SPC :
PARICALCITOL/HOSPIRA INJ.SOL 5MC/ML BTx5 VIALSx1 ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Paricalcitol/Hospira 5 μικρογραμμάρια/ml Ενέσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ανά 1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχονται 5 μικρογραμμάρια
παρικαλσιτόλης.
Ανά 2 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχονται 10 μικρογραμμάρια
παρικαλσιτόλης.
Έκδοχα με γνωστή δράση:
Αιθανόλη 340 mg/ml
Προπυλενογλυκόλη 100 mg/ml
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα.
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η παρικαλσιτόλη ενδείκνυται για την πρόληψη και θεραπεία του
δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού σε ασθενείς με χρόνια νεφρική
ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
1)Η αρχική δόση πρέπει να υπολογιστεί με βάση τα επίπεδα της
παραθορμόνης (PTH) προ της θεραπείας:
Η αρχική δόση της παρικαλσιτόλης υπολογίζεται με βάση τον εξής τύπο:
Αρχική δόση (μικρογραμμάρια) = επίπεδα ακέραιης PTH προ της θεραπείας
σε pmol / l
8
1
Ή
= επίπεδα ακέραιης PTH προ της θεραπείας σε pg / ml
80
και χορηγείται ως μία bolus ενδοφλέβια (IV) δόσηόχι συχνότερα από κάθε
δεύτερη ημέρα σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.
Η μέγιστη ασφαλής δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες έφτασε τα 40
μικρογραμμάρια.
2)Ρύθμιση της δόσης:
Το μέχρι σήμερα αποδεκτό εύρος για τα επίπεδα της ΡΤΗ στους ασθενείς που
βρίσκονται στο τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση, δεν είναι μεγαλύτερο από 1,5 έως 3 φορές του ανώτερου
φυσιολογικού ορίου των μη ουραιμικών, δηλαδή 15,9 έως 31,8 pmol/l (150 -
300 pg/ml), για ακέραιη PTH (iPTH). Απαιτείται στενή παρακολούθηση και
εξατομικευμένη ρύθμιση της δόσης, για την επίτευξη των απαιτουμένων
φυσιολογικών τελικών σημείων. Εάν παρατηρηθεί υπερασβεστιαιμία ή
επιμένον γινόμενο διορθωμένου Ca x P μεγαλύτερο των 5,2 mmol
2
/l
2
(65 mg
2
/dl
2
), η δοσολογία πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί η χορήγηση έως ότου οι
παράμετροι αυτές να εξομαλυνθούν. Στη συνέχεια, η χορήγηση της
παρικαλσιτόλης θα πρέπει να ξαναξεκινήσει με χαμηλότερη δόση. Ενδέχεται
να απαιτηθεί μείωση των δόσεων καθώς τα επίπεδα της ΡΤΗ μειώνονται ως
αποτέλεσμα της θεραπείας.
Στον πίνακα που ακολουθεί προτείνεται ένας τρόπος ρύθμισης της
δοσολογίας:
Οδηγίες για την προτεινόμενη δοσολογία
(Τιτλοποίηση δόσης ανά διαστήματα 2 έως 4 εβδομάδων)
Επίπεδα iPTH σε σχέση με τα αρχικά
επίπεδα
Τιτλοποίηση δόσης
παρικαλσιτόλης
Τα ίδια ή αυξημένα Αύξηση κατά 2-4 μικρογραμμάρια
Μειωμένα κατά < 30%
Μειωμένα κατά ≥ 30%, ≤ 60% Διατήρηση
Μειωμένα κατά > 60%
Μείωση κατά 2-4
μικρογραμμάρια
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)
Αφού καθορισθεί η δοσολογία, το ασβέστιο και ο φωσφόρος του ορού θα
πρέπει να μετρώνται τουλάχιστον μία φορά το μήνα. Οι μετρήσεις της
ακέραιης PTH στον ορό συνιστώνται κάθε τρεις μήνες. Κατά την προσαρμογή
της δοσολογίας της παρικαλσιτόλης, μπορεί να χρειαστούν συχνότερες
εργαστηριακές εξετάσεις.
Ηπατική ανεπάρκεια
Οι συγκεντρώσεις της αδέσμευτης παρικαλσιτόλης σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική ανεπάρκεια είναι παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων,
και δε χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης στο συγκεκριμένο πληθυσμό
ασθενών. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
2
Παιδιατρικός πληθυσμός (0 – 18 ετών)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παρικαλσιτόλης δεν έχουν
τεκμηριωθεί στα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για παιδιά κάτω
των 5 ετών. Τα μέχρι στιγμής διαθέσιμα δεδομένα για τους παιδιατρικούς
ασθενείς περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει καμία
σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Γηριατρικός πληθυσμός (> 65 ετών)
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς 65 ετών και άνω που έλαβαν
παρικαλσιτόλη στις μελέτες φάσης III. Στις μελέτες αυτές, δεν
παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές ως προς την αποτελεσματικότητα ή την
ασφάλεια μεταξύ των ασθενών 65 ετών και άνω και των νεότερων ασθενών.
Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μέσω της πρόσβασης σε
αιμοκάθαρση.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη
χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναγράφονται στην παράγραφο 6.1.
Τοξικότητα Βιταμίνης D
Υπερασβεστιαιμία
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η υπερβολική καταστολή της παραθορμόνης μπορεί να προκαλέσει αύξηση
των επιπέδων του ασβεστίου στον ορό και είναι πιθανό να οδηγήσει σε
μεταβολική νόσο των οστών. Απαιτείται παρακολούθηση των ασθενών και
εξατομίκευση της τιτλοποίησης της δόσης ώστε να επιτευχθούν τα
κατάλληλα φυσιολογικά τελικά σημεία.
Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συγχορήγηση
παρικαλσιτόλης με κετοκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία και ο ασθενής
λαμβάνει ένα δεσμευτή φωσφόρου που περιέχει ασβέστιο, η δόση του
δεσμευτή φωσφόρου που περιέχει ασβέστιο θα πρέπει να μειώνεται ή να
διακόπτεται.
Χρόνια υπερασβεστιαιμία μπορεί να σχετίζεται με γενικευμένη αγγειακή
ασβεστοποίηση και ασβεστοποίηση άλλων μαλακών ιστών.
Τα φωσφορικά ή τα σχετιζόμενα με τη βιταμίνη D φαρμακευτικά προϊόντα δε
θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη εξαιτίας του
αυξημένου κινδύνου υπερασβεστιαιμίας και της ανόδου του γινομένου Ca x P
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Επειδή η τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από την υπερασβεστιαιμία
ανεξαρτήτως αιτιολογίας, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η
3
δακτυλίτιδα συνταγογραφείται μαζί με την παρικαλσιτόλη (βλέπε παράγραφο
4.5).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 40% v/v αιθανόλης (οινόπνευμα). Κάθε
δόση μπορεί να περιέχει μέχρι 2,6 g αιθανόλης. Είναι βλαβερό για όσους
πάσχουν από αλκοολισμό. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε εγκύους,
σε γυναίκες σε γαλουχία, σε παιδιά και σε ομάδες υψηλού κινδύνου όπως οι
ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Επειδή η τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από την υπερασβεστιαιμία
ανεξαρτήτως αιτιολογίας, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η
δακτυλίτιδα συνταγογραφείται μαζί με την παρικαλσιτόλη (βλέπε παράγραφο
4.4).
Τα φωσφορικά ή τα σχετιζόμενα με τη βιταμίνη D φαρμακευτικά προϊόντα δε
θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με την παρικαλσιτόλη, επειδή υπάρχει
αυξημένος κίνδυνος για υπερασβεστιαιμία και αυξημένη άνοδο του
γινομένου Ca x P (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παρασκευάσματα αργιλίου (π.χ. αντιόξινα, δεσμευτές φωσφόρου), δεν πρέπει
να συγχορηγούνται επί μακρόν με φαρμακευτικά προϊόντα βιταμίνης D,
επειδή μπορεί να σημειωθούν αυξημένα επίπεδα αργιλίου στο αίμα και
τοξικότητα στα οστά από αργίλιο.
Οι υψηλές δόσεις σκευασμάτων ασβεστίου ή θειαζιδικών διουρητικών,
μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας.
Τα σκευάσματα μαγνησίου, (π.χ. αντιόξινα) δεν πρέπει να λαμβάνονται
συγχρόνως με προϊόντα βιταμίνης D, επειδή μπορεί να παρουσιασθεί
υπερμαγνησιαιμία.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με την ενέσιμη
παρικαλσιτόλη. Πραγματοποιήθηκε ωστόσο μία μελέτη αλληλεπίδρασης
μεταξύ της κετοκοναζόλης και της παρικαλσιτόλης με το σκεύασμα του
καψακίου.
Η κετοκοναζόλη είναι γνωστή ως ένας μη ειδικός αναστολέας διαφόρων
ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Τα διαθέσιμα in
vivo και in
vitro δεδομένα
υποδηλώνουν πως η κετοκοναζόλη ενδέχεται να αλληλεπιδράσει με τα
ένζυμα που ευθύνονται για το μεταβολισμό της παρικαλσιτόλης καθώς και
άλλων αναλόγων βιταμίνης D. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη
χορήγηση της παρικαλσιτόλης μαζί με κετοκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η επίδραση στη φαρμακοκινητική δράση του καψακίου παρικαλσιτόλης από
τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων κετοκοναζόλης 200 mg, δύο φορές
ημερησίως για 5 ημέρες έχει μελετηθεί σε υγιείς εθελοντές. Η C
max
της
παρικαλσιτόλης επηρεάστηκε ελάχιστα, αλλά η AUC0-∞
περίπου
διπλασιάστηκε παρουσία της κετοκοναζόλης. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής
της παρικαλσιτόλης ήταν 17,0 ώρες παρουσία της κετοκοναζόλης συγκριτικά
με 9,8 ώρες, όταν η παρικαλσιτόλη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Τα
αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν πως μετά την από του
στόματος χορήγηση της παρικαλσιτόλης, η μέγιστη αύξηση της AUC0-∞ της
4
μ μ παρικαλσιτόλης λόγω φαρ ακευτικής αλληλεπίδρασης ε την κετοκοναζόλη
μ μ δεν ανα ένεται να είναι εγαλύτερη από σχεδόν διπλάσια.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της παρικαλσιτόλης σε έγκυες
γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική
ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Η παρικαλσιτόλη
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση εάν αυτό δεν είναι σαφώς
απαραίτητο.
Θηλασμός
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση παρικαλσιτόλης ή μεταβολιτών της
στο μητρικό γάλα, σε μικρές ποσότητες. Θα πρέπει να αποφασισθεί εάν θα
συνεχισθεί/διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα συνεχισθεί/διακοπεί η θεραπεία με
την παρικαλσιτόλη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος τους θηλασμού για το
παιδί και το όφελος της θεραπείας με παρικαλσιτόλη για τη γυναίκα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η παρικαλσιτόλη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης
και χειρισμού μηχανών. Μπορεί να εμφανισθεί ζάλη μετά από τη χορήγηση
της παρικαλσιτόλης (βλέπε παράγραφο 4.8).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίπου 600 ασθενείς έλαβαν παρικαλσιτόλη στο πλαίσιο κλινικών μελετών
Φάσης II/III/IV. Συνολικά, για το 6% των ασθενών που τους χορηγήθηκε
παρικαλσιτόλη αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία με
παρικαλσιτόλη ήταν υπερασβεστιαιμία, που σημειώθηκε στο 4,7% των
ασθενών. Η υπερασβεστιαιμία εξαρτάται από το επίπεδο υπερκαταστολής
της PTH και μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με τη σωστή ρύθμιση της δόσης.
Τα ανεπιθύμητα συμβάντα τα οποία είναι τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενα
με την παρικαλσιτόλη και έχουν προκύψει από κλινικές και εργαστηριακές
μελέτες παρατίθενται βάσει της κατηγορίας οργανικού συστήματος κατά
MedDRA, μ μ μ .ανά προτι ώ ενο όρο και συχνότητα ε φάνισης Χρησιμοποιούνται οι
ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥
1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Κατηγορία οργανικού
συστήματος
Προτιμώμενος όρος Συχνότητα
εμφάνισης
Παρακλινικές εξετάσεις Παρατεταμένος χρόνος
ροής, αυξημένη ασπαρτική
αμινοτρανσφεράση, μη
φυσιολογική εργαστηριακή
εξέταση, μειωμένο
σωματικό βάρος
Όχι συχνές
Καρδιακές διαταραχές Καρδιακή ανακοπή, Όχι συχνές
5
αρρυθμία, κολπικός
πτερυγισμός
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Αναιμία, λευκοπενία,
λεμφαδενοπάθεια
Όχι συχνές
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία, δυσγευσία Συχνές
Κώμα, αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο,
παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο, συγκοπή,
μυόκλωνος, υπαισθησία,
παραισθησία, ζάλη
Όχι συχνές
Οφθαλμικές διαταραχές Γλαύκωμα, επιπεφυκίτιδα Όχι συχνές
Διαταραχές του ωτός και
του λαβυρίνθου
Διαταραχή του ωτός Όχι συχνές
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Πνευμονικό οίδημα, άσθμα,
δύσπνοια, επίσταξη, βήχας
Όχι συχνές
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Αιμορραγία από το ορθό,
κολίτιδα, διάρροια,
γαστρίτιδα, δυσπεψία,
δυσφαγία, κοιλιακό άλγος,
δυσκοιλιότητα, ναυτία,
έμετος, ξηροστομία,
γαστρεντερική διαταραχή
Όχι συχνές
Γαστρεντερική αιμορραγία Μη γνωστές
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Κνησμός Συχνές
Πομφολυγώδης
δερματίτιδα, αλωπεκία,
υπερτρίχωση, εξάνθημα,
υπεριδρωσία
Όχι συχνές
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Αρθραλγία, δυσκαμψία
άρθρωσης, οσφυαλγία,
δεσμιδώσεις, μυαλγία
Όχι συχνές
Διαταραχές του
ενδοκρινικού συστήματος
Υποπαραθυρεοειδισμός Συχνές
Υπερπαραθυρεοειδισμός Όχι συχνές
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Υπερασβεστιαιμία,
υπερφωσφαταιμία
Συχνές
Υπερκαλιαιμία,
υπασβεστιαιμία, ανορεξία
Όχι συχνές
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Σήψη, πνευμονία, λοίμωξη,
φαρυγγίτιδα, λοίμωξη
κόλπου, γρίπη
Όχι συχνές
Νεοπλάσματα καλοήθη,
κακοήθη και μη
καθοριζόμενα
(περιλαμβάνονται κύστεις
και πολύποδες)
Καρκίνος μαστού Όχι συχνές
Αγγειακές διαταραχές Υπέρταση, υπόταση Όχι συχνές
Γενικές διαταραχές και Διαταραχή στο βάδισμα, Όχι συχνές
6
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
οίδημα, περιφερικό οίδημα,
άλγος, άλγος στη θέση
ένεσης, πυρεξία, θωρακικό
άλγος, κατάσταση
επιδεινωθείσα, εξασθένιση,
κακουχία, δίψα
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία Όχι συχνές
Λαρυγγικό οίδημα,
αγγειοοίδημα, κνίδωση
Μη γνωστές
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Μαστοδυνία, στυτική
δυσλειτουργία
Όχι συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές Συγχυτική κατάσταση,
παραλήρημα,
αποπροσωποποίηση,
διέγερση, αϋπνία,
νευρικότητα
Όχι συχνές
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr..
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας.
Η υπερδοσολογία της παρικαλσιτόλης μπορεί να οδηγήσει σε
υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστουρία, υπερφωσφαταιμία και υπερκαταστολή
της παραθορμόνης (PTH) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να παρακολουθούνται τα σημεία
και τα συμπτώματα της υπερασβεστιαιμίας (επίπεδα ασβεστίου στον ορό) και
να αναφέρονται στον θεράποντα ιατρό. Η θεραπευτική αντιμετώπιση θα
πρέπει να ξεκινάει κατά την ένδειξη.
Η παρικαλσιτόλη δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση σε σημαντικό
βαθμό. Η θεραπεία των ασθενών με κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία
συνίσταται στην άμεση μείωση της δόσης ή στη διακοπή της θεραπείας με
παρικαλσιτόλη και περιλαμβάνει δίαιτα με χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου,
διακοπή των συμπληρωμάτων ασβεστίου, κινητοποίηση του ασθενή,
παρακολούθηση για τυχόν διαταραχές του ισοζυγίου υγρών και
ηλεκτρολυτών, αξιολόγηση των ηλεκτροκαρδιογραφικών ανωμαλιών
(ιδιαίτερα σημαντικό στους ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα) και
αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή διάλυση με διάλυμα ελεύθερο ασβεστίου, όπως
ενδείκνυται.
7
Όταν τα επίπεδα ασβεστίου του ορού επιστρέψουν στα φυσιολογικά όρια,
μπορεί να γίνει επανέναρξη της παρικαλσιτόλης στην χαμηλότερη δόση. Εάν
προκύψουν επίμονα και σημαντικά αυξημένα επίπεδα ασβεστίου του ορού,
υπάρχει μία ποικιλία από θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις που μπορούν να
εξεταστούν. Αυτές περιλαμβάνουν την χρήση φαρμακευτικών προϊόντων
όπως φωσφορικά και κορτικοστεροειδή, καθώς και μέτρα που προκαλούν
διούρηση.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10% v/v προπυλενογλυκόλη ως
έκδοχο. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά καταστολής του
Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, αιμόλυσης και γαλακτικής οξέωσης, τα
οποία συνδέονται με την τοξική επίδραση της χορήγησης προπυλενογλυκόλης
σε υψηλές δόσεις. Παρόλο που αυτές οι περιπτώσεις δεν αναμένονται με τη
χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, καθώς η προπυλενογλυκόλη
αποβάλλεται κατά την αιμοκάθαρση, ο κίνδυνος της τοξικής επίδρασης σε
περιπτώσεις υπερδοσολογίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαραθυρεοειδικοί παράγοντες
Κωδικός ATC: H05BX02
Μηχανισμός δράσης
Η παρικαλσιτόλη είναι μια συνθετική, βιολογικά ενεργή βιταμίνη D, ανάλογο
της καλσιτριόλης με υποκαταστάσεις στην πλάγια αλυσίδα (D2) και στον Α
(19-nor) δακτύλιο. Αντίθετα με την καλσιτριόλη, η παρικαλσιτόλη είναι ένας
εκλεκτικός ενεργοποιητής του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR). Η
παρικαλσιτόλη ρυθμίζει εκλεκτικά προς τα άνω τον VDR στους
παραθυρεοειδείς αδένες χωρίς να αυξάνει τον VDR στο έντερο, ενώ είναι
λιγότερο ενεργή στην οστική απορρόφηση. Η παρικαλσιτόλη ρυθμίζει επίσης
προς τα άνω τον υποδοχέα ασβεστίου (CaSR) στους παραθυρεοειδείς αδένες.
Ως αποτέλεσμα, η παρικαλσιτόλη μειώνει τα επίπεδα της παραθορμόνης
(PTH) αναστέλλοντας την υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων και
μειώνοντας τη σύνθεση και την έκκριση της PTH, επιδρώντας ελάχιστα στα
επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου, ενώ μπορεί να δρα κατευθείαν στα
κύτταρα των οστών ώστε να διατηρήσει τον όγκο των οστών και να
βελτιώσει τις επιφάνειες επιμετάλλωσης. Η διόρθωση των μη φυσιολογικών
επίπεδων PTH, με την αποκατάσταση της ομοιόστασης του ασβεστίου και του
φωσφόρου, είναι πιθανό να εμποδίσει ή να θεραπεύσει τη μεταβολική νόσο
των οστών που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο.
Παιδιατρικά κλινικά στοιχεία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα εξετάστηκαν σε μια τυχαιοποιημένη,
διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων σε 29
παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας 5-19 ετών, με τελικό στάδιο νεφρικής νόσου
υπό αιμοκάθαρση. Οι έξι νεότεροι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η
παρικαλσιτόλη σε αυτή τη μελέτη ήταν 5-12 ετών. Η αρχική δόση της
παρικαλσιτόλης ήταν 0,04 μικρογραμμάρια/kg 3 φορές την εβδομάδα,
βασιζόμενη σε αρχικά επίπεδα ακέραιης PTH κάτω από 500 pg/mL ή 0,08
μικρογραμμάρια /kg 3 φορές την εβδομάδα βασιζόμενη σε αρχικά επίπεδα
8
iPTH ≥ 500 pg/mL, αντίστοιχα. Η δόση της παρικαλσιτόλης ρυθμίστηκε κατά
δόσεις των 0,04 μικρογραμμαρίων/kg με βάση τα επίπεδα στον ορό της iPTH,
του ασβεστίου και του Ca x P. To 67% των ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκε η παρικαλσιτόλη και το 14% των ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Το 60% των ατόμων
στην ομάδα της παρικαλσιτόλης είχαν 2 διαδοχικές μειώσεις της τάξης του
30%, από τα αρχικά επίπεδα iPTH συγκριτικά με το 21% των ασθενών από
την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Το 71% των ασθενών που έλαβαν
εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας υπερβολικών αυξήσεων
στα επίπεδα της iPTH. Δεν υπήρξαν άτομα είτε από την ομάδα που έλαβε
παρικαλσιτόλη είτε από την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο τα οποία
εμφάνισαν υπερασβεστιαιμία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για
ασθενείς κάτω των 5 ετών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατανο μ ή
Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με
χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (CRF) που χρειάζονται αιμοκάθαρση. Η
παρικαλσιτόλη χορηγείται με ενδοφλέβια bolus ένεση. Μέσα σε δύο ώρες από
τη χορήγηση δόσεων που κυμαίνονταν από 0,04 - 0,24 μικρογραμμάρια/kg, οι
συγκεντρώσεις της παρικαλσιτόλης μειώθηκαν με λογαριθμικό-γραμμικό
τρόπο, με μέση ημιζωή περίπου 15 ώρες. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της
παρικαλσιτόλης με χορήγηση πολλαπλών δόσεων. In
-
vitro η σύνδεση της
παρικαλσιτόλης με τις πρωτεῒνες του πλάσματος ήταν εκτενής (>99,9%) και
μη κορεσμένη σε εύρος συγκεντρώσεων από 1 έως 100 ng/mL.
Βιομετατροπή
Αρκετοί άγνωστοι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα, ενώ
δεν υπήρχε ανιχνεύσιμη παρικαλσιτόλη στα ούρα. Οι μεταβολίτες αυτοί δεν
έχουν χαρακτηριστεί και δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Όλοι αυτοί οι μεταβολίτες
μαζί συνεισέφεραν το 51% της ραδιενέργειας στα ούρα και το 59% της
ραδιενέργειας στα κόπρανα
Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της παρικαλσιτόλης σε ασθενείς
με CRF (δόση 0,24 μικρογραμμάρια/kg)
Παράμετρος N Τιμές (μέση ± SD)
C
max
(5 λεπτά μετά την bolus
χορήγηση)
6 1850 ± 664 (pg/ml)
AUC
o-∞
5 27382 ± 8230 (pg∙hr/ml)
CL 5 0,72 ± 0,24 (l/hr)
V
ss
5 6 ± 2 (l)
Αποβολή
Σε μία μελέτη που διεξάχθηκε σε υγιή άτομα, με εφάπαξ ενδοφλέβια bolus
δόση 0,16 μικρογραμμάρια/kg της 3H-παρικαλσιτόλης (n=4), η ραδιενέργεια
στο πλάσμα αποδόθηκε στη μητρική ουσία. Η παρικαλσιτόλη αποβλήθηκε
κυρίως από το ηπατοχολικό σύστημα, καθώς το 74% της ραδιενεργού δόσης
ανακτήθηκε στα κόπρανα και ποσοστό μόνο 16% βρέθηκε στα ούρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο, φυλή και ηλικία
9
Δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική διαφορά ως προς την ηλικία ή το φύλο
σε ενήλικες ασθενείς που μελετήθηκαν. Δεν εντοπίστηκαν φαρμακοκινητικές
διαφορές λόγω φυλής.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της αδέσμευτης παρικαλσιτόλης σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική ανεπάρκεια είναι παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων
και δε χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης στο συγκεκριμένο πληθυσμό
ασθενών. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σημαντικά ευρήματα στις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων
δόσεων στα τρωκτικά και στους σκύλους γενικά αποδόθηκαν στην
ασβεστιαιμική δραστικότητα της παρικαλσιτόλης. Οι επιδράσεις που δε
σχετίζονταν σαφώς με υπερασβεστιαιμία περιελάμβαναν μείωση του αριθμού
των λευκοκυττάρων στους σκύλους, ατροφία του θύμου αδένα στους
σκύλους και μεταβολή των τιμών του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής
θρομβοπλαστίνης (APTT) (αύξηση στους σκύλους, μείωση στους αρουραίους).
Μεταβολές στα λευκοκύτταρα (WBC) δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές
μελέτες της παρικαλσιτόλης.
Η παρικαλσιτόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα στους αρουραίους και δεν
υπήρξε ένδειξη τερατογένεσης σε αρουραίους και κουνέλια. Υψηλές δόσεις
άλλων σκευασμάτων βιταμίνης D τα οποία χορηγήθηκαν στα ζώα κατά τη
διάρκεια της κυοφορίας οδήγησαν σε τερατογένεση. Η παρικαλσιτόλη
δείχθηκε ότι επηρεάζει τη βιωσιμότητα του εμβρύου, καθώς και ότι προκαλεί
σημαντική αύξηση στην περιγεννητική και μεταγεννητική θνησιμότητα των
νεογέννητων αρουραίων, όταν χορηγείται σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα.
Η παρικαλσιτόλη δεν είχε γονοτοξικό δυναμικό σε δοκιμασίες
γονοτοξικότητας in
-
vitro
και in
-
vivo
.
Μελέτες δυναμικού καρκινογένεσης σε τρωκτικά δεν έδειξαν κάποιο
αυξημένο κίνδυνο για τον άνθρωπο.
Οι χορηγηθείσες δόσεις και/ή η συστηματική έκθεση στην παρικαλσιτόλη
ήταν ελαφρά υψηλότερες από τις θεραπευτικές δόσεις / συστηματική έκθεση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Αιθανόλη
Προπυλενογλυκόλη (Ε1520)
Ενέσιμο ύδωρ
6.2 Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό
προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
10
Η προπυλενογλυκόλη αλληλεπιδρά με την ηπαρίνη και εξουδετερώνει τη
δράση της. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει προπυλενογλυκόλη ως
έκδοχο και η χορήγησή του με ηπαρίνη συνιστάται μέσω διαφορετικής οδού.
6.3 Διάρκεια ζωής
Στη συσκευασία προς πώληση: 2 χρόνια
Μετά από την πρώτη χρήση: αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν περιέχει
κάποιο αντιμικροβιακό συντηρητικό, συντηρείται όμως λόγω της φύσης του.
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 28
ημέρες στους 25°C.
Από μικροβιολογική άποψη, μετά από την πρώτη χρήση, το προϊόν μπορεί να
φυλαχτεί για 28 ημέρες το ανώτατο σε θερμοκρασία, η οποία δεν υπερβαίνει
τους 25°C. Οι λοιποί χρόνοι και συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν
ευθύνη του χρήστη.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Στη συσκευασία προς πώληση: Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για
το προϊόν αυτό.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού
προϊόντος: βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
5 μικρογραμμάρια/1ml: Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με ελαστικό πώμα από
χλωροβουτύλιο· συσκευασίες των 5 φιαλιδίων.
10 μικρογραμμάρια/2ml: Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με ελαστικό πώμα από
χλωροβουτύλιο· συσκευασίες των 5 φιαλιδίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Επιθεωρήστε οπτικά για τυχόν σωματιδιακή ύλη και δυσχρωματισμό πριν
από τη χορήγηση. Απορρίψατε εάν το διάλυμα δεν είναι διαυγές και άχρωμο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
HOSPIRA UK LTD, UK
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
35766
11
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Πρώτη έγκριση: 18-05-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
[ Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο ]
12
