.
Η συγκέντρωση της δονεπεζίλης στο πλάσμα μειώνεται με χρόνο ημίσειας
ζωής περίπου 70 ώρες. Το φύλο, η φυλή και το ιστορικό καπνίσματος δεν έχουν
κλινικά σημαντική επίδραση στη συγκέντρωση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης
στο πλάσμα. Η φαρμακοκινητική της δονεπεζίλης δεν έχει επισήμως μελετηθεί
σε υγιή ηλικιωμένα άτομα ή σε ασθενείς με Alzheimer ή αγγειακή άνοια. Ωστόσο,
τα μέσα επίπεδα στο πλάσμα των ασθενών συμφωνούσαν στενά με εκείνα νέων
υγιών εθελοντών.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσπραγία είχαν αυξημένη συγκέντρωση
στη σταθερή κατάσταση, αύξηση μέσης AUC κατά 48% και μέσης Cmax κατά
39% (βλ. παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Εκτενείς δοκιμές σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η ουσία αυτή προκαλεί
ελάχιστες επιδράσεις εκτός από τις επιδιωκόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις
που είναι σύμφωνες με τη δράση της ως χολινεργικός διεγέρτης (βλ.
παράγραφο 4.9). Η δονεπεζίλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος σε μετρήσεις
SPC_2949703_3.doc
11
μεταλλάξεων σε βακτήρια και σε κύτταρα θηλαστικών. Μερικές κλαστογόνες
επιδράσεις παρατηρήθηκαν στα κύτταρα in
vitro σε προφανώς τοξικές
συγκεντρώσεις και περισσότερο από 3000 φορές τη συγκέντρωση στο πλάσμα
σε σταθερή κατάσταση. Καμία κλαστογόνος ή άλλες γονιδιοτοξικές επιδράσεις
δεν παρατηρήθηκαν in
vivo
στο μοντέλο μελέτης μικροπυρήνων ποντικών. Δεν
υπάρχουν ενδείξεις πιθανότητας για ογκογένεση σε μακροπρόθεσμες μελέτες
ογκογένεσης είτε σε αρουραίους, είτε σε ποντίκια.
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των
αρουραίων και δεν ήταν τερατογόνος στους αρουραίους ή στα κουνέλια, αλλά
είχε μια μικρή επίδραση στους τοκετούς θνησιγενών εμβρύων και στην
επιβίωση πρόωρων νεογνών όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους σε δόση
50 φορές της ανθρώπινης (βλ. παράγραφο 4.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική,
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική,
Μαγνήσιο στεατικό,
Ακεσουλφάμη καλιούχος.
Επικάλυψη
Divare 5 mg: Opadry λευκό 03F18534 [Τάλκης, Πολυαιθυλενογλυκόλη,
Υπρομελλόζη, Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)].
Divare 10 mg: Opadry κίτρινο 03F82546 [Τάλκης, Πολυαιθυλενογλυκόλη,
Υπρομελλόζη, Τιτανίου διοξείδιο (Ε171), Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)].
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας
για την φύλαξή του.
SPC_2949703_3.doc
12
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη (Oriented Polyamide/Alu/PVC/Alu).
Συσκευασίες των: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120
επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα – Αθήνα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Σεπτεμβρίου 2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
SPC_2949703_3.doc
13
