SPC :
TELOMENS CAPS 3MG/CAP BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Telomens 1,5mg σκληρά καψάκια
Telomens
3mg σκληρά καψάκια
Telomens
4,5mg σκληρά καψάκια
Telomens
6mg σκληρά καψάκια
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Kάθε καψάκιο Telomens 1,5mg περιέχει τρυγική ριβαστιγμίνη που αντιστοιχεί σε
1,5mg ριβαστιγμίνη.
Kάθε καψάκιο Telomens 3mg περιέχει τρυγική ριβαστιγμίνη που αντιστοιχεί σε 3
mg ριβαστιγμίνη.
Kάθε καψάκιο Telomens 4,5mg περιέχει τρυγική ριβαστιγμίνη που αντιστοιχεί σε
4,5 mg ριβαστιγμίνη.
Kάθε καψάκιο Telomens 6mg περιέχει τρυγική ριβαστιγμίνη που αντιστοιχεί σε 6
mg ριβαστιγμίνη.
Τα καψάκια Telomens 3mg περιέχουν 0,012mg κίτρινης χρωστικής (azo colorant sunset
yellow).
Τα καψάκια Telomens 4,5mg περιέχουν 0,628mg κίτρινης χρωστικής (azo colorant sunset
yellow).
Τα καψάκια Telomens 6mg περιέχουν 0,387mg κίτρινης χρωστικής (azo colorant sunset
yellow).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρό καψάκιο.
Telomens
1,5mg: Σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους “2” με καραμελόχρωμο
αδιαφανές σώμα και καπάκι, που περιέχουν λευκή σκόνη.
Telomens
3mg: Σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους “2” με σκούρο κίτρινο
αδιαφανές σώμα και καπάκι, που περιέχουν λευκή σκόνη.
Telomens 4,5mg: Σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους “2” με μέτριο πορτοκαλί
αδιαφανές σώμα και καπάκι, που περιέχουν λευκή σκόνη.
Telomens 6mg: Σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους “2” με σκούρο κίτρινο
αδιαφανές καπάκι και μέτριο πορτοκαλί αδιαφανές σώμα, που περιέχουν λευκή
σκόνη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας άνοιας τύπου
Alzheimer.
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας άνοιας σε ασθενείς με
ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με
εμπειρία στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας τύπου
Alzheimer ή της άνοιας που σχετίζεται με την νόσο του Parkinson.
Η διάγνωση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες
οδηγίες. Η χορήγηση θεραπείας με ριβαστιγμίνη θα πρέπει να αρχίζει μόνο εφ’
όσον υπάρχει κάποιο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή και θα εποπτεύει
τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από αυτόν.
1
Το Telomens πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως, με το πρωινό και το
βραδινό γεύμα. Οι κάψουλες πρέπει να καταπίνονται ολόκληρες.
Εναρκτήρια δόση
1,5 mg δύο φορές ημερησίως.
Τιτλοδότηση της δόσης
Η δόση έναρξης είναι 1,5mg δύο φορές ημερησίως. Αν η δόση αυτή γίνει καλά
ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον δύο εβδομάδες θεραπείας, η δοσολογία μπορεί
να αυξηθεί σε 3mg δύο φορές ημερησίως.
Αφού διατηρηθεί σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες,
μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαδοχικής αύξησης σε 4,5mg και
ακολούθως σε 6mg δύο φορές ημερησίως, εφ’ όσον είναι καλή η ανοχή στην
παρούσα δόση.
Εάν παρατηρηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ.
ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος ή απώλεια όρεξης), μείωση βάρους ή επιδείνωση
των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (π.χ. τρόμος) σε ασθενείς με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson, αυτές ενδέχεται να ανταποκριθούν στην
παράλειψη μιας ή περισσότερων δόσεων. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες
εμμένουν, τότε η ημερήσια δόση πρέπει προσωρινά να μειωθεί στο αμέσως
προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο που έγινε καλά ανεκτό ή να διακοπεί η
θεραπεία.
Δόση συντήρησης
Η αποτελεσματική δόση είναι 3 έως 6mg, δύο φορές ημερησίως. Για την επίτευξη
του μέγιστου θεραπευτικού οφέλους, οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρούνται στη
μέγιστη καλά ανεκτή δόση. Η συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση είναι 6mg
δύο φορές ημερησίως.
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχισθεί για όσο διάστημα υπάρχει
θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, το κλινικό όφελος της
ριβαστιγμίνης θα πρέπει να εκτιμάται εκ νέου ανά τακτά χρονικά διαστήματα
ειδικά στους ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις μικρότερες από 3mg, δύο φορές
ημερησίως. Εάν μετά από 3 μήνες θεραπείας με τη δόση συντήρησης ο ρυθμός
μείωσης των συμπτωμάτων της άνοιας του ασθενούς δεν έχει μεταβληθεί
ικανοποιητικά, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Θα πρέπει επίσης να
λαμβάνεται υπ’ όψιν το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας, εφ’ όσον δεν
φαίνονται πλέον ενδείξεις θεραπευτικής δράσης.
Η ατομική ανταπόκριση στη ριβαστιγμίνη δεν μπορεί να προβλεφθεί. Ωστόσο,
αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα είχε παρατηρηθεί σε ασθενείς με νόσο του
Parkinson με μέτρια άνοια. Ομοίως μεγαλύτερο όφελος είχε παρατηρηθεί σε
ασθενείς με νόσο του Parkinson με οπτικές ψευδαισθήσεις (βλ. παράγραφο 5.1).
Δεν έχει μελετηθεί η δράση της θεραπείας σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες διάρκειας πάνω από 6 μήνες.
Επανέναρξη της θεραπείας
Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές μέρες η επανέναρξη θα πρέπει να
γίνεται με 1,5mg δύο φορές ημερησίως. Η τιτλοδότηση της δόσης θα πρέπει να
γίνεται όπως περιγράφεται πιο πάνω.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ή
ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, λόγω αυξημένης έκθεσης σε αυτούς τους
πληθυσμούς, θα πρέπει να τηρούνται επακριβώς οι συστάσεις για την
τιτλοδότηση της δόσης ανάλογα με την ανοχή του κάθε ατόμου καθώς ασθενείς
2
με κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να
εμφανίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο
4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ριβαστιγμίνης σε παιδιά ηλικίας 0 έως
κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ριβαστιγμίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό σε
παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία άνοιας τύπου Alzheimer
και άνοιας σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται σε ασθενείς με
γνωστή:
- Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ριβαστιγμίνη, σε άλλα καρβαμικά
παράγωγα ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 και
χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του προϊόντος.
Προηγούμενο ιστορικό αντιδράσεων της θέσης εφαρμογής καταδεικνύοντας
πιθανή αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο ριβαστιγμίνης (βλ.
παράγραφο 4.4).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει γενικά με
τις μεγαλύτερες δόσεις. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές μέρες η
επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5mg δύο φορές ημερησίως ώστε να μειωθεί
η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. έμετος).
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής μπορεί να εμφανιστούν με έμπλαστρα
ριβαστιγμίνης και είναι συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Αυτές οι
αντιδράσεις δεν αποτελούν από μόνες τους ένδειξη ευαισθητοποίησης. Όμως η
χρήση εμπλάστρου ριβαστιγμίνης μπορεί να οδηγήσει σε αλλεργική δερματίτιδα
από επαφή.
Σε περίπτωση που οι αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής εξαπλώνονται πέρα από
το μέγεθος του εμπλάστρου, σε περίπτωση σημείων πιο έντονης τοπικής
αντίδρασης (π.χ. αυξανόμενο ερύθημα, οίδημα, βλατίδες, φυσαλλίδες) και σε
περίπτωση που τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται σημαντικά εντός 48 ωρών μετά
την αφαίρεση του εμπλάστρου, θα πρέπει να θεωρηθεί πιθανή η αλλεργική
δερματίτιδα από επαφή. Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία θα πρέπει να
διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής που
υποδηλώνουν αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο ριβαστιγμίνης και
οι οποίοι εξακολουθούν να χρειάζονται θεραπεία με ριβαστιγμίνη θα πρέπει να
μεταβούν σε από του στόματος θεραπεία με ριβαστιγμίνη μόνο μετά από μια
αρνητική δοκιμασία αλλεργίας και κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση.
Είναι πιθανόν μερικοί ασθενείς ευαισθητοποιημένοι στην ριβαστιγμίνη μετά από
έκθεση σε έμπλαστρο ριβαστιγμίνης να μην μπορούν να λάβουν ριβαστιγμίνη σε
οποιαδήποτε μορφή.
Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για ασθενείς οι οποίοι
αντιμετώπισαν γενικευμένες δερματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την
χορήγηση ριβαστιγμίνης, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (από του στόματος,
3
διαδερμικά). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ.
παράγραφο 4.3).
Θα πρέπει να δίνονται οι κατάλληλες οδηγίες στους ασθενείς και τους
φροντιστές.
Τιτλοδότηση δοσολογίας: Αμέσως μετά την αύξηση της δόσης έχουν παρατηρηθεί
ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. υπέρταση και ψευδαισθήσεις σε ασθενείς με άνοια
τύπου Alzheimer και επιδείνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, ιδιαίτερα
τον τρόμο, σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson). Ενδέχεται
να ανταποκριθούν σε μείωση της δοσολογίας. Σε άλλες περιπτώσεις, η
ριβαστιγμίνη είχε διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8).
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι
δοσοεξαρτώμενες και μπορεί να εμφανισθούν ιδιαίτερα κατά την έναρξη της
θεραπείας ή/και κατά την αύξηση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι
ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται πιο συχνά σε γυναίκες. Οι ασθενείς που
παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα αφυδάτωσης ως αποτέλεσμα
παρατεταμένου έμετου ή διάρροιας μπορούν να αντιμετωπιστούν με ενδοφλέβια
χορήγηση υγρών και μείωση ή διακοπή της δόσης εάν διαγνωσθούν και
αντιμετωπιστούν άμεσα. Η αφυδάτωση μπορεί να έχει σοβαρή έκβαση.
Οι ασθενείς με νόσο Alzheimer ενδέχεται να χάσουν βάρος. Οι αναστολείς της
ακετυλοχολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της ριβαστιγμίνης, έχουν
συσχετισθεί με απώλεια βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά την διάρκεια της
αγωγής, το βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.
Στην περίπτωση έντονου εμέτου σχετιζόμενου με τη θεραπεία με ριβαστιγμίνη,
πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας όπως συνιστάται στην
παράγραφο 4.2. Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου συνδυάστηκαν με ρήξη του
οισοφάγου (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά τα συμβάματα φαίνεται να
παρουσιάζονται ιδιαίτερα μετά από αυξήσεις της δοσολογίας ή υψηλές δόσεις
της ριβαστιγμίνης.
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με
σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας
(φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός) (βλ.
παράγραφο 4.8).
Η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες εκκρίσεις γαστρικού οξέος.
Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με ενεργά
γαστρικά έλκη ή έλκη του δωδεκαδάκτυλου ή ασθενών που εμφανίζουν
προδιάθεση σε τέτοια νοσήματα.
Οι αναστολείς χολινεστεράσης θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε
ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Οι χολινομιμητικές ενώσεις ενδέχεται να επαγάγουν ή να επιδεινώσουν την
απόφραξη των ουροφόρων οδών και τις επιληπτικές κρίσεις. Συνιστάται
προσοχή κατά την θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με προδιάθεση σε αυτού
του είδους τα νοσήματα.
Η χρήση της ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με βαριά άνοια τύπου Alzheimer ή με
άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson, άλλους τύπους άνοιας ή άλλους
τύπους επηρεασμένης μνήμης (π.χ. σχετιζόμενη με την ηλικία εξασθένηση των
γνωστικών λειτουργιών) δεν έχει διερευνηθεί, και επομένως η χρήση σε αυτούς
τους ασθενείς δεν συνιστάται.
4
Όπως και οι άλλες χολινομιμητικές ενώσεις, η ριβαστιγμίνη μπορεί να
επιδεινώσει ή να επαγάγει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Έχει παρατηρηθεί
επιδείνωση (συμπεριλαμβανομένης βραδυκινησίας, δυσκινησίας, ανωμαλίας στο
βάδισμα) και μια αυξημένη συχνότητα ή σοβαρότητα του τρόμου σε ασθενείς με
άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά τα
περιστατικά οδήγησαν σε διακοπή της ριβαστιγμίνης σε μερικές περιπτώσεις
(π.χ. διακοπή λόγω του τρόμου 1,7% ασθενείς με ριβαστιγμίνη έναντι 0% με
εικονικό φάρμακο). Συνιστάται κλινικός έλεγχος για αυτές τις ανεπιθύμητες
ενέργειες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να
εμφανίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2).
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Ωστόσο, το
Telomens μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών με στενή
παρακολούθηση η οποία είναι απαραίτητη.
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg ενδέχεται να παρουσιάσουν
περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και έχουν περισσότερες πιθανότητες
διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Τα καψάκια Telomens 3mg, 4,5mg και 6mg περιέχουν την κίτρινη χρωστική Ε110
(azo colorant sunset yellow Ε110) η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές
αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Ως αναστολέας χολινεστεράσης, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να ενισχύσει τη
δράση των μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της
αναισθησίας. Συνιστάται προσοχή στην επιλογή των αναισθητικών. Πιθανή
προσαρμογή της δοσολογίας ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μπορεί να
εξετασθούν εάν χρειάζεται.
Εξ αιτίας των φαρμακοδυναμικών της ενεργειών, η ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να
συγχορηγείται με άλλες χολινομιμητικές ουσίες και επίσης ενδέχεται να
επηρεάσει τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ
ριβαστιγμίνης και διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε μελέτες
που έγιναν σε υγιείς εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου προθρομβίνης που
προκαλείται από τη βαρφαρίνη δεν επηρεάζεται από τη χορήγηση ριβαστιγμίνης.
Δεν έχουν παρατηρηθεί δυσμενείς επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα μετά
από συγχορήγηση διγοξίνης και ριβαστιγμίνης.
Σύμφωνα με τον μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο
μεταβολικών αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και η
ριβαστιγμίνη μπορεί να αναστέλλει τον μεταβολισμό άλλων ουσιών, ο οποίος
λαμβάνει χώρα με τη μεσολάβηση της βουτυρυλ-χολινεστεράσης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση στην ριβαστιγμίνη κατά την
εγκυμοσύνη. Σε αρουραίους και κονίκλους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη
γονιμότητα ή την ανάπτυξη των εμβρύων, παρά μόνο σε δόσεις σχετιζόμενες με
μητρική τοξικότητα. Σε μελέτες περιγεννητικής/μεταγεννητικής ανάπτυξης που
έγιναν σε αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη διάρκεια κυοφορίας. Η
5
ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Στα ζώα, η ριβαστιγμίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η
ριβαστιγμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι’ αυτό τον λόγο, οι γυναίκες
που λαμβάνουν ριβαστιγμίνη, δεν πρέπει να θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της ικανότητας
για οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Επιπλέον,
η ριβαστιγμίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία, κυρίως κατά την έναρξη
της θεραπείας ή κατά την αύξηση της δοσολογίας. Συνεπώς, η ριβαστιγμίνη έχει
μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Για
το λόγο αυτό, θα πρέπει να γίνεται συχνή αξιολόγηση της ικανότητας για
οδήγηση και χειρισμό πολύπλοκων μηχανών, ασθενών με άνοια που λαμβάνουν
θεραπεία με ριβαστιγμίνη, από τον θεράποντα ιατρό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι γαστρεντερικές
συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας (38%) και του εμέτου (23%), ιδιαίτερα κατά
τη διάρκεια της τιτλοδότησης. Στις κλινικές μελέτες φάνηκε ότι οι γυναίκες
ασθενείς είναι περισσότερο ευαίσθητες από τους άρρενες ασθενείς στις
ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα και στην απώλεια
βάρους.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 1 και Πίνακα 2 παρατίθενται σύμφωνα
με το σύστημα κατηγοριοποίησης οργάνων και την κατηγορία συχνότητας του
MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας καθορίζονται χρησιμοποιώντας την
ακόλουθη σύμβαση:
Πολύ συχνές (≥1/10).
Συχνές (≥1/100, <1/10).
Όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100).
Σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000).
Πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που ταξινομούνται στον Πίνακα 1
παρακάτω, έχουν συγκεντρωθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
ριβαστιγμίνη για τη νόσο του Alzheimer.
Πίνακας 1
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ σπάνιες Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
Πολύ συχνές
Μη γνωστές
Ανορεξία
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ανησυχία
Σύγχυση
Άγχος
Αϋπνία
Κατάθλιψη
Ψευδαισθήσεις
Επιθετικότητα, ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού
6
συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Ζάλη
Πονοκέφαλος
Υπνηλία
Τρόμος
Συγκοπή
Επιληπτική κρίση
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
(συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης της
νόσου του Parkinson)
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Στηθάγχη
Καρδιακή αρρυθμία (π.χ. βραδυκαρδία,
κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική
μαρμαρυγή και ταχυκαρδία)
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ σπάνιες Υπέρταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακό άλγος και δυσπεψία
Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος
Γαστρεντερική αιμορραγία
Παγκρεατίτιδα
Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου έχουν
συσχετιστεί με ρήξη του οισοφάγου (βλ.
παράγραφο 4.4.)
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής
λειτουργίας
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές
Σπάνιες
Μη γνωστές
υπερβολική εφίδρωση
Εξάνθημα
Κνησμός
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Κόπωση και αδυναμία
Αίσθημα κακουχίας
Πτώση
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές Απώλεια βάρους
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με τα
διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης: παραλήρημα, πυρεξία (συχνές).
Ο πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε
κλινικές μελέτες που διεξήχθηκαν σε ασθενείς με άνοια σχετιζόμενη
με τη νόσο του Parkinson οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με καψάκια
ριβαστιγμίνης.
Πίνακας 2
7
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
Συχνές
Συχνές
Μειωμένη όρεξη
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Μη γνωστές
Αϋπνία
Άγχος
Ανησυχία
Ψευδαίσθηση οπτική
Κατάθλιψη
Επιθετικότητα
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Τρόμος
Ζάλη
Υπνηλία
Πονοκέφαλος
Επιδείνωση της νόσου του Parkinson
Βραδυκινησία
Δυσκινησία
Υποκινησία
Σημείο οδοντωτού τροχού
Δυστονία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Βραδυκαρδία
Κολπική μαρμαρυγή
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Υπέρταση
Υπόταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακό άλγος και δυσπεψία
Υπερέκκριση σιέλου
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Μη γνωστές
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Υπερβολική εφίδρωση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Πτώση
Κόπωση και εξασθένιση
Διαταραχές του βαδίσματος
Βάδισμα Parkinson
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε μια
μελέτη σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson οι οποίοι
έκαναν θεραπεία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης: διέγερση, κατάθλιψη
(συχνές).
8
Ο πίνακας 3 καταγράφει τον αριθμό και το ποσοστό των ασθενών από
την συγκεκριμένη μελέτη με ριβαστιγμίνη διάρκειας 24 εβδομάδων σε
ασθενείς με άνοια σχετιζόμενη με νόσο του Parkinson, με
προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα οποία ενδέχεται να
αντανακλούν επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων:
Πίνακας 3
Προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα
οποία ενδέχεται να αντανακλούν επιδείνωση
των παρκινσονικών συμπτωμάτων σε
ασθενείς με άνοια σχετιζόμενη με τη νόσο του
Parkinson
Ριβαστιγ
μίνη
n (%)
Εικονικό
φάρμακο
n (%)
Σύνολο ασθενών που μελετήθηκαν
Σύνολο ασθενών με προκαθορισμένα ανεπιθύμητα
συμβάματα
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Τρόμος
Πτώση
Νόσος του Parkinson (επιδείνωση)
Υπερέκκριση σιέλου
Δυσκινησία
Παρκινσονισμός
Υποκινησία
Διαταραχές κίνησης
Βραδυκινησία
Δυστονία
Μη φυσιολογικό βάδισμα
Μυϊκή δυσκαμψία
Διαταραχή ισορροπίας
Μυοσκελετική δυσκαμψία
Ρίγη
Κινητική δυσλειτουργία
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπέρβασης της δοσολογίας δεν
συσχετίστηκαν με κλινικά σημεία ή συμπτώματα, και σχεδόν όλοι οι
εμπλεκόμενοι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με ριβαστιγμίνη. Όπου
εμφανίστηκαν συμπτώματα, αυτά ήταν μεταξύ άλλων ναυτία, έμετος και
διάρροια, υπέρταση ή ψευδαισθήσεις. Λόγω της γνωστής βαγοτονικής δράσης
των αναστολέων της χολινεστεράσης στον καρδιακό παλμό, μπορεί επίσης να
εμφανισθεί βραδυκαρδία και/ή συγκοπή. Σε μια περίπτωση σημειώθηκε κατάποση
46mg, κατόπιν συντηρητικής αντιμετώπισης, ο ασθενής ανένηψε πλήρως εντός
24 ωρών.
Θεραπεία
Δεδομένου ότι ο χρόνος ημισείας ζωής της ριβαστιγμίνης στο πλάσμα είναι
περίπου 1 ώρα και η διάρκεια αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης είναι
περίπου 9 ώρες, σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας συνιστάται να
μην χορηγείται άλλη δόση της ριβαστιγμίνης για τις ακόλουθες 24 ώρες. Σε
υπερδοσολογία συνοδευόμενη από βαριά ναυτία και έμετο, θα πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικών. Συμπτωματική θεραπεία για
άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται αρχική
δόση 0.03mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση, ακολουθούμενη από
9
επόμενες δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η χρήση σκοπολαμίνης ως
αντιδότου δεν συνιστάται.
5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας χολινεστεράσης, κωδικός ATC:
N06DA03
Η ριβαστιγμίνη είναι ένας αναστολέας της ακετυλ- και βουτυρυλ-
χολινεστεράσης καρβαμικού τύπου, που πιστεύεται ότι διευκολύνει τη
χολινεργική νευροδιαβίβαση επιβραδύνοντας την αποικοδόμηση της
ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από χολινεργικούς νευρώνες που
διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να έχει
βελτιωτική δράση σε γνωσιακά ελλείμματα χολινεργικής μεσολάβησης στην
άνοια σχετιζόμενη με τη νόσο Alzheimer και τη νόσο του Parkinson.
Η ριβαστιγμίνη αλληλεπιδρά με τα ένζυμα στόχους της σχηματίζοντας σύμπλοκο
ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή αδρανοποίηση των
ενζύμων. Σε νεαρούς υγιείς άνδρες, μια από του στόματος δόση 3mg μειώνει τη
δράση της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά
περίπου 40% εντός των πρώτων 1,5 ωρών μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα
του ενζύμου επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την
επίτευξη του μέγιστου ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με Νόσο
Alzheimer, η αναστολή της AChE στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από την ριβαστιγμίνη
ήταν δοσοεξαρτώμενη έως τα 6mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, που είναι
και η μέγιστη δόση που έχει δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης της
βουτυρυλχολινεστεράσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με Νόσο
Alzheimer με αγωγή με ριβαστιγμίνη ήταν όμοια με αυτή της AChE.
Κλινικές Μελέτες στην άνοια της νόσου Alzheimer
Η αποτελεσματικότητα της ριβαστιγμίνης έχει καταδειχθεί με την χρήση τριών
ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς, εργαλείων αξιολόγησης που
αξιολογήθηκαν σε περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια εξαμηνιαίων
θεραπευτικών περιόδων. Στα εργαλεία αυτά συμπεριλαμβάνονται: η ADAS –Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, μια δοκιμασία με βάση την
απόδοση, που αποτελεί μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), η CIBIC –Plus (Clinician’s
Interview Based Impression of Change-Plus, μια πλήρης ολική αξιολόγηση του ασθενούς
από τον ιατρό, όπου λαμβάνονται υπ’ όψιν στοιχεία που δίνονται από το άτομο
που φροντίζει τον ασθενή) και η PDS (Progressive Deterioration Scale, μια αξιολόγηση
από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή, των δραστηριοτήτων της καθημερινής
ζωής στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το
ντύσιμο, οι δουλειές του νοικοκυριού όπως τα ψώνια, η διατήρηση της
ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς και η συμμετοχή σε
δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα χειρισμού χρημάτων κ.λπ.).
Οι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν βαθμολογία MMSE (Mini-Mental State
Examination) 10 – 24.
Τα αποτελέσματα που αναφέρονται στους ασθενείς οι οποίοι επέδειξαν κλινικώς
σημαντική ανταπόκριση, όπως αυτά προέκυψαν από τις 2 μελέτες με
ευπροσάρμοστη δοσολογία από τις 3 βασικές πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας
26 εβδομάδων σε ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια επί νόσου
Alzheimer, παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 παρακάτω. Κλινικά σημαντική
βελτίωση σε αυτές τις μελέτες ορίστηκε εκ των προτέρων ως η βελτίωση
τουλάχιστον 4 βαθμών στην ADAS–Cog, βελτίωση στην CIBIC–Plus ή τουλάχιστον
10% βελτίωση στην PDS.
10
Επιπρόσθετα, ένας μετέπειτα (post hoc) ορισμός της ανταπόκρισης παρουσιάζεται
στον ίδιο πίνακα. Ο δευτερεύων ορισμός της ανταπόκρισης προϋποθέτει
βελτίωση 4 βαθμών ή μεγαλύτερη στην ADAS–Cog, καμμία επιδείνωση στην
CIBIC–Plus και καμμία επιδείνωση στην PDS. Η μέση πραγματική ημερήσια δόση
για αυτούς που ανταποκρίνονται στην ομάδα των 6–12mg, σύμφωνα με αυτόν
τον ορισμό, ήταν 9,3mg. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι κλίμακες που
χρησιμοποιήθηκαν σε αυτήν την ένδειξη ποικίλουν και άμεσες συγκρίσεις των
αποτελεσμάτων για διαφορετικούς θεραπευτικούς παράγοντες δεν έχουν ισχύ.
Πίνακας 4
Ασθενείς με κλινικά σημαντική
ανταπόκριση (%)
Πρόθεση για
θεραπεία
Διεξαγωγή
τελευταίας
παρατήρησης
Μέτρο ανταπόκρισης Ριβαστιγμ
ίνη
6 – 12mg
N=473
Εικονικό
φάρμακο
N=472
Ριβαστιγ
μίνη 6 –
12mg
N=379
Εικονικό
φάρμακο
N=444
ADAS–Cog: Βελτίωση
τουλάχιστον 4 βαθμών
21*** 12 25*** 12
CIBIC–Plus: Βελτίωση
29*** 18 32*** 19
PDS: Βελτίωση
τουλάχιστον κατά 10%
26*** 17 30*** 18
Βελτίωση τουλάχιστον 4
βαθμών στην ADAS–Cog
χωρίς επιδείνωση στην
CIBIC–Plus και στην PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001
Κλινικές μελέτες στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson
Η αποτελεσματικότητα της ριβαστιγμίνης στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο
του Parkinson έχει αποδειχτεί σε μια 24–εβδομάδων πολυκεντρική, διπλή–τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κύρια μελέτη και στην ανοιχτή 24–εβδομάδων
φάση επέκτασής της. Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη είχαν
βαθμολογία MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Η αποτελεσματικότητα έχει
αποδειχτεί με την χρήση δύο ανεξάρτητων κλιμάκων οι οποίες αξιολογούνταν σε
τακτά χρονικά διαστήματα κατά την διάρκεια της 6–μηνης περιόδου θεραπείας
όπως φαίνεται στον Πίνακα 5 παρακάτω: Η ADAS–Cog μέτρηση της γνωστικής
λειτουργίας και η συνολική μέτρηση ADCS–CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study–Clinician’s Global Impression of Change).
Πίνακας 5
Άνοια που
σχετίζεται με τη
νόσο του Parkinson
ADAS–Cog
Ριβαστιγ
μίνη
ADAS–Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADCS–CGIC
Ριβαστιγμ
ίνη
ADCS–CGIC
Εικονικό
φάρμακο
ITT + RDO
πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
(n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
(n=161)
24,3 ±
10,5
(n=329)
Δεν
εφαρμόζετα
ι
(n=165)
Δεν
εφαρμόζετα
ι
11
Μέση αλλαγή στις 24
εβδομάδες ± SD
- 0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p–value έναντι
εικονικού φαρμάκου
2,88
1
<0,001
1
Δεν εφαρμόζεται
0,007
2
12
ITT + LOCF
πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
Μέση αλλαγή στις 24
εβδομάδες ± SD
(n=287)
24,0 ±
10,3
2,5 ± 8,4
(n=154)
24,5 ±
10,6
- 0,8 ± 7,5
(n=289)
Δεν
εφαρμόζετα
ι
3,7 ± 1,4
(n=158)
Δεν
εφαρμόζεται
4,3 ± 1,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p–value έναντι
εικονικού φαρμάκου
3,54
1
<0,001
1
Δεν εφαρμόζεται
<0,001
2
1
Βάσει της ΑNCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική
τιμή ADAS–Cog ως συμμεταβλητότητα. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
2
Παρουσιάζονται οι μέσες τιμές για ευκολία. Η κατηγορική ανάλυση
πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας van Elteren.
ITT: Intention–To–Treat: Πρόθεση για θεραπεία.
RDO: Retrieved Drop Outs: Ανακτηθείσες αποσύρσεις.
LOCF: Last Observation Carried Forward: Τελευταία παρατήρηση που προωθήθηκε.
Παρόλο που η θεραπευτική δράση αποδείχθηκε σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης,
τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα σε σχέση με
το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε στην υποκατηγορία ασθενών με μέτρια
άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson. Ομοίως μεγαλύτερο θεραπευτικό
αποτέλεσμα παρατηρήθηκε στους ασθενείς με οπτικές ψευδαισθήσεις (βλ.
Πίνακα 6).
Πίνακας 6
Άνοια που
σχετίζεται με τη
νόσο του Parkinson
ADAS–Cog
Ριβαστιγ
μίνη
ADAS–Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADAS–Cog
Ριβαστιγμ
ίνη
ADAS–Cog
Εικονικό
φάρμακο
Ασθενείς με οπτικές
ψευδαισθήσεις
Ασθενείς χωρίς
οπτικές
ψευδαισθήσεις
ITT + RDO
πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
(n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
(n=60)
27,4 ±
10,4
- 2,1 ± 8,3
(n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
(n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p–value έναντι
εικονικού φαρμάκου
4,27
1
0,002
1
2,09
1
0,015
1
Ασθενείς με μέτρια
άνοια (MMSE 10-17)
Ασθενείς με ήπια
άνοια (MMSE 18-24)
ITT + RDO
(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
13
πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3
- 1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p–value έναντι
εικονικού φαρμάκου
4,73
1
0,002
1
2,14
1
0,010
1
1
Βάσει της ΑNCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική
τιμή ADAS–Cog ως συμμεταβλητότητα. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
ITT: Intention–To–Treat: Πρόθεση για θεραπεία.
RDO: Retrieved Drop Outs: Ανακτηθείσες αποσύρσεις.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ριβαστιγμίνη σε όλες τις
υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της άνοιας Alzheimer
και άνοιας σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson (βλ. παράγραφο 4.2 για
πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η ριβαστιγμίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις
της στο πλάσμα επιταχύνονται εντός 1 ώρας περίπου. Ως αποτέλεσμα της
αλληλεπίδρασης της ριβαστιγμίνης με το ένζυμο στόχο, η αύξηση της
βιοδιαθεσιμότητας είναι μεγαλύτερη κατά περίπου 1,5 φορά σε σύγκριση με
εκείνη που αναμένεται με βάση την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα μετά από μια δόση 3mg είναι περίπου 36% ± 13%. Η χορήγηση
ριβαστιγμίνης μαζί με το φαγητό καθυστερεί την απορρόφηση (t
max
) κατά 90
λεπτά, ενώ μειώνει τη C
max
(μέγιστη συγκέντρωση) και αυξάνει την AUC (περιοχή
κάτω από την καμπύλη) κατά περίπου 30%.
Κατανομή
Η πρωτεϊνική δέσμευση της ριβαστιγμίνης είναι σε ποσοστό περίπου 40%.
Διαπερνά εύκολα τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινομενικό όγκο
κατανομής μεταξύ 1.8 και 2.7l/kg.
Μεταβολισμός
Η ριβαστιγμίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς (χρόνος ημισείας ζωής στο
πλάσμα περίπου 1 ώρα), κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση
χολινεστεράσης, στον αποκαρβαμυλιωμένο μεταβολίτη. In
vitro, ο μεταβολίτης
αυτός αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε περιορισμένο βαθμό (<10%).
Σύμφωνα με ενδείξεις από μελέτες που έγιναν τόσο σε πειραματόζωα όσο και in
vitro, τα μείζονα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 ελάχιστα ενέχονται στο
μεταβολισμό της ριβαστιγμίνης. Η ολική κάθαρση της ριβαστιγμίνης από το
πλάσμα ήταν περίπου 130 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0.2mg, ενώ
μειώθηκε σε 70l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2.7mg.
Απέκκριση
Στα ούρα δεν ανευρίσκεται αμετάβλητη ριβαστιγμίνη. Η νεφρική απέκκριση των
μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους. Μετά από τη χορήγηση
ριβαστιγμίνης ραδιοεπισημασμένης με
14
C, η απέκκριση από τους νεφρούς ήταν
ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24 ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο από
14
το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν παρατηρείται
συσσώρευση της ριβαστιγμίνης ή του αποκαρβαμυλιωμένου μεταβολίτη της σε
ασθενείς με Νόσο Alzheimer.
Ηλικιωμένα άτομα
Μολονότι η βιοδιαθεσιμότητα της ριβαστιγμίνης είναι μεγαλύτερη σε
ηλικιωμένους παρά σε νεαρούς υγιείς εθελοντές, μελέτες σε ασθενείς με νόσο
Alzheimer ηλικίας μεταξύ 50 και 92 ετών δεν έδειξαν μεταβολή της
βιοδιαθεσιμότητας με την ηλικία.
Άτομα με ηπατική δυσλειτουργία
Η C
max
της ριβαστιγμίνης ήταν περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της
ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία από ό,τι σε υγιή άτομα.
Άτομα με βεβαρημένη νεφρική λειτουργία
Η C
max
και η AUC της ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσιες σε άτομα με μέτρια
επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας συγκρινόμενη με υγιή άτομα. Πάντως δεν
παρατηρήθηκαν αλλαγές στην C
max
και στην AUC της ριβαστιγμίνης σε άτομα με
σοβαρή επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, ποντικούς και
σκύλους αποκάλυψαν μόνο επιδράσεις σχετιζόμενες με υπερβολική
φαρμακολογική δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τοξική δράση στο όργανο-
στόχο. Στις μελέτες σε πειραματόζωα δεν επιτεύχθηκαν τα περιθώρια ασφαλείας
ως προς την ανθρώπινη έκθεση, λόγω της ευαισθησίας των πειραματικών
μοντέλων που χρησιμοποιήθηκαν.
Η ριβαστιγμίνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά από τυπικές
δοκιμασίες in
vitro και in
vivo, με μόνη εξαίρεση μια δοκιμασία χρωμοσωματικών
παρεκκλίσεων που έγινε σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα, σε δόση 10
4
φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη κλινική έκθεση. Η in
vivo δοκιμασία
μικροπυρήνων ήταν αρνητική.
Δεν βρέθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης σε μελέτες που έγιναν σε
ποντικούς και αρουραίους με τη μέγιστη ανεκτή δόση, παρόλο που η έκθεση στη
ριβαστιγμίνη και τους μεταβολίτες της ήταν χαμηλότερη από την έκθεση στον
άνθρωπο. Όταν έγινε κανονικοποίηση ως προς την επιφάνεια σώματος, η έκθεση
στη ριβαστιγμίνη και τους μεταβολίτες της ήταν περίπου ισοδύναμη προς τη
μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση για τον άνθρωπο, που είναι 12mg/ημέρα.
Ωστόσο, σε σύγκριση με τη μέγιστη δόση στον άνθρωπο, εκείνη που επιτεύχθηκε
στα πειραματόζωα ήταν περίπου εξαπλάσια.
Στα πειραματόζωα, η ριβαστιγμίνη διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται
στο γάλα. Μελέτες με από τους στόματος χορήγηση σε κυοφορούντες θηλυκούς
αρουραίους και κονίκλους δεν έδωσαν ενδείξεις τερατογόνου δυνατότητας της
ριβαστιγμίνης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Υπρομελλόζη
Στεατικό μαγνήσιο
15
Κέλυφος καψακίου
Καψάκια 1,5mg
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)
Ζελατίνη
Καψάκια 3mg
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κίτρινη χρωστική (Sunset yellow) (Ε110)
Κίτρινο κινολίνης (Ε104)
Ζελατίνη
Καψάκια 4,5mg
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κίτρινη χρωστική (Sunset yellow) (Ε110)
Ζελατίνη
Καψάκια 6mg
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κίτρινη χρωστική (Sunset yellow) (Ε110)
Κίτρινο κινολίνης (Ε104)
Ζελατίνη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
18 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30
o
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Άχρωμες, διαφανείς κυψέλες από PVC-αλουμίνιο που περιέχουν καψάκια.
Κάθε κουτί περιέχει:
28 καψάκια
98 καψάκια
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: ELPEN ΑΕ Φαρμακευτική Βιομηχανία
Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής.
Κύπρος: ΚΩΣΤΑΚΗΣ ΤΣΙΣΙΟΣ & ΣΙΑ ΛΙΜΙΤΕΔ
Θεσσαλονίκης 25, Τ.Θ. 56495, 3307 Λεμεσός.
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: 1,5 mg: 19223/14-3-2012
3 mg: 19224/14-3-2012
4,5 mg: 19225/14-3-2012
6 mg: 19226/14-3-2012
16
Κύπρος: 1,5 mg: 21213/13-2-2012
3 mg: 21214/13-2-2012
4,5 mg: 21215/13-2-2012
6 mg: 21216/13-2-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ελλάδα: 14-3-2012
Κύπρος: 13-2-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
17
