SPC :
TELMISARTAN/MYLAN TAB 80MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Telmisartan / Mylan40 mg δισκία
Telmisartan / Mylan 80 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Telmisartan / Mylan 40 mg δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg τελμισαρτάνης.
Telmisartan / Mylan 80 mg δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg τελμισαρτάνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο
Telmisartan / Mylan 40 mg δισκία
Λευκά προς υπόλευκα, επιμήκη,
αμφίκυρτα δισκία 12 mm x 5,9 mm, τα οποία φέρουν ανάγλυφο το
διακριτικό «TN40» στη μία όψη τους και «Μ» στην άλλη όψη τους.
Telmisartan / Mylan 80 mg δισκία
Λευκά προς υπόλευκα, επιμήκη,
αμφίκυρτα δισκία 16,2 mm x 7,95 mm, τα οποία φέρουν ανάγλυφο το
διακριτικό «TN80» στη μία όψη τους και «Μ» στην άλλη όψη τους.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπέρταση
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας σε ενήλικες με:
1) έκδηλη αθηροθρομβωτική καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό
στεφανιαίας καρδιακής νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
ή περιφερικής αρτηριακής νόσου) ή
2) τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη με επιβεβαιωμένη βλάβη οργάνου -
στόχου
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
1
Δοσολογία
Θεραπεία ιδιοπαθούς υπέρτασης
Η συνήθης αποτελεσματική δόση είναι 40 mg άπαξ ημερησίως. Μερικοί
ασθενείς μπορεί να έχουν όφελος και με ημερήσια δόση 20 mg. Σε
περιπτώσεις που δεν επιτυγχάνεται η επιθυμητή αρτηριακή πίεση, η δόση
της τελμισαρτάνης μπορεί να αυξηθεί μέχρι τη μέγιστη δόση των 80 mg
άπαξ ημερησίως. Εναλλακτικά, η τελμισαρτάνη μπορεί να
χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με θειαζιδικά διουρητικά όπως η
υδροχλωροθειαζίδη η οποία έχει δείξει να έχει αθροιστική επίδραση στην
πτώση της αρτηριακής πίεσης όταν χορηγείται μαζί με τελμισαρτάνη.
Όταν εξετάζεται η αύξηση της δόσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν
ότι το μέγιστο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα παρατηρείται γενικά
τέσσερις έως οκτώ εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ.
παράγραφο 5.1).
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Η συνιστώμενη δόση είναι 80 mg άπαξ ημερησίως. Δεν είναι γνωστό εάν
δόσεις χαμηλότερες από 80 mg τελμισαρτάνης είναι αποτελεσματικές
στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας.
Κατά την έναρξη της θεραπείας με τελμισαρτάνη για τη μείωση της
καρδιαγγειακής νοσηρότητας, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της
αρτηριακής πίεσης και μπορεί να είναι απαραίτητη η κατάλληλη
αναπροσαρμογή των φαρμάκων που μειώνουν την αρτηριακή πίεση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία ή σε αιμοδιύλιση. Σε αυτούς τους ασθενείς προτείνεται η
χαμηλότερη αρχική δόση των 20 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Δε χρειάζεται
ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία η δόση δε θα
πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4).
Το Telmisartan / Mylan αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
2
Μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της τελμισαρτάνης σε
παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν είναι διαθέσιμες. Τα μέχρι
τώρα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2
αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Telmisartan / Mylan προορίζονται για άπαξ ημερήσια από του
στόματος χορήγηση και θα πρέπει να καταπίνονται με κάποιο υγρό, με ή
χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και
4.6)
- Αποφρακτικές διαταραχές των χοληφόρων
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Η ταυτόχρονη χρήση Telmisartan / Mylan με προϊόντα τα οποία περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική
δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1.73 m
2
) (βλ. παραγράφους 4,5 και
5,1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κύηση
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δε θα πρέπει να
ξεκινούν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός και αν η συνέχιση
της αγωγής με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα
πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες
έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της
κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή με ανταγωνιστές των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και
εάν θεωρείται απαραίτητο θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή (Βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η τελμισαρτάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χολόσταση, με
αποφρακτικές διαταραχές των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3) εφόσον το μεγαλύτερο μέρος της
τελμισαρτάνης αποβάλλεται με τη χολή. Αυτοί οι ασθενείς αναμένεται
να έχουν μειωμένη ηπατική κάθαρση για την τελμισαρτάνη. Η
τελμισαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφραγγειακή υπέρταση
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής
ανεπάρκειας σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής
3
αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους λειτουργικού νεφρού όταν
αυτοί υποβάλλονται σε θεραπεία με φάρμακα που δρουν στο σύστημα
ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού
Συστήνεται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων του καλίου και της
κρεατινίνης ορού Η τελμισαρτάνη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με
διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με
χορήγηση της τελμισαρτάνηςσε ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε
μεταμόσχευση νεφρού.
Ενδοαγγειακή υποογκαιμία
Συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την πρώτη δόση τελμισαρτάνης,
μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με υποογκαιμία και/ή νατριοπενία, που
οφείλεται σε έντονη διουρητική θεραπεία, διαιτητικό περιορισμό του
άλατος, διάρροια ή έμετο. Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθωθούν
πριν την χορήγηση τελμισαρτάνης. Υποογκαιμία και/ή νατριοπενία θα
πρέπει να διορθώνονται πριν τη χορήγηση τηςτελμισαρτάνη;.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης –
αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα ΜΕΑ με
αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει
τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και ελαττώνει τη λειτουργία των
νεφρών (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ο διπλός
αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης
(ΣΡΑΑ) μέσω συνδυασμένης χορήγησης αναστολέα ΜΕΑ με
ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης
επομένως δε συνιστάται. (βλ. παράγραφο 4,5 και 5,1).
Σε περίπτωση που θεωρείται απολύτως αναγκαία η θεραπεία με διπλό
αποκλεισμό, αυτή θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη
ειδικού και με συχνή προσεκτική παρακολούθηση της λειτουργείας των
νεφρώ , των επιπέδων των ηλεκτρολυτών του αίματος και της
αρτηριακής πίεσης.
Δεν πρέπει να γίνεται ταυτόχρονη χορήγηση, αναστολέα ΜΕΑ και
ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ, σε ασθενείς που
πάσχουν από διαβητική νεφροπάθεια.
Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης -
αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης
Σε ασθενείς που ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτάται
κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης
- αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με βαριά συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανόμενης της
στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν
αυτό το σύστημα όπως η τελμισαρτάνη έχει συσχετισθεί με οξεία
υπόταση, υπεραζωθαιμία, ολιγουρία, ή σπάνια με οξεία νεφρική
ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8).
4
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν
ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω
αναστολής του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου η
χρήση της τελμισαρτάνης δεν συνιστάται.
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, υπερτροφική αποφρακτική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως και με άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συστήνεται
ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή
μιτροειδούς βαλβίδας, ή υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια.
Διαβητικοί ασθενείς υπό θεραπεία με ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά
Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν υπογλυκαιμία κατά τη θεραπεία
με τελμισαρτάνη. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να
εξετάζεται κατάλληλη παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος. Μπορεί να
χρειαστεί ρύθμιση της δόσης της ινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών όταν
ενδείκνυται.
Υπερκαλιαιμία
Η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης –
αγγειοτενσίνης –αλδοστερόνης μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία.
Στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, σε διαβητικούς
ασθενείς, σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως και άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου,
και/ή ασθενείς με παρεμπίπτοντα συμβάντα, η υπερκαλιαιμία μπορεί να
αποβεί μοιραία.
Πριν να εξεταστεί η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που
επιδρούν στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης, θα
πρέπει να εκτιμάται ο λόγος οφέλους-κινδύνου.
Οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου για υπερκαλιαιμία που θα πρέπει να
ληφθούν υπόψη είναι:
- Σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική δυσλειτουργία, ηλικία (>70 έτη)
- Συνδυασμός με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα που
επιδρούν στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης
και/ ή συμπληρώματα καλίου. Φαρμακευτικά προϊόντα ή
θεραπευτικές κατηγορίες φαρμακευτικών προϊόντων που μπορούν
να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία είναι υποκατάστατα αλάτων που
περιέχουν κάλιο, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ,
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένων και των
εκλεκτικών αναστολέων της COX - 2), ηπαρίνη,
ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και
τριμεθοπρίμη.
5
- Παρεμπίπτοντα συμβάντα, ειδικά αφυδάτωση, οξεία ανεπάρκεια
καρδιακής αντιρρόπησης, μεταβολική οξέωση, επιδείνωση
νεφρικής λειτουργίας, αιφνίδια επιδείνωση νεφρικής κατάστασης
(π.χ. λοιμώδεις νόσοι), κυτταρική λύση (π.χ. οξεία ισχαιμία άκρου,
ραβδομυόλυση, εκτεταμένο τραύμα).
Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου του ορού σε
ασθενείς με δυνητικό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.5).
Εθνικές διαφορές
Όπως παρατηρήθηκε και με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτενσίνης, η τελμισαρτάνη και οι άλλοι ανταγωνιστές των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι εμφανώς λιγότερο
αποτελεσματικοί στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ανθρώπους
της μαύρης φυλής απ΄ ότι σε μη - μαύρους, πιθανόν λόγω του υψηλότερου
επιπολασμού υπερτασικών με χαμηλή ρενίνη πλάσματος στους
πληθυσμούς των μαύρων υπερτασικών.
Άλλες
Όπως και με οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική
μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή
ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του
μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Διγοξίνη
Όταν η τελμισαρτάνη συγχορηγήθηκε με τη διγοξίνη, παρατηρήθηκε
διάμεση αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης (49%) και τη κατώτερης
συγκέντρωσης (20%) της διγοξίνης στο πλάσμα. Κατά την έναρξη, τη
ρύθμιση της δόσης ή τη διακοπή της τελμισαρτάνης, θα πρέπει να
παρακολουθούνται τα επίπεδα της διγοξίνης, για να διατηρούνται τα
επίπεδα εντός του θεραπευτικού εύρους.
Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν στο σύστημα
ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης, η τελμισαρτάνη ενδέχεται να
προκαλέσει υπερκαλιαιμία (βλ. παράγραφο 4.4). Ο κίνδυνος μπορεί να
αυξηθεί σε περίπτωση θεραπείας συνδυασμού με άλλα φάρμακα τα οποία
μπορούν επίσης να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία (υποκατάστατα άλατος
που περιέχουν κάλιο, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του
ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένων και των
εκλεκτικών αναστολέων της COX - 2), ηπαρίνη, ανοσοκατασταλτικά
(κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και τριμεθοπρίμη).
Η εμφάνιση υπερκαλιαιμίας εξαρτάται από σχετιζόμενους παράγοντες
κινδύνου. Ο κίνδυνος αυξάνεται στην περίπτωση των ως άνω
αναφερόμενων συνδυασμών αγωγής. Ο κίνδυνος είναι ιδιαίτερα υψηλός
6
σε συνδυασμό με καλιοσυντηρητικά διουρητικά και όταν συνδυάζεται με
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο. Συνδυασμός με αναστολείς
ΜΕΑ ή ΜΣΑΦ για παράδειγμα, εμφανίζει μικρότερο κίνδυνο με την
προϋπόθεση ότι οι προφυλάξεις κατά τη χρήση ακολουθούνται αυστηρώς.
Μη συνιστώμενη ταυτόχρονη χρήση
Καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή υποκατάστατα καλίου
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ όπως η
τελμισαρτάνη μειώνουν την προκαλούμενη από τη διούρηση απώλεια
καλίου. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά π.χ. σπειρονολακτόνη,
επλερενόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη, συμπληρώματα καλίου, ή
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, μπορεί να οδηγήσουν σε
σημαντική αύξηση του καλίου στον ορό. Εάν ενδείκνυται η ταυτόχρονη
χορήγησή τους λόγω αποδεδειγμένης υποκαλιαιμίας θα πρέπει να γίνεται
με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό.
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και
τοξικότητα έχουν αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, και, με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ,
συμπεριλαμβανομένης της τελμισαρτάνης. Εάν η χρήση του συνδυασμού
αποδειχτεί απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των
επιπέδων του λιθίου στον ορό.
Ταυτόχρονη χρήση που απαιτεί προσοχή
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα
Τα ΜΣΑΦ (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δοσολογικά σχήματα ως
αντιφλεγμονώδες, αναστολείς της COX - 2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ)
μπορεί να ελαττώσουν την αντιυπερτασική δράση των ανταγωνιστών
των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.
Σε κάποιους ασθενείς με επιβαρημένη νεφρική λειτουργία (π.χ.
αφυδατωμένοι ασθενείς ή ηλικιωμένοι ασθενείς με επιβαρημένη νεφρική
λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση
μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής
λειτουργίας, περιλαμβανομένης και πιθανής οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Για το λόγο αυτό, ο
συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, κυρίως στους
ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητική
ποσότητα υγρών και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της
νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της συγχορηγούμενης αγωγής και
στη συνέχεια κατά περιόδους.
Σε μία μελέτη η συγχορήγηση τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης οδήγησε σε
αύξηση έως 2,5 φορές στην AUC
0 - 24
και C
max
της ραμιπρίλης και της
ραμιπριλάτης. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν είναι
γνωστή.
7
Διουρητικά (θειαζίδες ή διουρητικά της αγκύλης)
Προηγούμενη αγωγή με υψηλές δόσεις διουρητικών όπως φουροσεμίδη
(διουρητικό της αγκύλης) και υδροχλωροθειαζίδη (θειαζιδικό διουρητικό)
μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του όγκου και ενδεχόμενο
κίνδυνο υπότασης, όταν γίνει η έναρξη της αγωγής με τελμισαρτάνη.
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ταυτόχρονη χρήση
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Η δράση της τελμισαρτάνης στη μείωση της πίεσης του αίματος μπορεί
να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιυπερτασικών
φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεδομένα που προκύπτουν από κλινικές μελέτες αποδεικνύουν ότι ο
διπλός αποκλεισμός του συστήματος Ρενίνης –Αγγειοτενσίνης –
Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ), μέσω συνδυασμένης χορήγησης αναστολέα ΜΕΑ
με ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης,
σχετίζεται με αύξηση της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ,όπως
υπόταση, υπερκαλιαιμία και ελαττωμένη λειτουργία νεφρών
(συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με
αποκλειστική χρήση ΣΡΑΑ –παράγοντα (βλ.παραγράφους 4.3 , 4.4 και
5.1).
Με βάση τα φαρμακολογικά τους χαρακτηριστικά θα πρέπει να
αναμένεται ότι τα παρακάτω φάρμακα μπορεί να ενισχύσουν τα
αντιυπερτασικά αποτελέσματα όλων των αντιυπερτασικών,
συμπεριλαμβανομένης και της τελμισαρτάνης: Βακλοφένη, αμιφοστίνη.
Επίσης, η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί από τη λήψη
αλκοόλ, βαρβιτουρικών, ναρκωτικών ή αντικαταθλιπτικών.
Κορτικοστεροειδή (συστηματική οδός)
Μείωση της αντιυπερτασικής δράσης.
4.6 μΓονι ότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δε
συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ.
παράγραφο 4.4).
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της
κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τελμισαρτάνης σε
έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην
αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης
μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου
8
τριμήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συμπεράσματα. Παρ’ όλα αυτά
μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Εφόσον δεν
υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά στον
κίνδυνο με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ,
παρόμοιος κίνδυνος μπορεί να υπάρχει και για αυτή τη θεραπευτική
κατηγορία φαρμάκων. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται
απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να
αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν
διαπιστωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης.
Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή με ανταγωνιστές των υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εάν
θεωρείται απαραίτητο,
πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.
Η έκθεση σε αγωγή με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης
ΙΙ, κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι
γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική
λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση οστεοποίησης του κρανίου) και
τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία)
(Βλ. παράγραφο 5.3).
Εάν η έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει
γίνει στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος με υπερήχους
για τη νεφρική λειτουργία και το κρανίο.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές των υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση
(βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός
Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χρήση της
τελμισαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Telmisartan / Mylan
δε συνιστάται και είναι προτιμητέες εναλλακτικές θεραπείες με
καλύτερα αποδεδειγμένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του
θηλασμού, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογνών ή πρόωρων βρεφών.
Γονιμότητα
Σε προκλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της
τελμισαρτάνης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Κατά την οδήγηση οχημάτων ή χειρισμού μηχανών θα πρέπει να
λαμβάνεται υπ’ όψιν ότι κατά τη διάρκεια αντιυπερτασικής θεραπείας με
Telmisartan / Mylan υπάρχει η πιθανότητα περιστασιακής εμφάνισης
αισθήματος ζάλης ή υπνηλίας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
9
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αναφυλακτική
αντίδραση και αγγειοοίδημα το οποίο μπορεί να συμβεί σπάνια (≥
1/10.000 έως < 1/1.000) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με
την τελμισαρτάνη (41,4 %) ήταν συνήθως συγκρίσιμη με του placebo
(43,9 %) σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν αντιυπερτασική
θεραπεία. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών δε σχετιζόταν με τη
δόση και δεν έδειξε συσχέτιση με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των
ασθενών. Το προφίλ ασφαλείας της τελμισαρτάνης σε ασθενείς που
έλαβαν αγωγή για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας ήταν
σύμφωνο με αυτό που καταγράφηκε σε υπερτασικούς ασθενείς.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγράφονται παρακάτω έχουν
συγκεντρωθεί από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν
αγωγή για υπέρταση και από αναφορές μετά την κυκλοφορία. Ο
κατάλογος επίσης λαμβάνει υπ' όψιν τις σοβαρές ανεπιθύμητες
ενέργειες, καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή
και οι οποίες αναφέρθηκαν σε τρεις μακροχρόνιες κλινικές μελέτες που
συμπεριλαμβάνουν 21.642 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε
τελμισαρτάνη για μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας μέχρι 6
χρόνια.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταξινομηθεί σε κατηγορίες συχνότητας
βάσει της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100
έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
10
μ Λοι ώξεις και παρασιτώσεις
:Όχι συχνές
Λοίμωξη του ουροποιητικού
συμπεριλαμβανομένης κυστίτιδας, λοίμωξη
του ανώτερου αναπνευστικού,
συμπεριλαμβανομένης φαρυγγίτιδας και
παραρρινοκολπίτιδας
Σπάνιες:
μ μ μ Σήψη συ περιλα βανο ένης θανατηφόρας
έκβασης
1
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
:Όχι συχνές μΑναι ία
:Σπάνιες Ηωσινοφιλία, θ μρο βοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
:Σπάνιες Αναφυλακτική αντίδραση, υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
:Όχι συχνές μΥπερκαλιαι ία
Σπάνιες: Υπογλυκαιμία (σε διαβητικούς ασθενείς)
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: Αϋπνία, κατάθλιψη
:Σπάνιες Άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
:Όχι συχνές Συγκοπή
Σπάνιες: Υπνηλία
Οφθαλμικές διαταραχές
:Σπάνιες
Οπτική διαταραχή
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
11
:Όχι συχνές Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
:Όχι συχνές Βραδυκαρδία
:Σπάνιες Ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
:Όχι συχνές Υπόταση
2
, ορθοστατική υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
:Όχι συχνές Δύσπνοια, βήχας
Πολύ σπάνιες: Διάμεση πνευμονοπάθεια
Δ μιαταραχές του γαστρεντερικού συστή ατος
:Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία,
μετεωρισμός, έμετος
:Σπάνιες Ξηροστομία, σ μ , το αχική δυσφορία δυσγευσία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
:Σπάνιες Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία/ ηπατική
διαταραχή
3
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές Κνησμός, υ , μπεριδρωσία εξάνθη α
:Σπάνιες Αγγειοοίδημα (συμπεριλαμβανομένης της
μοιραίας κατάληξης), έκζεμα, ερύθημα,
κνίδωση, φαρμακευτικό εξάνθημα, τοξικό
δερματικό εξάνθημα,
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
:Όχι συχνές Οσφυαλγία (π.χ. ισχιαλγία), μυικοί σπασμοί,
μυαλγία,
:Σπάνιες Αρθραλγία, άλγος σε άκρο, άλγος τένοντα
(συμπτώματα τύπου τενοντίτιδας)
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
:Όχι συχνές Νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης
οξείας νεφρικής ανεπάρκειας
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
:Όχι συχνές Θωρακικό άλγος, εξασθένηση (αδυναμία)
:Σπάνιες μΓριπώδης συνδρο ή
12
Παρακλινικές εξετάσεις
:Όχι συχνές μ μΑυξη ένη κρεατινίνη αί ατος
:Σπάνιες
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αυξημένο ουρικό οξύ
αίματος, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη
κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
1, 2, 3, 4: για περεταίρω περιγραφή, βλ. υποενότητα «Περιγραφή
επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σήψη
Στη μελέτη PRoFESS, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση σήψης με
τελμισαρτάνη σε σύγκριση με το placebo. Το συμβάν μπορεί να είναι
τυχαίο εύρημα ή να σχετίζεται με μηχανισμό προς το παρόν άγνωστο (βλ.
παράγραφο 5.1).
Υπόταση
Αναφερόμενη ως συχνή σε ασθενείς με ελεγχόμενη αρτηριακή πίεση οι
οποίοι θεραπεύονταν με τελμισαρτάνη για μείωση της καρδιαγγειακής
νοσηρότητας επιπρόσθετα της τυπικής αγωγής.
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία / ηπατική διαταραχή
Οι περισσότερες περιπτώσεις μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας /
ηπατικής διαταραχής από εμπειρία μετά την κυκλοφορία συνέβησαν σε
Ιάπωνες ασθενείς. Οι Ιάπωνες ασθενείς είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν
αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας κατά την
εμπειρία μετά τη διάθεση στην αγορά σε χρονική συσχέτιση με λήψη
τελμισαρτάνης. Ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί μία αιτιολογική
συσχέτιση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό
μ μ , 284, 15562 , , : + 30 Οργανισ ό Φαρ άκων Μεσογείων Χολαργός Αθήνα Τηλ 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
13
Οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία σε ανθρώπους
είναι περιορισμένες.
Συμπτώματα: Οι κυριότερες εκδηλώσεις της υπερδοσολογίας με
τελμισαρτάνη ήταν η υπόταση και η ταχυκαρδία. Έχουν επίσης
αναφερθεί βραδυκαρδία, ζάλη, αύξηση στην κρεατινίνη ορού και οξεία
νεφρική ανεπάρκεια.
Θεραπεία: Η τελμισαρτάνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Ο
ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, και η αγωγή θα πρέπει να
είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από
το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από τη λήψη και από τη βαρύτητα
των συμπτωμάτων. Προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρόκληση
εμέτου και/ή πλύση στομάχου. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να είναι
χρήσιμος στη θεραπεία της υπερδοσολογίας. Οι ηλεκτρολύτες και η
κρεατινίνη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εμφανιστεί
υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να
χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα υγρών και ηλεκτρολυτών.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ,
απλοί, Κωδικός ATC: C09CA07
Μηχανισμός δράσης
Η τελμισαρτάνη είναι ένας από του στόματος δραστικός και ειδικός
ανταγωνιστής των υποδοχέων (τύπου ΑΤ
1
) της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η
τελμισαρτάνη εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ με πολύ ισχυρή χημική
συγγένεια από τη θέση σύνδεσής της στον υπότυπο του υποδοχέα ΑΤ
1
, ο
οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η
τελμισαρτάνη δεν επιδεικνύει καμία δραστηριότητα μερικού αγωνιστή
στον υποδοχέα ΑΤ
1
. Η τελμισαρτάνη συνδέεται εκλεκτικά με τον ΑΤ
1
υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η
τελμισαρτάνη δεν έχει χημική συγγένεια με άλλους υποδοχείς,
περιλαμβανομένων του ΑΤ
2
και άλλων λιγότερο χαρακτηρισμένων ΑΤ
υποδοχέων. Ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι
γνωστός, αλλά ούτε και το αποτέλεσμα πιθανής υπερδιέγερσής τους από
την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται από την
τελμισαρτάνη. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσματος μειώνονται από
την τελμισαρτάνη. Η τελμισαρτάνη δεν αναστέλλει την ανθρώπινη
ρενίνη πλάσματος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Η
τελμισαρτάνη δεν αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της
αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που διασπά επίσης τη
βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται να αυξήσει τις ανεπιθύμητες
ενέργειες σχετιζόμενες με μεσολάβηση της βραδυκινίνης.
Στον άνθρωπο, μία δόση 80 mg τελμισαρτάνης αναστέλλει σχεδόν εξ’
ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την
αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και
εξακολουθεί να είναι υπολογίσιμη μέχρι 48 ώρες.
14
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Θεραπεία ιδιοπαθούς υπέρτασης
Μετά την πρώτη δόση της τελμισαρτάνης, η αντιυπερτασική
δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά να εμφανίζεται εντός 3 ωρών. Η
μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται γενικά 4 έως 8
εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρείται κατά τη
διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.
Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες μετά τη
λήψη και περιλαμβάνει τις τελευταίες 4 ώρες πριν την επόμενη δόση
όπως αποδείχθηκε από συνεχείς μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης
περιπατητικών ασθενών. Αυτό επιβεβαιώθηκε καθώς στις ελεγχόμενες με
placebo κλινικές μελέτες ο λόγος βάσης προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω
του 80 % μετά από δόσεις 40 και 80 mg τελμισαρτάνης. Υπάρχει μια
εμφανής τάση για μια σχέση μεταξύ δόσης και χρόνου επανόδου στην
αρχική συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ). Υπό αυτό το πρίσμα, τα
δεδομένα που σχετίζονται με τη διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ),
είναι ασυνεχή.
Σε ασθενείς με υπέρταση η τελμισαρτάνη ελαττώνει τόσο τη συστολική
όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τον καρδιακό
ρυθμό. Η συμβολή της διουρητικής και νατριουρητικής δράσης του
φαρμάκου στην υποτασική του αποτελεσματικότητα δεν έχει
διευκρινισθεί ακόμα. Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα της
τελμισαρτάνης είναι συγκρίσιμη με την αποτελεσματικότητα
αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών
φαρμάκων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιμές που συνέκριναν την
τελμισαρτάνη με αμλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη,
υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη).
Σε απότομη διακοπή της θεραπείας με τελμισαρτάνη, η αρτηριακή πίεση
επιστρέφει σταδιακά στις προ θεραπείας τιμές σε χρονικό διάστημα
μερικών ημερών χωρίς ενδείξεις αντανακλαστικής υπέρτασης.
Η επίπτωση του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς
που έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη σε σύγκριση με εκείνους στους
οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτενσίνης κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών που συνέκριναν απ’
ευθείας τις δύο αντιϋπερτασικές θεραπευτικές αγωγές.
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Η μελέτη ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial) συνέκρινε τα αποτελέσματα της τελμισαρτάνης, της
ραμιπρίλης και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης επί των
καρδιαγγειακών εκβάσεων σε 25.620 ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω
με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου,
παροδικού ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, περιφερικής
αρτηριακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από
αποδεδειγμένη βλάβη οργάνου - στόχου (π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια,
υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μακρο - ή μικρολευκωματινουρία), που
15
αποτελεί έναν πληθυσμό με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις παρακάτω ομάδες
θεραπείας: τελμισαρτάνης 80 mg (n = 8542), ραμιπρίλης 10 mg (n =
8576) ή στο συνδυασμό τελμισαρτάνης 80 mg και ραμιπρίλης 10 mg (n =
8502) και παρακολουθήθηκαν για ένα μέσο χρονικό διάστημα
παρατήρησης 4,5 χρόνων.
Η τελμισαρτάνη έδειξε παρόμοια επίδραση με τη ραμιπρίλη στη μείωση
του κύριου σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, του
μη - θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του μη - θανατηφόρου
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της νοσηλείας για συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση του κύριου τελικού σημείου ήταν
παρόμοια στις ομάδες τελμισαρτάνης (16,7 %) και ραμιπρίλης (16,5 %).
Ο σχετικός κίνδυνος για την τελμισαρτάνη έναντι της ραμιπρίλης ήταν
1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (μη κατωτερότητας) = 0,0019 με περιθώριο
1,13). Το ποσοστό θνησιμότητας κάθε αιτίας ήταν 11,6 % και 11,8 %
μεταξύ ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη και ραμιπρίλη
αντίστοιχα.
Η τελμισαρτάνη βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική με τη
ραμιπρίλη στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο του
καρδιαγγειακού θανάτου, μη - θανατηφόρου εμφράγματος του
μυοκαρδίου και μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
[0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08, p (μη κατωτερότητας) = 0,0004)], στο κύριο
τελικό σημείο στη μελέτη αναφοράς HOPE (The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study), η οποία διερεύνησε την επίδραση της ραμιπρίλης έναντι
του εικονικού φαρμάκου.
Η μελέτη TRANSCEND τυχαιοποίησε ασθενείς με δυσανεξία στους
αναστολείς ΜΕΑ με κατά τα άλλα όμοια κριτήρια ένταξης όπως η
ONTARGET σε τελμισαρτάνη 80 mg (n = 2954) ή placebo (n = 2972), και τα
δύο χορηγούμενα επιπλέον της τυπικής αγωγής.
Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια και 8 μήνες. Δε
βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά [15,7 % στην ομάδα με
τελμισαρτάνη και 17,0 % στην ομάδα με placebo με σχετικό κίνδυνο 0,92
(95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)] στην επίπτωση του κύριου σύνθετου
τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, μη - θανατηφόρο έμφραγμα
του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή
νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Υπήρξαν στοιχεία για
όφελος της τελμισαρτάνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο
προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού
θανάτου, μη - θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη -
θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,87 (95 % CI 0,76 -
1,00, p = 0,048)]. Δεν υπήρξαν στοιχεία για όφελος στην καρδιαγγειακή
θνησιμότητα (αναλογία κινδύνου 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).
Βήχας και αγγειοοίδημα αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς οι
οποίοι λάμβαναν αγωγή με τελμισαρτάνη από ότι σε ασθενείς οι οποίοι
λάμβαναν αγωγή με ραμιπρίλη, ενώ υπόταση αναφέρθηκε περισσότερο
συχνά με τελμισαρτάνη.
Ο συνδυασμός της τελμισαρτάνης με τη ραμιπρίλη δεν πρόσθεσε
16
επιπλέον όφελος έναντι της μονοθεραπείας με τελμισαρτάνη ή
ραμιπρίλη. Η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από όλα τα
αίτια ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το συνδυασμό. Επιπρόσθετα,
υπήρξε σημαντικά υψηλότερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας, νεφρικής
ανεπάρκειας, υπότασης και συγκοπής στο σκέλος του συνδυασμού.
Επομένως, η χρήση του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης δεν
συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.
Στη μελέτη «Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes - Αγωγή
Προφύλαξης για Αποτελεσματική Πρόληψη Δεύτερων Εγκεφαλικών
Επεισοδίων» (PRoFESS) σε ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω, οι οποίοι
πρόσφατα υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σημειώθηκε
αυξημένη επίπτωση σήψης με την τελμισαρτάνη σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο, 0,70 % σε σύγκριση με 0,49 % [σχετικός κίνδυνος
1,43 (95 % διάστημα εμπιστοσύνης 1,00 - 2,06)]· η επίπτωση των
θανατηφόρων περιστατικών σήψης ήταν αυξημένη για ασθενείς που
λαμβάνουν τελμισαρτάνη (0,33 %) σε σχέση με ασθενείς οι οποίοι
λαμβάνουν εικονικό φάρμακο (0,16 %) [σχετικός κίνδυνος 2,07 (95 %
διάστημα εμπιστοσύνης 1,14 - 3,76)]. Το παρατηρούμενο αυξανόμενο
ποσοστό εμφάνισης σήψης σε σχέση με τη χρήση της τελμισαρτάνης
μπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρημα ή σχετιζόμενο με έναν προς το παρόν
άγνωστο μηχανισμό.
Σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ( ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA
NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) εξετάστηκε ο
συνδυασμός αναστολέα ΜΕΑ με ανταγωνιστή του υποδοχέα
αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθηκε σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακού ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου , ή τύπου 2
σακχαρώδη διαβήτη συνοδευόμενο από αποδεδειγμένη βλάβη οργάνου. Η
VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη που διεξήχθηκε σε ασθενείς με τύπου 2
σακχαρώδη διαβήτη και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες αποδεικνύουν ότι δεν υπάρχουν σημαντικά οφέλη στο
νεφρικό και /ή στο καρδιαγγειακό σύστημα και θνησιμότητα, ενώ
υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας , οξείας βλάβης του ήπατος
και/ή υπόταση σε σύγκριση με ότι παρατηρήθηκε στη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των ομοιοτήτων με τα φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά,
αυτά τα αποτελέσματα είναι ανάλογα με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ και
ανταγωνιστών του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II.
Αναστολείς ΜΕΑ και ανταγωνιστές του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II δεν
πρέπει λοιπόν να συγχορηγούνται σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Κλινικές μελέτες Αλισκιρένης με Τύπου 2 Διαβήτη
χρησιμοποιώντας Καρδιαγγειακή και Νεφρική Νόσο ως τελικό σημείο
μελέτης ) ήταν μια μελέτη που σχεδιάστηκε για να διερευνηθούν τα
πλεονεκτήματα από την προσθήκη αλισκιρένης στη δεδομένη θεραπεία με
αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια ηπατική νόσο ,
17
καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διακόπηκε πολύ νωρίς , λόγο
αυξημένων κινδύνων ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων. Καρδιαγγειακός
θάνατος και εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν δύο από τα αποτελέσματα με τα
μεγαλύτερα νούμερα εμφάνισης στην ομάδα της Αλισκιρένης από ότι
στην ομάδα με το placebo φάρμακο. Επίσης , ανεπιθύμητες ενέργειες και
σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (υπερκαλιαιμία , υπόταση και νεφρική
ανεπάρκεια ) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της Αλισκιρένης από
ότι στην ομάδα με το placebo φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τελμισαρτάνης σε παιδιά και
εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Οι επιδράσεις στη μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος με δύο
δόσεις τελμισαρτάνης εκτιμήθηκαν σε 76 υπερτασικούς και σε μεγάλο
βαθμό υπέρβαρους ασθενείς ηλικίας 6 έως < 18 ετών (βάρος σώματος ≥
20 kg και ≤ 120 kg, μέσος 74,6 kg) μετά από λήψη τελμισαρτάνης 1 mg/kg
(n = 29 που έλαβαν αγωγή) ή 2 mg/kg (n = 31 που έλαβαν αγωγή) σε
διάστημα θεραπείας τεσσάρων εβδομάδων. Μέχρι την ένταξη η ύπαρξη
δευτεροπαθούς υπέρτασης δε διερευνήθηκε. Σε μερικούς από τους
ασθενείς που μελετήθηκαν οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν ήταν
υψηλότερες από τις συνιστώμενες για την αγωγή της υπέρτασης στον
πληθυσμό των ενηλίκων, φτάνοντας μία ημερήσια δόση συγκρίσιμη με
αυτή των 160 mg, η οποία διερευνήθηκε στους ενήλικες. Μετά από
προσαρμογή για τις επιδράσεις της ηλικιακής ομάδας οι μέσες μεταβολές
της ΣΑΠ από την αρχική τιμή (κύριος σκοπός) ήταν
-14,5 (1,7) mm Hg στην ομάδα που έλαβε τελμισαρτάνη 2 mg/kg, -9,7 (1,7)
mm Hg στην ομάδα που έλαβε τελμισαρτάνη 1 mg/kg, και -6,0 (2,4) στην
ομάδα που έλαβε placebo. Οι προσαρμοσμένες μεταβολές της ΔΑΠ από την
αρχική τιμή ήταν -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg και -3,5 (2,1) mm Hg
αντίστοιχα. Η μεταβολή ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα δεδομένα ασφαλείας
από τη μελέτη αυτή σε ασθενείς ηλικίας 6 έως < 18 ετών εμφανίστηκαν
γενικά παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες. Η
ασφάλεια της μακροχρόνιας χορήγησης της τελμισαρτάνης σε παιδιά και
εφήβους δεν αξιολογήθηκε.
Μία αύξηση στα ηωσινόφιλα που καταγράφηκε σε αυτόν τον πληθυσμό
ασθενών δεν έχει καταγραφεί στους ενήλικες. Η κλινική του σημασία
και σχέση είναι άγνωστη.
Αυτά τα κλινικά δεδομένα δεν επιτρέπουν την εξαγωγή συμπερασμάτων
σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της
τελμισαρτάνης στον υπερτασικό παιδιατρικό πληθυσμό.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Aπορρόφηση
Η απορρόφηση της τελμισαρτάνης είναι ταχεία, αν και η ποσότητα που
απορροφάται ποικίλλει. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της
τελμισαρτάνης είναι περίπου 50 %. Όταν η τελμισαρτάνη λαμβάνεται με
τροφή, η μείωση του εμβαδού κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης
πλάσματος - χρόνου (AUC
0 - ∞
) της τελμισαρτάνης ποικίλλει μεταξύ
18
περίπου 6% (δόση 40mg) και περίπου 19% (δόση 160mg). Μέχρι τις 3
ώρες μετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσματος είναι παρόμοιες
είτε η τελμισαρτάνη λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε με τροφή.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η μικρή μείωση στην AUC δεν αναμένεται να προκαλέσει μείωση της
θεραπευτικής
αποτελεσματικότητας. Δεν υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ
χορηγούμενων δόσεων και των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα. Η
C
max
και σε μικρότερο βαθμό η AUC αυξάνουν δυσανάλογα σε δόσεις άνω
των 40 mg.
Κατανομή
Η τελμισαρτάνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος σε υψηλό
βαθμό (>99,5 %), κυρίως με την αλβουμίνη και την άλφα – 1 όξινη
γλυκοπρωτεΐνη. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής στη
σταθεροποιημένη κατάσταση (V
dss
) είναι περίπου 500 l.
Βιομετασχηματισμός
Η τελμισαρτάνη μεταβολίζεται μέσω σύζευξης στο γλυκουρονίδιο της
μητρικής ένωσης. Δεν έχει αποδειχθεί φαρμακολογική δραστικότητα για
τη συζευγμένη ουσία.
Αποβολή
Η τελμισαρτάνη χαρακτηρίζεται από διεκθετική φθίνουσα
φαρμακοκινητική με χρόνο ημίσειας ζωής τελικής αποβολής > 20 ώρες.
Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (C
max
) και, σε μικρότερο βαθμό η
επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος - χρόνου
(AUC) αυξάνουν δυσανάλογα με τη δόση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις
κλινικά σημαντικής άθροισης της τελμισαρτάνης, όταν αυτή λαμβάνεται
στη συνιστώμενη δοσολογία. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος στις
γυναίκες ήταν υψηλότερες απ’ ότι στους άνδρες χωρίς καμία σχετική
επίδραση στην αποτελεσματικότητα.
Μετά από του στόματος (και ενδοφλέβια) χορήγηση η τελμισαρτάνη
απεκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά με τα κόπρανα, κύρια ως αναλλοίωτη
ουσία. Η συνολική απέκκριση με τα ούρα είναι < 1 % της δόσης. Η ολική
κάθαρση πλάσματος (Cl
tot
) είναι υψηλή (περίπου 1.000 ml/min)
συγκρινόμενη με την ηπατική ροή αίματος (περίπου 1.500 ml/min).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική δύο δόσεων τελμισαρτάνης αξιολογήθηκε ως
δευτερεύων στόχος σε υπερτασικούς ασθενείς (n = 57) ηλικίας 6 έως <
18 ετών μετά από λήψη τελμισαρτάνης 1 mg/kg ή 2 mg/kg μετά από
περίοδο θεραπείας τεσσάρων εβδομάδων. Οι φαρμακοκινητικοί στόχοι
συμπεριέλαβαν τον προσδιορισμό της σταθεροποιημένης κατάστασης της
τελμισαρτάνης σε παιδιά και εφήβους και τη διερεύνηση των διαφορών
19
που σχετίζονται με την ηλικία. Παρόλο που η μελέτη ήταν πολύ μικρή για
μία ουσιαστική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε παιδιά ηλικίας
κάτω των 12 ετών, τα αποτελέσματα είναι γενικά σε συμφωνία με τα
ευρήματα στους ενήλικες και επιβεβαιώνουν τη μη γραμμικότητα της
τελμισαρτάνης, ειδικά για τη C
max
.
Φύλο
Παρατηρήθηκαν διαφορές στις συγκεντρώσεις πλάσματος, με τη C
max
και
την AUC να είναι περίπου 3 και 2 φορές υψηλότερες αντίστοιχα, στις
γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες.
Υπερήλικες
Η φαρμακοκινητική της τελμισαρτάνης δε διαφέρει μεταξύ των
ηλικιωμένων και αυτών που είναι μικρότεροι από 65 έτη.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια και με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
παρατηρήθηκε διπλασιασμός των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Παρόλα
αυτά, χαμηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος παρατηρήθηκαν σε
ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Η
τελμισαρτάνη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό από τις πρωτεΐνες πλάσματος
σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και δεν αφαιρείται με την
αιμοδιάλυση. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής δε μεταβάλλεται σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Μελέτες φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
έδειξαν αύξηση στην απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έως σχεδόν 100 %. Ο
χρόνος ημιζωής της αποβολής δε μεταβάλλεται σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε προκλινικές μελέτες ασφάλειας, δόσεις που προκαλούν έκθεση
συγκρίσιμη με αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους προκάλεσαν
μείωση στις παραμέτρους της ερυθράς σειράς των κυττάρων του αίματος
(ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), μεταβολές στην
αιμοδυναμική των νεφρών (αύξηση του αζώτου ουρίας αίματος και της
κρεατινίνης αίματος), καθώς και αύξηση του καλίου ορού σε
νορμοτασικά ζώα. Σε σκύλους παρατηρήθηκε νεφρική σωληναριακή
διάταση και ατροφία. Επίσης παρατηρήθηκε βλάβη του γαστρικού
βλεννογόνου (διάβρωση, έλκη ή φλεγμονή) σε αρουραίους και σκύλους.
Αυτές οι φαρμακολογικά προκαλούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες,
γνωστές από προκλινικές μελέτες τόσο με αναστολείς του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτασίνης αλλά και με ανταγωνιστές των υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ, αποφεύχθηκαν με από του στόματος
συμπληρώματα άλατος.
Και στα δύο είδη παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης
πλάσματος και υπερτροφία/υπερπλασία των παρασπειραματικών
20
κυττάρων του νεφρού. Αυτές οι αλλαγές, οι οποίες είναι επίσης
αποτέλεσμα της κατηγορίας των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτασίνης και άλλων ανταγωνιστών των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.
Δεν παρατηρήθηκε σαφής ένδειξη τερατογόνου δράσης. Ωστόσο σε
τοξικά επίπεδα τελμισαρτάνης παρατηρήθηκε επίδραση στη
μεταγεννητική ανάπτυξη των απογόνων όπως χαμηλό βάρος σώματος και
καθυστέρηση στο άνοιγμα των οφθαλμών.
Δεν υπήρξε ένδειξη μεταλλαξιογένεσης και σχετικής κλαστογόνου
δραστηριότητας σε
in vitro
μελέτες, καθώς και ένδειξη καρκινογένεσης
σε αρουραίους και ποντίκια.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαγνήσιο Στεατικό Ποβιδόνη (Κ-30)
Μεγλουμίνη
Νατρίου υδροξείδιο
Μαννιτόλη (SD 200) (E421)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με πώμα από
πολυπροπυλένιο, που περιέχει αποξηραντική ουσία.
Μεγέθη συσκευασίας: 56, 60, 84, 90, 98, 280, 500, 1000 δισκία.
Κυψέλες (blisters) από OPA/AI/PVC/φύλλο Αλουμινίου σε χάρτινα κουτιά
Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 δισκία.
Ημερολογιακή συσκευασία 28 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
21
Δικαιούχος Προϊόντος: Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint
Priest, France
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ.
Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη, τηλ: 210 99 36 410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
40mg: 77690/08-11-2012
80mg: 77691/08-11-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
08-11-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
22
