ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

MONTELUKAST / SANOPHARM

®

μασώμενο δισκίο 5mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ

Κάθε μασώμενο δισκίο περιέχει: 5,20 mg montelukast sodium, το οποίο είναι ισοδύναμο με 5mg

montelukast.

Περιέχει ασπαρτάμη (Ε951).

Το MONTELUKAST / SANOPHARM ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος σαν

συμπληρωματική θεραπεία για τους ασθενείς με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν

ελέγχονται επαρκώς με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στους οποίους η χρήση β-αγωνιστών

βραχείας δράσης “όταν χρειάζεται” παρέχει ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Το MONTELUKAST / SANOPHARM μπορεί επίσης να αποτελεί μία εναλλακτική επιλογή

θεραπείας έναντι των χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με ήπιο

επιμένον άσθμα, οι οποίοι δεν έχουν ιστορικό πρόσφατων σοβαρών ασθματικών επεισοδίων, όπου

να απαιτήθηκε από του στόματος χρήση κορτικοστεροειδών, και για τους οποίους έχει αποδειχθεί

ότι δεν είναι ικανοί να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το MONTELUKAST / SANOPHARM επίσης ενδείκνυται για την προφύλαξη από άσθμα στο

Γενικές συστάσεις: Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του MONTELUKAST / SANOPHARM στον

έλεγχο των παραμέτρων του άσθματος, εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Πρέπει να συνιστάται

στους ασθενείς να συνεχίζουν τη χορήγηση MONTELUKAST / SANOPHARM ακόμη και αν το

άσθμα τους είναι υπό έλεγχο καθώς και στις περιόδους έξαρσής του.

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή

ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν στοιχεία για

ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια για άνδρες και γυναίκες

ασθενείς, οι οποίοι δεν έχουν ιστορικό πρόσφατων σοβαρών ασθματικών επεισοδίων, όπου να

απαιτήθηκε από του στόματος χρήση κορτικοστεροειδών, και για τους οποίους έχει αποδειχθεί ότι

δεν είναι ικανοί να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.1). Το ήπιο

επιμένον άσθμα ορίζεται ως συμπτώματα άσθματος περισσότερο από μια φορά την εβδομάδα αλλά

λιγότερο από μία φορά την ημέρα, συμπτώματα κατά την νύκτα περισσότερο από δύο φορές το

μήνα αλλά λιγότερο από μία φορά την εβδομάδα, φυσιολογική λειτουργία των πνευμόνων μεταξύ

των επεισοδίων. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος του άσθματος κατά την

παρακολούθηση, (συνήθως εντός ενός μηνός), θα πρέπει να αξιολογηθεί η ανάγκη για μία επιπλέον

ή διαφορετική αντι-φλεγμονώδη θεραπεία βασιζόμενη στο σύστημα σταδιακής θεραπευτικής

αντιμετώπισης του άσθματος. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τον έλεγχο του

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι ώστε να μη χρησιμοποιούν ποτέ montelukast από το

στόμα για την αντιμετώπιση κρίσης άσθματος αλλά να έχουν διαθέσιμα τα συνήθη κατάλληλα

φάρμακα που θα τους βοηθήσουν άμεσα σ’ αυτή την περίπτωση. Εάν εμφανισθεί κρίση άσθματος,

ένας βραχείας δράσης β-αγωνιστής πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν

τη συμβουλή του γιατρού τους το νωρίτερο δυνατόν εάν χρειασθούν περισσότερες από τις συνήθεις

εισπνοές β-αγωνιστή βραχείας δράσης.

Το montelukast δεν πρέπει να υποκαταστήσει εισπνεόμενα ή από του στόματος χορηγούμενα

σύνδρομο Churg-Strauss, μία κατάσταση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με τη συστηματική

χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι περιπτώσεις αυτές συνήθως, αλλά όχι πάντοτε, έχουν συνδεθεί

κορτικοστεροειδών. Η πιθανότητα, οι ανταγωνιστές του υποδοχέα των λευκοτριενίων να

ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω αγγειίτιδας, επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων,

Το MONTELUKAST / SANOPHARM περιέχει ασπαρτάμη, η οποία είναι πηγή φαινυλαλανίνης.

Ασθενείς με φαινυλκετονουρία θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν ότι κάθε μασώμενο δισκίο 5mg

περιέχει φαινυλαλανίνη σε ποσότητα αντίστοιχη με 0.0075 mg φαινυλαλανίνης σε κάθε δόση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το montelukast μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες συνήθεις θεραπείες που

χρησιμοποιούνται για την προφύλαξη και τη θεραπεία του χρόνιου άσθματος. Σε μελέτες

αλληλεπίδρασης φαρμάκων η συνιστώμενη κλινική δόση του montelukast δεν έχει κλινικώς

πρεδνιζoλόνη, αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα (αιθυλική οιστραδιόλη/νορεθινδρόνη

montelukast συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το montelukast είναι ισχυρός αναστολέας του συστήματος CYP 2C8.

Ωστόσο, τα στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε φάρμακο που

συμπεριλαμβάνει montelukast και rosiglitazone ( ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό

για τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του συστήματος CYP2C8)

έδειξαν ότι το montelukast δεν αναστέλλει το σύστημα CYP2C8 in vivo. Γι’ αυτό, το montelukast

δεν αναμένεται να αλλάξει σημαντικά το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που

μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου ( π.χ. paclitaxel, rosiglitazone, και repaglinide).

4.6 Κύηση και γαλουχία

Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες, το montelukast δεν

πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε θηλάζουσες μητέρες, παρά μόνον αν είναι

απολύτως αναγκαίο (βλ. λήμμα 5.3).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο σε κλινικές μελέτες

Νευρικό

σύστημα/ψυχιατρικές

διαταραχές

κεφαλαλγία κεφαλαλγία

Το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε σε κλινικές μελέτες παρατεταμένης θεραπείας με περιορισμένο

αριθμό ασθενών σε ενήλικες, διάρκειας έως 2 ετών και έως 6 μήνες σε παιδιατρικούς ασθενείς 6

έως 14 ετών .

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια μετά την κυκλοφορία του

φαρμάκου:

Σώμα ως σύνολο: εξασθένιση/κούραση, κακουχία, οίδημα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας

συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα, κνίδωση, κνησμός, εξάνθημα και μία

Διαταραχές του πεπτικού συστήματος: διάρροια, ξηροστομία, δυσπεψία, ναυτία, έμετος

Ηπατοχολικές διαταραχές: αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών του ορού (ALT, AST),

χολοστατική ηπατίτιδα.

Διαταραχές του καρδιαγγειακού συστήματος: αυξημένη τάση για αιμορραγία, μώλωπες,

αίσθημα παλμών.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις του συνδρόμου Churg-Strauss (CSS) έχουν αναφερθεί σε ασθματικούς

ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με montelukast (βλέπε λήμμα 4.4).

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν είναι διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με

montelukast. Σε μελέτες του χρόνιου άσθματος, το montelukast έχει χορηγηθεί σε ασθενείς, σε

ημερησίως σε ασθενείς, για περίπου μια εβδομάδα χωρίς να παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας με την κυκλοφορία του φαρμάκου και σε

Τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν συμφωνούν με το προφίλ ασφάλειας

κοιλιακό άλγος, υπνηλία , δίψα, κεφαλαλγία, έμετο, και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα

Δεν είναι γνωστό αν το montelukast απομακρύνεται με περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοδιάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιασθματικά για συστηματική χορήγηση. Ανταγωνιστής

υποδοχέων λευκοτριενίων.

ATC-code: RO3D CO3

Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC

), είναι ισχυρά εικοσανοειδή που προκαλούν

συσσώρευσης ηωσινόφιλων.

συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT

.

Σε κλινικές μελέτες το montelukast αναστέλλει σε χαμηλές δόσεις έως 5mg τη βρογχοσύσπαση από

εισπνοή LTD4. Bρογχοδιαστολή παρατηρήθηκε εντός 2 ωρών μετά την από του στόματος

χορήγηση. Η προκαλούμενη βρογχοδιασταλτική επίδραση από ένα β-αγωνιστή ήταν αθροιστική σε

αυτή που προκλήθηκε από το montelukast. H θεραπεία με montelukast αναστέλλει τόσο την

πρώιμη όσο και την όψιμη φάση της βρογχοσύσπασης που προκαλείται από αντιγόνο. Το

montelukast συγκρινόμενο με placebo, μείωσε την περιφερική συγκέντρωση ηωσινοφίλων στο

αίμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με montelukast

μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν στα πτύελα) και στο

περιφερικό αίμα, ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Σε μελέτες με ενήλικες, το montelukast 10mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενο με placebo,

επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πρωινή FEV

1

(10,4% έναντι 2,7% μεταβολή από το αρχικό

στάδιο), στην ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (24,5 L/min έναντι 3,3L/min μεταβολή από το

μεταβολή από το αρχικό στάδιο). Η βελτίωση στη βαθμολογία συμπτωμάτων κατά την ημέρα και

Mελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα του montelukast να δρα αθροιστικά στην κλινική

1

εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη (200μg δύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με δοσιμετρική συσκευή),

το montelukast επέδειξε μια πιο γρήγορη αρχική ανταπόκριση, παρόλο που κατά τη διάρκεια της

μεταβολή από το αρχικό στάδιο για το montelukast έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για την

1

montelukast είχαν παρόμοιες κλινικές ανταποκρίσεις (π.χ. 50% των ασθενών που τους χορηγήθηκε

1

Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών , το montelukast

5mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενο με placebo, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική

λειτουργία (FEV

1

: 8,71% έναντι 4,16% μεταβολή από το αρχικό στάδιο, ΠΜ PEFR 27,9 L/min

έναντι 17,8 L/min μεταβολή από το αρχικό στάδιο) και μείωση στη χορήγηση β-αγωνιστή “όταν

χρειάζεται” (-11,7% έναντι +8,2% μεταβολή από το αρχικό στάδιο).

Σε μία μελέτη 12-μηνών που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του montelukast έναντι του

εισπνεόμενου fluticasone σχετικά με τον έλεγχο του άσθματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6

ως 14 ετών με ήπιο επιμένον άσθμα, το montelukast δεν ήταν κατώτερο του fluticasone ως προς

πρωταρχικό στόχο. Κατά μέσο όρο, στη διάρκεια μίας περιόδου θεραπείας 12 μηνών, το ποσοστό

τους δευτερεύοντες παράγοντες που αξιολογήθηκαν κατά την περίοδο θεραπείας 12 μηνών:

ομάδα fluticasone

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων υπολογισμένη με βάση τις ευθείες ελαχίστων τετραγώνων (LS), ως

προς την μέση αύξηση του FEV

προβλεπόμενη αύξηση του FEV

0.6 % στην ομάδα θεραπείας με montelukast και 2.7 % στην ομάδα θεραπείας με fluticasone. Η

διαφορά ως προς την μεταβολή σε σύγκριση με την αρχική τιμή του ποσοστού ,% του

προβλεπόμενου FEV

, ήταν σημαντική: -2.2% με μία 95% ΔΑ μεταξύ -3.6% ,και -0.7%.

Το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή μειώθηκε από 38.0 σε 15.4 στην ομάδα του

montelukast, και από38.5% σε 12.8% στην ομάδα fluticasone. Η διαφορά των μέσων LS τιμών

μεταξύ των ομάδων ως προς το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή ήταν σημαντική:

2.7% με 95% ΔΑ μεταξύ 0.9% και 4.5%.

Το ποσοστό των ασθενών με ένα ασθματικό επεισόδιο (ένα ασθματικό επεισόδιο ορίζεται ως η

περίοδος επιδείνωσης του άσθματος, κατά την οποία απαιτείται από του στόματος χορήγηση

βοηθειών, ή εισαγωγή στο νοσοκομείο) ήταν 32.2 % στην ομάδα του montelukast και 25.6 % στην

Το ποσοστό των ασθενών με συστηματική ,(κυρίως από το στόμα) χρήση κορτικοστεροειδών κατά

Σημαντική μείωση στη βρογχοσύσπαση που προκαλείται από άσκηση (ΕΙΒ) δείχθηκε σε μια

32,40% για το placebo, χρόνος επαναφοράς εντός 5% από τις αρχικές τιμές της FEV

44,22min

παιδιατρικούς ασθενείς (μέγιστη πτώση στην FEV

18,27% έναντι 26,11%, χρόνος επαναφοράς

1

Σε ευαίσθητους στην ασπιρίνη ασθματικούς ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα

και/ή από του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με montelukast συγκρινόμενη με το placebo,

είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV

μεταβολή από το αρχικό στάδιο και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή: -27,78% έναντι

2,09% μεταβολή από το αρχικό στάδιο).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση: Το Montelukast απορροφάται γρήγορα ύστερα από χορήγηση από το στόμα. Για τα

επικαλυμμένα με υμένιο δισκία των 10mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C max),

βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση είναι 64%. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του

ενήλικες που δεν τους έχει χορηγηθεί τροφή. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος

Κατανομή: Το montelukast συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99% με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος. Ο όγκος κατανομής του σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, κυμαίνεται από

8 - 11 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένο montelukast έδειξαν ελάχιστη κατανομή

κατά μήκος του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου

υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν ελάχιστες σε όλους τους υπόλοιπους ιστούς.

Βιομετατροπή: Το montelukast μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με χορήγηση θεραπευτικών

δόσεων, οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του montelukast στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται σε

συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης σε ενήλικες και παιδιά.

Ιn vitro μελέτες στις οποίες χρησιμοποιούνται μικροσώματα από ανθρώπινο ήπαρ, δείχνουν ότι το

κυτόχρωμα Ρ450 3Α4, 2Α6 και 2C9 εμπλέκεται στο μεταβολισμό του montelukast.

Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις του montelukast στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα

P450 3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6 σύμφωνα με περαιτέρω in vitro μελέτες σε μικροσώματα

montelukast είναι ελάχιστη.

ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένου montelukast, 86% της

αποκλειστικά μέσω της χολής.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς: Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας για ηλικιωμένους ή σε

διεξαχθεί. Επειδή το montelukast και οι μεταβολίτες του απομακρύνονται μέσω της χοληφόρου

με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh>9).

έχει εμφανισθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία των 10mg εφάπαξ ημερησίως.

5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές

στον ορό, στην ALT, στη γλυκόζη, στο φώσφορο και στα τριγλυκερίδια που ήταν παροδικής

φύσεως. Τα σημεία τοξικότητας στα ζώα, εκδηλώθηκαν με αυξημένη έκκριση σιέλου,

γαστρεντερικές διαταραχές, απώλεια κοπράνων και διαταραχή ιόντων. Αυτά συνέβησαν σε δόσεις

που παρέχουν > 17 φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινικά συνιστώμενη

δοσολογία. Σε πιθήκους, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε δόσεις από 150mg/kg/ημέρα

το montelukast δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα για

έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν οποιεσδήποτε ανωμαλίες σε

γάλα των ζώων.

Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από χορήγηση του montelukast sodium σε δόσεις μέχρι 5000

mg/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους, (15.000 mg/m

στους αρουραίους, αντίστοιχα) αφού δοκιμάστηκαν οι μέγιστες δόσεις, Αυτή η δόση είναι ανάλογη

με 25.000 φορές την συνιστώμενη ημερήσια δόση για τους ενήλικες ανθρώπους (βάσει του βάρους

50 kg για ενήλικα ασθενή.)

Το montelukast αξιολογήθηκε ότι δεν είναι φωτοτοξικό σε ποντίκια για τις UVA, UVΒ ή για ορατό

φάσμα φωτός σε δόσεις έως 500mg/kg/ημέρα (περίπου >200 φορές με βάση τη συστηματική

έκθεση).

Το montelukast δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνο σε in vitro και in vivo δοκιμές, ούτε καρκινογόνο

σε in vivo δοκιμασίες σε είδη τρωκτικών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Red ferric oxide (E172),

Croscarmellose sodium,

Aspartame

6.2 Ασυμβατότητες

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 30

0

υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασμένο σε blister από πολυαμίδιο/αλουμίνιο/PVC/αλουμίνιο σε: συσκευασία των 14 και 30 δισκίων.

SANOPHARM A.E.

Ι. ΖΗΡΓΑΝΟΥ 31,

ΚΑΛΑΜΑΡΙΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: