SPC :
OSAGRAND F.C.TAB 150MG/TAB BTx1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Osagrand 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg ιβανδρονικού οξέος
(με τη μορφή μονοϋδρικού νατριούχου άλατος ιβανδρονικού οξέος).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: κάθε δισκίο περιέχει 271 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Λευκά, επιμήκη, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με μέγεθος
περίπου 14,10 × 7,00 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που διατρέχουν
αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων (βλ. παράγραφο 5.1).
Έχει καταδειχθεί μία μείωση του κινδύνου εμφάνισης σπονδυλικών
καταγμάτων, ενώ δεν έχει τεκμηριωθεί αποτελεσματικότητα σε κατάγματα
στον αυχένα του μηριαίου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 150 mg
μία
φορά τον μήνα. Κατά προτίμηση, το δισκίο θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια
ημερομηνία κάθε μήνα.
Το Osagrand θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από ολονύκτια νηστεία
(τουλάχιστον 6 ωρών) και 1 ώρα πριν από την πρώτη ημερήσια λήψη τροφής ή
υγρού (εκτός από νερό) (βλ. παράγραφο 4.5) ή οποιουδήποτε άλλου από του
στόματος φαρμακευτικού προϊόντος ή συμπληρώματος (συμπεριλαμβανομένου
του ασβεστίου).
Σε περίπτωση που μία δόση παραλειφθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να
καθοδηγούνται να λαμβάνουν ένα δισκίο Osagrand 150 mg το επόμενο πρωί
από τη στιγμή που θα συνειδητοποιήσουν την παράλειψη, εκτός εάν ο χρόνος
έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι λιγότερος από 7 ημέρες. Στη
συνέχεια, οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν να παίρνουν τη δόση τους μία
φορά τον μήνα στην αρχικώς προγραμματισμένη ημερομηνία.
1
Εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι εντός 7 ημερών, οι ασθενείς θα
πρέπει να περιμένουν έως την επόμενη δόση τους και κατόπιν να συνεχίσουν να
παίρνουν ένα δισκίο μία φορά το μήνα σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα.
Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν 2 δισκία εντός της ίδιας εβδομάδας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα ασβεστίου ή/και βιταμίνης
D, εάν η διατροφική πρόσληψη είναι ανεπαρκής (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
H βέλτιστη διάρκεια για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης με διφωσφωνικά δεν
έχει τεκμηριωθεί. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να
επανεκτιμάται περιοδικά με βάση τα οφέλη και τους πιθανούς κινδύνους από το
Osagrand σε ατομικό επίπεδο για κάθε ασθενή, ιδιαίτερα μετά από 5 ή
περισσότερα έτη χρήσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
To ιβανδρονικό οξύ δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω
των 30 ml/min λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλ. παραγράφους 4.4
και 5.2).
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης ισούται ή υπερβαίνει τα 30 ml/min.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Πληθυσμός ηλικιωμένων (>65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του ιβανδρονικού οξέος στα παιδιά κάτω των 18
ετών και το ιβανδρονικό οξύ δεν έχει μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό (βλ.
παραγράφους 5.1 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Για χορήγηση από το στόμα.
- Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό (180 έως
240 ml), ενώ η ασθενής κάθεται ή στέκεται σε όρθια θέση. Δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται νερό με υψηλή συγκέντρωση ασβεστίου. Σε περίπτωση
αμφιβολίας σχετικά με πιθανά υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο νερό βρύσης
(σκληρό νερό), συνιστάται η χρήση εμφιαλωμένου νερού με χαμηλή
περιεκτικότητα σε μέταλλα.
- Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να ξαπλώνουν για 1 ώρα μετά τη λήψη του
Osagrand.
- Το νερό είναι το μόνο υγρό που πρέπει να λαμβάνεται με το Osagrand.
- Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να μασούν ή να πιπιλίζουν το δισκίο λόγω του
ενδεχομένου πρόκλησης στοματοφαρυγγικής εξέλκωσης.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Υπασβεστιαιμία
- Ανωμαλίες του οισοφάγου που καθυστερούν την κένωση του οισοφάγου, όπως
στένωση ή αχαλασία
2
- Ανικανότητα ενός ατόμου να στέκεται ή να κάθεται σε όρθια θέση για
τουλάχιστον 60 λεπτά
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπασβεστιαιμία
Υφιστάμενη υπασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθώνεται πριν από την έναρξη της
θεραπείας με ιβανδρονικό οξύ. Άλλες διαταραχές των οστών και του
μεταβολισμού των μεταλλικών αλάτων θα πρέπει επίσης να αντιμετωπίζονται
αποτελεσματικά. Η επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D είναι
σημαντική για όλες τις ασθενείς.
Ερεθισμός του γαστρεντερικού σωλήνα
Τα από του στόματος χορηγούμενα διφωσφονικά μπορεί να προκαλέσουν τοπικό
ερεθισμό στον βλεννογόνο του ανώτερου γαστρεντερικού. Εξαιτίας αυτών των
ενδεχόμενων ερεθιστικών επιδράσεων και του ενδεχομένου επιδείνωσης της
υποκείμενης νόσου, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του
ιβανδρονικού οξέος σε ασθενείς με ενεργά προβλήματα από το ανώτερο
γαστρεντερικό (π.χ. γνωστό οισοφάγο Barrett, δυσφαγία, άλλες οισοφαγικές
νόσοι, γαστρίτιδα, δωδεκαδακτυλίτιδα ή έλκη).
Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως οισοφαγίτιδα, οισοφαγικά έλκη και οισοφαγικές
διαβρώσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με από
του στόματος χορηγούμενα διφωσφονικά, οι οποίες σε μερικές περιπτώσεις
ήταν σοβαρές και απαιτούσαν εισαγωγή σε νοσοκομείο, ενώ σπανίως
συνοδεύονταν από αιμορραγία ή ακολουθούνταν από οισοφαγική στένωση ή
διάτρηση. Ο κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων στον οισοφάγο
εμφανίζεται μεγαλύτερος σε ασθενείς που δεν συμμορφώνονται με τις
δοσολογικές οδηγίες ή/και συνεχίζουν να λαμβάνουν από του στόματος
διφωσφονικά μετά την εκδήλωση συμπτωμάτων που υποδηλώνουν ερεθισμό του
οισοφάγου. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί και να
μπορούν να συμμορφώνονται με τις δοσολογικές οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι γιατροί θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση για το ενδεχόμενο εμφάνισης
σημείων ή συμπτωμάτων που αποτελούν ένδειξη πιθανής οισοφαγικής
αντίδρασης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν τη
λήψη ιβανδρονικού οξέος και να αναζητήσουν ιατρική φροντίδα εάν
αναπτύξουν δυσφαγία, οδυνοφαγία, οπισθοστερνικό άλγος ή
πρωτοεμφανιζόμενο ή επιδεινούμενο προκάρδιο άλγος.
Αν και δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες,
μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν υπάρξει αναφορές γαστρικών και
δωδεκαδακτυλικών ελκών, κάποια από τα οποία ήταν σοβαρά και με επιπλοκές,
με τη χρήση από του στόματος διφωσφονικών.
Επειδή αμφότερα τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φαρμακευτικά προϊόντα
και τα διφωσφονικά έχουν συσχετισθεί με ερεθισμό του γαστρεντερικού, θα
πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση.
Οστεονέκρωση της γνάθου
Έχει αναφερθεί πολύ σπάνια οστεονέκρωση της γνάθου µετά την κυκλοφορία
σε ασθενείς που ελάµβαναν Osagrand για οστεοπόρωση (βλέπε παράγραφο 4.8). Η
έναρξη της θεραπείας ή µίας νέας φάσης θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει
σε ασθενείς µε µη επουλωµένες ανοιχτές βλάβες των µαλακών µορίων στο
στόµα.
3
Συνιστάται µία οδοντιατρική εξέταση µε προληπτική οδοντιατρική και µία
ατοµική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου πριν τη θεραπεία µε Osagrand σε ασθενείς
με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου.
Οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να ληφθούν υπόψιν όταν
εκτιµάται ο κίνδυνος ασθενούς να αναπτύξει οστεονέκρωση της γνάθου:
- ∆ραστικότητα φαρµακευτικού προϊόντος η οποία αναστέλλει την
απορρόφηση του οστού (υψηλότερος κίνδυνος για εξαιρετικά δραστικές
ενώσεις), οδός χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για παρεντερική
χορήγηση) και αθροιστική δόση της θεραπείας για την απορρόφηση του
οστού
- Καρκίνος, καταστάσεις συνοσηρότητας (π.χ. αναιµία, διαταραχές της
πηκτικότητας, λοίµωξη), κάπνισµα
- Ταυτόχρονες θεραπείες: κορτικοστεροειδή, χηµειοθεραπεία, αναστολείς
αγγειογένεσης, ακτινοθεραπεία στο κεφάλι και το λαιµό
- Ανεπαρκής στοµατική υγεινή, περιοδοντική νόσος, ανεπαρκώς
τοποθετηµένη οδοντοστοιχία, ιστορικό οδοντικής νόσου, επεµβατικές
οδοντιατρικές διαδικασίες π.χ. εξαγωγή oδόντος
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να διατηρούν καλή στοµατική
υγειινή, να κάνουν τακτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους και να αναφέρουν
αµέσως οποιαδήποτε στοµατικά συµπτώµατα όπως οδοντική κινητικότητα,
πόνος ή πρήξιµο, ή µη επούλωση των ελκών ή έκκριση κατά τη διάρκεια της
θεραπείας µε Osagrand. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, επεµβατικές
οδοντιατρικές διαδικασίες θα πρέπει να γίνονται µόνο µετά από προσεκτική
θεώρηση και θα πρέπει να αποφεύγονται πολύ κοντά στη χορήγηση του Osagrand.
Το πλάνο διαχείρισης ασθενών οι οποίοι αναπτύσσουν οστεονέκρωση της
γνάθου θα πρέπει να γίνεται σε στενή συνεργασία µεταξύ του θεράποντος
γιατρού και του οδοντιάτρου ή του στοµατικού χειρουργού µε ειδίκευση στην
οστεονέκρωση της γνάθου. Προσωρινή διακοπή της θεραπείας µε Osagrand θα
πρέπει να εξετάζεται µέχρι την υποχώρηση της κατάστασης και µέχρι οι
συνεισφέροντες παράγοντες κινδύνου να µετριασθούν, όπου είναι δυνατόν.
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση
διφωσφονικών αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας. Στους
πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου
περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί
παράγοντες κινδύνου όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που
λαμβάνουν διφωσφονικά άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως
χρόνιες λοιμώξεις του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα
οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου
οστού έχουν αναφερθεί με θεραπεία με διφωσφονικά, κυρίως σε ασθενείς που
λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία για την οστεοπόρωση. Αυτά τα εγκάρσια ή
μικρά λοξά κατάγματα μπορούν να συμβούν οπουδήποτε κατά μήκος του
μηριαίου οστού, από ακριβώς κάτω από τον ελάσσονα τροχαντήρα μέχρι και
ακριβώς επάνω από το υπερκονδύλιο κύρτωμα. Αυτά τα κατάγματα συμβαίνουν
μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό και μερικοί ασθενείς βιώνουν πόνο στο
μηρό ή στη βουβωνική χώρα, που συνδέεται συχνά με απεικονιστικά ευρήματα
των καταγμάτων κόπωσης, εβδομάδες ή και μήνες πριν παρουσιάσουν πλήρες
4
κάταγμα μηριαίου. Τα κατάγματα είναι συχνά αμφοτερόπλευρα, ως εκ τούτου
το αντίπλευρο μηριαίο οστό πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς που έλαβαν
διφωσφονικά και που έχουν υποστεί κάταγμα του μηριαίου άξονα. Πτωχή
επούλωση των καταγμάτων αυτών έχει επίσης αναφερθεί. Η διακοπή των
διφωσφονικών σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν άτυπο κάταγμα
μηριαίου οστού θα πρέπει να εκτιμηθεί εν αναμονή της αξιολόγησης του
ασθενούς, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του κινδύνου οφέλους.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά οι ασθενείς πρέπει να
ευαισθητοποιούνται ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο μηρό, στο ισχίο
ή στη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει αυτά τα συμπτώματα
πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγμα του μηριαίου οστού.
Νεφρική δυσλειτουργία
Λόγω της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας, τo ιβανδρονικό οξύ δεν συνιστάται
σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min (βλ. παράγραφο 4.4
και παράγραφο 5.2).
Δυσανεξία στη γαλακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν
αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος – τροφής
Η βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος ιβανδρονικού οξέος εν γένει
μειώνεται με την παρουσία τροφής. Πιο συγκεκριμένα, θεωρείται πιθανό τα
προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένου του γάλακτος, και
άλλα πολυσθενή κατιόντα (όπως αργίλιο, μαγνήσιο, σίδηρος), να επηρεάζουν
την απορρόφηση του ιβανδρονικού οξέος, γεγονός το οποίο συνάδει με
ευρήματα σε μελέτες σε πειραματόζωα. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να
βρίσκονται σε κατάσταση νηστείας κατά τη διάρκεια της νύχτας (τουλάχιστον
6 ώρες) πριν από τη λήψη του ιβανδρονικού οξέος και να παραμένουν σε
κατάσταση νηστείας για 1 ώρα μετά τη λήψη του ιβανδρονικού οξέος (βλ.
παράγραφο 4.2).
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι μεταβολικές αλληλεπιδράσεις δεν θεωρούνται πιθανές, καθώς το
ιβανδρονικό οξύ δεν αναστέλλει τα μείζονα ηπατικά ισοένζυμα του P450 στους
ανθρώπους, ενώ έχει καταδειχθεί ότι δεν επάγει το σύστημα του ηπατικού
κυτοχρώματος P450 σε επίμυες (βλ. παράγραφο 5.2). Το ιβανδρονικό οξύ
απομακρύνεται μόνο μέσω νεφρικής απέκκρισης και δεν υπόκειται σε
βιομετατροπή.
Συμπληρώματα ασβεστίου, αντιόξινα και ορισμένα από του στόματος
φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα
Τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα αντιόξινα και ορισμένα από του στόματος
φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (όπως αργίλιο,
μαγνήσιο, σίδηρος), θεωρείται πιθανό να παρεμβαίνουν στην απορρόφηση του
ιβανδρονικού οξέος. Συνεπώς, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν άλλα
5
από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα για τουλάχιστον 6 ώρες πριν από τη
λήψη του ιβανδρονικού οξέος και για 1 ώρα μετά τη λήψη του ιβανδρονικού
οξέος.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ΜΣΑΦ
Εφόσον το Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη
φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ) και τα διφωσφονικά σχετίζονται με ερεθισμό
του γαστρεντερικού σωλήνα, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάρκεια της
ταυτόχρονης χορήγησης (βλ.παράγραφο 4.4).
Αναστολείς H
2
ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Περισσότερες από 1.500 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη BM 16549 που
συνέκρινε τα μηνιαίως χορηγούμενα με τα ημερήσια δοσολογικά σχήματα
ιβανδρονικού οξέος, από τις οποίες το 14% και 18% χρησιμοποιούσε
αναστολείς ισταμίνης (H
2
) ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων, μετά από ένα και
δύο έτη, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών αυτών, η επίπτωση συμβαμάτων από
το ανώτερο γαστρεντερικό σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιβανδρονικό
οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα ήταν παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς που
λάμβαναν θεραπεία με ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως.
Σε υγιείς άνδρες εθελοντές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η ενδοφλέβια
χορήγηση ρανιτιδίνης προκάλεσε μία αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του
ιβανδρονικού οξέος κατά περίπου 20%, πιθανότατα λόγω μείωσης της
γαστρικής οξύτητας. Ωστόσο, επειδή η αύξηση αυτή βρίσκεται εντός των
φυσιολογικών ορίων μεταβλητότητας της βιοδιαθεσιμότητας του ιβανδρονικού
οξέος, δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση
του ιβανδρονικού οξέος με Η
2
-ανταγωνιστές ή άλλες δραστικές ουσίες που
αυξάνουν το γαστρικό pH.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το ιβανδρονικό οξύ προορίζεται για χρήση μόνο από μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες και δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες με αναπαραγωγική
δυνατότητα. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του ιβανδρονικού
οξέος σε εγκύους. Μελέτες σε επίμυες έχουν καταδείξει κάποια αναπαραγωγική
τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους
είναι άγνωστος.
Το ιβανδρονικό οξύ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της
κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ιβανδρονικό οξύ απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Μελέτες σε θηλάζοντες επίμυες έχουν καταδείξει την παρουσία χαμηλών
επιπέδων ιβανδρονικού οξέος στο γάλα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Το
ιβανδρονικό οξύ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της
γαλουχίας.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα από την επίδραση του ιβανδρονικού οξέος σε
ανθρώπους. Σε μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες, χορηγούμενο από τη
στοματική οδό, το ιβανδρονικό οξύ ελάττωσε τη γονιμότητα. Σε μελέτες σε
6
επίμυες χρησιμοποιώντας την ενδοφλέβια οδό, το ιβανδρονικό οξύ σε υψηλές
ημερήσιες δόσεις ελάττωσε τη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Με βάση το φαρμακοδυναμικό και φαρμακοκινητικό προφίλ και τις
αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες αναμένεται ότι το ιβανδρονικό οξύ έχει
μηδενική ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη προφίλ ασφαλείας
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν είναι η
αναφυλακτική
αντίδραση/καταπληξία, τα άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού, η
οστεονέκρωση της γνάθου, ο ερεθισμός του γαστρεντερικού σωλήνα, η
φλεγμονή των οφθαλμών (βλέπε παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων
ανεπιθύμητων ενεργειών» και παράγραφο 4.4).
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αρθραλγία και
γριππώδες σύνδρομο. Τα συμπτώματα αυτά συσχετίζονται, συνήθως, με την
πρώτη δόση, έχουν γενικά μικρή διάρκεια , είναι ήπια ή μέτρια σε ένταση, και
συνήθως υποχωρούν κατά τη συνέχιση της θεραπείας, χωρίς να απαιτούνται
μέτρα αποκατάστασης (ανατρέξετε στην παράγραφο «Γριππώδης συνδρομή»).
Συνοπτικός κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον πίνακα 1 παρουσιάζεται μία πλήρης λίστα των γνωστών ανεπιθύμητων
ενεργειών. Η ασφάλεια της από του στόματος θεραπείας με ιβανδρονικό οξύ 2,5
mg ημερησίως αξιολογήθηκε σε 1.251 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε 4
κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο με τη μεγάλη πλειοψηφία
των ασθενών να προέρχονται από την πιλοτική μελέτη καταγμάτων διάρκειας
τριών ετών (MF 4411).
Σε μελέτη διάρκειας 2 ετών σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση
(BM 16549) η συνολική ασφάλεια του ιβανδρονικού οξέος 150 mg μια φορά το
μήνα και ιβανδρονικού οξέος 2,5 mg ημερησίως ήταν παρόμοιες. Το συνολικό
ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 22,7%
και 25,0% για το ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το μήνα μετά από ένα και
δύο έτη αντίστοιχα. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν διεκόπη η θεραπεία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με την κατηγορία
οργανικού συστήματος κατά MedDRA και κατηγορία συχνότητας εμφάνισης. Οι
κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως ακολούθως: πολύ συχνές (>1/10), συχνές
(≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000
έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν είναι δυνατή η
αξιολόγησή τους από τα διαθέσιμα στοιχεία). Εντός κάθε κατηγορίας
συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα
σειρά σοβαρότητας.
7
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά
τον μήνα ή ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ BM
16549 και MF 4411 και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
Συχνότη
τα
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Όχι
συχνές
Παρόξυνση βρογχικού άσθματος
Σπάνιες Αντίδραση υπερευαισθησίας
Πολύ
σπάνιες
Αναφυλακτική
αντίδραση/καταπληξία*†
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Συχνές Κεφαλαλγία
Όχι
συχνές
Ζάλη
Οφθαλμικές
διαταραχές
Σπάνιες Φλεγμονή οφθαλμών*†
Διαταραχές του
γαστρεντερικού*
Συχνές Οισοφαγίτιδα, Γαστρίτιδα,
Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,
Δυσπεψία, Διάρροια, Κοιλιακό
Άλγος, Ναυτία
Όχι
συχνές
Οισοφαγίτιδα,
συμπεριλαμβανομένων
εξελκώσεων ή στενώσεων του
οισοφάγου και δυσφαγίας, Έμετος,
Μετεωρισμός
Σπάνιες Δωδεκαδακτυλίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Εξάνθημα
Σπάνιες Αγγειοοίδημα, Οίδημα προσώπου,
Κνίδωση
Πολύ
σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson†,
Πολύμορφο ερύθημα†, Δερματίτιδα
πομφολυγώδης†
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές Αρθραλγία, Μυαλγία,
Μυοσκελετικός πόνος, Μυϊκές
κράμπες, Μυοσκελετική
δυσκαμψία
Όχι
συχνές
Οσφυαλγία
Σπάνιες Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα
και κατάγματα της διάφυσης του
μηριαίου οστού †
Πολύ
σπάνιες
Οστεονέκρωση της γνάθου*†,
Οστεονέκρωση του έξω
ακουστικού πόρου (ανεπιθύμητη
ενέργεια των διφωσφονικών
αλάτων)†
Γενικές διαταραχές Συχνές Γριπώδης συνδρομή*
8
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Όχι
συχνές
Κόπωση
*Βλ. επιπλέον πληροφορίες παρακάτω
†Προσδιορίστηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό
Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικής νόσου,
συμπεριλαμβανομένων ασθενών με πεπτικό έλκος χωρίς πρόσφατη αιμορραγία
ή νοσηλεία, καθώς και ασθενείς με δυσπεψία ή παλινδρόμηση που ελεγχόταν με
φαρμακευτική αγωγή, συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη της χορηγούμενης μία φορά
τον μήνα θεραπείας. Στις ασθενείς αυτές, δεν σημειώθηκε οποιαδήποτε διαφορά
στην επίπτωση ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το ανώτερο γαστρεντερικό με
το δοσολογικό σχήμα των 150 mg μία φορά τον μήνα σε σύγκριση με το
δοσολογικό σχήμα των 2,5 mg ημερησίως.
Γριπώδης συνδρομή
Η γριπώδης συνδρομή περιλαμβάνει συμβάματα που αναφέρθηκαν ως
αντίδραση οξείας φάσης ή συμπτώματα που περιλάμβαναν μυαλγία, αρθραλγία,
πυρετό, ρίγη, κόπωση, ναυτία, απώλεια όρεξης ή οστικό άλγος.
Οστεονέκρωση της γνάθου
Περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου έχουν αναφερθεί, κυρίως σε
καρκινοπαθείς υπό θεραπεία µε φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν
την απορρόφηση του οστού, όπως ιβανδρονικό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.4).
Περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου έχουν αναφερθεί για το ιβανδρονικό
οξύ µετά την κυκλοφορία.
Φλεγμονή του οφθαλμού
Συμβάματα φλεγμονής του οφθαλμού όπως ραγοειδίτιδα, επισκληρίτιδα και
σκληρίτιδα έχουν αναφερθεί με ιβανδρονικό οξύ. Σε κάποιες περιπτώσεις, τα
συμβάματα αυτά δεν υποχώρησαν μέχρι τη διακοπή του ιβανδρονικού οξέος.
Αναφυλακτική αντίδραση/καταπληξία
Περιπτώσεις αναφυλακτικής αντίδρασης/καταπληξίας, συμπεριλαμβανομένων
θανατηφόρων γεγονότων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με
ιβανδρονικό οξύ χορηγούμενο ενδοφλεβίως.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού
συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284,
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα,
Τηλ: + 30 21 32040380/337,
Φαξ: + 30 21 06549585,
9
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες σχετικά με την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας με ιβανδρονικό οξύ.
Ωστόσο, βάσει των γνώσεων που υπάρχουν για αυτή την κατηγορία δραστικών
ουσιών, η από του στόματος υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει
ανεπιθύμητες αντιδράσεις από το ανώτερο γαστρεντερικό (όπως στομαχικές
ενοχλήσεις, δυσπεψία, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα ή έλκος) ή υπασβεστιαιμία.
Γάλα ή αντιόξινα θα πρέπει να χορηγούνται με σκοπό τη δέσμευση του
ιβανδρονικού οξέος και τυχόν ανεπιθύμητες αντιδράσεις θα πρέπει να
αντιμετωπίζονται συμπτωματικά. Εξαιτίας του κινδύνου ερεθισμού του
οισοφάγου, δεν θα πρέπει να προκαλείται έμετος και η ασθενής πρέπει να
παραμένει σε εντελώς όρθια θέση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία
παθήσεων των οστών, διφωσφονικά, Κωδικός ATC: M05BA06.
Μηχανισμός δράσης
Το ιβανδρονικό οξύ είναι ένα εξαιρετικά ισχυρό διφωσφονικό που ανήκει στην
ομάδα των διφωσφονικών που περιέχουν άζωτο, τα οποία δρουν εκλεκτικά στον
οστίτη ιστό και αναστέλλουν ειδικά τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών,
χωρίς άμεση επίδραση στον σχηματισμό των οστών. Δεν επηρεάζει τη
στρατολόγηση των οστεοκλαστών. Το ιβανδρονικό οξύ οδηγεί σε προοδευτική
καθαρή αύξηση της οστικής μάζας και μειωμένη επίπτωση καταγμάτων, μέσω
της μείωσης της αυξημένης οστικής εναλλαγής προς προεμμηνοπαυσιακά
επίπεδα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική δράση του ιβανδρονικού οξέος είναι η αναστολή της
οστικής απορρόφησης.
In vivo,
το ιβανδρονικό οξύ προλαμβάνει την
πειραματικά προκαλούμενη οστική καταστροφή που προκαλείται από τη
διακοπή της λειτουργίας των γονάδων, από ρετινοειδή, όγκους ή εκχυλίσματα
όγκων. Σε νεαρούς (ταχέως αναπτυσσόμενους) επίμυες, η ενδογενής οστική
απορρόφηση αναστέλλεται επίσης, οδηγώντας σε αύξηση της φυσιολογικής
οστικής μάζας σε σύγκριση με πειραματόζωα που δεν έχουν λάβει θεραπεία.
Σε μοντέλα πειραματόζωων επιβεβαιώθηκε ότι το ιβανδρονικό οξύ είναι ένας
εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Σε
αναπτυσσόμενους επίμυες, δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε ένδειξη πλημμελούς
επιμετάλλωσης, ακόμη και σε δόσεις μεγαλύτερες κατά 5.000 φορές από την
απαιτούμενη δόση για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης.
Τόσο το σχήμα ημερήσιας όσο και το σχήμα διαλείπουσας (με παρατεταμένα
διαστήματα χωρίς τη χορήγηση φαρμάκου) μακροχρόνιας χορήγησης σε επίμυες,
σκύλους και πιθήκους σχετίστηκαν με σχηματισμό νέου οστού φυσιολογικής
ποιότητας και διατηρούμενης ή αυξημένης μηχανικής ισχύος, ακόμη και σε
δόσεις εντός του τοξικού εύρους. Στους ανθρώπους, η αποτελεσματικότητα
10
τόσο της ημερήσιας όσο και της διαλείπουσας χορήγησης, με διάλειμμα 9-10
εβδομάδων χωρίς δόση ιβανδρονικού οξέος επιβεβαιώθηκε σε μία κλινική
μελέτη (MF 4411), στην οποία το ιβανδρονικό οξύ επέδειξε
αποτελεσματικότητα κατά των καταγμάτων.
Σε μοντέλα πειραματόζωων, το ιβανδρονικό οξύ προκάλεσε βιοχημικές
μεταβολές, ενδεικτικές δοσοεξαρτώμενης αναστολής της οστικής απορρόφησης,
συμπεριλαμβανομένης της καταστολής των βιοχημικών δεικτών αποδόμησης
του οστικού κολλαγόνου στα ούρα (όπως δεοξυπυριδινολίνη και
διασταυρούμενα Ν-τελοπεπτίδια κολλαγόνου τύπου Ι (NTX)).
Σε μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας Φάσης 1 που διεξήχθη σε 72 μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες που λάμβαναν 150 mg από του στόματος κάθε 28 ημέρες για ένα
σύνολο τεσσάρων δόσεων, αναστολή της CTX ορού μετά την πρώτη δόση
παρατηρήθηκε ήδη 24 ώρες μετά τη δόση (διάμεση αναστολή 28%), ενώ η
διάμεση μέγιστη αναστολή (69%) παρατηρήθηκε 6 ημέρες αργότερα. Μετά την
τρίτη και την τέταρτη δόση, η διάμεση μέγιστη αναστολή 6 ημέρες μετά τη δόση
ήταν 74%, με μείωση της διάμεσης αναστολής σε 56% να παρατηρείται 28
ημέρες μετά την τέταρτη δόση. Χωρίς επιπρόσθετη δοσολογία, παρατηρείται
απώλεια της καταστολής των βιοχημικών δεικτών οστικής απορρόφησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου, για παράδειγμα, η χαμηλή οστική πυκνότητα
(BMD), η ηλικία, η ύπαρξη προηγούμενων καταγμάτων, το οικογενειακό
ιστορικό καταγμάτων, ο υψηλός ρυθμός οστικής εναλλαγής και ο χαμηλός
δείκτης μάζας σώματος θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν για να
αναγνωρίζονται οι γυναίκες που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο οστεοπορωτικών
καταγμάτων.
Ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα
Οστική πυκνότητα (BMD)
Σε μία διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας δύο ετών (BM 16549)
μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με οστεοπόρωση (T-score BMD οσφυϊκής μοίρας
της σπονδυλικής στήλης κάτω από -2,5 SD κατά την έναρξη της μελέτης), το
ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά το μήνα αποδείχθηκε ότι είναι τουλάχιστον
εξίσου αποτελεσματικό με το ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως στην αύξηση
της BMD. Αυτό καταδείχτηκε τόσο στην αρχική ανάλυση στο ένα έτος όσο και
στην επιβεβαιωτική ανάλυση στο τελικό σημείο των δύο ετών (Πίνακας 2).
Πίνακας 2: Μέση σχετική μεταβολή της BMD στην οσφυϊκή μοίρα της
σπονδυλικής στήλης, το ολικό ισχίο, τον αυχένα του μηριαίου οστού και τον
τροχαντήρα από την έναρξη της μελέτης μετά από ένα έτος (αρχική ανάλυση)
και δύο έτη θεραπείας (Κατά το Πρωτόκολλο Πληθυσμός) στη μελέτη BM
16549.
Δεδομένα ενός έτους στη
μελέτη BM 16549
Δεδομένα δύο ετών στη
μελέτη BM 16549
Μέση σχετική
μεταβολή από
την έναρξη %
[95% CI]
Ιβανδρονικ
ό οξύ 2,5
mg
ημερησίως
(N=318)
Ιβανδρονικό
οξύ 150 mg
μία φορά τον
μήνα
(N=320)
Ιβανδρονικ
ό οξύ 2,5
mg
ημερησίως
(N=294)
Ιβανδρονικό
οξύ 150 mg
μία φορά τον
μήνα
(N=291)
BMD οσφυϊκής
μοίρας της
3,9 [3,4,
4,3]
4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4,
5,5]
6,6 [6,0, 7,1]
11
σπονδυλικής
στήλης Ο2-Ο4
BMD ολικού
ισχίου
2,0 [1,7,
2,3]
3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1,
2,9]
4,2 [3,8, 4,5]
BMD αυχένα
μηριαίου
1,7 [1,3,
2,1]
2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4,
2,4]
3,1 [2,7, 3,6]
BMD
τροχαντήρα
3,2 [2,8,
3,7]
4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5,
4,5]
6,2 [5,7, 6,7]
Επιπροσθέτως, το ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα αποδείχθηκε
ανώτερο του ιβανδρονικού οξέος 2,5 mg ημερησίως ως προς τις αυξήσεις της
BMD στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης σε μία προοπτικά
προγραμματισμένη ανάλυση στο ένα έτος, p=0,002, και στα δύο έτη, p<0,001.
Στο ένα έτος (αρχική ανάλυση), 91,3% (p=0,005) των ασθενών που λάμβαναν
ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα παρουσίασαν αύξηση της BMD στην
οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης μεγαλύτερη ή ίση με την τιμή κατά την
έναρξη της μελέτης (ανταποκριθείσες ως προς την BMD), σε σύγκριση με το
84,0% των ασθενών που λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως. Στα δύο
έτη, 93,5% (p=0,004) και 86,4% των ασθενών που λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ
150 mg μία φορά τον μήνα ή ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως, αντίστοιχα,
ήταν ανταποκριθείσες.
Για την BMD ολικού ισχίου, 90,0% (p<0,001) των ασθενών που λάμβαναν
ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα και 76,7% των ασθενών που
λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως παρουσίασαν στο ένα έτος
αυξήσεις της BMD ολικού ισχίου μεγαλύτερες ή ίσες με τις τιμές κατά την
έναρξη της μελέτης. Στα δύο έτη, 93,4% (p<0,001) των ασθενών που λάμβαναν
ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα και 78,4%, των ασθενών που
λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως παρουσίασαν αυξήσεις της BMD
ολικού ισχίου μεγαλύτερες ή ίσες με τις τιμές κατά την έναρξη της μελέτης.
Όταν ληφθεί υπ’ όψιν ένα αυστηρότερο κριτήριο, το οποίο συνδυάζει την BMD
στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και το ολικό ισχίο, το 83,9%
(p<0,001) και το 65,7% των ασθενών που λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150 mg
μία φορά τον μήνα ή ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως, αντίστοιχα,
ανταποκρίθηκαν στο ένα έτος. Στα δύο έτη, 87,1% (p<0,001) και 70,5% των
ασθενών ικανοποίησαν το κριτήριο αυτό στα σκέλη των 150 mg μηνιαίως και
των 2,5 mg ημερησίως, αντίστοιχα.
Βιοχημικοί δείκτες οστικής εναλλαγής
Κλινικά σημαντικές μειώσεις των επιπέδων CTX ορού παρατηρήθηκαν σε όλα
τα χρονικά σημεία μέτρησης, δηλ. κατά τους μήνες 3, 6, 12 και 24. Μετά από
ένα έτος (αρχική ανάλυση), η διάμεση σχετική μεταβολή από την έναρξη ήταν
-76% για το ιβανδρονικό οξύ 150 mg μία φορά τον μήνα και -67% για το
ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως. Στα δύο έτη, η διάμεση σχετική μεταβολή
ήταν -68% και -62%, στα σκέλη των 150 mg μηνιαίως και των 2,5 mg
ημερησίως, αντίστοιχα.
Στο ένα έτος, 83,5% (p= 0,006) των ασθενών που λάμβαναν ιβανδρονικό οξύ
150 mg μία φορά τον μήνα και 73,9% των ασθενών που λάμβαναν ιβανδρονικό
οξύ 2,5 mg ημερησίως ταυτοποιήθηκαν ως ανταποκριθείσες (ορίστηκε ως
μείωση ≥50% από την έναρξη). Στα δύο έτη, 78,7% (p=0,002) και 65,6% των
ασθενών ταυτοποιήθηκαν ως ανταποκριθείσες στα σκέλη των 150 mg μηνιαίως
και των 2,5 mg ημερησίως, αντίστοιχα.
12
Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης BM 16549, το ιβανδρονικό οξύ 150 mg
μία φορά τον μήνα αναμένεται να είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικό
στην πρόληψη των καταγμάτων με το ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως.
Ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως
Στην αρχική τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
μελέτη καταγμάτων διάρκειας τριών ετών (MF 4411), καταδείχθηκε μία
στατιστικά σημαντική και κλινικά σχετική μείωση στην επίπτωση νέων
ακτινογραφικών, μορφομετρικών και κλινικών σπονδυλικών καταγμάτων
(Πίνακας 3). Σε αυτή τη μελέτη, το ιβανδρονικό οξύ αξιολογήθηκε σε από του
στόματος δόσεις 2,5 mg ημερησίως και 20 mg με διαλείπουσα χορήγηση ως
διερευνούμενο δοσολογικό σχήμα. Το ιβανδρονικό οξύ χορηγείτο 60 λεπτά πριν
από την πρώτη ημερήσια λήψη τροφής ή υγρού (περίοδος νηστείας μετά τη δόση)
Στη μελέτη εντάχθηκαν γυναίκες ηλικίας 55 έως 80 ετών, οι οποίες ήταν για 5
τουλάχιστον έτη μετεμμηνοπαυσιακές, με BMD οσφυϊκής μοίρας της
σπονδυλικής στήλης από 2 έως 5 SD κάτω από τη προεμμηνοπαυσιακή μέση
τιμή (T-score) σε έναν τουλάχιστον σπόνδυλο [Ο1-Ο4] και οι οποίες είχαν
υποστεί ένα έως τέσσερα προϋπάρχοντα σπονδυλικά κατάγματα. Όλες οι
ασθενείς λάμβαναν καθημερινά 500 mg ασβεστίου και 400 IU βιταμίνης D. Η
αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 2.928 ασθενείς. Το ιβανδρονικό οξύ 2,5
mg χορηγούμενο ημερησίως επέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά σχετική
μείωση της επίπτωσης νέων σπονδυλικών καταγμάτων. Αυτό το δοσολογικό
σχήμα μείωσε την εμφάνιση νέων ακτινογραφικών σπονδυλικών καταγμάτων
κατά 62% (p=0,0001) στο διάστημα των τριών ετών της διάρκειας της μελέτης.
Μία μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 61% παρατηρήθηκε μετά από 2 έτη
(p=0,0006). Δεν επιτεύχθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά (p=0,056) μετά
από 1 έτος θεραπείας. Η επίδραση κατά των καταγμάτων ήταν σταθερή καθ'
όλη τη διάρκεια της μελέτης. Δεν υπήρξε οποιαδήποτε ένδειξη εξασθένησης της
δράσης με την πάροδο του χρόνου.
Η επίπτωση των κλινικών σπονδυλικών καταγμάτων των ασθενών μειώθηκε
επίσης σημαντικά κατά 49% (p=0,011). Η ισχυρή επίδραση στα σπονδυλικά
κατάγματα απεικονίσθηκε περαιτέρω από μία στατιστικά σημαντική μείωση της
απώλειας ύψους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,0001).
Πίνακας 3: Αποτελέσματα από τη μελέτη καταγμάτων διάρκειας 3 ετών MF
4411 (%, 95% CI)
Εικονικό φάρμακο
(N=974)
Ιβανδρονικό οξύ 2,5
mg ημερησίως
(N=977)
Μείωση του σχετικού κινδύνου
Νέα μορφομετρικά σπονδυλικά
κατάγματα
62% (40.9, 75.1)
Επίπτωση νέων μορφομετρικών
σπονδυλικών καταγμάτων
9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Μείωση του σχετικού κινδύνου
κλινικών σπονδυλικών
καταγμάτων:
49% (14,03, 69,49)
Επίπτωση κλινικών
σπονδυλικών καταγμάτων
5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
BMD – μέση μεταβολή σε σχέση
με την έναρξη της BMD στην
1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
13
οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής
στήλης στο έτος 3
BMD – μέση μεταβολή σε σχέση
με την έναρξη της BMD στο
ολικό ισχίο στο έτος 3
-0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
Η θεραπευτική επίδραση του ιβανδρονικού οξέος αξιολογήθηκε περαιτέρω σε
μία ανάλυση του υποπληθυσμού ασθενών, οι οποίες κατά την έναρξη της
μελέτης, είχαν T-score BMD στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης κάτω
από -2,5. Η μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων συνάδει σε μεγάλο
βαθμό με εκείνη που παρατηρήθηκε στο συνολικό πληθυσμό.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα από τη μελέτη καταγμάτων διάρκειας 3 ετών MF
4411 (%, 95% CI) για ασθενείς με T-score BMD στην οσφυϊκή μοίρα της
σπονδυλικής στήλης κάτω από -2,5 κατά την έναρξη της μελέτης
Εικονικό φάρμακο
(N=587)
Ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg
ημερησίως
(N=575)
Μείωση Σχετικού Κινδύνου
Νέα μορφομετρικά σπονδυλικά
κατάγματα
59% (34,5, 74,3)
Επίπτωση νέων μορφομετρικών
σπονδυλικών καταγμάτων
12,54% (9,53,
15,55)
5,36% (3,31, 7,41)
Μείωση του σχετικού κινδύνου
κλινικών σπονδυλικών
καταγμάτων:
50% (9,49, 71,91)
Επίπτωση κλινικών
σπονδυλικών καταγμάτων
6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
BMD – μέση μεταβολή σε σχέση
με την έναρξη της BMD στην
οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής
στήλης στο έτος 3
1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
BMD – μέση μεταβολή σε σχέση
με την έναρξη της BMD στο
ολικό ισχίο στο έτος 3
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
Στο συνολικό πληθυσμό ασθενών της μελέτης MF4411, δεν παρατηρήθηκε
μείωση των μη σπονδυλικών καταγμάτων. Ωστόσο, η ημερήσια χορήγηση
ιβανδρονικού οξέος φάνηκε να είναι αποτελεσματική σε έναν υποπληθυσμό
υψηλού κινδύνου (BMD T-score < -3,0 στον αυχένα του μηριαίου), όπου
παρατηρήθηκε μία μείωση κατά 69% του κινδύνου εμφάνισης μη σπονδυλικών
καταγμάτων.
Η ημερήσια θεραπεία με 2,5 mg είχε ως αποτέλεσμα προοδευτικές αυξήσεις της
BMD σε σημεία του σκελετού εντός και εκτός σπονδυλικής στήλης.
Στα τρία έτη η αύξηση της BMD στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 5,3% και 6,5% σε σχέση με την έναρξη
της μελέτης. Οι αυξήσεις στο ισχίο σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν
2,8% στον αυχένα του μηριαίου, 3,4% στο ολικό ισχίο και 5,5% στον
τροχαντήρα.
14
Οι βιοχημικοί δείκτες οστικής εναλλαγής (όπως CTX ούρων και Οστεοκαλσίνη
ορού) παρουσίασαν το αναμενόμενο πρότυπο καταστολής στα
προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα, με τη μέγιστη καταστολή να επιτυγχάνεται εντός
μίας περιόδου 3-6 μηνών.
Μία κλινικά σημαντική μείωση των βιοχημικών δεικτών οστικής απορρόφησης
κατά 50% παρατηρήθηκε ήδη από τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη της
θεραπείας με ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται επιστροφή στους παθολογικούς
προθεραπευτικούς ρυθμούς αυξημένης οστικής απορρόφησης που σχετίζονται με
τη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση.
Στην ιστολογική ανάλυση οστικών βιοψιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών,
μετά από δύο και τρία έτη θεραπείας, παρατηρήθηκαν οστά φυσιολογικής
ποιότητας και καμία ένδειξη ελλείμματος επιμετάλλωσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2)
Το ιβανδρονικό οξύ δεν έχει μελετηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό, επομένως
δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας γι΄αυτό
τον πληθυσμό ασθενών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Οι κύριες φαρμακολογικές επιδράσεις του ιβανδρονικού οξέος στα οστά δεν
σχετίζονται άμεσα με τις πραγματικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, όπως
καταδείχτηκε σε διάφορες μελέτες σε πειραματόζωα και ανθρώπους.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση του ιβανδρονικού οξέος στην ανώτερη γαστρεντερική οδό είναι
ταχεία μετά την από του στόματος χορήγηση και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα
αυξάνονται με δοσοεξαρτώμενο τρόπο για από του στόματος λήψη έως και 50
mg, με μεγαλύτερες από τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις να έχουν παρατηρηθεί
πάνω από αυτή τη δόση. Οι μέγιστες παρατηρούμενες συγκεντρώσεις στο
πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5 έως 2 ωρών (διάμεση τιμή 1 ώρα) σε
κατάσταση νηστείας και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 0,6%. Ο
βαθμός απορρόφησης περιορίζεται κατά τη λήψη μαζί με τροφή ή υγρά (εκτός
από νερό). Η βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται κατά 90% περίπου όταν το
ιβανδρονικό οξύ χορηγείται με ένα συνηθισμένο πρόγευμα σε σύγκριση με τη
βιοδιαθεσιμότητα που παρατηρείται σε άτομα σε κατάσταση νηστείας. Δεν
υφίσταται σημαντική μείωση της βιοδιαθεσιμότητας, υπό την προϋπόθεση ότι
το ιβανδρονικό οξύ λαμβάνεται 60 λεπτά πριν από την πρώτη ημερήσια λήψη
τροφής. Τόσο η βιοδιαθεσιμότητα όσο και οι αυξήσεις της BMD μειώνονται
όταν λαμβάνεται τροφή ή υγρό σε διάστημα μικρότερο των 60 λεπτών μετά τη
λήψη του ιβανδρονικού οξέος.
Κατανομή
Μετά την αρχική συστηματική έκθεση, το ιβανδρονικό οξύ συνδέεται ταχέως με
τα οστά ή απεκκρίνεται στα ούρα. Στους ανθρώπους, ο διαφαινόμενος τελικός
όγκος κατανομής είναι τουλάχιστον 90 l και η ποσότητα της δόσης που φθάνει
στα οστά υπολογίζεται ότι είναι 40-50% της δόσης που βρίσκεται στην
κυκλοφορία. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι
περίπου 85% - 87% (προσδιορισθείσα
in vitro
σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις)
και συνεπώς υπάρχει μικρό ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα λόγω εκτόπισης.
15
Βιομετασχηματισμός
Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταβολισμού του ιβανδρονικού οξέος σε πειραματόζωα
ή στους ανθρώπους.
Αποβολή
Το απορροφηθέν κλάσμα του ιβανδρονικού οξέος απομακρύνεται από την
κυκλοφορία μέσω οστικής απορρόφησης (υπολογίζεται ότι είναι 40-50% στις
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) και το υπόλοιπο απομακρύνεται αμετάβλητο
από τους νεφρούς. Το μη απορροφηθέν κλάσμα του ιβανδρονικού οξέος
απομακρύνεται αμετάβλητο στα κόπρανα.
Το εύρος των παρατηρούμενων διαφαινόμενων χρόνων ημίσειας ζωής είναι
μεγάλο, ο διαφαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής εν γένει κυμαίνεται
μεταξύ 10 και 72 ωρών. Καθώς οι υπολογισθείσες τιμές συναρτώνται σε μεγάλο
βαθμό από τη διάρκεια της μελέτης, τη δόση που χρησιμοποιήθηκε και την
ευαισθησία της ανάλυσης, ο πραγματικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι
πιθανότατα σημαντικά μεγαλύτερος, όπως και για τα άλλα διφωσφονικά. Τα
αρχικά επίπεδα στο πλάσμα μειώνονται ταχέως, φθάνοντας το 10% των
μέγιστων τιμών εντός 3 και 8 ωρών μετά την ενδοφλέβια ή την από του
στόματος χορήγηση, αντίστοιχα.
Η ολική κάθαρση του ιβανδρονικού οξέος είναι χαμηλή, με τις μέσες τιμές να
κυμαίνονται μεταξύ 84 και 160 ml/min. Η νεφρική κάθαρση (περίπου 60 ml/min
σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) αντιστοιχεί σε 50-60% της ολικής
κάθαρσης και σχετίζεται με την κάθαρση της κρεατινίνης. Η διαφορά μεταξύ
διαφαινόμενης ολικής και νεφρικής κάθαρσης θεωρείται ότι αντανακλά την
απορρόφηση από τα οστά.
Η οδός απέκκρισης φαίνεται να μην περιλαμβάνει γνωστά οξεϊκά ή βασικά
συστήματα μεταφοράς τα οποία συμμετέχουνν στην απέκκριση άλλων
δραστικών ουσιών. Επιπροσθέτως, το ιβανδρονικό οξύ δεν αναστέλλει τα
μείζονα ηπατικά ισοένζυμα Ρ450 στους ανθρώπους και δεν επάγει το σύστημα
του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450 στους επίμυες.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις
Φύλο
Η βιοδιαθεσιμότητα και η φαρμακοκινητική του ιβανδρονικού οξέος είναι
παρόμοιες σε άνδρες και γυναίκες.
Φυλή
Δεν υπάρχουν ενδείξεις οποιασδήποτε κλινικά σχετικής διαφοράς μεταξύ
Ασιατών και Καυκάσιων ως προς την κατανομή του ιβανδρονικού οξέος.
Υπάρχουν ελάχιστα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς αφρικανικής καταγωγής.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική κάθαρση του ιβανδρονικού οξέος σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς
νεφρικής δυσλειτουργίας σχετίζεται γραμμικά με την κάθαρση κρεατινίνης.
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (CLcr ίση ή μεγαλύτερη από 30 ml/min), όπως καταδείχθηκε στη
μελέτη BM 16549, όπου η πλειοψηφία των ασθενών είχε ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία.
Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CLcr μικρότερη από 30 ml/min) που
λάμβαναν καθημερινά από του στόματος 10 mg ιβανδρονικού οξέος για 21
ημέρες παρουσίασαν 2-3 φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε
16
σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ενώ η ολική κάθαρση
του ιβανδρονικού οξέος ήταν 44 ml/min. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5
mg, η ολική κάθαρση, η νεφρική κάθαρση και η μη νεφρική κάθαρση μειώθηκαν
κατά 67%, 77% και 50%, αντίστοιχα, σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια,
αλλά δεν σημειώθηκε μείωση της ανεκτικότητας σχετιζόμενη με την αύξηση της
έκθεσης. Λόγω της περιορισμένης κλινικής πείρας, το ιβανδρονικό οξύ δεν
συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους
4.2 και 4.4). Η φαρμακοκινητική του ιβανδρονικού οξέος δεν αξιολογήθηκε σε
ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που αντιμετωπιζόταν με τρόπο
διαφορετικό από την αιμοκάθαρση. Η φαρμακοκινητική του ιβανδρονικού οξέος
σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστη, και το ιβανδρονικό οξύ δεν θα πρέπει
να χρησιμοποιείται κάτω από αυτές τις συνθήκες.
Ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2)
Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ιβανδρονικό οξύ σε ασθενείς
με ηπατική δυσλειτουργία. Το ήπαρ δεν διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην
κάθαρση του ιβανδρονικού οξέος το οποίο δεν μεταβολίζεται, αλλά
απομακρύνεται μέσω νεφρικής απέκκρισης και πρόσληψης από τα οστά.
Συνεπώς. δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική βλάβη.
Πληθυσμός ηλικιωμένων (βλ. παράγραφο 4.2)
Σε μία ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών, η ηλικία δεν βρέθηκε να αποτελεί
ανεξάρτητο παράγοντα για οποιαδήποτε από τις φαρμακοκινητικές
παραμέτρους που μελετήθηκαν. Ο μόνος παράγοντας που θα πρέπει να
λαμβάνεται υπ’ όψιν με την πάροδο της ηλικίας είναι η έκπτωση της νεφρικής
λειτουργίας (βλ. παράγραφο για τη νεφρική βλάβη)
Παιδιατρικός πληθυσμός
(βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4)
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ιβανδρονικού οξέος σε αυτές
τις ηλικιακές ομάδες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τοξικές επιδράσεις, π.χ. σημεία νεφρικής βλάβης, παρατηρήθηκαν σε σκύλους
μόνο σε επίπεδα έκθεσης που θεωρήθηκε ότι είναι αρκετά πάνω από το ανώτατο
όριο έκθεσης για τον άνθρωπο, γεγονός που υποδηλώνει μικρή σχέση με την
κλινική χρήση.
Μεταλλαξιογένεση/Καρκινογένεση:
Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης. Οι εξετάσεις
γονοτοξικότητας δεν αποκάλυψαν ενδείξεις γενετικής δραστικότητας για το
ιβανδρονικό οξύ.
Αναπαραγωγική τοξικότητα:
Δεν υπήρξαν ενδείξεις άμεσης τοξικής ή τερατογόνου δράσης του ιβανδρονικού
οξέος στο έμβρυο, σε επίμυες και κουνέλια που λάμβαναν από του στόματος
θεραπεία, ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανάπτυξη της
πρώτης γενιάς (F
1
) αρουραίων σε επίπεδα έκθεσης που υπολογίστηκαν σε
τουλάχιστον 35 φορές υψηλότερα της έκθεσης για τον άνθρωπο. Σε μελέτες
αναπαραγωγής σε επίμυες χορηγούμενο από τη στοματική οδό, η επίδραση στη
γονιμότητα περιλάμβανε αυξημένες απώλειες προ της εμφύτευσης σε
δοσολογικά επίπεδα του 1mg/kg/day και υψηλότερα. Σε μελέτες αναπαραγωγής
17
σε επίμυες χορήγουμενο δια της ενδοφλέβιας οδού, το ιβανδρονικό οξύ
ελάττωσε τον αριθμό των σπερματοζωαρίων σε δόσεις 0,3 και 1mg/kg/day και
ελάττωσε τη γονιμότητα αρρένων σε δόση 1mg/kg/day και θηλέων σε δόση
1,2mg/kg/day. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ιβανδρονικού οξέος σε μελέτες
αναπαραγωγικής τοξικότητας σε επίμυες ήταν εκείνες που έχουν παρατηρηθεί
με τα διφωσφωνικά ως κατηγορία φαρμάκων. Σε αυτές περιλαμβάνονται
μειωμένος αριθμός θέσεων εμφύτευσης, επηρεασμός του φυσιολογικού τοκετού
(δυστοκία) και αύξηση του αριθμού των σπλαγχνικών μεταβολών (σύνδρομο
νεφρικής πυέλου - ουρητήρα).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας
Ludipress (Λακτόζη, Ποβιδόνη Κ30, Κροσποβιδόνη Τύπου A)
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη
Opadry® II 85F18422 Λευκού χρώματος:
Macrogol 3350
Διοξείδιο του τιτανίου
Τάλκης
Πολυβινυλική αλκοόλη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασίες blister OPA/Αλουμινίου/PVC/Αλουμινίου ή PVC/PVDC/Αλουμινίου,
αναδιπλούμενο χάρτινο κουτί.
Μέγεθος συσκευασίας: 1, 3 ή 6 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Η
αποδέσμευση φαρμακευτικών ουσιών στο περιβάλλον πρέπει να
ελαχιστοποιηθεί.
18
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sanofi-aventis AEBE
Λ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα, Αθήνα
Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
75281/30-10-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Οκτωβρίου 2012
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
19
