SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών ORIZAL PLUS F.C.TAB (40+5+25)MG/TAB BTx28

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : ORIZAL PLUS F.C.TAB (40+5+25)MG/TAB BTx28

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (20+5+12,5) mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+5+12,5) mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+10+12,5) mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+5+25) mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+10+25) mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (20+5+12,5) mg

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη, 5 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 12,5 mg

υδροχλωροθειαζίδη.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+5+12,5) mg

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη, 5 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 12,5mg

υδροχλωροθειαζίδη.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+10+12,5) mg

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη, 10 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και

12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+5+25) mg

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη, 5 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 25 mg

υδροχλωροθειαζίδη.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+10+25) mg

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη, 10 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και

25 mg υδροχλωροθειαζίδη.

Έκδοχα με γνωστή δράση:Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ.

παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (20+5+12,5) mg:

Ανοιχτό πορτοκαλί, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

διαμέτρου 8mm με το C51 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+5+12,5) mg:

Ανοιχτό κίτρινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

διαμέτρου 9,5mm με το C53 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+10+12,5) mg:

Γκριζωπό κόκκινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

διαμέτρου 9,5mm με το C55 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+5+25) mg:

Ανοιχτό κίτρινο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

διαμέτρου 15x7mm με το C54 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal plus (40+10+25) mg:

Γκριζωπό κόκκινο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

διαμέτρου 15x7mm με το C57 χαραγμένο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Επιπρόσθετη θεραπεία

Το Orizal plus ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους η

αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με χορήγηση του συνδυασμού

της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και αμλοδιπίνης ο οποίος λαμβάνεται ως

συνδυασμός δύο συστατικών.

Θεραπεία υποκατάστασης

Το Orizal plus ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες

ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση ρυθμίζεται επαρκώς με το

συνδυασμό ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, αμλοδιπίνη και

υδροχλωροθειαζίδη, που λαμβάνεται ως σκεύασμα δύο-συστατικών

(ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και αμλοδιπίνη ή ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και

υδροχλωροθειαζίδη) και σκεύασμα ενός συστατικού (υδροχλωροθειαζίδη

ή αμλοδιπίνη).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του Orizal plus είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Επιπρόσθετη θεραπεία

Το Orizal plus (20 + 5+ 12,5) mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους

οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη 20 mg και την αμλοδιπίνη 5 mg οι οποίες λαμβάνονται ως

συνδυασμός δύο συστατικών.

Το Orizal plus (40 +5 +12,5) mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους

οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη 40 mg και την αμλοδιπίνη 5 mg οι οποίες λαμβάνονται ως

συνδυασμός δύο συστατικών ή σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή

πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με το Orizal plus (20 + 5+ 12,5) mg.

To Orizal plus (40+5+25) mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους

οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με Orizal plus

(40+5+12,5) mg.

To Orizal plus (40+10+12,5) mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους

οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη 40mg και την αμλοδιπίνη 10mgτα οποία λαμβάνονται ως

συνδυασμός δύο-συστατικών ή με το Orizal plus (40+5+12,5) mg.

To Orizal plus (40+10+25) mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους

οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με Orizal plus

(40+10+12,5) mg ή με το Οrizal plus (40+5+25) mg.

Μία σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης των μεμονωμένων συστατικών

προτείνεται πριν την αλλαγή στον τριπλό-συνδυασμό.

Όταν ενδείκνυται κλινικά, άμεση αλλαγή από τον διπλό στον τριπλό

συνδυασμό μπορεί να ληφθεί υπόψη.

Θεραπεία υποκατάστασης

Οι ασθενείς που ελέγχονται με σταθερές δόσεις ολμεσαρτάνης

μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης που λαμβάνονται την

ίδια ώρα ως σκεύασμα δύο-συστατικών (ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και

αμλοδιπίνη ή ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και υδροχλωροθειαζίδη) και

σκεύασμα ενός συστατικού (υδροχλωροθειαζίδη ή αμλοδιπίνη) μπορεί να

αλλάξουν σε Orizal plus που περιέχει τις ίδιες δόσεις των συστατικών

αυτών.

Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Orizal plus είναι (40+10+25) mg

ημερησίως.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Προσοχή,συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης παρακολούθησης της

αρτηριακής πίεσης, συστήνεται για τους ηλικιωμένους ασθενείς,

ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση του Orizal plus 40mg/10mg/25mg ημερησίως.

Στα ηλικιωμένα άτομα η αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή

(βλέπε παραγράφους 4.4. και 5.2).

Πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση του Orizal plus

σε ασθενεϊς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερους. Προτείνεται, ιδιαίτερη

προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης παρακολούθησης της

αρτηριακής πίεσης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μέγιστη δόση σε ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού νεφρική

δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min) είναι Orizal plus (20 +

5 +12,5) mg, λόγω της περιορισμένης εμπειρίας σε δοσολογία των 40mg

ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στον ορό του καλίου

και της κρεατινίνης στους ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική

δυσλειτουργία.

Η χρήση Orizal plus σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(κάθαρση κρεατινίνης < 30mL/min) αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους

4.3, 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Orizal plus πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπίου

βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία η μέγιστη δόση

δεν πρέπει να ξεπερνά το Orizal plus (20+5+12,5) mg μια φορά ημερησίως.

Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της

νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές ασβεστίου, ο χρόνος

ημίσειας ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται σε ασθενείς με ανεπαρκή

ηπατική λειτουργία και δεν έχουν ορισθεί οδηγίες για τη δοσολογία.

Επομένως, το Orizal plus πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούs τους

ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμλοδιπίνης δεν έχουν

μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η αμλοδιπίνη

πρέπει να ξεκινά στη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται σταδιακά σε

ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Το Orizal plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2), χολόσταση ή απόφραξη

των χοληφόρων (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Orizal plus δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18

ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την

αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης

Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ.ένα

ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν πρέπει να μασιέται και θα πρέπει να

λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Το Orizal plus μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στα δραστικά συστατικά, σε διϋδροπυριδινικά

παράγωγα ή σε ουσίες παράγωγα σουλφοναμίδης (εφόσον η

υδροχλωροθειαζίδη είναι παράγωγο σουλφοναμίδης) ή σε οποιοδήποτε

από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4. και 5.2)

Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπονατριαιμία και

συμπτωματική υπερουριχαιμία.

Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των

χοληφόρων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Orizal plusμε προϊόντα που περιέχουν

αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική

ανεπάρκεια (GFR< 60 ml/min/1.73 m

) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Λόγω του συστατικού αμλοδιπίνη, το Orizal plus επίσης αντενδείκνυται σε

ασθενείς με :

- Καταπληξία (περιλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας)

- Σοβαρή υπόταση

- Απόφραξη του σωλήνα εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού

βαθμού στένωσης αορτής)

- Αιμοδυναμικά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του

μυοκαρδίου

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου:

Σε ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου ως αποτέλεσμα ισχυρής

διουρητικής θεραπείας και βρίσκονται σε περιορισμό του άλατος, έχουν

διάρροια ή εμέτους, είναι δυνατό να προκληθεί συμπτωματική υπόταση,

ιδιαίτερα μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Συνιστάται η διόρθωση

της κατάστασης πριν από τη χορήγηση του Orizal plus ή στενή ιατρική

παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας.

Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης –

αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης:

Σε ασθενείς στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία

εξαρτώνται κατά κύριο λόγο από τη δραστηριότητα του συστήματος

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με συμφορητική

καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης

της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά

προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα, έχει συσχετιστεί με οξεία

υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή σπανιότερα οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής

ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των

νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας ενός λειτουργούντος

νεφρού, λάβουν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:

Οταν το Orizal plus χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των

συγκεντρώσεων στον ορό του καλίου και της κρεατινίνης.

Η χρήση του Orizal plus δεν συνιστάται στους ασθενείς με σοβαρού βαθμού

νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min) (βλέπε

παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Σχετιζόμενη με θειαζιδικά διουρητικά αζωθαιμία μπορεί να συμβεί σε

ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Εάν προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία γίνει εμφανής, προσεκτική

επανεκτίμηση της θεραπείας είναι απαραίτητη, λαμβάνοντας υπόψη ότι

πρέπει να διακοπεί η θεραπεία των διουρητικών.

Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση Orizal plus σε ασθενείς με

πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

τελικού σταδίου (δηλ. Κάθαρση κρεατινίνης < 12mL/min).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης –

αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,

αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει

τον κίνδυνο της υπότασης υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής

λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ

τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης –

αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,

αποκλειστών τωνυποδοχεών αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης δεν

συνιστάται ( βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλού

αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτή θα πρέπει να λάβει

χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή

παρακολούθηση της νεφρικής δυσλειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της

αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές της

αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε

ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Η έκθεση στην αμλοδιπίνη και στην ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι

αυξημένη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Επιπλέον, μικρές μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών

κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες μπορεί να προκαλέσουν

ηπατικό κώμα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή προοδευτική

ασθένεια του ήπατος.

Όταν το Orizal plus χορηγείται σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού

ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται προσοχή.

Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία η δόση της

ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης δεν πρέπει να ξεπερνά τα 20mg (βλέπε

παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινά

από το χαμηλότερο επίπεδο του εύρους δοσολογιών και πρέπει να δίνεται

προσοχή τόσο στην αρχική θεραπεία όσο και κατά την αύξηση της δόσης.

Η χρήση του Orizal plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία, χολόσταση ή απόφραξη των χοληφόρων (βλέπε

παράγραφο 4.3).

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδος, υπερτροφική

αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια:

Λόγω του συστατικού αμλοδιπίνη στο Orizal plus, όπως ισχύει με όλα τα

άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με

στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδος ή με αποφρακτική

υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό σε γενικές γραμμές δεν

ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω

αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοατσίνης. Επομένως, δεν

συνιστάται η χορήγηση του Orizal plus σε αυτούς τους ασθενείς.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις:

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στην γλυκόζη.

Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της

δοσολογίας της ινσουλίνης ή των από του στόματος υπογλυκαιμικών

παραγόντων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη

διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.

Αυξήσεις των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων

αποτελούν ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με

τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.

Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή να επιταχυνθεί η εκδήλωση

ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με

θειαζίδες.

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές:

Όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, πρέπει

να πραγματοποιείται περιοδική εξέταση των ηλεκτρολυτών του ορού, σε

κατάλληλα διαστήματα.

Οι θειαζίδες συμπεριλαμβανόμενης της υδροχλωροθειαζίδης μπορούν να

προκαλέσουν διαταραχές υγρών ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων

της υποκαλιαιμίας, υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης).

Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής υγρώνή ηλεκτρολυτών είναι η

ξηροστομία, δίψα, αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκοί πόνοι

ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και

γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έμετος (βλέπε παράγραφο

4.8).

Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση

του ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν

ανεπαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών από του στόματος και σε ασθενείς

που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλέπε

παράγραφο 4.5).

Αντιθέτως, λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ

(AT

) μέσω του συστατικού του Orizal plus, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη,

μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα κατά την παρουσία

νεφρικής δυσλειτουργίας και/ή καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη

διαβήτη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε

ασθενείς σε κίνδυνο.

Με προσοχή πρέπει να γίνεται η ταυτόχρονη χορήγηση Orizal plus με

καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα

άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν

τα επίπεδα καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5) και με

συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου.

Δεν έχει αποδειχθεί ότι η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη θα μπορούσε να

μειώσει ή να προλάβει την υπονατριαιμία προερχόμενη από διουρητικά.

Η έλλειψη χλωρίου είναι γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και

να προκαλέσουν διαλλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον

ορό επί απουσίας γνωστής διαταραχής του μεταβολισμού του ασβεστίου.

Η υπερασβεσταιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος

υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη

διενέργεια ελέγχου της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς

Έχει δειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα

ούρα, που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.

Σε ζεστό καιρό, υπονατριαιμία εξ αραιώσεως μπορεί να συμβεί σε

οιδηματώδεις ασθενείς.

Λίθιο:

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ, η συγχορήγηση του Orizal plus με το λίθιο δεν

συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης αναμένονται μεταβολές στη νεφρική λειτουργία ιδιαίτερα

σε ευαίσθητα άτομα.

Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια των οποίων η

νεφρική λειτουργία πιθανώς να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του

συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η θεραπεία με

αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και

ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με

ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπανίως) με οξεία νεφρική

ανεπάρκεια και/ή θάνατο.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με

προσοχή. Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με placebo μελέτη με την

amlodipine σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III και

IV) τα αναφερόμενα περιστατικά πνευμονικού οιδήματος ήταν

υψηλότερα στην ομάδα της amlodipine από ότι στην ομάδα του placebo

(βλέπε παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου,

συμπεριλαμβανομένης της amlodipine, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με

προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επειδή

μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων

και θνησιμότητας.

Εντεροπάθεια ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη (sprue-like)

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή χρόνια διάρροια με

σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη

μερικούς μήνες με χρόνια μετά από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου

πιθανώς προκαλούμενη από εντοπισμένη επιβραδυνόμενη αντίδραση

υπερευαισθησίας. Οι εντερικές βιοψίες των ασθενών συχνά έδειξαν

ατροφία λαχνών. Αν ένας ασθενής αναπτύξει τέτοια συμπτώματα κατά

τη διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη, και σε απουσία άλλων

εμφανών αιτιολογιών, η θεραπεία με την olmesartan medoxomil θα

πρέπει να διακοπεί αμέσως και δεν θα πρέπει να αρχίσει ξανά. Αν η

διάρροια δεν βελτιωθεί στην εβδομάδα μετά την διακοπή, επιπλέον

συμβουλή ειδικού υγείας (π.χ. γαστρεντερολόγου) θα πρέπει να ληφθεί

υπόψη.

Οξεία Μυωπία και Δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας:

Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μία

ιδιοσυγκρασιακή

αντίδραση, καταλήγοντας σε οξεία παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα

κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη της

μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και τυπικά συμβαίνει

μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου. Οξύ

γλαύκωμα κλειστής γωνίας μη υποβληθέν σε θεραπεία μπορεί να

οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι

να διακοπεί η λήψη υδροχλωροθειαζίδης το ταχύτερον δυνατόν. Ίσως

χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της ιατρικής ή χειρουργικής

θεραπείας σύντομα, εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη.

Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη οξέoς γλαυκώματος κλειστής

γωνίας μπορεί να περιλαμβάνει ένα ιστορικό αλλεργίας σε

σουλφοναμίδη ή πενικιλίνη.

Κύηση:

Η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν

πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η συνέχιση

της θεραπείας με ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ

κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει

να αλλάζουν σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένο

προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν

διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων

της αγγειοτασίνης ΙΙ και θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και αν

ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής θεραπείας (βλ. παραγράφους

4.3 και 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το Orizal plus δεν ενδείκνυται σε παιδιά και έφηβους κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι:

Στα ηλικιωμένα άτομα, η αύξηση της δοσολογίας πρέπει να γίνει με

προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2)

Φωτοευαισθησία:

Περιπτώσεις φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί με θειαζιδικά

διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν αντιδράσεις φωτοευαισθησίας

συμβούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με Orizal plus, προτείνεται η διακοπή

της θεραπείας. Αν η επαναχορήγηση διουρητικού θεωρηθεί αναγκαία,

προτείνεται να προστατευτούν οι περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο ή

στο τεχνικό φως UVA.

Λοιπά:

Όπως συμβαίνει με οποιοδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η

υπερβολική ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική

καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειοεγκεφαλική νόσο είναι δυνατό να

προκαλέσει έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στη hydrochlorothiazide μπορεί να συμβούν σε

ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος, αλλά

είναι πιθανότερες σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.

Παρόξυνση ή ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου έχουν

αναφερθεί με τη χρήση των θειαζιδικών διουρητικών.

Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ,

η επίδραση της ολμεσαρτάνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι

μικρότερη στους έγχρωμους ασθενείς από ότι στους λευκούς ασθενείς,

εντούτοις, αυτό το αποτέλεσμα δεν παρατηρήθηκε σε μία από τις τρεις

κλινικές μελέτες με Orizal plus στην οποία περιελαμβάνονταν μαύροι

ασθενείς (30%), βλέπε επίσης παράγραφο 5.1.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το συνδυασμό του

Orizal plus:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται

Λίθιο:

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου

της αγγειοτασίνης και σπανίως με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ

έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων του λιθίου στον

ορρό καθώς και τοξικότητα. Επιπλέον, η νεφρική κάθαρση του λιθίου

μειώνεται από τις θειαζίδες και κατά συνέπεια ο κίνδυνος τοξικότητας

του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η συγχορήγηση

του Orizal plus και του λιθίου (βλ. παράγραφο 4.4.). Αν η χορήγηση Orizal

plus και του λιθίου κρίνεται απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική

παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου του ορρού.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή

Βακλοφαίνη:

Μπορεί να ενισχυθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα:

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. ακετυλοσαλυκιλικό οξύ

(>3g/ημέρα), COX-2 αναστολείς και μη εκλεκτικοί ΜΣΑΦ) μπορεί να

μειώσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα των θειαζιδικών διουρητικών

και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Σε μερικούς ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (π.χ.

αφυδατωμένους ασθενείς ή ηλικιωμένα άτομα με μειωμένη νεφρική

λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την

κυκλοοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω επιδείνωση της

νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής

ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Έτσι, ο συνδυασμός

θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι

ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητικές ποσότητες υγρών και να

ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας

μετά την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και μετά περιοδικά.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να ληφθεί υπόψη

Amifostine

Μπορεί να ενισχυθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Orizal plus μπορεί να αυξηθεί από την

ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών

προϊόντων.

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:

Μπορεί να επιταθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται:

Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή

αλισκιρένη :

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός

του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω

της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων

αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα

ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η

μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής

ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο

σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) (βλέπε

παραγράφους 4.3, 4.4, 5.1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Ταυτόχρονη χορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων

καλίου, υποκαταστάτων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων

φαρμάκων που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (π.χ. ηπαρίνη,

αναστολείς ΜΕΑ) μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό

(βλέπε παράγραφο 4.4.). Εάν ένα φάρμακο που επηρεάζει το κάλιο

πρόκειται να συνταγογραφηθεί σε συνδυασμό με το Orizal plus, συνιστάται

παρακολούθηση του καλίου στον ορό.

Επιπλέον πληροφορίες

Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη

(colesevelam):

Η συγχορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων

colesevelam hydrochloride μειώνει την συστημική έκθεση και την

μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της olmesartanκαι μειώνει την t1/2. Η

χορήγηση της olmesartan medoxomil τουλάχιστον 4 ώρες πριν την

colesevelam hydrochloride μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης

του φαρμάκου. Η χορήγηση olmesartan medoxomil τουλάχιστον 4 ώρες

πριν την δόση colesevelam hydrochloride θα πρέπει να εξεταστεί (βλέπε

παράγραφο 5.2).

Έπειτα από τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου

μαγνησίου), παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στη βιοδιαθεσιμότητα της

ολμεσαρτάνης.

H ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν είχε καμμία σημαντική επίδραση στη

φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη

φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

Η συγχορήγηση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και της πραβαστατίνης

δεν προκάλεσε κλινικά σχετικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των

δυο παραγόντων σε υγιή άτομα.

Η ολμεσαρτάνη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αναστολή στα ένζυμα

1Α1/2, 2Α6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του κυτοχρώματος P450 του

ανθρώπου in

vitro και είχε καθόλου ή ελάχιστη επαγωγική δράση στο

κυτόχρωμα P450 των ποντικών. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές

αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην ολμεσαρτάνη και σε φαρμακευτικά

προϊόντα που μεταβολίζονται από τα παραπάνω ένζυμα του

κυτοχρώματος P450.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την αμλοδιπίνη

Συγχορήγηση που απαιτεί προσοχή

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη

Αναστολείς του CYP 3 A 4:

Ταυτόχρονη χρήση της amlodipine με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς

του CYP3A4 (αναστολείς της πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκυτιασικά,

μακρολίδια όπως η ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή

διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση στην έκθεση της

amlodipine. Η κλινική μετάφραση αυτών των PΚ τροποποιήσεων μπορεί

να είναι πιο έντονη στους ηλικιωμένους. Κλινική παρακολούθηση και

αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί να χρειασθεί.

Επαγωγείς του CYP 3 A 4:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα όσον αφορά την επίδραση των CYP3A4

επαγωγέων στην αμλοδιπίνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση CYP3A4

επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη, hypericum perforatum) μπορεί να δώσει μια

χαμηλότερη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα. Η αμλοδιπίνη θα

πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μαζί με τους CYP3A4 επαγωγείς.

Δεν συνίσταται η χορήγηση της amlodipine με γκρεϊπφρουτ ή χυμό

γκρέιπφρουτ επειδή η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί σε μερικούς

ασθενείς αυξάνοντας έτσι την αντιυπερτασική δράση.

Δαντρολένιο (έγχυση): Στα ζώα, θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή και

καρδιαγγειακή κατάρρευση παρατηρούνται σε συνδυασμό με την

υπερκαλιαιμία μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιου

δαντρολενίου. Λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας, προτείνεται ότι η

συγχορήγηση αποκλειστών διαύλων ασβεστίου όπως η amlodipine πρέπει

να αποφεύγεται σε ασθενείς ευαίσθητους στην κακοήθη υπερθερμία και

στη διαχείριση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης ως αποτέλεσμα χορήγησης αμλοδιπίνης

προσθέτει στην μείωση της αρτηριακής πίεσης λόγω άλλων

αντιυπερτασικών παραγόντων.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη

φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, διγοξίνης ή βαρφαρίνης.

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10mg αμλοδιπίνης με

80mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση 77% της έκθεσης στη

σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνη της. Περιορίστε την

δόση της σιμβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη 20mg

ημερησίως.

Τακρόλιμους: Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο

αίμα όταν γίνεται συγχορήγηση με αμλοδιπίνη αλλά ο μηχανισμός

φαρμακοκινητικής αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι πλήρως

κατανοητός. Προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα του τακρόλιμους

για την χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με

τακρόλιμους απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους

στο αίμα και προσαρμογή της δόσης της τακρόλιμους όταν κρίνεται

απαραίτητο.

Κυκλοσπορίνη: Σε μία προοπτική μελέτη σε ασθενείς με μεταμόσχευση

νεφρού, παρατηρήθηκε μία κατά μέσο όρο 40% αύξηση στα ελάχιστα

επίπεδα της κυκλοσπορίνης όταν συγχορηγήθηκε με αμλοδιπίνη. Η

συγχορήγηση του Orizal plus με την κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την

έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Παρακολούθηση των ελαχίστων επιπέδων

κυκλοσπορίνης κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και μείωσεις

της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σύμφωνα

με τις ανάγκες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την

υδροχλωροθειαζίδη:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Η απώλεια του καλίου που προκαλεί η υδροχλωροθειαζίδη (βλέπε

παράγραφο 4.4.) μπορεί να επιταθεί από τη συγχορήγηση άλλων

φαρμάκων που σχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ.

άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH,

αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλλίνη G ή παράγωγα του

σαλικυλικού οξέος). Ως εκ τούτου τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν

συνιστάται.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή

Άλατα του ασβεστίου:

Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν το ασβέστιο του ορού

λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν τα συμπληρώματα του ασβεστίου πρέπει

να συνταγογραφούνται, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του

ασβεστίου στον ορό και ανάλογα να ρυθμίζεται η δόση.

Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης:

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την παρουσία

ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.

Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας:

Η υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία που προκαλείται από τις θειαζίδες

μπορεί να ευνοήσει την εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών δακτυλίτιδας.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του

καλίου του ορού:

Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του ορού και του ΗΚΓ

όταν το Orizal plus συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζονται από τις

διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ. γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας και

αντιαρρυθμικά) και με τα κατωτέρω φαρμακευτικά προϊόντα που

προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία) –

(συμπεριλαμβανομένων μερικών αντιαρρυθμικών), καθώς η

υποκαλιαιμία είναι ένας παράγοντας που προδιαθέτει σε torsades de pointes

(κοιλιακή ταχυκαρδία):

 Αντιαρρυθμικά τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπιραμίδη)

 Αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη,

ιμπουτιλίδη)

 Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη,

λεβομεπρομαζίνη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη,

σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη,τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη,

δροπεριδόλη).

 Άλλα (π.χ. μπεπριδίλη,, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη

IV,αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη,

τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV).

Μη εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ. τουβοκουραρίνη):

Η δράση των μη εκπολωτικών μυοχαλαρωτικών μπορεί να ενισχυθεί από

την υδροχλωροθειαζίδη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βεπεριδίνη):

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των διουρητικών θειαζιδικού τύπου από

τη μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού στομαχικής

κένωσης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες από του στόματος και ινσουλίνη):

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη.

Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού

φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 4.4.)

Μετφορμίνη:

Η μετφορμίνη πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή λόγω του κινδύνου

γαλακτικής οξέωσης που μπορεί να προκληθεί από πιθανή νεφρική

ανεπάρκεια σχετιζόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.

Β-αποκλειστές και διαζοξίδη:

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν την υπεργλυκαιμική δράση των β-

αποκλειστών και της διαζοξίδης.

Συμπαθομιμητικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη):

Η δράση των συμπαθομιμητικών αμινών μπορεί να μειωθεί.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της

ουρικής αρθρίτιδας (π.χ. προβενεσίδη, σουλφιπυραζόνη και

αλλοπουρινόλη):

Η δοσολογία των ουρικοζουρικών φαρμάκων μπορεί να είναι απαραίτητο

να αναπροσαρμοσθεί καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα

επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορρό. Η αύξηση της δοσολογίας της

προβενεσίδης ή της σουλφιπυραζόνης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης

αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αμανταδίνη:

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών

που επιφέρει η αμανταδίνη.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφσφαμίδη, μεθοτρεξάτη):

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την νεφρική απέκκριση των

κυτταροτοξικών φαρμάκων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές

τους δράσεις.

Σαλικυλικά:

Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη

μπορεί να αυξήσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό

νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα:

Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας κατά τη

συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα.

Κυκλοσπορίνη:

Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο

υπερουριχαιμίας και των επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Τετρακυκλίνες:

Η ταυτόχρονη χορήγηση τετρακυκλινών και θειαζιδών αυξάνει τον

κίνδυνο αύξησης της ουρίας από τις τετρακυκλίνες. Αυτή η

αλληλεπίδραση πιθανόν δεν ισχύει για την δοξυκυκλίνη.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χρήση του Orizal plus αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2

ου

και 3

ου

τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.4.). Λόγω των

δράσεων των μεμονωμένων συστατικών αυτού του προϊόντος

συνδυασμού κατά τη διάρκεια της κύησης, η χρήση του Orizal plus δεν

συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4.).

Ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν

συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε

παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2

ου

και του 3

ου

τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.4.).

Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα

από έκθεση σε αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης κατά τη

διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε σαφή

συμπεράσματα, εντούτοις μία μικρή αύξηση του κινδύνου δεν είναι

δυνατό να αποκλειστεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά

στοιχεία που να αφορούν τον κίνδυνο από τους ανταγωνιστές των

υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, είναι δυνατό να υπάρχουν τέτοιοι

κίνδυνοι για αυτή τη φαρμακευτική ομάδα. Εκτός αν η συνέχιση της

θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ

κρίνεται απαραίτητη, οι γυναίκες που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα

πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με

αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της

κύησης. Όταν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές των

υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εφόσον

ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής θεραπείας.

Η έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ κατά τη

διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό

ότι προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,

ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση στην οστεοποίηση του κρανίου) καθώς και

στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (βλέπε

επίσης παράγραφο 5.3).

Αν υπήρξε έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ

από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης και μετά, συνιστάται ο

υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα

βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν πάρει ανταγωνιστές των υποδοχέων

της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούντα στενά για υπόταση

(βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4.).

Υδροχλωροθειαζίδη

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη

διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βάση του

φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η

χορήγησή της κατά τη διάρκεια του 2

ου

και του 3

ου

τριμήνου μπορεί να

μειώσει την αιμάτωση στον εμβρυϊκό πλακούντα και μπορεί να

προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή

της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για οίδημα κύησης,

υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου της μείωσης του

όγκου του πλάσματος και της αιματικής ροής στον πλακούντα, χωρίς

ευεργετική επίδραση στην πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για ιδιοπαθή υπέρταση

σε έγκυες γυναίκες εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να

ληφθεί άλλη θεραπεία.

Αμλοδιπίνη

Στοιχεία από περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων κύησης που είχαν

εκτεθεί στο φάρμακο δεν έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη ή άλλοι ανταγωνιστές

των υποδοχέων ασβεστίου βλάπτουν στην υγεία του εμβρύου. Εντούτοις,

πιθανώς υπάρχει ο κίνδυνος παράτασης του τοκετού.

Θηλασμός

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά τη χρήση του

Orizal plus κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η χρήση του αντενδείκνυται

και εναλλακτικές αγωγές με εξακριβωμένο προφίλ ασφάλειας κατά τη

διάρκεια του θηλασμού είναι προτιμότερες, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό

ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Η ολμεσαρτάνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν.

Εντούτοις, δεν είναι γνωστό αν η ολμεσαρτάνη περνά στο ανθρώπινο

γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Παρόμοιοι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου της ομάδας των

διυδροπυριδινών απεκκρίνονται στο γάλα.

Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι θειαζίδες σε

υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση η οποία μπορεί να εμποδίσει

την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του Orizal plus κατά τη διάρκεια του

θηλασμού δεν συνιστάται. Εάν το Orizal plus λαμβάνεται κατά τη διάρκεια

της γαλουχίας, οι δόσεις θα πρέπει να είναι όσον το δυνατόν

χαμηλότερες.

Γονιμότητα

Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων

έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται υπό

θεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου.

Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή όσον αφορά τη δυνητική επίδραση

της amlodipine στη γονιμότητα. Στη μία από τις δύο μελέτες σε

αρουραίους, ανεπιθύμητες ενέργειες βρέθηκαν στην ανδρική γονιμότητα

(βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που να αφορούν την επίδραση στην

ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εντούτοις, θα πρέπει πάντα

να θυμάται κανείς ότι ζάλη, κεφαλαλγία, ναυτία ή κούραση μπορεί

περιστασιακά να συμβούν σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική

αγωγή η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα αντίδρασης. Προσοχή

συνιστάται ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια του Orizal plus αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες που

συμμετείχαν 7.826 ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη σε

συνδυασμό με αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες, μελέτες ασφάλειας μετά

την έγκριση και αυθόρμητες αναφορές ταξινομούνται στον πίνακα 1 για

το Orizal plus καθώς επίσης και για τα συστατικά, μεμονωμένα,

ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη με βάση το

γνωστό προφίλ ασφάλειας των συστατικών.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της

θεραπείας με Orizal plus είναι περιφερικό οίδημα, κεφαλαλγία και ζάλη.

Οι ακόλουθοι ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της

συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000)

Πολύ σπάνιες (<1/10000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα

δεδομένα)

Πίνακας 1 : Επισκόπηση των ανεπιθύμητων ενεργειών με Orizalplus® και

των συστατικών μεμονωμένα

MEDRA

Κατηγορία

οργανικού

συστήματος

Ανεπιθύμητες

ενέργειες

Συχνότητα

Orizal plus

Ολμεσαρτ

άνη

Αμλο

διπίν

Υδροχλωρο

θειαζίδη

Λοιμώξεις

και

παρασιτώσε

ις

Λοίμωξη του

ανώτερου

αναπνευστικού

Συχνές

Ρινοφαρυγγίτιδ

Συχνές

Λοίμωξη του

ουροποιητικού

συστήματος

Συχνές Συχνές

Σιελαδενίτιδα Σπάνιες

Διαταραχές

του

αίμοποιητικ

ού και του

λεμφικού

συστήματος

Λευκοπενία Πολύ

σπάνι

ες

Σπάνιες

Θρομβοκυτοπεν

ία

Όχι συχνές Πολύ

σπάνι

ες

Σπάνιες

Καταστολή του

μυελού των

οστών

Σπάνιες

Ουδετεροπενία/

ακκοκιοκυτταρ

αιμία

Σπάνιες

Αιμολυτική

αναιμία

Σπάνιες

Απλαστική

αναιμία

Σπάνιες

Διαταραχές

του

ανοσοποιητ

ικού

Αναφυλακτικές

αντιδράσεις

Όχι συχνές

Υπερευαισθησί

α φαρμάκου

Πολύ

σπάνι

συστήματος

ες

Διαταραχές

του

μεταβολισμ

ού και της

θρέψης

Υπερκαλιαιμία Όχι συχνές Σπάνιες

Υποκαλιαιμία Όχι συχνές Συχνές

Ανορεξία Οχι συχνές

Γλυκοζουρία Συχνές

Υπερασβεστιαι

μία

Συχνές

Υπεργλυκαιμία Πολύ

σπάνι

ες

Συχνές

Υπομαγνησιαιμ

ία

Συχνές

Υπονατριαιμία Συχνές

Υποχλωραιμία Συχνές

Υπερτριγλυκερι

δαιμία

Συχνές Πολύ συχνές

Υπερχοληστερο

λαιμία

Πολύ συχνές

Υπερουριχαιμία Συχνές Πολύ συχνές

Υποχλωραιμική

αλκάλωση

Πολύ

σπάνιες

Υπεραμυλασαι

μία

Συχνές

Ψυχιατρικέ

διαταραχές

Κατάσταση

σύγχυσης

Σπάνι

ες

Συχνές

Κατάθλιψη Όχι

συχνέ

Σπάνιες

Απάθεια Σπάνιες

Ευερεθιστότητ

Οχι

συχνέ

Ανησυχία Σπάνιες

Μεταβολές

διάθεσης

(συμπεριλαμβα

νομένης της

ανησυχίας)

Όχι

συχνέ

Διαταραχές

ύπνου

(συμπεριλαμβα

νομένης της

αϋπνίας)

Όχι

συχνέ

Σπάνιες

Διαταραχές

του

νευρικού

συστήματος

Ζάλη Συχνές Συχνές Συχνέ

Συχνές

Κεφαλαλγία Συχνές Συχνές Συχνέ

Σπάνιες

Ορθοστατική

ζάλη

Όχι συχνές

Προσυγκοπή Όχι συχνές

Δυσγευσία Όχι

συχνέ

Υπερτονία Πολύ

σπάνι

ες

Υπαισθησία Όχι

συχνέ

Παραισθησία Όχι

συχνέ

Σπάνιες

Περιφερική

νευροπάθεια

Πολύ

σπάνι

ες

Υπνηλία Συχνέ

Συγκοπή Όχι

συχνέ

Σπασμοί Σπάνιες

Απώλεια

όρεξης

Όχι συχνές

Τρόμος Όχι

συχνέ

Οφθαλμικές

διαταραχές

Οπτικές

διαταραχές

(συμπεριλαμβα

νομένων της

διπλωπίας και

του θάμβους

οράσεως)

Συχνέ

Σπάνιες

Μειωμένη

δακρύρροια

Σπάνιες

Επιδείνωση

μυωπίας

Όχι συχνές

Ξανθοψία Σπάνιες

Οξεία μυωπία,

οξύ γλαύκωμα

κλειστής

γωνίας (βλέπε

παρ. 4.4)

Μη γνωστές

Διαταραχές

του ωτός

και του

λαβυρίνθου

Ίλιγγος Όχι συχνές Όχι συχνές Σπάνιες

Εμβοές Όχι

συχνέ

Καρδιακές

διαταραχές

Αίσθημα

παλμών

Συχνές Συχνέ

Ταχυκαρδία Όχι συχνές

Έμφραγμα του

μυοκαρδίου

Πολύ

σπάνι

ες

Αρρυθμία

(συμπεριλαμβα

νομένων

όχι

συχνέ

Σπάνιες

βραδυκαρδίας,

κοιλιακής

ταχυκαρδίας

και κολπικής

μαρμαρυγής)

Στηθάγχη Όχι συχνές Όχι

συχνέ

(συμπ.

επιδεί

νωση

της

στηθά

γχης)

Αγγειακές

διαταραχές

Υπόταση Συχνές Σπάνιες Όχι

συχνέ

Εξάψεις Όχι συχνές Συχνέ

Ορθοστατική

υπόταση

Όχι συχνές

Αγγειίτιδα

(συμπεριλαμβα

νομένου

νεκρωτική

αγγειίτιδα)

Πολύ

σπάνι

ες

Σπάνιες

Θρόμβωση Σπάνιες

Εμβολισμός Σπάνιες

Διαταραχές

του

αναπνευστι

κού

συστήματος

, του

θώρακα και

του

μεσοθωρακί

ου

Βήχας Όχι συχνές Συχνές Όχι

συχνέ

Βρογχίτιδα Συχνές

Δύσπνοια Συχνέ

Σπάνιες

Φαρυγγίτιδα Συχνές

Ρινίτιδα Συχνές Όχι

συχνέ

Οξεία διάμεση

πνευμονία

Σπάνιες

Αναπνευστική

δυσχέρεια

Όχι συχνές

Πνευμονικό

οίδημα

Σπάνιες

Διαταραχές

του

γαστρεντερ

ικού

Διάρροια Συχνές Συχνές Συχνές

Ναυτία Συχνές Συχνές Συχνέ

Συχνές

Δυσκοιλιότητα Συχνές Συχνές

Ξηρότητα

στόματος

Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Κοιλιακό

άλγος

Συχνές Συχνέ

Συχνές

Μεταβολή στις

συνήθειες του

εντέρου

(συμπεριλαμβα

νομένων της

διάρροιας και

της

δυσκοιλιότητα

ς)

Συχνέ

Μετεωρισμός Συχνές

Δυσπεψία Συχνές Συχνέ

Γαστρίτιδα Πολύ

σπάνι

ες

Γαστρικός

ερεθισμός

Συχνές

Γαστρεντερίτιδ

Συχνές

Υπερπλασία

των ούλων

Πολύ

σπάνι

ες

Παραλυτικός

ειλεός

Πολύ

σπάνιες

Παγκρεατίτιδα Πολύ

σπάνι

ες

Σπάνιες

Έμετος Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Συχνές

Εντεροπάθεια

ομοιάζουσα με

κοιλιοκάκη

(sprue-like)

(βλέπε

παράγραφο

4.4.).

Πολύ

σπάνιες

Διαταραχές

του ήπατος

και των

χοληφόρων

Ηπατίτιδα Πολύ

σπάνι

ες

Ίκτερος

(ενδοηπατικός

χολοστατικός

ίκτερος)

Πολύ

σπάνι

ες

Σπάνιες

Οξεία

χολοκυστίτιδα

Σπάνιες

Διαταραχές

του

δέρματος

και του

υποδόριου

ιστού

Αλωπεκία Όχι

συχνέ

Αγγειοοίδημα Σπάνιες Πολύ

σπάνι

ες

Αλλεργική Όχι συχνές

δερματίτιδα

Πολύμορφο

ερύθημα

Πολύ

σπάνι

ες

Ερύθημα Όχι συχνές

Αντιδράσεις

όπως-

δερματικός

ερυθηματώδης

λύκος

Σπάνιες

Εξάνθημα Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Αποφολιδωτική

δερματίτιδα

Πολύ

σπάνι

ες

Υπεριδρωσία Όχι

συχνέ

Αντιδράσεις

φωτοευαισθησί

ας

Πολύ

σπάνι

ες

Όχι συχνές

Κνησμός Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Όχι συχνές

Πορφύρα Όχι

συχνέ

Όχι συχνές

Οίδημα Quincke Πολύ

σπάνι

ες

Εξάνθημα Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Όχι συχνές

Επανεργοποίησ

η δερματικού

ερυθηματώδη

λύκου

Σπάνιες

Τοξική

επιδερμική

νεκρόλυση

Σπάνιες

Αποχρωματισμ

ός του

δέρματος

Όχι

συχνέ

Σύνδρομο

Stevens-Johnson

Πολύ

σπάνι

ες

Κνίδωση Όχι συχνές όχι

συχνέ

Όχι συχνές

Διαταραχές

του

μυοσκελετι

Μυϊκοί

σπασμοί

Συχνές Σπάνιες Συχνέ

Διόγκωση Συχνές

κούσυστήμα

τος και του

συνδετικού

ιστού

άρθρωσης

Μυϊκή

αδυναμία

Όχι συχνές Σπάνιες

Πρήξιμο

αστραγάλων

Συχνέ

Αρθραλγία Όχι

συχνέ

Αρθρίτιδα Συχνές

Πόνος στην

πλάτη

Συχνές Όχι

συχνέ

Πάρεση Σπάνιες

Μυαλγία Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Σκελετικός

πόνος

Συχνές

Διαταραχές

των νεφρών

και των

ουροφόρων

οδών

Πολλακιουρία Συχνές

Συχνοουρία Όχι

συχνέ

Οξεία νεφρική

ανεπάρκεια

Σπάνιες

Αιματουρία Συχνές

Διαταραχές

ούρησης

Όχι

συχνέ

Νυκτουρία Όχι

συχνέ

Διάμεση

νεφρίτιδα

Σπάνιες

Νεφρική

ανεπάρκεια

Σπάνιες Σπάνιες

Διαταραχές

του

αναπαραγω

γικού

συστήματος

και του

μαστού

Στυτική

δυσλειτουργία

Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Όχι συχνές

Γυναικομαστία Όχι

συχνέ

Γενικές

διαταραχές

και

καταστάσει

ς της οδού

χορήγησης

Εξασθένιση Συχνές Όχι συχνές Συχνέ

Περιφερικό

οίδημα

Συχνές Συχνές

Κούραση Συχνές Συχνές Συχνέ

Πόνος στο

στήθος

Συχνές Όχι

συχνέ

Πυρετός Σπάνιες

Συμπτώματα Συχνές

όπως της

γρίπης

Λήθαργος Σπάνιες

Αδιαθεσία Όχι συχνές Όχι

συχνέ

Οίδημα Πολύ

συχνέ

Πόνος Συχνές Όχι

συχνέ

Οίδημα

προσώπου

Όχι συχνές

Παρακλινικ

ές

εξετάσεις

Αύξηση της

κρεατινίνης

του αίματος

Συχνές Σπάνιες Συχνές

Αύξηση της

ουρίας του

αίματος

Συχνές Συχνές Συχνές

Αύξηση του

ουρικού οξέος

του αίματος

Συχνές

Μείωση του

καλίου του

αίματος

Όχι συχνές

Αύξηση της

γάμμα

γλουταμυλικής

τρανσφεράσης

Όχι συχνές

Αύξηση της

αμινοτρανσφερ

άσης της

αλανίνης

Όχι συχνές

Αύξηση της

ασπαρτικής

αμινοτρασνφερ

άσης

Όχι συχνές

Αυξημένα

ηπατικά

ένζυμα

Συχνές Πολύ

σπάνι

ες (ως

επί το

πλείστ

ον

σύμφω

να με

χολόσ

ταση)

Αύξηση της

κρεατινοφωσφ

οκινάκης στο

αίμα

Συχνές

Μείωση του Όχι

βάρους συχνέ

Αύξηση του

βάρους

Όχι

συχνέ

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης σε χρονική

σχέση με την πρόσληψη αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.

Μεμονωμένες περιπτώσεις με εξωπυραμιδικό σύνδρομο έχουν αναφερθεί

σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με amlodipine.

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε κλινικές

μελέτες ή από τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην

αγορά με έναν σταθερό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και

αμλοδιπίνης και δεν έχουν ήδη αναφερθεί για το Orizal plus, στην

μονοθεραπεία με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή με αμλοδιπίνηή έχει

αναφερθεί μεγαλύτερη συχνότητα για τον διπλό συνδυασμό (Πίνακας

2):

Πίνακας 2: Συνδυασμός ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και

αμλοδιπίνης

Κατηγορία οργανικού

συστήματος

Συχνότητα Ανεπιθύμητες

ενέργειες

Διαταραχές

ανοσοποιητικού

συστήματος

Σπάνιες Υπερευαισθησία στο

φάρμακο

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Όχι συχνές Άλγος της άνω

κοιλιακής χώρας

Διαταραχές του

αναπαραγωγικού

συστήματος και του

μαστού

Όχι συχνές Μειωμένη λίμπιντο

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Συχνές Σκασίματα οιδήματος

Όχι συχνές Λήθαργος

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Όχι συχνές Πόνος στα άκρα

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε κλινικές

μελέτες ή από τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην

αγορά με έναν σταθερό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και

υδροχλωροθειαζίδης και δεν έχουν ήδη αναφερθεί για το Orizal plus, στην

μονοθεραπεία με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή με υδροχλωροθειαζίδη ή

έχει αναφερθεί μεγαλύτερη συχνότητα για τον διπλό συνδυασμό

(Πίνακας 3):

Πίνακας 3 : Συνδυασμός ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και

υδροχλωροθειαζίδης

Κατηγορία οργανικού

συστήματος

Συχνότητα Ανεπιθύμητες

ενέργειες

Διαταραχές του

Σπάνιες Διαταραχές συνείδησης

νευρικού συστήματος

(όπως απώλεια

συνείδησης)

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Όχι συχνές Έκζεμα

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Όχι συχνές Πόνος στα άκρα

Παρακλινικές εξετάσεις

Σπάνιες Μικρές μειώσεις των

τιμών της

αιμοσφαιρίνης και του

αιματοκρίτη

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους

επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς της

χώρας τους:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες

Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία

Φαξ: + 357 22608649

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα:

Η μέγιστη δοσολογία τουOrizal plus είναι (40+10+25) mg ημερησίως. Δεν

υπάρχουν στοιχεία υπερδοσολογίας με το Orizal plus στους ανθρώπους.

Η πιο πιθανή επίδραση της υπερδοσολογίας του Orizal plus είναι η

υπόταση.

Οι πιο πιθανές επιδράσεις της υπερδοσολογίας με ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη είναι υπόταση και ταχυκαρδία ενώ βραδυκαρδία θα μπορούσε

να συμβεί αν υπάρξει διέγερση του παρασυμπαθητικού (vagal).

Υπερδοσολογία με αμλοδιπίνηαναμένεται να οδηγήσει σε πολύ μεγάλη

περιφερική αγγειοδιαστολή με σημαντική υπόταση και πιθανώς

αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί σημαντική και δυνητικά

παρατεταμένη συστηματική υπόταση μέχρι και την εμφάνιση

καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση.

Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συσχετίζεται με τη μείωση των

ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωρααιμία) και αφυδάτωση που

προκύπτει από υπερβολική διούρηση.

Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και

υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς

και /ή να πυροδοτήσει καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με

ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντι-

αρρυθμικών φαρμάκων.

Αντιμετώπιση:

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Orizal plus, η θεραπεία πρέπει να είναι

συμπτωματική και υποστηρικτική. Η διαχείριση εξαρτάται από το χρόνο

λήψης και την σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Αν η λήψη είναι πρόσφατη, υπάρχει η επιλογή της γαστρικής πλύσης. Σε

υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα άμεσα ή μέχρι 2 ώρες μετά την

λήψη της αμλοδιπίνης έχει δείξει ότι ελαττώνει σημαντικά την

απορρόφηση του φαρμάκου.

Κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας με Orizal plus απαιτεί

ενεργή υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος,

συμπεριλαμβανομένης της στενής παρακολούθησης της καρδιακής και

της αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωση των άκρων και προσοχή στον

όγκο των κυκλοφορούμενων υγρών και στη διούρηση. Η χρήση ενός

αγγειοσυσπαστικού παράγοντα μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την

αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης,

δεδομένου ότι δεν υπάρχουν αντενδείξεις για τη χρήση του. Η

ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να βοηθήσει στο να

αναστρέψει την επίδραση από τον αποκλεισμό των διαύλων του

ασβεστίου.

Οι ηλεκτρολύτες του ορρού και η κρεατινίνη πρέπει να

παρακολουθούνται συχνά. Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει

να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση, και να του χορηγηθούν ταχέως

υποκατάστατα άλατος και υγρών.

Καθώς η αμλοδιπίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος, η αιμοδιύλιση μάλλον δεν θα προσφέρει βοήθεια. Η

απομάκρυνση μέσω διύλισης της ολμεσαρτάνης δεν είναι γνωστή.

Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη και η αμλοδιπίνη

αφαιρούνται με αιμοδιύλιση δεν έχει αποδειχθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της αγγειοτασίνης II,

αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου και διουρητικά.

Κωδικός ATC: C09DX03

Το Orizal plus αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων

της αγγειοτασίνης II, την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, έναν αποκλειστή

των διαύλων ασβεστίου, την amlodipine besilate και ένα θειαζιδικό

διουρητικό, την υδροχλωροθειαζίδη. Ο συνδυασμός αυτών των

συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνει την

αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε έναν

παράγοντα ξεχωριστά.

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι ένας από του στόματος δραστικός,

εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου

ΑΤ

Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην

παθοφυσιολογία της υπέρτασης.

Οι επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ συμπεριλαμβάνουν αγγειοσύσπαση,

διέγερση της σύνθεσης και απελευθέρωσης αλδοστερόνης, καρδιακή

διέγερση και νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη

εμποδίζει την αγγειοσύσπαση και την έκκριση της αλδοστερόνης, που

προκαλούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ μπλοκάροντας τους ΑΤ

υποδοχείς της στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών

ινών και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη

από την προέλευση ή την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο

εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT

) της αγγειοτασίνης ΙΙ

από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του

πλάσματος και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, και σε

κάποια μείωση των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης του πλάσματος.

Στην υπέρταση, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη,

μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν

ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας κατά τη

μακρόχρονη θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της

αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Η χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης μία φορά την ημέρα παρέχει μία

αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη

διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων. Η χορήγηση

μίας εφ’ άπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει παρόμοια ελάττωση της

αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση της ίδιας συνολικής ημερήσιας

δοσολογίας διηρημένης και χορηγούμενης σε δύο δόσεις.

Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής

πίεσης επιτυγχάνεται 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας,

παρόλο που σημαντικός βαθμός της αντιυπερτασικής δράσης

παρατηρείται έπειτα από 2 εβδομάδες θεραπείας.

Η επίδραση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης στη θνητότητα και στη

νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.

Η τυχαιοποιημένη μελέτη Olmesartan και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας

διαβήτη (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria

Prevention-ROADMAP) σε 4447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική

λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα

καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την olmesartan θα

μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη

διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς

λάμβαναν είτε olmesartan είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους

αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση

του κινδύνου στον χρόνο της εμφάνισηςτης λευκωματινουρίας, προς

όφελος της olmesartan. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές της

αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον

στατιστικά σημαντική, 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας

της olmesartan και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού

φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία.

Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα

συνέβησαν σε 96 ασθενείς (4,3%) με olmesartan και σε 94 ασθενείς (4,2%)

με εικονικό φάρμακο. H επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν

υψηλότερη με olmesartan σε σύγκριση με την αγωγή με εικονικό φάρμακο

(15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια

ποσοστά μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%)

έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου

(17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη-καρδιαγγειακής

θνητότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική

θνητότητα με olmesartan ήταν αριθμητικώς αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%)

έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία κυρίως προερχόταν από υψηλότερο

αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η δοκιμή της Olmesartan στην μείωση της συχνότητας του τελικού σταδίου

νεφρικής Νόσου στην διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing

Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic NephropathyTrial-

ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της olmesartan σε νεφρικές και

καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους

τύπου 2 διαβητικούς ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια

της διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε

olmesartan είτε εικονικό φάρμακα επιπρόσθετα σε άλλους

αντιυπερτασικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων

ΜΕΑ.

Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο

σύμβαμα διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού-σταδίου νεφρικής

νόσου, θάνατος από κάθε αιτία) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της

olmesartan (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό

φάρμακο (45,4%) (HR 0.97 (95% CI 0,75 έως 1,24); p=0,791). Το σύνθετο

δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο συνέβη σε 40 ασθενείς με

αγωγή olmesartan (14,2%) και σε 53 ασθενείς με αγωγή εικονικού

φαρμάκου (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο

περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν

olmesartan έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική

θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό

επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του

μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.

Η αμλοδιπίνη συστατικό του Orizal plus είναι ένας αποκλειστής των

διαύλων ασβεστίου ο οποίος αναστέλλει τη διαμεμβρανική μεταφορά των

ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων

τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και στις λείες αρτηριακές μυϊκές

ίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται τόσο

στις διυδροπυριδινικές όσο και στις μη διυδροπυριδινικές περιοχές

σύνδεσης. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική με μεγαλύτερη

επίδραση στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων παρά στα κύτταρα του

μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης οφείλεται σε μία

άμεση επίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων η οποία

οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της

αρτηριακής πίεσης.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη,

μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν

ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης ή ταχυφυλαξίας κατά την

μακροχρόνια θεραπεία ή απότομη αντανακλαστική υπέρταση έπειτα από

απότομη διακοπή της θεραπείας.

Έπειτα από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση,

η αμλοδιπίνη οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης

στην ύπτια, στην καθιστή και στην όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της

αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές του καρδιακού

ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε

υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία,

θεραπευτικές δόσεις αμλοδιπίνης ελαττώνουν τις νεφραγγειακές

αντιστάσεις και αυξάνουν το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και της

αποτελεσματικής νεφρικής ροής πλάσματος χωρίς να μεταβάλουν το

κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία.

Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες με δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς

με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA II-IV, η αμλοδιπίνη διαπιστώθηκε

ότι δεν προκαλεί καμία κλινική επιδείνωση, όπως αξιολογήθηκε με την

ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τα

κλινικά σημεία και συμπτώματα.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE) η οποία

σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης

NYHA III-IV που ελάμβαναν δακτυλίτιδα, διουρητικά και αναστολείς του

ΜΕΑ, η αμλοδιπίνη δεν αύξησε καθόλου τον κίνδυνο θανάτου ή

νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μία μακροπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη

παρακολούθησης (PRAISE 2) της αμλοδιπίνηςσε ασθενείς με ΝΥΗΑ ΙΙΙ

και IV καρδιακή ανεπάρκεια χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά

ευρήματα που υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσο, σε σταθερές

δόσεις μεαναστολείς MEA, δακτυλίτιδα και διουρητικά, διαπιστώθηκε

ότι η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική καρδιαγγειακή

θνησιμότητα. Στον ίδιο πληθυσμό η θεραπεία με την αμλοδιπίνη

συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος παρόλο

που αυτό δεν είχε καμμία σημαντική διαφορά στην συχνότητα εμφάνισης

ή στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με το

εικονικό φάρμακο.

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνητότητας που

ονομάζεται Αντιυπερτασική και Υπολιπιδαιμική Θεραπεία για την

πρόληψη καρδιακής προσβολής (Treatment to prevent Heart Attack Trial-

ALLHAT) πραγματοποιήθηκε για να συγκριθούν νεότερες φαρμακευτικές

θεραπείες: amlodipine 2.5-10mg/d (αναστολέας των διαύλων ασβεστίου) ή

lisinopril 10-40mg/d (αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της

Αγγειοτενσίνης, ΜΕΑ) ως πρώτης γραμμής θεραπείες με εκείνες των

θειαζιδικών-διουρητικών, chlorthalidone 12.5-25mg/d σε ήπια έως μέτρια

υπέρταση»

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι

επιλέχθηκαν τυχαία και παρακολουθήθηκαν για έναν μέσο όρο 4,9 ετών.

Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα επιπλέον παράγοντα κινδύνου

στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων των: προηγούμενο έμφραγμα

του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν την εγγραφή) ή

τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά

51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C< 35mg/dL (11.6%), υπερτροφία

της αριστερής κοιλίας η οποία έχει διαγνωσθεί με

ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), τρέχον

κάπνισμα (21,9%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρου

στεφανιαίας νόσου ή μη- θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν

υπήρχε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ

θεραπείας βασιζόμενης στην αμλοδιπίνη και θεραπείας βασιζόμενης στη

chlorthalidone: RR 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Μεταξύ δευτερευόντων

καταληκτικών σημείων, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας

(συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού

σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της amlodipine σε

σύγκριση με την ομάδα της chlorthalidone (10,2% έναντι 7,7%, RR 1.38,

95% CI [1,25-1,52] p<0.001). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε

όλα τα αίτια θνησιμότητας μεταξύ των θεραπειών που βασίζονται στην

amlodipine και την chlorthalidone (RR 0,96 95% [0,89-1,02] p = 0.20).

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της

αντιυπερτασικής δράσης του θειαζιδικού διουρητικού δεν είναι πλήρως

γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους νεφρικούς σωληναριακούς

μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών αυξάνοντας άμεσα την

απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε περίπου ισοδύναμες

ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον

όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του

πλάσματος και την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθα την

αύξηση του καλίου στα ούρα, την απώλεια διττανθρακικών και τη

μείωση του καλίου στον ορρό. Στον άξονα ρενίνης-αλδοστερόνης

μεσολαβεί η αγγειοτασίνη ΙΙ και έτσι η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή

υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει την απώλεια του

καλίου η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά.

Με την υδροχλωροθειαζίδη, η διούρηση αρχίζει περίπου στις 2 ώρες,

κορυφώνεται

περίπου στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης και η δράση της διαρκεί

για

περίπου 6 έως 12 ώρες.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακράς διάρκειας

μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο

καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας.

Αποτελέσματα κλινικών μελετών

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη σε

2492 ασθενείς (67% Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με Orizal plus

(40+10+25) mg oδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση τόσο της

διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης από ότι η

θεραπεία με οποιονδήποτε διπλό συνδυασμό, ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης

40mg & αμλοδιπίνης 10mg, ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg &

υδροχλωροθειαζίδη 25mg και αμλοδιπίνη 10mg & υδροχλωροθειαζίδη

25mg, αντίστοιχα.

Το πρόσθετο αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης από το

Orizal plus (40+10+25) mg σε σύγκριση με τους ανάλογους διπλούς

συνδυασμούς ήταν μεταξύ -3,8 και -6,7 mmHg για τη διαστολική πίεση σε

καθιστή θέση και μεταξύ -7,1 και -9,6 mmHg για τη συστολική πίεση σε

καθιστή θέση και επετεύχθη κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.

Οι αναλογίες των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα

στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς

ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) κατά την 12

εβδομάδα κυμαίνονταν από34,9% έως 46,6% για τις ομάδες που

λάμβαναν τον διπλό συνδυασμό συγκρινόμενο με το 64,3% του Οrizal

plus(40+10+25) mg.

Σε μία δεύτερη, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων

ομάδων σε 2690 ασθενείς (99,9% Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με

Orizal plus ((20+5+12,5) mg, (40+5+12,5)mg, (40+5+25)mg, (40+10+12,5)

mg, (40+10+25)mg mg) οδήγησε σε σημαντικά μεγάλη μείωση της

διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης από ότι η

θεραπεία που αντιστοιχούσε στον αντίστοιχο διπλό συνδυασμό,

ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 20mg & αμλοδιπίνη 5mg, ολμεσαρτάνη

μεδοξομίλη 40mg & αμλοδιπίνη 5mg και ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη &

αμλοδιπίνη 10mg, αντίστοιχα, μετά από 10 εβδομάδες θεραπείας.

Το πρόσθετο αποτέλεσμα της αρτηριακής πίεσης από το Orizal plus

συγκρινόμενο με τα αντίστοιχα των διπλών συνδυασμών ήταν μεταξύ

-1,3 και -1,9 mmHg για τη διαστολική πίεση σε καθιστή θέση και μεταξύ

-2,7 και -4,9 mmHg για τη συστολική πίεση σε καθιστή πίεση.

Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος της

αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και

130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) κατά την 10

εβδομάδα

κυμαίνονταν από 42,7% έως 49,6% για τις ομάδες που λάμβαναν τον

διπλό συνδυασμό συγκρινόμενο από 52,4% έως 58,8% του Orizal plus.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, επιπρόσθετη μελέτη που

συμμετείχαν 808 ασθενείς (99,9% Καυκάσιοι ασθενείς) οι οποίοι δεν

ελέγχονταν επαρκώς μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων με το διπλό

συνδυασμό ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg & αμλοδιπίνη 10mg, θεραπεία

με Orizal plus οδήγησε σε αριθμητικά πρόσθετη μείωση της αρτηριακής

πίεσης σε καθιστή θέση της τάξεως του -1,8/-1,0 mmHg όταν

λαμβάνονταν θεραπεία με Orizal plus 40mg/10mg/12.5mg και μία

στατιστικά σημαντική πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε

καθιστή θέση της τάξεως του -3,6/-2,8 mmHg όταν λαμβάνονταν θεραπεία

με Orizal plus (40+10+25) mgσυγκρινόμενο με τον διπλό συνδυασμό

ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg & αμλοδιπίνης 10mg.

Θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό Orizal plus (40+10+25) mg οδήγησε σε

στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων που έφτασαν τον

στόχο της αρτηριακής πίεσης τους συγκρινόμενο με θεραπεία με τον

διπλό συνδυασμό ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg & αμλοδιπίνη 10mg

(41,3% έναντι 24,2%), ενώ θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό Orizal plus

40mg/10mg/12,5mg οδήγησε σε αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων

που έφτασαν τον στόχο της αρτηριακής πίεσης τους συγκρινόμενο με

θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg &

αμλοδιπίνης 10mg (29,5% έναντι 24,2%) σε άτομα που δεν ελέγχονταν

επαρκώς με τη θεραπεία του διπλού συνδυασμού.

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Orizal plus ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα

από την ηλικία και το φύλο, και ήταν παρόμοιο σε ασθενείς με και χωρίς

διαβήτη.

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες η ONTARGET (Ongoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η

VANEPHRON – D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη

χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των

υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό

καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η

VANEPHRON – D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις

νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ

παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας

νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα

αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και

αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων

αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε

ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (AliskirenTrial in Type 2

Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη

σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια

πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή

υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη

διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων

εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν

και τα δυο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και

οι σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις που ενδιέφεραν (υπερκαλιαιμία,

υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην

ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ταυτόχρονη χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και

υδροχλωροθειαζίδης δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη

φαρμακοκινητική κάθε μεμονωμένου συστατικού σε υγιείς εθελοντές.

Έπειτα από την από του στόματος λήψη του Orizal plus σε

φυσιολογικούς υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της

ολμεσαρτάνης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα

επιτυγχάνονται 1,5 έως 3 ώρες, 6 έως 8 ώρες και 1,5 έως 2 ώρες,

αντίστοιχα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης της ολμεσαρτάνης

μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης από το Orizal plus είναι

ισοδύναμα όπως και έπειτα από τη λήψη ενός σταθερού-διπλού

συνδυασμού της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και αμλοδιπίνης μαζί με

την υδροχλωροθειαζίδη ως ξεχωριστό δισκίο ή όταν λαμβάνεται ένας

σταθερός διπλός συνδυασμός της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και

υδροχλωροθειαζίδη μαζί με την αμλοδιπίνη ως ξεχωριστό δισκίο στην

ίδια δοσολογία.

Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του Orizal plus.

Ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη

Απορρόφηση και κατανομή:

H ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως

στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από τις

εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας

κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία

ποσότητα αυτούσιας ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης ή ανέπαφης πλευρικής

αλύσου μεδοξομίλης δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα.

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης στη φαρμακοτεχνική

μορφή του δισκίου ήταν 25,6%.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα

επιτυγχάνεται περίπου

μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της ολμεσαρτάνης

μεδοξομίλης και η

συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνει σχεδόν γραμμικά σε

σχέση με την αύξηση

εφάπαξ από του στόματος δόσεων μέχρι περίπου 80 mg.

Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης

και ως εκ τούτου η

Ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην

φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης

που να σχετίζονται με το φύλο.

Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του

πλάσματος (99,7%), αλλά η

πιθανότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης στις

δεσμευτικές πρωτεΐνες, μεταξύ

της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης

συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι

μικρή (όπως επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής

αλληλεπίδρασης μεταξύ της

ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της

ολμεσαρτάνης με τα

κύτταρα του αίματος είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από

ενδοφλέβια

χορήγηση είναι χαμηλός (16 – 29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η ολική κάθαρση του πλάσματος της ολμεσαρτάνης ήταν τυπικά 1,3L/h

(CV 19%) και

σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου

90L/h).

Μετά από του στόματος χορήγηση μίας δόσης σημασμένης με

ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης,

το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το

μεγαλύτερο μέρος της

σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της

ανακτηθείσας ραδιενέργειας

αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του

25,6%, μπορεί να

υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω

των νεφρών

(περίπου 40%) όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η

ανακτηθείσα

ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος

σημαντικός μεταβολίτης.

Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Επειδή

ένα μεγάλο ποσοστό της ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολικής

οδού η χορήγηση σε ασθενείς με

απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3.).

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10

και 15 ωρών μετά από

επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση

επιτυγχάνεται μετά τις

2-5 μέρες χορήγησης δόσεων δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον

συσσώρευση μετά από 14

ημέρες επαναλαμβανομένων δόσεων. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου

0,5 – 0,7 L/ώρα και

ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου

Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη

(colesevelam):

Η συγχορήγηση 40mg olmesartan medoxomil και 3750mg υδροχλωρικής

κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την 28% μείωση στην

Cmαx και την 39% μείωση στην AUC της olmesartan. Μικρότερες

επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmαx και AUC αντίστοιχα,

παρατηρήθηκαν όταν η olmesartan medoxomil χορηγήθηκε 4 ώρες πριν την

colesevelam hydrochloride. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά

50-52%, ανεξάρτητα από τα αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την

colesevelam hydrochloride (βλέπε παράγραφο 4.5)

Αμλοδιπίνη:

Aπορρόφηση και κατανομή:

Έπειτα από τη χορήγηση από του στόματος θεραπευτικών δόσεων, η

αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα αίματος μεταξύ 6-12

ώρεςμετά τη δόση. Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι

μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in

vitro έχουν δείξει ότι περίπου το 97,5% της κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης

δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος

Η απορρόφηση της amlodipine δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη

τροφής.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης από το πλάσμα

κυμαίνεται περίπου στις 35-50 ώρες και είναι σύμφωνα με τη χορήγηση

μίας ημερήσιας δόσης.

Η amlodipine μεταβολίζεται εκτενώς από το συκώτι σε ανενεργούς

μεταβολίτες με το 10% της αρχικής ουσίας και το 60% των

μεταβολιτών που αποβάλλονται στα ούρα.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Aπορρόφηση και κατανομή:

Έπειτα από τη χορήγηση από του στόματος ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης

και

υδροχλωροθειαζίδης σε συνδυασμό, ο διάμεσος χρόνος για τις μέγιστες

τιμές στο

πλάσμα της υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά τη λήψη της

δόσης. Το

68% της υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος

και ο

εμφανής όγκος κατανομής της είναι 0,83-1,14L/kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και αποβάλλεται

σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Περίπου το

60% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτο δραστικό

συστατικό μέσα σε 48 ώρες. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-

300mL/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης

είναι 10-15 ώρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς:

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την

υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων των μελετών με το Orizal plus σε

όλες τις υποκατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού με ιδιοπαθή υπέρταση.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω):

Στους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC της ολμεσαρτάνης στην

σταθεροποιημένη κατάσταση

αυξήθηκε κατά περίπου 35% στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 – 75 ετών)

και κατά περίπου 44% στα πολύ ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας  75 ετών)

συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αυτό μπορεί εν μέρει να συσχετίζεται με τη μέση μείωση της νεφρικής

λειτουργίας σε αυτή την

Ομάδα των ασθενών. Εντούτοις, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για

τα ηλικιωμένα άτομα είναι το ίδιο αν και απαιτείται προσοχή όταν

αυξάνεται η δόση.

Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης αμλοδιπίνης

στο πλάσμα είναι παρόμοιος ανάμεσα σε νεαρούς και ηλικιωμένα άτομα.

Σε ηλικιωμένα άτομα, η κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται με

αποτέλεσμα την αύξηση τόσο της AUC όσο και του χρόνου ημίσειας ζωής

της αποβολής.

Αυξήσεις στην AUC και μείωση του χρόνου ημίσειας ζωής σε ασθενείς με

συμφορητική

καρδιακή ανεπάρκεια ήταν τα αναμενόμενα για αυτή την ομάδα των

ασθενών σε αυτή την

μελέτη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της

υδροχλωροθειαζίδης

μειώνεται στους υγιείς και στα υπερτασικά ηλικιωμένα άτομα σε

σύγκριση με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές της AUC της

ολμεσαρτάνης αυξήθηκαν

κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή

ηπατική δυσλειτουργία,

αντίστοιχα, σε σχέση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλέπε

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε ασθενείς που

υποβάλλονται σε

αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί.

Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Σε

ποσοστό 10% η ουσία αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολές

στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το

βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η

αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η αμλοδιπίνη

δεν απομακρύνεται με τη διάλυση.

Η ημίσεια ζωή της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται σε ασθενείς με

νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ολμεσαρτάνης, οι τιμές

της AUC ήταν 6%

και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε

σχέση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου.

Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε

υγιείς εθελοντές και

σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%,

0,34% και 0,41%,

αντίστοιχα.

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία, η μέση

τιμή της AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι 65% υψηλότερη σε σχέση με

τα αντίστοιχα υγιή

άτομα της ομάδας ελέγχου. Η μέση τιμή Cmax της ολμεσαρτάνης ήταν

παρόμοια σε εκείνους

με ηπατική δυσλειτουργία και τους υγιής. Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη

δεν έχει αξιολογηθεί

σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2.,

4.4.).

Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα που αφορούν τη

χορήγηση της amlodipine σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η

κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής

παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την

αύξηση της AUC κατά περίπου 40%-60% (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική

της υδροχλωροθειαζίδης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Συνδυασμός Ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης / αμλοδιπίνης /

υδροχλωροθειαζίδης

Σε επαναλαμβανόμενη μελέτη τοξικότητας σε αρουραίους αποδείχθηκε

ότι η συνδυασμένη χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης

και υδροχλωροθειαζίδης ούτε προκάλεσε οποιαδήποτε νέα τοξικότητα

ούτε επιδείνωσε κάποια από τις ήδη αναφερθείσες και υπάρχουσες

εκδηλώσεις τοξικότητας που οφείλονταν σε κάθε παράγοντα ξεχωριστά

ενώ παράλληλα δεν παρατηρήθηκε συνεργική τοξικολογική δράση.

Δεν έχουν διεξαχθεί επιπλέον μελέτες μεταλλαξιογέννεσης,

καρκινογέννεσης και μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή για το

Orizal plus με βάση το καλώς εννοούμενο προφίλ ασφάλειας των

μεμονωμένων δραστικών συστατικών.

Ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους, η

ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη έδειξε παρόμοιες επιδράσεις με άλλους

ανταγωνιστές των υποδοχέων AT

και αναστολείς ΜΕΑ: αύξηση των

επιπέδων της ουρίας του αίματος (BUN) και της κρεατινίνης, ελάττωση

του βάρους της καρδιάς, ελάττωση των παραμέτρων των

ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης),

ιστολογικές ενδείξεις νεφρικής βλάβης (αναγεννητικές βλάβες του

νεφρικού επιθηλίου, πάχυνση της βασικής μεμβράνης, διάταση των

σωληναρίων).

Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη

φαρμακολογική δράση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης έχουν επίσης

παρατηρηθεί σε προκλινικές μελέτες με άλλους ανταγωνιστές των

υποδοχέων AT

και αναστολείς ΜΕΑ και είναι δυνατό να περιοριστούν με

την παράλληλη χορήγηση χλωριούχου νατρίου.

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT

ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη βρέθηκε να αυξάνει την συχνότητα εμφάνισης

κερματισμού των χρωμοσωμάτων σε κυτταρικές καλλιέργειες

in vitro

αλλά όχι in

vivo

Τα στοιχεία του προγράμματος ελέγχου γονιδιακής

τοξικότητας στο σύνολό τους δείχνουν ότι η ολμεσαρτάνη είναι πολύ

απίθανο να έχει γονοτοξικές δράσεις υπό συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν υπήρξε καρκινογόνος σύμφωνα με μία

μελέτη σε αρουραίους ή σε διαγονιδιακά ποντίκια.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη

δεν επηρέασε τη γονιμότητα και δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογόνου

δράσης. Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης

II, η επιβίωση του απογόνου ήταν μικρότερη και παρατηρήθηκε μετά από

έκθεση των θηλυκών κατά το τέλος της κύησης και κατά το θηλασμό, και

παρατηρήθηκε διάταση της νεφρικής πυέλου. Σε κουνέλια δεν υπήρξε

καμμία ένδειξη εμβρυοτοξικότητας.

Αμλοδιπίνη

Αναπαραγωγική τοξικολογία

Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και ποντίκια έχουν δείξει

καθυστερημένη ημερομηνία γέννας, παρατεταμένη διάρκεια ωδινών και

μειωμένη βιωσιμότητα των νεογνών σε δόσεις περίπου 50 φορές

μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία στον άνθρωπο

βασιζόμενη σε mg/kg.

Δυσλειτουργία της γονιμότητας

Δεν υπήρξε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν

θεραπεία με amlodipine (αρσενικά για 64 ημέρες και θηλυκά για 14

ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις μέχρι 10mg/kg/ημέρα (8 φορές* τη

μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10mg με βάση mg/m2). Σε

άλλη μελέτη με αρουραίους στην οποία αρσενικοί αρουραίοι

υποβλήθηκαν σε θεραπεία με amlodipine besilate για 30 ημέρες σε δόση

συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βασιζόμενη σε mg/kg, βρέθηκαν

μειωμένο πλάσμα ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης καθώς

επίσης και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό των

ώριμων σπερματίδων και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση

Αρουραίοι και ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με amlodipine στη διατροφή

για δύο χρόνια, σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι παρέχονται

καθημερινά δοσολογικά επίπεδα των 0,5, 1,25 και 2,5mg/kg/ημέρα δεν

έδειξαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η υψηλότερη δόση (για ποντίκια,

παρόμοια με, και για τους αρουραίους εις διπλούν* η μέγιστη

συνιστώμενη κλινική δόση των 10mg σε βάση mg/m

) ήταν κοντά στη

μέγιστη ανεκτή δόση για τα ποντίκια αλλά όχι για τους αρουραίους.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν αποκάλυψαν ανεπιθύμητες ενέργειες

σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες είτε στα επίπεδα του γονιδίου

ή του χρωμοσώματος.

*Βασιζόμενο σε βάρους ασθενούς 50kg.

Υδροχλωροθειαζίδη

Μελέτες με υδροχλωροθειαζίδη έδειξαν αμφίβολα στοιχεία για

γονοτοξική ή καρκινογόνο δράση σε ορισμένα πειραματικά μοντέλα.

Εντούτοις, η εκτεταμένη εμπειρία σε ανθρώπους με υδροχλωοροθειαζίδη

έχει αποτύχει να δείξει τη συσχέτιση μεταξύ της χρήσης και της αύξησης

στο νεόπλασμα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου:

 προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου

 Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

και και άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο)

 Νατριούχο καρμελλόζη

 Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη του δισκίου

 Πολυβιναλκοόλη

 Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

 Τάλκη

 Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

 Κίτρινο οξείδιο (Ε172) του σιδήρου(ΙΙΙ)

 Κόκκινο οξείδιο (Ε172) του σιδήρου (ΙΙΙ) (20+5+12,5, 40+10+12.5, 40+10+25

μμ μ επικαλυ ένα ε λεπτό μ )υ ένιο δισκία

 Μαύρο οξείδιο (Ε 172) του σιδήρου (II, III) (20+5+12,5 ε μμ μ πικαλυ ένα ε

λεπτό μ μ )υ ένιο δισκία όνο

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Laminated polyamide / aluminium / polyvinylchloride / aluminium blister.

Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 και 10 x 30

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μεγέθη συσκευασίας με blisters μεμονωμένης δόσης: 10, 50 και 500

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

30 ccφιαλίδια HDPE με πώμα ασφάλειας πολυπροπυλαινίου επενδεδυμένο

με inner seal και ξηραντική silica γέλη

Συσκευασία των 7 και 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων

30 cc φιαλίδια HDPE με πώμα ασφάλειας πολυπροπυλαινίου

επενδεδυμένο με inner seal και ξηραντική silica γέλη

Συσκευασία των 90 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Menarini International Operations Luxembourg SA

1, Avenue de la Gare

L- 1611 Λουξεμβούργο

Τοπικός αντιπρόσωπος:

MENARINI HELLASAE

Αν. Δαμβέργη 7,

104 45 Αθήνα

Με την άδεια της Daiichi Sankyo Europe GmbH

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΛΆΔΑ:

(20+5+12,5) mg: 39688

(40+5g+12,5) mg: 39689

(40+5++25) mg: 39691

(40+10+12,5) mg : 39690

(40+10+25) mg: 39692

Για την Κύπρο :

20 mg /5 mg / 12,5 mg : 21492

40 mg /5 mg/12,5 mg : 21493

40 mg /5 mg /25 mg: 21495

40 mg/10 mg /12,5 mg: 21494

40 mg /10 mg /25 mg : 21496

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01/06/2012

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Κύπρος:

Hμερομηνία πρώτης έγκρισης: 27/09/2015

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ