SPC :
VALACICLOVIR/PHARMATHEN INTERNATIONAL F.C.TAB 500MG/TAB BTx42
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Valaciclovir/Pharmathen International 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει υδροχλωρική βαλακυκλοβίρη ισοδύναμη με 500 mg
βαλακυκλοβίρης.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Κάθε δισκίο περιέχει 2 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Λευκό, επίμηκες, αμφίκυρτο δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο με
διαστάσεις 19,4 mm x 7,8 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Λοιμώξεις από τον ιό της ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (
VZV
) – έρπης ζωστήρας
Το Valaciclovir/Pharmathen International ενδείκνυται για τη θεραπεία του
έρπητα ζωστήρα και του οφθαλμικού ζωστήρα σε ανοσοεπαρκείς
ενήλικες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Το Valaciclovir/Pharmathen International ενδείκνυται για τη θεραπεία
του έρπητα ζωστήρα σε ενηλίκους ασθενείς με ήπια ή μέτρια
ανοσοκαταστολή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Λοιμώξεις από τον ιό του απλού έρπητα (HSV)
Το Valaciclovir/Pharmathen International ενδείκνυται
για τη θεραπεία και την καταστολή λοιμώξεων του δέρματος και των
βλεννογόνων υμένων από απλό έρπητα, στις οποίες
συμπεριλαμβάνονται:
o θεραπεία του πρώτου επεισοδίου του έρπητα των γεννητικών
οργάνων σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες και εφήβους και σε
ανοσοκατασταλμένους ενήλικες
o θεραπεία των υποτροπών του έρπητα των γεννητικών οργάνων
σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες και παιδιά και σε
ανοσοκατασταλμένους ενήλικες
o καταστολή υποτροπιάζοντος έρπητα των γεννητικών οργάνων
σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες και εφήβους και σε
ανοσοκατασταλμένους ενήλικες
2
θεραπεία και καταστολή υποτροπιαζουσών οφθαλμικών λοιμώξεων
από απλό έρπητα (βλέπε παράγραφο 4.4)
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με λοίμωξη από απλό
έρπητα που είναι ανοσοκατασταλμένοι για άλλες αιτίες εκτός από HIV
λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 5.1).
Λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό (CMV)
:
Το Valaciclovir/Pharmathen International ενδείκνυται για την προφύλαξη
από λοίμωξη και νόσο CMV έπειτα από μεταμόσχευση συμπαγούς
οργάνου σε ενήλικες και εφήβους (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Λοιμώξεις από τον ιό της ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (VZV) - έρπης ζωστήρας
και οφθαλμικός ζωστήρας
Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να ξεκινούν τη θεραπεία το
συντομότερο δυνατό μετά από διάγνωση έρπητα ζωστήρα. Δεν υπάρχουν
δεδομένα για θεραπεία που ξεκινά περισσότερες από 72 ώρες μετά από
την έναρξη του εξανθήματος του ζωστήρα.
Ανοσοεπαρκείς ενήλικες
Η δόση σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς είναι 1.000 mg τρεις φορές
ημερησίως για επτά ημέρες (συνολική ημερήσια δόση 3.000 mg). Αυτή η
δόση πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε
Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω).
Ανοσοκατεσταλμένοι ενήλικες
Η δόση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς είναι 1.000 mg τρεις φορές
ημερησίως για τουλάχιστον επτά ημέρες (συνολική ημερήσια δόση 3.000
mg) και για 2 ημέρες μετά από τον σχηματισμό εφελκίδας στις βλάβες.
Αυτή η δόση πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης
(βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω).
Σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, συνιστάται αντιιική θεραπεία σε
εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι προσέρχονται εντός εβδομάδος από την
εμφάνιση των φυσαλίδων ή σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν την
πλήρη εφελκιδοποίηση των βλαβών.
Θεραπεία λοιμώξεων από τον ιό του απλού έρπητα (HSV) σε ενηλίκους
και εφήβους (≥12 ετών)
Ανοσοεπαρκείς ενήλικες και έφηβοι (≥12 ετών)
Η δόση είναι 500 mg βαλακυκλοβίρης που πρέπει να λαμβάνεται δις
ημερησίως (συνολική ημερήσια δόση 1.000 mg). Αυτή η δόση πρέπει να
μειώνεται σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε Νεφρική
δυσλειτουργία παρακάτω).
Για υποτροπιάζοντα επεισόδια, η θεραπεία πρέπει να είναι για τρεις έως
πέντε ημέρες. Για αρχικά επεισόδια, τα οποία μπορεί να είναι πιο
σοβαρά, η θεραπεία μπορεί να χρειαστεί να παραταθεί στις δέκα ημέρες.
Η χορήγηση της δόσης πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό. Για
υποτροπιάζοντα επεισόδια του απλού έρπητα, αυτό πρέπει ιδανικά να
3
γίνει κατά την πρόδρομη περίοδο ή αμέσως μετά από την εμφάνιση των
πρώτων σημείων ή συμπτωμάτων. Το Valaciclovir/Pharmathen
International μπορεί να προλάβει την ανάπτυξη βλάβης, όταν ληφθεί με
τα πρώτα σημεία και συμπτώματα υποτροπής του HSV.
Επιχείλιος έρπης
Για τον επιχείλιο έρπητα, η βαλακυκλοβίρη 2.000 mg δις ημερησίως για
μία ημέρα είναι αποτελεσματική θεραπεία σε ενήλικες και εφήβους. Η
δεύτερη δόση πρέπει να λαμβάνεται περίπου 12 ώρες (όχι νωρίτερα από 6
ώρες) μετά από την πρώτη δόση. Αυτή η δόση πρέπει να μειώνεται
σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία
παρακάτω). Κατά τη χρήση αυτού του δοσολογικού σχήματος, η θεραπεία
δεν πρέπει να υπερβαίνει τη μία ημέρα, εφόσον έχει αποδειχθεί ότι αυτό
δεν παρέχει πρόσθετο κλινικό όφελος. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει με
το πρωϊμότερο σύμπτωμα επιχείλιου έρπητα (π.χ. μυρμηκίαση, κνησμός ή
αίσθημα καύσου).
Ανοσοκατεσταλμένοι ενήλικες
Για τη θεραπεία του HSV σε ανοσοκατεσταλμένους ενήλικες, η
δοσολογία είναι 1.000 mg δις ημερησίως για τουλάχιστον 5 ημέρες, μετά
από την αξιολόγηση της βαρύτητας της κλινικής κατάστασης και της
ανοσολογικής κατάστασης του ασθενούς. Για τα αρχικά επεισόδια, τα
οποία μπορεί να είναι περισσότερο σοβαρά, η θεραπεία μπορεί να
χρειασθεί να παραταθεί στις δέκα ημέρες.
Η χορήγηση θα πρέπει να αρχίζει το νωρίτερο δυνατόν. Αυτή η δόση
πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε
Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω). Για μέγιστο κλινικό όφελος, η
θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εντός 48 ωρών. Συνιστάται αυστηρή
παρακολούθηση της εξέλιξης των βλαβών.
Καταστολή υποτροπών λοιμώξεων από τον ιό του απλού έρπητα (HSV)
σε ενήλικες και εφήβους (≥12 ετών)
Ανοσοεπαρκείς ενήλικες και έφηβοι (≥12 ετών)
Η δόση είναι 500 mg Valaciclovir/Pharmathen International που πρέπει
να λαμβάνονται άπαξ ημερησίως. Ορισμένοι ασθενείς με πολύ συχνές
υποτροπές (≥10/έτος απουσία θεραπείας) μπορεί να αποκομίσουν
πρόσθετο όφελος από την ημερήσια δόση των 500 mg που λαμβάνεται ως
δύο ισόποσες δόσεις.
Αυτή η δόση πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης
(βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω).
Η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται μετά από 6 έως 12 μήνες
θεραπείας.
Ανοσοκατεσταλμένοι ενήλικες
Η δόση είναι 500 mg Valaciclovir/Pharmathen International δις ημερησίως. Αυτή
η δόση πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε
Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω). Η θεραπεία πρέπει να
επαναξιολογείται μετά από 6 έως 12 μήνες θεραπείας.
Προφύλαξη από λοίμωξη και νόσο με κυτταρομεγαλοϊό (CMV) σε
ενήλικες και εφήβους (≥12 ετών)
Η δοσολογία του Valaciclovir/Pharmathen International είναι 2.000 mg
τέσσερις φορές την ημέρα και πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό
4
μετά από τη μεταμόσχευση. Αυτή η δόση πρέπει να μειώνεται σύμφωνα
με την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω).
Η διάρκεια της θεραπείας θα είναι συνήθως 90 ημέρες, αλλά μπορεί να
χρειαστεί να παραταθεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα του Valaciclovir/Pharmathen International σε
παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει αξιολογηθεί.
Ηλικιωμένοι
Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα νεφρικής δυσλειτουργίας
στους ηλικιωμένους και η δόση πρέπει να αναπροσαρμόζεται ανάλογα
(βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω). Πρέπει να διατηρείται
επαρκής ενυδάτωση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση Valaciclovir/Pharmathen
International σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Πρέπει να
διατηρείται επαρκής ενυδάτωση. Η δόση του Valaciclovir/Pharmathen
International πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία,
όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 παρακάτω.
Σε ασθενείς σε περιοδική αιμοδιύλιση, η δόση του
Valaciclovir/Pharmathen International πρέπει να χορηγείται αφού μετά το
πέρας της συνεδρίας αιμοδιύλισης. Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να
παρακολουθείται συχνά, ειδικά κατά τις περιόδους στις οποίες αλλάζει
γρήγορα η νεφρική λειτουργία π.χ. αμέσως μετά από μεταμόσχευση
νεφρού ή αφομοίωση του μοσχεύματος. Η δοσολογία της βαλασικλοβίρης
πρέπει να αναπροσαρμόζεται ανάλογα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μελέτες με δόση 1.000 mg βαλακυκλοβίρης σε ενήλικες ασθενείς
δείχνουν ότι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια
ή μέτρια κίρρωση (διατήρηση ηπατικής συνθετικής λειτουργίας).
Δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένη
κίρρωση (ηπατική συνθετική δυσλειτουργία και ενδείξεις
πυλαιοσυστηματικής διαφυγής) δεν υποδεικνύουν ανάγκη για
αναπροσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, η κλινική εμπειρία είναι
περιορισμένη. Για υψηλότερες δόσεις (4.000 mg ή περισσότερο την
ημέρα), βλέπε παράγραφο 4.4.
Πίνακας 1: ΑΝΑΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ
ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Θεραπευτική ένδειξη
Κάθαρση
κρεατινίνης
(mL/min)
Δοσολογία
βαλακυκλοβίρης
a
Λοιμώξεις από τον ιό της
ανεμοβλογιάς- ζωστήρα (VZV)
Θεραπεία έρπητα ζωστήρα
≥ 50
1.000 mg τρις
ημερησίως
5
σε ανοσοεπαρκείς και 30 έως 49 1.000 mg δις
ημερησίως
ανοσοκατεσταλμένους ενήλικες 10 έως 29 1.000 mg άπαξ
ημερησίως
10 500 mg άπαξ
ημερησίως
Λοιμώξεις από τον ιό του απλού
έρπητα
(HSV)
Θεραπεία λοιμώξεων από HSV
- ανοσοεπαρκείς ενήλικες και
έφηβοι
≥ 30
< 30
500 mg δις
ημερησίως 500 mg
άπαξ ημερησίως
- ανοσοκατεσταλμένοι ενήλικες
≥ 30
< 30
1.000 mg δις
ημερησίως 1.000 mg
άπαξ ημερησίως
Θεραπεία επιχείλιου έρπητα σε
≥50
2.000 mg δις σε μία
ημέρα
ανοσοεπαρκείς ενήλικες και
εφήβους
30 έως 49 1.000 mg δις σε μία
ημέρα
(εναλλακτικό σχήμα 1 ημέρας) 10 έως 29 500 mg δις σε μία
ημέρα
<10 500 mg εφάπαξ δόση
Καταστολή λοιμώξεων από HSV
- ανοσοεπαρκείς ενήλικες και
έφηβοι
≥ 30
< 30
500 mg άπαξ
ημερησίως
b
250 mg
άπαξ ημερησίως
- ανοσοκατεσταλμένοι ενήλικες
≥ 30
< 30
500 mg δις
ημερησίως 500 mg
άπαξ ημερησίως
Λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό
(CMV)
Προφύλαξη από CMV σε
αποδέκτες
≥75
2.000 mg τέσσερις φορές
ημερησίως
μεταμόσχευσης συμπαγούς
οργάνου σε
50 έως <75 1.500 mg τέσσερις φορές
ημερησίως
ενήλικες και εφήβους 25 έως <50 1.500 mg τρις ημερησίως
10 έως <25 1.500 mg δις ημερησίως
<10 ή κατά την 1.500 mg άπαξ ημερησίως
αιμοδιύλιση
a
Για ασθενείς σε περιοδική αιμοδιύλιση, η δόση πρέπει να χορηγείται
μετά το πέρας της συνεδρίας τις ημέρες της διύλισης.
b
Για την καταστολή του HSV σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς με ιστορικό
≥10 υποτροπών/έτος, μπορεί να ληφθούν καλύτερα αποτελέσματα με 250
mg δις ημερησίως.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή την ακυκλοβίρη ή σε κάποιο από
τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
6
Κατάσταση ενυδάτωσης
Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, ώστε να διασφαλίζεται επαρκής
πρόσληψη υγρών σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο αφυδάτωσης,
ειδικά στους ηλικιωμένους.
Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ηλικιωμένους
ασθενείς
Η ακυκλοβίρη αποβάλλεται με νεφρική κάθαρση, επομένως, η δόση της
βαλακυκλοβίρης πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι
πιθανό να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία και, επομένως, σε
αυτή την ομάδα ασθενών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ανάγκη για
μείωση της δόσης. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νευρολογικών
ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά
για ενδείξεις αυτών των αποτελεσμάτων. Στις αναφερόμενες
περιπτώσεις, αυτές οι αντιδράσεις ήταν γενικώς αναστρέψιμες κατά τη
διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Χρήση υψηλότερων δόσεων βαλακυκλοβίρης σε ηπατική δυσλειτουργία
και μεταμόσχευση ήπατος
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση υψηλότερων δόσεων
βαλακυκλοβίρης (4.000 mg ή περισσότερο την ημέρα) σε ασθενείς με
ηπατοπάθεια. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με βαλακυκλοβίρη σε
μεταμόσχευση ήπατος και επομένως απαιτείται προσοχή όταν
χορηγούνται ημερήσιες δόσεις μεγαλύτερες από 4.000 mg σε αυτούς τους
ασθενείς.
Χρήση για θεραπεία του έρπητα ζωστήρα
Η κλινική ανταπόκριση πρέπει να παρακολουθείται στενά, ιδιαίτερα σε
ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο
χορήγησης ενδοφλέβιας αντιιικής θεραπείας εάν η ανταπόκριση στην
θεραπεία από το στόμα θεωρείται απίθανο να επαρκεί.
Ασθενείς με επιπλεγμένο έρπητα ζωστήρα, δηλαδή εκείνοι με σπλαχνική
συμμετοχή, διεσπαρμένο ζωστήρα, κινητικές νευροπάθειες, εγκεφαλίτιδα
και αγγειακές εγκεφαλικές επιπλοκές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με
ενδοφλέβια αντιιική θεραπεία.
Επιπλέον, ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς με οφθαλμικό ζωστήρα, ή
εκείνοι που βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο διασποράς της νόσου και
συμμετοχή σπλαχνικού οργάνου, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με
ενδοφλέβια αντιιική θεραπεία.
Μετάδοση του έρπητα των γεννητικών οργάνων
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την σεξουαλική
επαφή όταν υπάρχουν συμπτώματα ακόμα κι αν έχει ξεκινήσει αγωγή με
κάποιο αντιιικό. Κατά διάρκεια κατασταλτικής θεραπείας με αντιιικούς
παράγοντες, η συχνότητα της ιικής απόπτωσης μειώνεται σημαντικά.
Ωστόσο, ο κίνδυνος μετάδοσης εξακολουθεί να είναι πιθανός. Επομένως
εκτός από τη θεραπεία με βαλακυκλοβίρη, συνιστάται οι ασθενείς να
επιδίδονται σε ασφαλείς σεξουαλικές πρακτικές.
7
Χρήση σε οφθαλμική λοίμωξη από HSV
Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να παρακολουθείται στενά η κλινική
ανταπόκριση. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ενδοφλέβιας
αντιιικής θεραπείας εάν η ανταπόκριση στη θεραπεία από το στόμα είναι
απίθανο να επαρκεί.
Χρήση σε CMV λοίμωξη
Δεδομένα αποτελεσματικότητας της βαλακυκλοβίρης από
μεταμοσχευθέντες ασθενείς (~200) με υψηλό κίνδυνο CMV νόσου (π.χ
δότης CMV-θετικός/λήπτης CMV αρνητικός ή χρήση επαγωγικής
θεραπείας σφαιρίνης κατά των κυττάρων του θύμου) υποδεικνύουν ότι η
βαλακυκλοβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο
εάν η ανησυχία ως προς την ασφάλεια αποκλείουν τη χρήση
βαλγκανσικλοβίρης ή γανσικλοβίρης.
Η υψηλή δόση βαλακυκλοβίρης που απαιτείται για την προφύλαξη από
μεγαλοκυτταροϊό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα συχνότερες
ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των ανωμαλιών του
ΚΝΣ, από ότι παρατηρήθηκαν με χαμηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν
για άλλες ενδείξεις (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για μεταβολές στην νεφρική λειτουργία και οι
δόσεις να ρυθμίζονται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια
λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να
παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Ο συνδυασμός βαλακυκλοβίρης με νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία και επιβάλλεται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής
λειτουργίας. Αυτό εφαρμόζεται στην παράλληλη χορήγηση με
αμινογλυκοσίδες, οργανικές ενώσεις λευκόχρυσου, ιωδιούχα
σκιαγραφικά, μεθοτρεξάτη, πενταμιδίνη, φοσκαρνέτη, κυκλοσπορίνη και
τακρόλιμο.
Η ακυκλοβίρη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα με ενεργό
νεφρική σωληναριακή απέκκριση. Μετά από 1000 mg βαλακυκλοβίρης, η
σιμετιδίνη και η προβενεσίδη μειώνουν τη νεφρική κάθαρση της
ακυκλοβίρης και αυξάνουν την AUC της ακυκλοβίρης κατά περίπου 25%
και 45% αντίστοιχα, με αναστολή της ενεργού νεφρικής απέκκρισης της
ακυκλοβίρης. Σιμετιδίνη και προβενεσίδη που ελήφθησαν μαζί με
βαλακυκλοβίρη, αύξησαν την AUC της ακυκλοβίρης κατά περίπου 65%.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (περιλαμβανομένης π.χ της τενοφοβίρης)
που χορηγούνται παράλληλα και ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την
ενεργό σωληναριακή απέκκριση, μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις
της ακυκλοβίρης με αυτόν τον μηχανισμό. Ομοίως, η χορήγηση
βαλακυκλοβίρης μπορεί να αυξήσεις τις συγκεντρώσεις της παράλληλα
χορηγούμενης ουσίας στο πλάσμα.
8
Σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες εκθέσεις ακυκλοβίρης από
βαλακυκλοβίρη (π.χ. σε δόσεις για θεραπεία του έρπητα ζωστήρα ή
προφύλαξη από CMV), απαιτείται προσοχή κατά την παράλληλη
χορήγηση με φάρμακα που αναστέλλουν την ενεργό νεφρική
σωληναριακή απέκκριση.
Έχουν εμφανισθεί αυξήσεις στην AUC πλάσματος της ασικλοβίρης και
του αδρανούς μεταβολίτη του μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ενός
ανοσοκατασταλτικού παράγοντα που χρησιμοποιείται σε
μεταμοσχευμένους ασθενείς, όταν τα φάρμακα συγχορηγούνται. Δεν
παρατηρούνται μεταβολές στις μέγιστες συγκεντρώσεις ή στις AUC με
τη συγχορήγηση βαλακυκλοβίρης και μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε υγιείς
εθελοντές. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη χρήση αυτού του
συνδυασμού.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση βαλακυκλοβίρης και μέτρια
ποσότητα δεδομένων σχετικά με τη χρήση ακυκλοβίρης κατά την κύηση
είναι διαθέσιμα από μητρώα κυήσεων (τα οποία τεκμηριώνουν τις
εκβάσεις κυήσεων σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε βαλακυκλοβίρη ή σε
από του στόματος ή ενδοφλέβια ακυκλοβίρη (δραστικός μεταβολίτης της
βαλακυκλοβίρης), 111 και 1.246 εκβάσεις (29 και 756 εκτέθηκαν κατά τη
διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κυήσεως αντίστοιχα) και εμπειρία
μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου δεν δείχνουν δυσπλαστική
τοξικότητα ή τοξικότητα στο έμβρυο/νεογνό. Μελέτες σε ζώα δεν
δείχνουν αναπαραγωγική τοξικότητα για την βαλακυκλοβίρη (βλέπε
παράγραφο 5.3). Η βαλακυκλοβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην
κύηση μόνο εάν τα ενδεχόμενα οφέλη από τη θεραπεία υπερτερούν του
ενδεχόμενου κινδύνου.
Θηλασμός
Η ακυκλοβίρη, ο κύριος μεταβολίτης της βαλακυσικλοβίρης,
απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις
βαλακυκλοβίρης δεν αναμένονται επιδράσεις στα θηλάζοντα
νεογέννητα/νεογνά καθώς η καταπινόμενη από το παιδί δόση είναι
μικρότερη από το 2% της θεραπευτικής δόσης ενδοφλέβιας ακυκλοβίρης
για την αντιμετώπιση του νεογνικού έρπητα (βλέπε παράγραφο 5.2). Η
βαλακυκλοβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη
διάρκεια του θηλασμού και μόνο εάν ενδείκνυται κλινικά.
Γονιμότητα
Η βαλακυκλοβίρη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρουραίους,
χορηγούμενη από το στόμα. Σε υψηλές δόσεις παρεντερικά χορηγούμενης
ακυκλοβίρης έχουν παρατηρηθεί ατροφία των όρχεων και
ασπερματογένεση σε αρουραίους και σκύλους. Δεν έχουν διεξαχθεί
μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους με τη βαλακυκλοβίρη αλλά δεν
αναφέρθηκαν μεταβολές στον αριθμό, την κινητικότητα ή την
μορφολογία του σπέρματος, σε 20 ασθενείς μετά από 6 μήνες ημερήσιας
θεραπείας με 400 έως 1.000 mg ακυκλοβίρης.
9
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση
του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της
βαλακυκλοβίρης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς.
Περαιτέρω, τυχόν αρνητικές επιπτώσεις σε αυτές τις δραστηριότητες δεν
μπορούν να προβλεφθούν από τη φαρμακολογία της δραστικής ουσίας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που αναφέρθηκαν σε
τουλάχιστον μία ένδειξη από ασθενείς που έλαβαν βαλακυκλοβίρη σε
κλινικές δοκιμές, ήταν κεφαλαλγία και ναυτία. Οι πιο σοβαρές ΑΕ, όπως
θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα/ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο,
οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νευρολογικές διαταραχές, αναλύονται
λεπτομερέστερα σε άλλες παραγράφους της επισήμανσης.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά σωματικό
σύστημα οργάνων και συχνότητα.
Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών χρησιμοποιούνται οι
παρακάτω κατηγορίες συχνότητας:
Πολύ συχνές ≥ 1/10,
Συχνές ≥1/100 έως < 1/10,
Όχι συχνές ≥ 1/1.000 έως < 1/100,
Σπάνιες ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000,
Πολύ σπάνιες < 1/10.000
Για την ανάθεση κατηγοριών συχνότητας σε ΑΕ χρησιμοποιήθηκαν
δεδομένα κλινικών μελετών εάν, στις μελέτες, υπήρχαν ενδείξεις
συσχέτισης με βαλακυκλοβίρη.
Για ΑΕ που επισημάνθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, χωρίς
να έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές χρησιμοποιήθηκε η πιο
συντηρητική τιμή εκτίμησης σημείου («κανόνας των τριών») για τον
προσδιορισμό της κατηγορίας συχνότητας της ΑΕ. Για ΑΕ που
επισημάνθηκαν ότι σχετίζονται με τη βαλακυκλοβίρη μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου και παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές,
χρησιμοποιήθηκε η συχνότητα της ΑΕ στη μελέτη για τον προσδιορισμό
της κατηγορίας συχνότητάς της. Η βάση δεδομένων ασφαλείας από
κλινικές δοκιμές στηρίζεται σε έκθεση 5.855 ατόμων σε βαλακυκλοβίρη
στα πλαίσια κλινικών δοκιμών που αφορούσαν μια σειρά ενδείξεων
(θεραπεία έρπητα ζωστήρα, καταστολή έρπητα γεννητικών οργάνων &
θεραπεία αφθών).
Δεδομένα από κλινικές μελέτες
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία
Διαταραχές του γαστρεντερικού
10
Συχνές: Ναυτία
Δεδομένα μετά από την εμπορική κυκλοφορία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές: Λευκοπενία, θρομβοπενία
Η λευκοπενία αναφέρεται κυρίως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές: Αναφυλαξία
Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Ζάλη
Όχι συχνές: Σύγχυση, ψευδαισθήσεις, μειωμένη συνείδηση,
τρόμος, διέγερση
Σπάνιες: Αταξία, δυσαρθρία, σπασμοί, εγκεφαλοπάθεια, κώμα,
ψυχωσικά συμπτώματα, παραλήρημα.
Νευρολογικές διαταραχές, ενίοτε σοβαρές, μπορεί να συνδέονται με
εγκεφαλοπάθεια και συμπεριλαμβάνουν σύγχυση, διέγερση, σπασμούς,
ψευδαισθήσεις, κώμα. Αυτές οι ενέργειες είναι γενικώς αναστρέψιμες
και συνήθως διαπιστώνονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή
με λοιπούς παράγοντες προδιάθεσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε
ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνων που έλαβαν υψηλές δόσεις (8 g
ημερησίως) βαλακυκλοβίρης για προφύλαξη από CMV, οι νευρολογικές
αντιδράσεις παρουσιάστηκαν συχνότερα σε σχέση με χαμηλότερες
δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν για άλλες ενδείξεις.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: Δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές: Έμετος, διάρροια
Όχι συχνές: Κοιλιακή δυσφορία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: Αναστρέψιμες αυξήσεις ελέγχων ηπατικής
λειτουργίας (π.χ. χολερυθρίνη, ηπατικά ένζυμα).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές: Εξανθήματα συμπεριλαμβανομένων
φωτοευαισθησίας, κνησμού
Όχι συχνές: Kνίδωση
Σπάνιες: Αγγειοοίδημα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές: Νεφρικό άλγος
Αιματουρία (συχνά συνδέεται με άλλες νεφρικές
εκδηλώσεις).
Σπάνιες: Νεφρική δυσλειτουργία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια
(ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς ή ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν υψηλότερες
δόσεις από τις συνιστώμενες).
11
Το νεφρικό άλγος μπορεί να συνδέεται με νεφρική ανεπάρκεια.
Έχει ακόμη αναφερθεί ενδοσωληναριακό ίζημα κρυστάλλων
ακυκλοβίρης στο νεφρό. Κατά τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζεται
επαρκής πρόσληψη υγρών (βλέπε παράγραφο 4.4)
Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με ειδικούς πληθυσμούς
Έχουν υπάρξει αναφορές νεφρικής ανεπάρκειας, μικροαγγειοπαθητικής
αιμολυτικής αναιμίας και θρομβοπενίας (ενίοτε σε συνδυασμό) σε
σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ενηλίκους ασθενείς, ιδιαίτερα εκείνους με
προχωρημένη νόσο HIV, οι οποίοι έλαβαν υψηλές δόσεις (8 g ημερησίως)
βαλακυκλοβίρης για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα σε κλινικές
μελέτες. Αυτά τα ευρήματα έχουν ακόμη παρατηρηθεί σε ασθενείς που
δεν έλαβαν βαλακυκλοβίρη και παρουσιάζουν τις ίδιες υποκείμενες ή
συνοδούς καταστάσεις.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του:
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων
Μεσογείων 284
15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα και σημεία
Σε ασθενείς που έλαβαν υπερβολικές δόσεις βαλακυκλοβίρης έχουν
αναφερθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νευρολογικά συμπτώματα, στα
οποία συμπεριλαμβάνεται η σύγχυση, ψευδαισθήσεις, διέγερση, μειωμένη
συνείδηση και κώμα. Μπορεί ακόμη να παρουσιαστεί ναυτία και έμετος.
Απαιτείται προσοχή για την πρόληψη ακούσιας υπερδοσολογίας. Πολλές
από τις αναφερόμενες περιπτώσεις συμπεριελάμβαναν ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία και ηλικιωμένους ασθενείς που έλαβαν
επανειλημμένες υπερδοσολογίες, λόγω έλλειψης κατάλληλης μείωσης
της δοσολογίας.
Αντιμετώπιση
Οι ασθενείς πρέπει να παρατηρούνται προσεκτικά για σημεία
τοξικότητας. Η αιμοδιύλιση ενισχύει σημαντικά την αφαίρεση της
ακυκλοβίρης από το αίμα και μπορεί, επομένως, να θεωρηθεί επιλογή
αντιμετώπισης στην περίπτωση συμπτωματικής υπερδοσολογίας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
12
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια με
εξαίρεση αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC:
J05AB11.
Μηχανισμός δράσης
Η βαλακυκλοβίρη, ένα αντι-ιικό, είναι ο L-βαλινικός εστέρας της
ακυκλοβίρης. Η ακυκλοβίρη είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της πουρίνης
(γουανίνης).
Η βαλακυκλοβίρη μετατρέπεται γρήγορα και σχεδόν εξολοκλήρου σε
ακυκλοβίρη και βαλίνη στον άνθρωπο, μάλλον από το ένζυμο που
αναφέρεται ως υδρολάση της βαλακυκλοβίρης.
Η ακυκλοβίρη είναι ειδικός αναστολέας των ιών του έρπητα με in vitro
δράση έναντι των ιών του απλού έρπητα (HSV) τύπου 1 και τύπου 2, του
ιού της ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (VZV), του κυτταρομεγαλοϊού (CMV), του
ιού Epstein-Barr (EBV) και του ανθρώπινου ιού του έρπητα 6 (HHV- 6). Η
ακυκλοβίρη αναστέλλει τη σύνθεση του DNA του ιού του έρπητα όταν
φωσφορυλιωθεί στη δραστική τριφωσφορική μορφή.
Το πρώτο στάδιο της φωσφορυλίωσης απαιτεί τη δράση ενός ειδικού για
τον ιό ενζύμου. Στην περίπτωση των HSV, VZV και EBV, αυτό το ένζυμο
είναι η ιική θυμιδινική κινάση (ΤΚ), η οποία είναι παρούσα μόνο σε
κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό. Η εκλεκτικότητα διατηρείται
στον CMV με τη φωσφορυλίωση, τουλάχιστον εν μέρει, να μεσολαβείται
από το γονιδιακό παράγωγο της φωσφοτρανσφεράσης UL97. Αυτή η
απαίτηση για ενεργοποίηση της ακυκλοβίρης από ειδικό για τον ιό
ένζυμο εξηγεί εν πολλοίς την εκλεκτικότητα της.
Η διαδικασία της φωσφορυλίωσης ολοκληρώνεται (μετατροπή από
μονοφωσφορική σε τριφωσφορική) από κυτταρικές κινάσες. Η
τριφωσφορική ακυκλοβίρη αναστέλλει ανταγωνιστικά την ιική DNA
πολυμεράση και η ενσωμάτωση αυτού του νουκλεοσιδικού αναλόγου
οδηγεί σε υποχρεωτική διακοπή της αλύσου, διακόπτοντας τη σύνθεση
ιικού DNA και, επομένως, αναστέλλοντας τον ιικό αναδιπλασιασμό.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η αντοχή στην ακυκλοβίρη οφείλεται συνήθως σε φαινότυπο με έλλειμμα
θυμιδινικής κινάσης που οδηγεί σε ιό με μειονέκτημα στον φυσικό
ξενιστή. Μειωμένη ευαισθησία σε ακυκλοβίρη έχει περιγραφεί ως
αποτέλεσμα ανεπαίσθητων αλλαγών στην ιική θυμιδινική κινάση ή τη
DNA πολυμεράση. Η λοιμογονικότητα αυτών των παραλλαγών μοιάζει
με εκείνη του ιού φυσικού τύπου.
Παρακολούθηση κλινικών απομονωμένων στελεχών HSV και VZV από
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ή προφύλαξη με ακυκλοβίρη, αποκάλυψε
ότι ιός με μειωμένη ευαισθησία στην ακυκλοβίρη είναι εξαιρετικά
σπάνιος στον ανοσοεπαρκή ξενιστή και συναντάται σπάνια σε σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένα άτομα π.χ. αποδέκτες μεταμόσχευσης οργάνων ή
μυελού των οστών, ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για
13
κακοήθη νόσο και άτομα με μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης
ανοσοανεπάρκειας (HIV).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Λοίμωξη από τον ιό της ανεμοβλογιάς του έρπητα ζωστήρα
Η βαλακυκλοβίρη επιταχύνει την αποδρομή του πόνου: μειώνει τη
διάρκεια του σχετιζόμενου με ζωστήρα άλγους και την αναλογία
ασθενών με αυτό, στο οποίο συμπεριλαμβάνεται οξεία και σε ασθενείς
μεγαλύτερους των 50 ετών επίσης μεθερπητική νευραλγία. Η
βαλακυκλοβίρη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης οφθαλμικών επιπλοκών
οφθαλμικού έρπητα ζωστήρα.
Η ενδοφλέβια θεραπεία γενικώς θεωρείται πρότυπο για τη θεραπεία του
ζωστήρα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, ωστόσο, περιορισμένα
δεδομένα δείχνουν κλινικό όφελος για την βαλακυκλοβίρη στη θεραπεία
λοίμωξης από VZV (έρπης ζωστήρας) σε ορισμένους
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται
εκείνοι με καρκίνο συμπαγούς οργάνου, HIV, αυτοάνοσες νόσους,
λέμφωμα, λευχαιμία και μεταμοσχεύσεις αρχέγονων κυττάρων.
Λοίμωξη από τον ιό του απλού έρπητα
Η βαλακυκλοβίρη για οφθαλμικές λοιμώξεις από HSV πρέπει να
χορηγείται σύμφωνα με τις κείμενες κατευθυντήριες οδηγίες για τη
θεραπεία.
Μελέτες με βαλακυκλοβίρη στη θεραπεία και την καταστολή του έρπητα
των γεννητικών οργάνων διεξήχθηκαν σε ασθενείς με συλλοίμωξη από
HIV/HSV με διάμεσο αριθμό CD4 > 100 κύτταρα/mm
3
. Η βαλακυκλοβίρη
500 mg δις ημερησίως ήταν ανώτερη από 1.000 mg άπαξ ημερησίως για
την καταστολή συμπτωματικών υποτροπών. Η βαλακυκλοβίρη 1.000 mg
δις ημερησίως για τη θεραπεία υποτροπών ήταν συγκρίσιμη με από του
στόματος ακυκλοβίρη 200 mg πέντε φορές ημερησίως ως προς τη
διάρκεια του επεισοδίου του έρπητα. Η βαλακυκλοβίρη δεν έχει
μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια.
Η αποτελεσματικότητα της βαλακυκλοβίρης για τη θεραπεία άλλων
δερματικών λοιμώξεων από HSV έχει τεκμηριωθεί. Η βαλακυκλοβίρη έχει
δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του επιχείλιου έρπητα, την
βλεννογονίτιδα λόγω χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, την
επανενεργοποίηση του HSV από ανάπλαση προσώπου και τον έρπητα
gladiatorum. Με βάση την ιστορική εμπειρία με ακυκλοβίρη, η
βαλακυκλοβίρη είναι πιθανόν να είναι εξίσου αποτελεσματική με την
ακυκλοβίρη για τη θεραπεία του πολύμορφου ερυθήματος, του ερπητικού
εκζέματος και της ερπητικής παρωνυχίας.
Η βαλακυκλοβίρη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του
έρπητα των γεννητικών οργάνων σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες εάν
λαμβάνεται ως κατασταλτική θεραπεία και συνδυάζεται με
ασφαλέστερες σεξουαλικές πρακτικές. Μία διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 1.484 ετερόφυλα, ανοσοεπαρκή
ενήλικα ζευγάρια εκ των οποίων ο ένας δεν είχε HSV-2 λοίμωξη. Τα
αποτελέσματα έδειξαν σημαντικές μειώσεις του κινδύνου μετάδοσης: 75
% (συμπτωματική HSV-2 πρόσληψη), 50 % (HSV-2 ορομετατροπή) και 48
14
% (συνολική HSV-2 πρόσληψη) για την βαλακυκλοβίρη, συγκριτικά με το
εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ατόμων που έλαβαν μέρος σε υπομελέτη
για την ιική απόπτωση, η βαλακυκλοβίρη μείωσε σημαντικά την ιική
απόπτωση κατά 73 % συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλέπε
παράγραφο 4.4 για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της
μετάδοσης).
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (βλέπε παράγραφο 4.4)
Προφύλαξη από CMV με βαλακυκλοβίρη σε ασθενείς που έλαβαν
μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου (νεφρό, καρδιά), μειώνει την
εμφάνιση οξείας απόρριψης του μοσχεύματος, ευκαιριακών λοιμώξεων
και λοιπών λοιμώξεων από ερπητοϊούς (HSV, VZV). Δεν υπάρχει
απευθείας συγκριτική μελέτη έναντι της βαλγκανσικλοβίρης για να
ορισθεί η ιδανική θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών που έλαβαν
μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η βαλακυκλοβίρη είναι προφάρμακο της ακυκλοβίρης. Η
βιοδιαθεσιμότητα της ακυκλοβίρης από τη βαλακυκλοβίρη είναι περίπου
3,3 έως 5,5 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που παρατηρείται ιστορικά για
την από του στόματος ακυκλοβίρη. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η
βαλακυκλοβίρη απορροφάται καλά και γρήγορα και μετατρέπεται σχεδόν
εξολοκλήρου σε ακυκλοβίρη και βαλίνη. Αυτή η μετατροπή μάλλον
μεσολαβείται από ένα ένζυμο που απομονώνεται από το ανθρώπινο ήπαρ
και αναφέρεται ως υδρολάση της βαλακυκλοβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα
της ακυκλοβίρης από 1.000 mg βαλακυκλοβίρης είναι 54% και δεν
μειώνεται με το φαγητό. Η φαρμακοκινητική της βαλακυκλοβίρης δεν
είναι ανάλογη της δόσης. Το ποσοστό και ο βαθμός απορρόφησης
μειώνεται με την αύξηση της δόσης, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της
C
max
μικρότερη της αναλογικής μέσα στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος
και μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα σε δόσεις άνω των 500 mg. Εκτιμήσεις
παραμέτρων φαρμακοκινητικής (PK) της ακυκλοβίρης μετά από εφάπαξ
δόσεις 250 έως 2000 mg βαλακυκλοβίρης σε υγιείς εθελοντές με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία παρουσιάζονται παρακάτω.
Παράμετρος PK
ακυκλοβίρης
250 mg 500 mg 1.000 mg 2.000 mg
(N=15) (N=15) (N=15) (N=8)
C
max
μικρογραμμάρια/
mL
2,20 ± 0,38
3,37 ±
0,95
5,20 ±
1,92
8,30 ±
1,43
T
max
ώρες (h) 0,75 (0,75– 1,0 (0,75– 2,0 (0,75– 2,0 (1,5–
3,0)
1,5) 2,5) 3,0)
AUC
h.μικρογραμμάρι
α/mL
5,50 ± 0,82
11,1 ±
1,75
18,9 ±
4,51
29,5 ±
6,36
C
max
= μέγιστη συγκέντρωση, T
max
= χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση,
AUC = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου. Οι τιμές
για τις C
max
και AUC δηλώνουν τη μέση τιμή ± συνήθη απόκλιση. Οι
τιμές για τον T
max
δηλώνουν τη μέση τιμή και το εύρος.
15
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αμετάβλητης βαλακυκλοβίρης στο
πλάσμα είναι μόλις το 4% περίπου των μέγιστων επιπέδων της
ακυκλοβίρης, παρουσιάζονται σε διάμεσο διάστημα 30 έως 100 min μετά
από τη δόση και βρίσκονται στο όριο της ποσοτικοποίησης ή κάτω από
αυτό 3 h μετά από τη δόση.
Τα προφίλ φαρμακοκινητικής της βαλασκυκλοβίρης και της ακυκλοβίρης
είναι παρόμοια μετά από εφάπαξ και επαναληπτική χορήγηση της δόσης.
Η λοίμωξη από έρπητα ζωστήρα, απλό έρπητα και HIV δεν αλλάζει
σημαντικά τη φαρμακοκινητική της βαλακυκλοβίρης και της ακυκλοβίρης
μετά από χορήγηση βαλακυκλοβίρης από το στόμα σε σχέση με υγιείς
ενηλίκους. Σε αποδέκτες μεταμόσχευσης που έλαβαν βαλακυκλοβίρη
2.000 mg 4 φορές ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης
είναι παρόμοιες με εκείνες σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν την ίδια δόση
ή μεγαλύτερες. Οι εκτιμώμενες ημερήσιες AUC είναι σαφώς μεγαλύτερες.
Κατανομή
Η σύνδεση της βαλακυκλοβίρης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι πολύ
χαμηλή (15%). Η διείσδυση στο CSF, η οποία προσδιορίζεται από την
αναλογία CSF/AUC πλάσματος, είναι ανεξάρτητη της νεφρικής
λειτουργίας και ήταν περίπου το 25% για την ακυκλοβίρη και τον
μεταβολίτη 8-OH-ACV και περίπου 2,5% για τον μεταβολίτη CMMG.
Βιομετασχηματισμός
Μετά από χορήγηση από το στόμα, η βαλακυκλοβίρη μετατρέπεται σε
ακυκλοβίρη και
L-
βαλίνη με μεταβολισμό πρώτης διόδου από το έντερο
ή/και το ήπαρ. Η ακυκλοβίρη μετατρέπεται σε μικρό βαθμό στους
μεταβολίτες 9(καρβοξυμεθοξυ)μεθυλγουανίνη (CMMG) με αλκοόλ και
αλδεϋδική αφυδρογονάση και σε 8-υδροξυ-ασικλοβίρη (8-OH-ACV) με
αλδεϋδική οξειδάση. Περίπου το 88% της συνολικής συνδυασμένης
έκθεσης στο πλάσμα μπορεί να αποδοθεί στην ακυκλοβίρη, το 11% στην
CMMG και το 1% στην 8-OH-ACV. Ούτε η βαλακυκλοβίρη, ούτε η
ακυκλοβίρη μεταβολίζονται από ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450.
Αποβολή
Η βαλακυκλοβίρη αποβάλλεται στα ούρα κυρίως ως ακυκλοβίρη
(περισσότερο από το 80% της δόσης που ανακτάται) και ως μεταβολίτης
της ακυκλοβίρης CMMG (περίπου το 14% της δόσης που ανακτάται). Ο
μεταβολίτης 8-OH-ACV ανιχνεύεται μόνο σε μικρές ποσότητες στα ούρα
(< 2% της δόσης που ανακτάται). Λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης
δόσης της βαλακυκλοβίρης ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η ημιζωή αποβολής της
ακυκλοβίρης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση της
δόσης με βαλακυκλοβίρη είναι περίπου 3 h.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αποβολή της ακυκλοβίρης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία και η
έκθεση σε ακυκλοβίρη θα αυξηθεί με αυξημένη νεφρική δυσλειτουργία.
Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η μέση ημιζωή αποβολής
16
της ακυκλοβίρης μετά από χορήγηση βαλακυκλοβίρης είναι περίπου 14
ώρες, σε σχέση με περίπου 3 ώρες για τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία
(βλέπε παράγραφο 4.2).
Η έκθεση σε ακυκλοβίρη και στους μεταβολίτες της CMMG και 8-OH-
ACV στο πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) αξιολογήθηκε σε
σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων
βαλακυκλοβίρης σε 6 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (μέση
κάθαρση κρεατινίνης 111 mL/min, εύρος 91-144 mL/min), οι οποίοι
έλαβαν 2.000 mg ανά 6 ώρες και 3 ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (μέση CLcr 26 mL/min, εύρος 17-31 mL/min), οι οποίοι
έλαβαν 1.500 mg ανά 12 ώρες. Στο πλάσμα, καθώς και στο CSF, οι
συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, της CMMG και της 8-OH-ACV ήταν,
κατά μέσο όρο, 2, 4 και 5-6 φορές υψηλότερες αντίστοιχα, σε σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεδομένα φαρμακοκινητικής δείχνουν ότι η ηπατική δυσλειτουργία
μειώνει το ποσοστό μετατροπής της βαλακυκλοβίρης σε ακυκλοβίρη,
αλλά όχι τον βαθμό της μετατροπής. Η ημιζωή της ακυκλοβίρης δεν
επηρεάζεται.
Έγκυες γυναίκες
Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της βαλακυκλοβίρης και της
ακυκλοβίρης κατά την όψιμη κύηση δείχνει ότι η κύηση δεν επηρεάζει τη
φαρμακοκινητική της βαλακυκλοβίρης.
Μεταφορά στη μητρικό γάλα
Μετά από χορήγηση δόσης 500 mg βαλακυκλοβίρης, οι μέγιστες
συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης (C
max
) στο μητρικό γάλα κυμάνθηκαν από
0,5 έως 2,3 φορές την αντίστοιχη συγκέντρωση ακυκλοβίρης στον ορό
της μητέρας. Η μέση συγκέντρωση ακυκλοβίρης στο μητρικό γάλα ήταν
2,24 μικρογραμμάρια/ml (9,95 micromoles/L) Με δοσολογία 500 mg
βαλακυκλοβίρης δύο φορές την ημέρα στην μητέρα, αυτό το επίπεδο θα
εκθέσει ένα νεογνό που θηλάζει σε ημερήσια δοσολογία ακυκλοβίρης από
το στόμα 0,61 mg/kg/ημερησίως. Η ημιζωή αποβολής της ακυκλοβίρης
από το μητρικό γάλα ήταν παρόμοια με αυτή του ορού. Αμετάβλητη
βαλακυκλοβίρη δεν ανιχνεύθηκε στον ορό της μητέρας, το μητρικό γάλα
ή στα ούρα του νεογνού.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και
ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.
Η βαλακυκλοβίρη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς ή θηλυκούς
αρουραίους που έλαβαν δόση από το στόμα.
Η βαλακυκλοβίρη δεν ήταν τερατογόνος στον αρουραίο ή το κουνέλι. Η
βαλακυκλοβίρη μεταβολίζεται σχεδόν εξολοκλήρου σε ακυκλοβίρη.
Ταυτόχρονη χορήγηση ακυκλοβίρης σε διεθνώς αποδεκτούς ελέγχους δεν
παρήγαγε τερατογόνους δράσεις στον αρουραίο ή στο κουνέλι. Σε
17
πρόσθετες μελέτες στον αρουραίο, εμβρυϊκές ανωμαλίες και τοξικότητα
της μητέρας παρατηρήθηκαν σε υποδόριες δόσεις που οδήγησαν σε
επίπεδα ακυκλοβίρης στο πλάσμα ίσα με 100 μικρογραμμάρια/mL (> 10
φορές υψηλότερα από την εφάπαξ δόση βαλακυκλοβίρης 2.000 mg σε
ανθρώπους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου
Όξινο φωσφορικό ασβέστιο (διϋδρικό)
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Τάλκης
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Υπρομελλόζη
Μονοϋδρική Λακτόζη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασίες blister από PVC/PE/PVDC/φύλλο αλουμινίου.
Συσκευασίες των 10, 30, 42, 90 δισκίων
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Pharmathen International S.A.
Δερβενακίων 4, 153 51 Παλλήνη Αττικής, Ελλάδα
Τηλ.: 210 6604300
18
Fax: 210 6666749
E-mail: info@pharmathen.com
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
1
η
έγκριση: 14-03-2012
Ανανέωση:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
19
