SPC :
EVERTAS CAPS 6MG/CAP BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Evertas 1,5 mg καψάκια, σκληρά
Evertas 3 mg καψάκια, σκληρά
Evertas 4,5 mg καψάκια, σκληρά
Evertas 6 mg καψάκια, σκληρά
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Kάθε καψάκιο Evertas 1,5 mg περιέχει 2,40 mg rivastigmine hydrogen tartrate,
ισοδύναμη με 1,5 mg rivastigmine.
Kάθε καψάκιο Evertas 3 mg περιέχει 4,80 mg rivastigmine hydrogen tartrate,
ισοδύναμη με 3,0 mg rivastigmine.
Kάθε καψάκιο Evertas 4,5 mg περιέχει 7,20 mg rivastigmine hydrogen tartrate,
ισοδύναμη με 4,5 mg rivastigmine.
Kάθε καψάκιο Evertas 6 mg περιέχει 9,60 mg rivastigmine hydrogen tartrate,
ισοδύναμη με 6,0 mg rivastigmine.
Έκδοχα:
Κάθε καψάκιο Evertas 1,5 mg περιέχει 0,122 mg ερυθρό Ε122 και 0,002 mg κίτρινο
Ε110.
Κάθε καψάκιο Evertas 3 mg περιέχει 0,003 mg κίτρινο Ε110.
Κάθε καψάκιο Evertas 4,5 mg περιέχει 0,305 mg ερυθρό Ε122.
Κάθε καψάκιο Evertas 6 mg περιέχει 0,002 mg κίτρινο Ε110.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, σκληρό
Evertas 1,5 mg: Καψάκια, σκληρά, αδιαφανή, χρώματος κόκκινο-κίτρινο με κίτρινο
σώμα τα οποία φέρουν στο σώμα μαύρη εκτύπωση ‘1,5’ και κόκκινο πώμα και
περιέχουν υπόλευκη σκόνη – καψάκιο μεγέθους 2.
Evertas 3 mg: Καψάκια, σκληρά, αδιαφανή, κίτρινου χρώματος τα οποία φέρουν στο
σώμα μαύρη εκτύπωση ‘3,0’ και περιέχουν υπόλευκη σκόνη – καψάκιο μεγέθους 2.
Evertas 4,5 mg: Καψάκια, σκληρά, αδιαφανή, κόκκινου χρώματος τα οποία φέρουν
στο σώμα μαύρη εκτύπωση ‘4,5’ και περιέχουν υπόλευκη σκόνη – καψάκιο μεγέθους
2.
1
Evertas 6 mg: Καψάκια, σκληρά, αδιαφανή, χρώματος μπλε-κίτρινο με κίτρινο σώμα
τα οποία φέρουν στο σώμα μαύρη εκτύπωση ‘6,0’ και μπλε πώμα και περιέχουν
υπόλευκη σκόνη – καψάκιο μεγέθους 2.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας σε ασθενείς με
ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Χορήγηση: Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από γιατρό
με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας Alzheimer ή της
άνοιας που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson. Η διάγνωση θα πρέπει να τίθεται
σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Η θεραπεία με rivastigmine θα
πρέπει να αρχίζει μόνο εφ’ όσον υπάρχει κάποιο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή
και θα εποπτεύει τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από αυτόν.
Η rivastigmine θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως, με το πρωινό και το
βραδινό γεύμα. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.
Εναρκτήρια δόση: 1,5 mg δύο φορές ημερησίως.
Τιτλοποίηση δόσης: Η εναρκτήρια δόση είναι 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Αν η
δόση αυτή γίνει καλά ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον δύο εβδομάδες θεραπείας, η
δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε 3 mg δύο φορές ημερησίως. Αφού διατηρηθεί σε
αυτό το δοσολογικό επίπεδο επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες, μπορεί να εξετάζεται το
ενδεχόμενο διαδοχικής αύξησης σε 4,5 mg και ακολούθως σε 6 mg δύο φορές
ημερησίως, εφ’ όσον είναι καλή η ανοχή στην τρέχουσα δόση.
Εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος ή
απώλεια όρεξης), μείωση βάρους ή επιδείνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων
(π.χ. τρόμος) σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson κατά τη
διάρκεια της θεραπείας, αυτές ενδέχεται να υποχωρήσουν όταν παραλειφθεί μία ή
περισσότερες δόσεις. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμμένουν, τότε η ημερήσια δόση
πρέπει προσωρινά να μειωθεί στο αμέσως προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο που
έγινε καλά ανεκτό ή να διακοπεί η θεραπεία.
Δόση συντήρησης: Η αποτελεσματική δόση είναι 3 έως 6 mg, δύο φορές ημερησίως.
Για την επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού οφέλους, οι ασθενείς θα πρέπει να
διατηρούνται στη μέγιστη καλά ανεκτή δόση. Η συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση
είναι 6 mg δύο φορές ημερησίως.
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχισθεί για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό
όφελος για τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, το κλινικό όφελος της rivastigmine θα
πρέπει να εκτιμάται εκ νέου ανά τακτά χρονικά διαστήματα ειδικά στους ασθενείς
που λαμβάνουν δόσεις μικρότερες από 3 mg, δύο φορές ημερησίως. Εάν μετά από 3
μήνες θεραπείας με τη δόση συντήρησης η μείωση της συχνότητας των συμπτωμάτων
άνοιας δεν έχει μεταβληθεί ικανοποιητικά, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Θα
2
πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας, εφ’
όσον δεν φαίνονται πλέον ενδείξεις θεραπευτικής δράσης.
Η ατομική ανταπόκριση στη rivastigmine δεν μπορεί να προβλεφθεί. Ωστόσο,
αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα είχε φανεί σε ασθενείς με νόσο του Parkinson με
μέτρια άνοια. Ομοίως, μεγαλύτερο όφελος είχε παρατηρηθεί σε ασθενείς με νόσο του
Parkinson με οπτικές ψευδαισθήσεις (βλ. παράγραφο 5.1).
Δεν έχει μελετηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες διάρκειας άνω των 6 μηνών.
Επανέναρξη της θεραπείας: Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές μέρες η
επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Η τιτλοποίηση της
δόσης θα πρέπει να γίνεται όπως περιγράφεται πιο πάνω.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία: Λόγω αυξημένης έκθεσης σε περίπτωση
μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας και ήπιας έως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας, θα
πρέπει να τηρούνται πιστά οι συστάσεις για τον προσδιορισμό της δόσης ανάλογα με
την ατομική ανοχή (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιά: Η rivastigmine δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
- υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε άλλα καρβαμικά παράγωγα
- υπερευαισθησία στις χρωστικές ερυθρό (Ε122) και κίτρινο (Ε110) ή σε κάποιο από
τα έκδοχα που περιέχονται στη σύνθεση του προϊόντος.
- σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αφού δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει γενικά με τις
μεγαλύτερες δόσεις. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές μέρες η
επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5 mg δύο φορές ημερησίως ώστε να μειωθεί η
πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. έμετος).
Τιτλοποίηση δόσης: Αμέσως μετά την αύξηση της δόσης έχουν παρατηρηθεί
ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. υπέρταση και ψευδαισθήσεις σε ασθενείς με άνοια
Alzheimer και επιδείνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, ιδιαίτερα του τρόμου,
σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson). Πιθανά με την μείωση
της δοσολογίας αυτές να υποχωρούν. Σε άλλες περιπτώσεις, η rivastigmine έχει
διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8).
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία και έμετος μπορεί να εμφανισθούν ιδιαίτερα
κατά την έναρξη της θεραπείας ή/και κατά την αύξηση της δόσης. Αυτές οι
ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται πιο συχνά σε γυναίκες. Οι ασθενείς με νόσο
Alzheimer μπορεί να χάνουν βάρος. Οι αναστολείς της χολινεστεράσης,
συμπεριλαμβανόμενης της rivastigmine, έχουν συσχετισθεί με απώλεια βάρους σε
3
αυτούς τους ασθενείς. Κατά την διάρκεια της αγωγής, το βάρος του ασθενούς θα
πρέπει να παρακολουθείται.
Στην περίπτωση έντονου εμέτου σχετιζόμενου με τη θεραπεία με rivastigmine, πρέπει
να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας όπως συνιστάται στην παράγραφο
4.2. Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου συνδυάστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ.
παράγραφο 4.8). Αυτές οι εκδηλώσεις φαίνεται να παρουσιάζονται ιδιαίτερα μετά
από αυξήσεις της δοσολογίας ή σε υψηλές δόσεις της rivastigmine.
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της rivastigmine σε ασθενείς με σύνδρομο
νοσούντος φλεβοκόμβου ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας (φλεβοκομβο-
κολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός) (βλ. παράγραφο 4.8).
Η rivastigmine ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες εκκρίσεις γαστρικού οξέος.
Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με ενεργά γαστρικά
έλκη ή έλκη του δωδεκαδάκτυλου ή ασθενών που εμφανίζουν προδιάθεση για τέτοια
νοσήματα.
Οι αναστολείς χολινεστεράσης θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε
ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Οι χολινομιμητικές ενώσεις ενδέχεται να επάγουν ή να επιδεινώνουν φαινόμενα όπως
την απόφραξη ουροφόρων οδών και τις επιληπτικές κρίσεις. Συνιστάται προσοχή
κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με προδιάθεση για νοσήματα τέτοιου
είδους.
Η χρήση της rivastigmine σε ασθενείς με βαριά άνοια Alzheimer ή σχετιζόμενη με
νόσο Parkinson, άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους εξασθένησης της μνήμης
(π.χ. σχετιζόμενη με την ηλικία εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών) δεν έχει
διερευνηθεί, και επομένως η χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών δε
συνιστάται.
Όπως και οι άλλες χολινομιμητικές ενώσεις, η rivastigmine μπορεί να επιδεινώσει ή
να επάγει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Έχει παρατηρηθεί επιδείνωση
(συμπεριλαμβανομένης βραδυκινησίας, δυσκινησίας, ανωμαλίας στο βάδισμα) και
μια αυξημένη συχνότητα ή σοβαρότητα του τρόμου σε ασθενείς με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά τα περιστατικά
οδήγησαν σε διακοπή της rivastigmine σε μερικές περιπτώσεις (π.χ. διακοπές της
rivastigmine λόγω του τρόμου 1,7% έναντι 0% με εικονικό φάρμακο). Συνιστάται
κλινική παρακολούθηση για αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες.
Τα καψάκια περιέχουν χρωστικές ερυθρό (Ε122) και κίτρινο (Ε110), οι οποίες είναι
πιθανό να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Ως αναστολέας χολινεστεράσης, η rivastigmine ενδέχεται να ενισχύσει τη δράση των
μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.
Συνιστάται προσοχή στην επιλογή των αναισθητικών παραγόντων. Πιθανή
4
προσαρμογή της δοσολογίας ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μπορεί να
εξετασθούν εάν χρειάζεται.
Λόγω των φαρμακοδυναμικών της επιδράσεων, η rivastigmine δεν πρέπει να
συγχορηγείται με άλλες χολινομιμητικές ουσίες και επίσης ενδέχεται να επηρεάσει τη
δράση των αντιχολινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεν έχει παρατηρηθεί φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της rivastigmine και
διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε μελέτες που έγιναν με υγιείς
εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου προθρομβίνης που προκαλείται από τη βαρφαρίνη
δεν επηρεάζεται από τη χορήγηση rivastigmine. Δεν έχουν παρατηρηθεί δυσμενείς
επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα ύστερα από τη συγχορήγηση διγοξίνης και
rivastigmine.
Σύμφωνα με το μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο μεταβολικών
αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακευτικά προϊόντα, αν και η rivastigmine μπορεί να
αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων ουσιών, ο οποίος λαμβάνει χώρα με τη
μεσολάβηση της βουτυρυλοχολινεστεράσης.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση: Δε διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη
στη rivastigmine. Σε αρουραίους και κουνέλια δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη
γονιμότητα ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη, παρά μόνον σε δόσεις σχετιζόμενες με μητρική
τοξικότητα. Σε μελέτες περιγεννητικής / μεταγεννητικής ανάπτυξης που έγιναν σε
αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη διάρκεια κυοφορίας. Η rivastigmine δεν πρέπει
να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς
απαραίτητο.
Γαλουχία: Στα ζώα η rivastigmine απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά
πόσο η rivastigmine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι’ αυτό το λόγο, οι γυναίκες
που λαμβάνουν rivastigmine, δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της ικανότητας
για οδήγηση ή να περιορίσει την ικανότητα χειρισμού μηχανών. Επιπλέον, η
rivastigmine μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία, κυρίως κατά την έναρξη της
θεραπείας ή κατά την αύξηση της δοσολογίας. Συνεπώς, η rivastigmine έχει μικρή ή
μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Για το λόγο αυτό,
θα πρέπει να γίνεται συχνή αξιολόγηση της ικανότητας για οδήγηση και χειρισμό
πολύπλοκων μηχανών σε ασθενείς με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με
rivastigmine, από τον θεράποντα ιατρό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι γαστρεντερικές
συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας (38%) και του έμετου (23%), ιδιαίτερα κατά την
διάρκεια της τιτλοποίησης. Στις κλινικές μελέτες φάνηκε ότι οι γυναίκες ασθενείς
είναι περισσότερο ευαίσθητες από τους άντρες ασθενείς στις ανεπιθύμητες ενέργειες
από το γαστρεντερικό και στην απώλεια βάρους.
5
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που ταξινομούνται στον παρακάτω Πίνακα 1,
έχουν συγκεντρωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με rivastigmine για την
άνοια Alzheimer.
Eντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας, σύμφωνα με την εξής σύμβαση:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες
(≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ σπάνιες Λοιμώξεις του ουροποιητικού
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Πολύ σπάνιες
Ανησυχία
Σύγχυση
Αϋπνία
Κατάθλιψη
Ψευδαισθήσεις
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Ζάλη
Κεφαλαλγία
Υπνηλία
Τρόμος
Συγκοπή
Επιληπτική κρίση
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
(συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης της
νόσου του Parkinson)
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Στηθάγχη
Καρδιακή αρρυθμία (π.χ. βραδυκαρδία,
κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική
μαρμαρυγή και ταχυκαρδία)
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ σπάνιες Υπέρταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακός πόνος και δυσπεψία
Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος
Γαστρεντερική αιμορραγία
Παγκρεατίτιδα
Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου
συνδυάστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
6
Πολύ συχνές Ανορεξία
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Όχι συχνές Αυξημένες τιμές στις ηπατικές δοκιμασίες
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές
Σπάνιες
Αυξημένη εφίδρωση
Εξανθήματα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Κόπωση και αδυναμία
Κακουχία
Πτώση από ατύχημα
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές
Απώλεια βάρους
Ο πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με
άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson οι οποίοι έκαναν θεραπεία με
rivastigmine.
Πίνακας 2
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Αϋπνία
Άγχος
Ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Τρόμος
Ζάλη
Υπνηλία
Kεφαλαλγία
Επιδείνωση της νόσου του Parkinson
Βραδυκινησία
Δυσκινησία
Δυστονία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Βραδυκαρδία
Κολπική μαρμαρυγή
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακός πόνος και δυσπεψία
Υπερέκκριση σιέλου
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Αυξημένη εφίδρωση
7
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Συχνές Μυϊκή δυσκαμψία
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
Συχνές
Συχνές
Ανορεξία
Αφυδάτωση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Συχνές
Συχνές
Κόπωση και αδυναμία
Βάδισμα μη φυσιολογικό
Ο πίνακας 3 καταγράφει τον αριθμό και το ποσοστό των ασθενών από την ίδια
κλινική μελέτη 24-εβδομάδων σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του
Parkinson, με προκαθορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες μπορεί να
αντανακλούν επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων.
Πίνακας 3
Προκαθορισμένες ανεπιθύμητες
ενέργειες οι οποίες μπορεί να
αντανακλούν επιδείνωση των
παρκινσονικών συμπτωμάτων σε
ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με
τη νόσο του Parkinson
Rivastigmine
n (%)
Eικονικό φάρμακο
n (%)
Σύνολο ασθενών που μελετήθηκαν
Σύνολο ασθενών με προκαθορισμένες
ΑΕς
362 (100)
99 (27.3)
179 (100)
28 (15.6)
Τρόμος
37 (10.2) 7 (3.9)
Πτώση
21 (5.8) 11 (6.1)
Νόσος του Parkinson (επιδείνωση)
12 (3.3) 2 (1.1)
Υπερέκκριση σιέλου
5 (1.4) 0
Δυσκινησία
5 (1.4) 1 (0.6)
Παρκινσονισμός
8 (2.2) 1 (0.6)
Υποκινησία
1 (0.3) 0
Διαταραχές κίνησης
1 (0.3) 0
Βραδυκινησία
9 (2.5) 3 (1.7)
Δυστονία
3 (0.8) 1 (0.6)
Μη φυσιολογικός βηματισμός
5 (1.4) 0
Μυϊκή δυσκαμψία
1 (0.3) 0
Διαταραχή ισορροπίας
3 (0.8) 2 (1.1)
Μυοσκελετική δυσκαμψία
3 (0.8) 0
Ρίγη
1 (0.3) 0
Κινητική δυσλειτουργία
1 (0.3) 0
Οι περιεχόμενες χρωστικές ερυθρό (Ε122) και κίτρινο (Ε110) είναι πιθανό να
προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
8
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα: Τα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπερδοσολογίας δε
συνοδεύονταν με κλινικά σημεία ή συμπτώματα, ενώ σχεδόν όλοι οι εμπλεκόμενοι
ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με rivastigmine. Όπου σημειώθηκαν συμπτώματα,
αυτά ήταν μεταξύ άλλων ναυτία, έμετος και διάρροια, υπέρταση ή ψευδαισθήσεις.
Λόγω του γνωστού παρασυμπαθητικομιμητικού αποτελέσματος των αναστολέων της
χολινεστεράσης στον καρδιακό ρυθμό, μπορεί να προκληθεί βραδυκαρδία και/ή
συγκοπή. Σε μία περίπτωση σημειώθηκε κατάποση 46 mg. Ύστερα από συντηρητική
αντιμετώπιση, ο ασθενής ανένηψε πλήρως εντός 24 ωρών.
Θεραπεία: Δεδομένου ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής της rivastigmine στο πλάσμα είναι
περίπου 1 ώρα και η διάρκεια αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης είναι περίπου 9
ώρες, σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας συνιστάται να μην
χορηγείται άλλη δόση της rivastigmine για τις ακόλουθες 24 ώρες. Σε υπερδοσολογία
που συνοδεύεται από βαριά ναυτία και έμετο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο
χορήγησης αντιεμετικών. Συμπτωματική θεραπεία για άλλες ανεπιθύμητες
αντιδράσεις θα πρέπει να χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται αρχική
δόση 0,03 mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση, ακολουθούμενη από
επόμενες δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η χρήση σκοπολαμίνης ως
αντιδότου δε συνιστάται.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας χολινεστεράσης, κωδικός ATC: Ν06D
Α03.
Η rivastigmine είναι ένας αναστολέας της ακετυλο- και βουτυρυλχολινεστεράσης
καρβαμικού τύπου, που πιστεύεται ότι διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση
επιβραδύνοντας την αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από
όσους χολινεργικούς νευρώνες διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η
rivastigmine ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση σε γνωστικά ελλείμματα
χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο Alzheimer και τη
νόσο του Parkinson.
Η rivastigmine αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας σύμπλοκο
ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή αδρανοποίηση των ενζύμων.
Σε νεαρούς υγιείς άνδρες, μία από του στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση της
ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά περίπου 40% εντός
της πρώτης 1,5 ώρας μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου επανέρχεται
στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την επίτευξη του μέγιστου
ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με νόσο Alzheimer, η αναστολή της
AChE στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από τη rivastigmine ήταν δοσοεξαρτώμενη έως τα
6 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, που είναι και η μέγιστη δόση που έχει
δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης της βουτυρυλχολινεστεράσης στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με νόσο Alzheimer με αγωγή με rivastigmine
ήταν παρόμοια με αυτή της AChE.
9
Κλινικές Μελέτες στην άνοια της νόσου Alzheimer
Η αποτελεσματικότητα της rivastigmine έχει καταδειχθεί με τη χρήση τριών
ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης που αξιολογήθηκαν
ανά περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των εξαμηνιαίων θεραπευτικών
διαστημάτων. Στα εργαλεία αυτά συμπεριλαμβάνονται η ADAS-Cog (μια δοκιμασία
εκτίμησης των γνωστικών λειτουργιών βασισμένη στη λειτουργικότητα), η CIBIC-
Plus (μια πλήρης σφαιρική αξιολόγηση του ασθενούς από το γιατρό, όπου
λαμβάνονται υπόψη τα στοιχεία που δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον
ασθενή) και η PDS (μια αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή των
δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η
προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι δουλειές του νοικοκυριού όπως τα
ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς και η
συμμετοχή σε δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα διαχείρισης
χρημάτων κ.λ.π.).
Οι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν βαθμολογία MMSE (Mini-Mental State
Examination, Βραχεία Εξέταση Νοητικής Κατάστασης) 10–24.
Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα που αναφέρονται στους ασθενείς οι οποίοι
επέδειξαν κλινικώς σημαντική ανταπόκριση, όπως αυτά προέκυψαν από τις 2 μελέτες
με ευέλικτη δοσολογία από τις 3 βασικές πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 26
εβδομάδων σε ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια επί νόσου Alzheimer
παρουσιάζονται στον παρακάτω Πίνακα 4. Κλινικά σημαντική βελτίωση σε αυτές τις
μελέτες ορίστηκε a apriori ως η βελτίωση σε τουλάχιστον 4 σημεία στην ADAS-Cog,
βελτίωση στην CIBIC-Plus ή τουλάχιστον 10% βελτίωση στη PDS.
Επιπρόσθετα, ένας εκ των υστέρων ορισμός της ανταπόκρισης παρουσιάζεται στον
ίδιο πίνακα. Ο δεύτερος ορισμός της ανταπόκρισης προϋποθέτει βελτίωση σε 4
σημεία ή περισσότερα στην ADAS-Cog, καμιά επιδείνωση στην CIBIC-Plus και
καμιά επιδείνωση στη PDS. Η μέση πραγματική ημερήσια δόση για αυτούς που
ανταποκρίνονται στην ομάδα των 6–12 mg, σύμφωνα με αυτόν τον ορισμό, ήταν 9,3
mg. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι κλίμακες που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτήν
την ένδειξη ποικίλλουν και άμεσες συγκρίσεις των αποτελεσμάτων για διαφορετικούς
θεραπευτικούς παράγοντες δεν έχουν ισχύ.
Πίνακας 4
Ασθενείς με κλινικά σημαντική ανταπόκριση(%)
Πρόθεση για θεραπεία Διεξαγωγή τελευταίας
παρατήρησης
Μέτρο ανταπόκρισης
Rivastigmine
6–12 mg
N=473
Eικονικό
φάρμακο
N=472
Rivastigmine
6–12 mg
N=379
Eικονικό
φάρμακο
N=444
ADAS-Cog: βελτίωση
σε τουλάχιστον 4 σημεία
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: βελτίωση
29*** 18 32*** 19
PDS: βελτίωση
26*** 17 30*** 18
10
τουλάχιστον κατά
10%
Βελτίωση τουλάχιστον
σε 4 σημεία στη ADAS-
Cog χωρίς επιδείνωση
στη CIBIC-Plus και
στη PDS
10* 6 12** 6
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Κλινικές μελέτες στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson
Η αποτελεσματικότητα της rivastigmine στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του
Parkinson έχει αποδειχτεί σε μια 24-εβδομάδων πολυκεντρική, διπλή-τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχική μελέτη και στην ανοιχτή 24-εβδομάδων
φάση επέκτασης της. Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη είχαν
βαθμολογία MMSE (Βραχεία Εξέταση Νοητικής Κατάστασης) 10–24. Η
αποτελεσματικότητα έχει αποδειχτεί με την χρήση δύο ανεξάρτητων κλιμάκων οι
οποίες αξιολογούνταν σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της 6-μηνης
περιόδου θεραπείας όπως φαίνεται στον Πίνακα 5 παρακάτω: το ADAS-Cog, η
μέτρηση της γνωστικής λειτουργίας και η σφαιρική μέτρηση ADCS-CGIC
(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Πίνακας 5
Άνοια που σχετίζεται
με τη νόσο του
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmine
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADCSCGIC
Rivastigmine
ADCS-
CGIC
Εικονικό
φάρμακο
ITT + RDO πληθυσμός
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
23.8 ± 10.2
2.1 ± 8.2
24.3 ± 10.5
-0.7 ± 7.5
δεν
εφαρμόζεται
3.8 ± 1.4
δεν
εφαρμόζεται
4.3 ± 1.5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι
εικονικού φαρμάκου
2.88
1
<0.001
1
δεν εφαρμόζεται
0.007
2
ITT - LOCF
πληθυσμός
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Μέση τιμή αναφοράς ±
SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
24.0 ± 10.3
2.5 ± 8.4
24.5 ± 10.6
-0.8 ± 7.5
δεν
εφαρμόζεται
3.7 ± 1.4
δεν
εφαρμόζεται
4.3 ± 1.5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
3,54
1
<0,001
1
δεν εφαρμόζεται
<0,001
2
11
p-value έναντι
εικονικού φαρμάκου
1
Βασισμένο σε ΑΝCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική
τιμή ADAS-Cog ως συμμεταβλητή. Μια θετική μεταβολή υποδεικνύει βελτίωση.
2
Παρουσιάζονται οι μέσες τιμές για διευκόλυνση. Η ανάλυση των κατηγορικών
δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας van Elteren ITT:
Intention-To-Treat: Πρόθεση για θεραπεία, RDO: Retreived Drop Outs:
Ανακτηθείσες αποσύρσεις, LOCF: Last Observation Carried Forward: Τελευταία
καταγεγραμμένη παρατήρηση.
Παρόλο που το θεραπευτικό αποτέλεσμα αποδείχθηκε σε όλο τον πληθυσμό της
μελέτης, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα σε
σχέση με το εικονικό φάρμακο φάνηκε στην υποκατηγορία ασθενών με μέτρια άνοια
που σχετίζεται με νόσο του Parkinson. Ομοίως το μεγαλύτερο θεραπευτικό
αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς με οπτικές ψευδαισθήσεις (βλ.
Πίνακα 6).
Πίνακας 6
Άνοια που σχετίζεται
με νόσο του Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmine
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADAS-Cog
Rivastigmine
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
Ασθενείς με οπτικές
ψευδαισθήσεις
Ασθενείς χωρίς οπτικές
ψευδαισθήσεις
ITT + RDO πληθυσμός
(n=107)
25.4 ± 9.9
1.0 ± 9.2
(n=60)
27.4 ±10.4
-2.1 ± 8.3
(n=220)
23.1 ±10.4
2.6 ± 7.6
(n=101)
22.5 ±10.1
0.1 ± 6.9
Μέση τιμή αναφοράς ±
SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
4.27
1
0.002
1
2.09
1
0.015
1
Ασθενείς με μέτρια άνοια
(MMSE 10-17)
Ασθενείς με ήπια άνοια
(MMSE 18-24)
ITT + RDO πληθυσμός
(n=87)
32.6 ±10.4
2.6 ± 9.4
(n=44)
33.7 ±10.3
-1.8 ± 7.2
(n=237)
20.6 ± 7.9
1.9 ± 7.7
(n=115)
20.7 ± 7.9
-0.2 ± 7.5
Μέση τιμή αναφοράς ±
SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
12
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
4.73
1
0.002
1
2.14
1
0.010
1
1
Βασισμένο σε ΑΝCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική
τιμή ADAS-Cog ως συμμεταβλητή. Μια θετική μεταβολή υποδεικνύει βελτίωση.
ITT: Intention-To-Treat: Πρόθεση για θεραπεία, RDO: Retreived Drop Outs:
Ανακτηθείσες αποσύρσεις
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση: Η rivastigmine απορροφάται ταχέως και πλήρως. Οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας περίπου. Ως
αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης της rivastigmine με το ένζυμο-στόχο της, η αύξηση
της βιοδιαθεσιμότητας είναι αυξημένη κατά περίπου 1,5 φορά σε σύγκριση με εκείνη
που αναμένεται με βάση την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ύστερα
από μία δόση των 3 mg είναι περίπου 36% ±13%. Η χορήγηση rivastigmine μαζί με
το φαγητό καθυστερεί την απορρόφηση (tmax) κατά 90 λεπτά, ενώ μειώνει την Cmax
και αυξάνει την AUC κατά περίπου 30%.
Κατανομή: Η πρωτεϊνική δέσμευση της rivastigmine είναι σε ποσοστό περίπου 40%.
Διαπερνά εύκολα τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινομενικό όγκο κατανομής
μεταξύ 1,8 και 2,7 l/kg.
Μεταβολισμός: Η rivastigmine μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς (χρόνος ημίσειας
ζωής στο πλάσμα περίπου 1 ώρα), κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση
χολινεστεράσης, προς το αποκαρβαμυλιωμένο μεταβολίτη. In vitro, ο μεταβολίτης
αυτός αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε περιορισμένο βαθμό (<10%).
Σύμφωνα με ενδείξεις από μελέτες που έγιναν τόσο σε πειραματόζωα όσο και in
vitro, τα μείζονα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο
μεταβολισμό της rivastigmine. Η ολική κάθαρση της rivastigmine από το πλάσμα
ήταν περίπου 130 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,2 mg, ενώ μειώθηκε σε
70 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg.
Απέκκριση: Στα ούρα δεν ανευρίσκεται αμετάβλητη rivastigmine. Η νεφρική
απέκκριση των μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους. Ύστερα από τη
χορήγηση rivastigmine ραδιοεπισημασμένης με
14
C, η απέκκριση από τους νεφρούς
ήταν ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24 ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο
από το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν παρατηρείται
συσσώρευση της rivastigmine ή του αποκαρβαμυλιωμένου μεταβολίτη της σε
ασθενείς με νόσο Alzheimer.
Ηλικιωμένα άτομα: Μολονότι η βιοδιαθεσιμότητα της rivastigmine είναι
μεγαλύτερη σε ηλικιωμένους παρά σε νεαρούς υγιείς εθελοντές, μελέτες σε ασθενείς
με νόσο Alzheimer ηλικίας μεταξύ 50 και 92 ετών δεν έδειξαν μεταβολή της
βιοδιαθεσιμότητας με την ηλικία.
13
Άτομα με ηπατική δυσλειτουργία: Η Cmax της rivastigmine ήταν περίπου 60%
υψηλότερη και η AUC της rivastigmine ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια έως
μέτρια επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας από ότι σε υγιή άτομα.
Άτομα με νεφρική δυσλειτουργία: Η Cmax και η AUC της rivastigmine ήταν
υπερδιπλάσιες σε άτομα με μέτρια επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας
συγκρινόμενη με υγιή άτομα. Πάντως δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη Cmax και
στην AUC της rivastigmine σε άτομα με σοβαρή επιβάρυνση της νεφρικής
λειτουργίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, ποντικούς και
σκύλους αποκάλυψαν μόνο επιδράσεις συνδεόμενες με υπερβολική φαρμακολογική
δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τοξική δράση σε όργανο-στόχο. Στις μελέτες σε
πειραματόζωα δεν επιτεύχθηκαν τα περιθώρια ασφαλείας ως προς την ανθρώπινη
έκθεση, λόγω της ευαισθησίας των πειραματικών μοντέλων που χρησιμοποιήθηκαν.
Η rivastigmine δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά από τυπικές δοκιμασίες
in vitro και in vivo, με μόνη εξαίρεση μία δοκιμασία χρωμοσωματικών εκτοπιών που
έγινε σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα, σε δόση 10
4
φορές μεγαλύτερη από τη
μέγιστη κλινική έκθεση. Η in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων ήταν αρνητική.
Δε βρέθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης σε μελέτες που έγιναν σε ποντικούς και
αρουραίους με τη μέγιστη ανεκτή δόση, παρόλο που η έκθεση στη rivastigmine και
τους μεταβολίτες της ήταν χαμηλότερη από την έκθεση στον άνθρωπο. Όταν έγινε
κανονικοποίηση ως προς την επιφάνεια σώματος, η έκθεση στη rivastigmine και τους
μεταβολίτες της ήταν περίπου ισοδύναμη προς τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια
δόση για τον άνθρωπο, που είναι 12 mg/ημέρα. Πάντως, σε σύγκριση με τη μέγιστη
δόση στον άνθρωπο, εκείνη που επιτεύχθηκε στα πειραματόζωα ήταν περίπου
εξαπλάσια.
Στα πειραματόζωα, η rivastigmine διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο
γάλα. Μελέτες με από του στόματος χορήγηση σε κυοφορούντες θηλυκούς
αρουραίους και κουνέλια δεν έδωσαν ενδείξεις πιθανής τερατογόνου δράσης της
rivastigmine.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενο:
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Μαγνήσιο στεατικό
Καψάκια
Evertas 1,5 mg
Πώμα
Ερυθρό E122
Evertas 3 mg
Πώμα
Κίτρινο κινολίνης E104
14
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Σώμα
Κίτρινο κινολίνης E104
Κίτρινο E110
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Κίτρινο E110
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Σώμα
Κίτρινο κινολίνης E104
Κίτρινο E110
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Evertas 4,5 mg
Πώμα
Ερυθρό E 122
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Σώμα
Ερυθρό E 122
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Evertas 6 mg
Πώμα
Ινδικοκαρμίνιο E132
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Σώμα
Κίτρινο κινολίνης E104
Κίτρινο E110
Τιτανίου διοξείδιο Ε171
Ζελατίνη
Εκτύπωση :
S-1-27794 OPACODE BLAC (Shellac Glaze, Οξείδιο του σιδήρου μαύρο (E172),
Προπυλενογλυκόλη)
ή TEKPRINT
TM
SW-9008 BLACK INK (Shellac, Προπυλενογλυκόλη, Υδροξείδιο του
καλίου, Οξείδιο του σιδήρου μαύρο (E172))
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασία κυψέλης από PVC/PVDC-Al, με 10 καψάκια.
Κάθε χάρτινο κουτί περιέχει 3 κυψέλες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
15
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα – Αθήνα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
16
