SPC :
TORVACARD F.C.TAB 80MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ
1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Torvacard neo 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Torvacard neo 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Torvacard neo 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Torvacard neo 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ατορβαστατίνης
(ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 11,990 mg
μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ατορβαστατίνης
(ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 23,980 mg
μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ατορβαστατίνης
(ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 47,960 mg
μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 80 mg ατορβαστατίνης
(ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 95,920 mg
μονοϋδρικής λακτόζης.
, . 6.1.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
μμ μ μ Επικαλυ ένο ε λεπτό υ ένιο δισκίο
Torvacard neo 10 mg μμ μ μ : επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία Λευκό έως
υπόλευκο, μμεπικαλυ ένο μ μ , ε λεπτό υ ένιο στρογγυλό μα φίκυρτο δισκίο. Η
διάμετρος του δισκίου είναι περίπου 6 mm.
Torvacard neo 20 mg μμ μ μ : επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία Κιτρινωπό,
μμεπικαλυ ένο μ μ , ε λεπτό υ ένιο στρογγυλό μα φίκυρτο δισκίο. Η διάμετρος
2
του δισκίου είναι περίπου 8 mm.
Torvacard neo 40 mg μμ μ μ : -επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία Πορτοκαλί
κίτρινο έως κίτρινο- μμπορτοκαλί επικαλυ ένο μ μ , ε λεπτό υ ένιο στρογγυλό
μα φίκυρτο δισκίο. Η διάμετρος του δισκίου είναι περίπου 10 mm.
Torvacard neo 80 mg μμ μ μ : επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία Κίτρινο-
μμπορτοκαλί επικαλυ ένο μ μ , ε λεπτό υ ένιο στρογγυλό μα φίκυρτο δισκίο. Η
διάμετρος του δισκίου είναι περίπου 12 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Το Torvacard neo μ μ μ ενδείκνυται ως συ πλήρω α της δίαιτας για τη είωση των
μ (total-C), LDL-αυξη ένων επιπέδων της ολικής χοληστερόλης της
(LDL-C), B χοληστερόλης της απολιποπρωτεΐνης και των τριγλυκεριδίων σε
, 10 μ μ ενήλικες εφήβους και παιδιά ηλικίας ετών ή εγαλύτερη ε πρωτοπαθή
μ , μ μ υπερχοληστερολαι ία περιλα βανο ένης της οικογενούς
μ ( ) μ (μ ) υπερχοληστερολαι ίας ετερόζυγος ή της συνδυασ ένης ικτής
μ (υπερλιπιδαι ίας αντιστοιχούν στους Τύπου ς ΙΙα και ΙΙβ της κατά
Fredrickson μταξινό ησης), μ όταν δεν επαρκεί η δίαιτα και τα άλλα η
μ μ .φαρ ακολογικά έτρα
Το Torvacard neo μ ενδείκνυται επίσης για τη είωση της ολικής
LDL- μ μ χοληστερόλης και της χοληστερόλης σε ενήλικες ε ο όζυγο οικογενή
μ μ μ μ υπερχοληστερολαι ία ως συ πλήρω α σε άλλες υπολιπιδαι ικές
θεραπευτικές αγωγές ( . . LDL ) π χ αφαίρεση ή όταν τέτοιου τύπου
θεραπευτικές αγωγές μ .δεν είναι διαθέσι ες
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
μ μ Πρόληψη των καρδιαγγειακών συ βα άτων σε ενήλικες ασθενείς για τους
μ μ οποίους εκτι άται ότι έχουν υψηλό κίνδυνο να ε φανίσουν ένα πρώτο
μ μ ( 5.1), μ μ καρδιαγγειακό σύ βα α βλέπε παράγραφο ως συ πλήρω α στη
μ .ρύθ ιση άλλων παραγόντων κινδύνου
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ο ασθενής πριν από τη λήψη του Torvacard neo πρέπει να τεθεί σε μια
καθιερωμένη υπολιπιδαιμική δίαιτα, την οποία θα συνεχίσει κατά τη
διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με το Torvacard neo.
Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα της LDL-
χοληστερόλης, τους στόχους της θεραπείας και την ανταπόκριση του
ασθενούς.
Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 mg εφάπαξ την ημέρα. Προσαρμογή της
δόσης πρέπει να εφαρμόζεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή μεγαλύτερα.
Η μέγιστη δόση είναι 80 mg εφάπαξ την ημέρα.
3
Πρωτοπαθής
υπερχοληστερολαιμία
και
συνδυασμένη
(
μικτή
)
υπερλιπιδαιμία
μ 10 mg Η πλειονότητα των ασθενών ελέγχεται ε Torvacard neo εφάπαξ την
μ . η έρα Η θεραπευτική ανταπόκριση μείναι ε φανής εντός 2 μεβδο άδων ενώ
μ η έγιστη θεραπευτική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 4
μ . .εβδο άδων Η ανταπόκριση διατηρείται κατά τη χρόνια θεραπεία
μΕτερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαι ία
μ 10 mg Οι ασθενείς πρέπει να αρχίζουν ε Torvacard neo ημερησίως. Οι δόσεις
μ πρέπει να εξατο ικεύονται και να προσαρμόζονται 4 μ κάθε εβδο άδες έως
40 mg μ . , η ερησίως Στη συνέχεια είτε η δόση δύναται να αυξηθεί έως τη
μ 80 mg μ 40 mg μέγιστη των η ερησίως είτε ατορβαστατίνης η ερησίως,
δύναται να συνδυαστούν μ μ .ε κάποια ρητίνη δέσ ευσης χολικών οξέων
μ μΟ όζυγος οικογενής υπερχοληστερολαι ία
μ μ μ (Μόνο περιορισ ένα δεδο ένα είναι διαθέσι α βλ. 5.1).παράγραφο
μ μ Η δόση της ατορβαστατίνης σε ασθενείς ε ο όζυγο οικογενή
μ 10−80 mg υπερχοληστερολαι ία είναι ημερησίως (βλ. 5.1). παράγραφο Η
ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς ως
μ μ μ συ πλήρω α σε άλλες υπολιπιδαι ικές θεραπευτικές αγωγές ( . . LDL π χ
) αφαίρεση ή όταν τέτοιου τύπου θεραπευτικές αγωγές δεν είναι
μ .διαθέσι ες
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Στις δοκιμές , 10 mgπρωτογενούς πρόληψης η δόση ήταν / μ . η έρα Υψηλότερες
δόσεις μπορεί μ να είναι αναγκαίες προκει ένου να επιτευχθούν επίπεδα
LDL- μ μ .χοληστερόλης σύ φωνα ε τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες
Νεφρική
δυσλειτουργία
Δ μ ( 4.4).εν απαιτείται προσαρ ογή της δόσης βλέπε παράγραφο
Ηπατική
δυσλειτουργία
Το Torvacard neo πρέπει να μχρησι οποιείται με μ προσοχή σε ασθενείς ε
ηπατική δυσλειτουργία (βλ. 4.4 5.2). παραγράφους και Το Torvacard neo
μ (αντενδείκνυται σε ασθενείς ε ενεργό ηπατική νόσο βλ. 4.3).παράγραφο
H μλικιω έν
οι
μ μ Η αποτελεσ ατικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας εγαλύτερης
70 , μ μ των ετών όταν χρησι οποιούνται οι συνιστώ ενες δόσεις είναι
μ μ μ .παρό οιες ε εκείνες που παρατηρήθηκαν στο γενικό πληθυσ ό
Παιδιατρικός πληθυσμός
4
μ :Υπερχοληστερολαι ία
Η παιδιατρική χρήση πρέπει να εφαρμόζεται μόνο από ιατρούς που είναι
ειδικευμένοι στη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας των
παιδιών και οι ασθενείς πρέπει να επανεκτιμώνται σε τακτική βάση για
αξιολόγηση της προόδου.
Για ασθενείς με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10
ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης της ατορβαστατίνης είναι 10
mg την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1). Η δόση ενδέχεται να αυξηθεί έως τα
80 mg την ημέρα, σύμφωνα με την ανταπόκριση και την ανοχή. Οι δόσεις
θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με το συνιστώμενο θεραπευτικό
στόχο. Θα πρέπει να γίνουν προσαρμογές σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή
περισσότερο. Η τιτλοποίηση της δόσης στα 80 mg την ημέρα
υποστηρίζεται από δεδομένα μελετών σε ενηλίκους και από
περιορισμένα κλινικά δεδομένα από μελέτες σε παιδιά με Ετερόζυγο
Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα σε παιδιά με Ετερόζυγο Οικογενή
Υπερχοληστερολαιμίαηλικίας 6 έως 10 ετών που προέρχονται από
μελέτες ανοικτού τύπου.
Η ατορβαστατίνη δεν ενδείκνυται στη θεραπεία ασθενών ηλικίας
μικρότερης των 10 ετών. Τα ισχύοντα διαθέσιμα δεδομένα
περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να
γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές/περιεκτικότητες ενδέχεται να είναι
περισσότερο κατάλληλες για αυτόν τον πληθυσμό.
5
Τρόπος χορήγησης
Το Torvacard neo προορίζεται για από του στόματος χορήγηση. Κάθε
ημερήσια δόση ατορβαστατίνης πρέπει να χορηγείται εφάπαξ και μπορεί
να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς φαγητό.
4.3 Αντενδείξεις
Το Torvacard neo αντενδείκνυται σε ασθενείς:
με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη επιμένουσα αύξηση των
τρανσαμινασών του ορού μεγαλύτερη από το τριπλάσιο των
ανώτερων φυσιολογικών ορίων
κατά τη διάρκεια της κύησης, της γαλουχίας και σε γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν κατάλληλα
αντισυλληπτικά μέτρα (βλέπε παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επίδραση στο ήπαρ
Οι ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της
θεραπευτικής αγωγής και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που
εκδηλώνουν σημεία ή συμπτώματα ενδεικτικά ηπατικής βλάβης πρέπει
να υποβάλλονται σε δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς
που έχουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να
παρακολουθούνται μέχρις ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές
τιμές. Στην περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από
το τριπλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών τιμών εμμένει, συνιστάται
μείωση της δόσης ή διακοπή του Torvacard neo (βλ. παράγραφο 4.8).
Το Torvacard neo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς
που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και
έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των
Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels, SPARCL)
Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο, οι οποίοι είχαν υποστεί
πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι άρχισαν θεραπεία με 80 mg
ατορβαστατίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος
κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο
αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή βοθριωτό έμφρακτο κατά
την εισαγωγή στη μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή βοθριωτό έμφρακτο, η αναλογία μεταξύ
των κινδύνων και των οφελών από τα 80 mg ατορβαστατίνης είναι
αβέβαιη, και πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη, πριν από την έναρξη
της θεραπείας, ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου (βλ. παράγραφο 5.1).
6
Επίδραση στους σκελετικούς μύες
Η ατορβαστατίνη, όπως ισχύει και με τους άλλους αναστολείς της HMG-
CoA αναγωγάσης, σε σπάνιες περιπτώσεις ενδέχεται να επιδράσει στους
σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια
που ενδέχεται να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μια δυνητικά απειλητική
για τη ζωή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα
επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) (> 10 φορές των ανώτερων
φυσιολογικών ορίων), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που
ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.
Έχουν σημειωθεί σπάνιες αναφορές επαγόμενης από το ανοσοποιητικό
νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπευτική
αγωγή με ορισμένες στατίνες. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από
παραμένουσα εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένα επίπεδα κινάσης της
κρεατινίνης ορού, τα οποία εμένουν παρά τη διακοπή της θεραπευτικής
αγωγής με στατίνη.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας
Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με
προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις
ακόλουθες καταστάσεις πρέπει να προσδιορίζεται το επίπεδο της CK πριν
από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με στατίνες:
νεφρική δυσλειτουργία
υποθυρεοειδισμός
ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών
διαταραχών
προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιμπράτη
προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου ή/και σε περίπτωση
κατανάλωσης μεγάλων ποσοτήτων οινοπνεύματος
σε ηλικιωμένους (ηλικία >70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας
μέτρησης πρέπει να εξετάζεται με βάση την ύπαρξη άλλων
παραγόντων που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση
καταστάσεις όπου ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση των
επιπέδων του πλάσματος, όπως είναι οι αλληλεπιδράσεις (βλ.
παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί περιλαμβανομένων των
γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).
Σε αυτές τις καταστάσεις, πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με
το πιθανό όφελος της θεραπευτικής αγωγής και συνιστάται κλινική
παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 φορές από τα
ανώτερα φυσιολογικά όρια) πριν από την έναρξη της θεραπείας, δεν
πρέπει ν’ αρχίζει η θεραπευτική αγωγή.
Προσδιορισμός της κινάσης της κρεατίνης
Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από
εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας για
αύξηση της CK, επειδή αυτό δυσχεραίνει την ερμηνεία των
αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν
από την έναρξη της θεραπείας (> 5 φορές από τα ανώτατα φυσιολογικά
όρια), αυτά πρέπει να προσδιορίζονται εκ νέου 5-7 ημέρες αργότερα για
επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.
7
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό
άλγος, μυϊκές συσπάσεις ή αδυναμία, ειδικότερα εάν συνοδεύονται
από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.
Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενώ ο ασθενής βρίσκεται υπό
θεραπευτική αγωγή με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται
τα επίπεδα της CK. Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα είναι
σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια),
πρέπει να διακοπεί η θεραπευτική αγωγή.
Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή
δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα κατά ≤ 5
φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, πρέπει να ληφθεί υπόψη
η διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.
Εάν υποχωρήσουν τα συμπτώματα και τα επίπεδα της CK
επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί το
ενδεχόμενο επαναχορήγησης της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση
μιας εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή
παρακολούθηση.
Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθούν κλινικά
σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων CK (>10 φορές από τα ανώτερα
φυσιολογικά επίπεδα) ή εάν διαγνωστεί ή υπάρχει υπόνοια
ραβδομυόλυσης.
Ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή
μ μ ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα
µ µ Ο κίνδυνος ε φάνισης ραβδο υόλυσης αυξάνει όταν η ατορβαστατίνη
µ μ μ , χορηγείται ταυτόχρονα ε συγκεκρι ένα φαρ ακευτικά προϊόντα τα οποία
µ , ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα της ατορβαστατίνης στο πλάσ α όπως
CYP3A4 μ είναι οι δυνητικοί αναστολείς του ή των πρωτεϊνών εταφορέων
( . . , μ , µ , , π χ κυκλοσπορίνη τελιθρο υκίνη κλαριθρο υκίνη δελαβιρδίνη
, , , , στιριπεντόλη κετοκοναζόλη βορικοναζόλη ιτρακοναζόλη
HIV , ποσακοναζόλη και αναστολείς της πρωτεάσης στους οποίους
μ , , , , περιλα βάνεται η ριτοναβίρη η λοπιναβίρη η αταζαναβίρη η ινδιναβίρη η
. .). µ δαρουναβίρη κ λπ Ο κίνδυνος υοπάθειας ενδέχεται µεπίσης να αυξηθεί ε
μ την ταυτόχρονη χορήγηση γε φιβροζίλης και άλλων παραγώγων του
,φιβρικού οξέος μποσεπρεβίρης, μερυθρο υκίνης, νιασίνης μ μεζετι ί πης,
τελαπρεβίρης ή το συνδυασμό τιπραναβίρης/ριτοναβίρης. Εάν είναι
, ( δυνατό θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπείες χωρίς
) μ . αλληλεπίδραση αντί αυτών των φαρ ακευτικών προϊόντων
µ Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρ ακευτικών
µ , προϊόντων ε ατορβαστατίνη είναι αναγκαία πρέπει να εξεταστούν
µ προσεκτικά τα οφέλη σε σχέση ε τους κινδύνους από την ταυτόχρονη
θεραπευτική αγωγή. µ μ , Όταν οι ασθενείς λα βάνουν φαρ ακευτικά προϊόντα
µ , τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσ α
µ μ . , συνιστάται χα ηλότερη έγιστη δόση ατορβαστατίνης Επιπλέον στην
CYP3A4, περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του θα πρέπει να εξετάζεται
µ η χα ηλότερη δόση έναρξης της ατορβαστατίνης ενώ συνιστάται
μ (κατάλληλη κλινική παρακολούθηση των συγκεκρι ένων ασθενών βλ.
4.5). παράγραφο
Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικώς
8
χορηγούμενο φουσιδικό οξύ, ούτε εντός 7 ημερών μετά τη διακοπή της
θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση
συστημικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέως είναι απαραίτητη, η αγωγή
με στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια αγωγής του
φουσιδικού οξέως. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης
(περιλαμβανομένων και θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν φουσιδικό οξύ
και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5.). Ο ασθενής πρέπει να
συμβουλεύονται ώστε να αναζητά αμέσως ιατρική βοήθεια σε περίπτωση
που εμφανίσει συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.
Η θεραπευτική αγωγή με στατίνη μπορεί να επανεκκινηθεί επτά ημέρες
μετά την τελευταία δόση χορήγησης φουσιδικού οξέως.
Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου είναι απαραίτητη η μακροχρόνια
συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέως, π.χ. για την θεραπεία σοβαρών
λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης Torvacard neo και φουσιδικού οξέως
πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και να διεξάγεται υπό στενή
ιατρική παρακολούθηση.
μ Παιδιατρικός πληθυσ ός
Δ μ εν παρατηρήθηκαν κλινικά ση αντικές επιδράσεις στην ανάπτυξη και τη
μσεξουαλική ωρί ανση σ μ 3 μ ε ία ετή ελέτη βασισμένη σ την αξιολόγηση της
μ , συνολικής ωρί ανσης και ανάπτυξης την αξιολόγηση των σταδίων
(Tanner Stages) μ ( . εφηβικής ανάπτυξης και τη έτρηση ύψους και βάρους βλ
4.8).παράγραφο
Δ μ μιά εση πνευ ονοπάθεια
Με ορισμένες στατίνες έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις
διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικά κατά τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ.
παράγραφο 4.8). Χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται μπορεί να
περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της
γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει
υποψία ότι κάποιος ασθενής ανέπτυξε διάμεση πνευμονοπάθεια, πρέπει
να διακοπεί η θεραπεία με στατίνη.
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία φαρμάκων,
αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς που
διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στο μέλλον ενδέχεται να
εκδηλώσουν επίπεδα υπεργλυκαιμίας όπου είναι πρόσφορη η δόκιμη
φροντίδα για το διαβήτη. Ωστόσο, ο εν λόγω κίνδυνος αντισταθμίζεται
από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου μέσω των στατινών, οπότε δε
συντρέχει λόγος για διακοπή της θεραπευτικής αγωγής με στατίνες. Οι
ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας: 5,6-6,9 mmol/l,
ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος)
>30 kg/m2, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να
παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις
κατευθυντήριες οδηγίες που εφαρμόζονται σε εθνικό επίπεδο.
9
Έκδοχα
Το Torvacard neo περιέχει μ . µ ονοϋδρική λακτόζη Οι ασθενείς ε σπάνια
µ µ , κληρονο ικά προβλή ατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη έλλειψη λακτάσης
Lapp ή κακή - , απορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό
µ . το φάρ ακο
10
4.5 μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες
μ ορφές αλληλεπίδρασης
μ μ Επίδραση των συγχορηγού ενων φαρ ακευτικών προϊόντων στην
ατορβαστατίνη
µ µ 450 3 4 (CYP3A4) Η ατορβαστατίνη εταβολίζεται από το κυτόχρω α Ρ Α και
μ μ , . . αποτελεί υπόστρω α των πρωτεϊνών εταφορέων π χ του ηπατικού
μ 1 1. μ εταφορέα πρόσληψης ΟΑΤΡ Β Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρ ακευτικών
CYP3A4 μπροϊόντων που είναι αναστολείς του ή των πρωτεϊνών εταφορέων
ενδέχεται µ να οδηγήσει σε αυξη ένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο
µ μ μ μ . πλάσ α και σε αυξη ένο κίνδυνο ε φάνισης υοπάθειας Ο κίνδυνος
μ ενδέχεται να είναι επίσης αυξη ένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση
μ μ μ ατορβαστατίνης ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα που δυνητικά πορεί να
μ , προκαλέσουν υοπάθεια όπως είναι τα παράγωγα του φιβρικού οξέος και
μ μ (η εζετι ί πη βλ. 4.4). παράγραφο
Αναστολείς του
CYP3A4
CYP3A4 μ Έχει δειχθεί ότι οι ισχυροί αναστολείς του οδηγούν σε ση αντικά
μ ( 1 αυξη ένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης βλέπε πίνακα και τις
). ειδικές πληροφορίες παρακάτω Η συγχορήγηση των ισχυρών
CYP3A4 ( . . , μ , αναστολέων του π χ κυκλοσπορίνη τελιθρο υκίνη
μ , , , , , κλαριθρο υκίνη δελαβιρδίνη στιριπεντόλη κετοκοναζόλη βορικοναζόλη
, HIV , ιτρακοναζόλη ποσακοναζόλη και αναστολείς της πρωτεάσης στους
μ , , , οποίους περιλα βάνεται η ριτοναβίρη η λοπιναβίρη η αταζαναβίρη η
, . .), , ινδιναβίρη η δαρουναβίρη κ λπ εφόσον είναι δυνατό πρέπει να
. αποφεύγεται Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των
φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί
πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη αρχική δόση και οι μέγιστες δόσεις
ατορβαστατίνης, ενώ συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του
ασθενούς (βλ. πίνακα 1).
μ CYP3A4 ( . . μ , μ , Οι έτριοι αναστολείς του π χ ερυθρο υκίνη διλτιαζέ η
μ ) βεραπα ίλη και φλουκοναζόλη ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις
μ (της ατορβαστατίνης στο πλάσ α βλ. Π 1). ίνακα Έχει παρατηρηθεί
μ μ μ μ αυξη ένος κίνδυνος για υοπάθεια ε τη χρήση της ερυθρο υκίνης σε
μ μ . Δ μ συνδυασ ό ε τις στατίνες εν έχουν διεξαχθεί ελέτες αλληλεπίδρασης
μ μ αναφορικά ε την αξιολόγηση της επίδρασης της α ιωδαρόνης ή της
μ . μ βεραπα ίλης στην ατορβαστατίνη Είναι γνωστό ότι τόσο η α ιωδαρόνη
μ CYP3A4 όσο και η βεραπα ίλη αναστέλλουν τη δραστικότητα του ενώ η
μ συγχορήγηση ε ατορβαστατίνη ενδέχεται μ να οδηγήσει σε αυξη ένη
. , έκθεση στην ατορβαστατίνη Συνεπώς θα πρέπει να εξεταστεί η
μ μ χα ηλότερη έγιστη δόση της ατορβαστατίνης ενώ συνιστάται κατάλληλη
κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν χορηγούνται ταυτόχρονα
μ CYP3A4. έτριοι αναστολείς του Συνιστάται κατάλληλη κλινική
μ παρακολούθηση ετά από την έναρξη ή ύστερα από τροποποίηση της δόσης
.του αναστολέα
CYP3A4 Επαγωγείς του
µ µ Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης ε επαγωγείς του κυτοχρώ ατος
11
P450 3A4 ( . . , µ , π χ εφαβιρένζη ριφα πικίνη βάλσαμο St. John’s ) µ πορεί να
µ οδηγήσει σε ποικίλες ειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης
µ . µ µ στο πλάσ α Λόγω του διπλού ηχανισ ού αλληλεπίδρασης της
µ ( µ P450 3A ριφα πικίνης επαγωγή του κυτοχρώ ατος και αναστολή του
μ OATP1B1), ηπατοκυτταρικού εταφορέα πρόσληψης συνιστάται η
µ µ , ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης ε ριφα πικίνη καθώς η
καθυστερημένη µ χορήγηση της ατορβαστατίνης ετά από τη χορήγηση της
µ µ µ µ ριφα πικίνης έχει συσχετιστεί ε ση αντική είωση των συγκεντρώσεων
µ . της ατορβαστατίνης στο πλάσ α , μ Ωστόσο η επίδραση της ριφα πικίνης
στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα κύτταρα του ήπατος είναι
μ ’ άγνωστη και στην περίπτωση που δεν πορεί ν αποφευχθ εί η ταυτόχρονη
, χορήγηση οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την
μ .αποτελεσ ατικότητα
μ Αναστολείς των πρωτεϊνών εταφορέων
μ ( . . ) Οι αναστολείς των πρωτεϊνών εταφορέων π χ κυκλοσπορίνη μπορούν
να αυξήσουν μ (τη συστη ατική έκθεση στην ατορβαστατίνη βλ. Π 1). ίνακα
μ Η επίδραση της αναστολής των ηπατικών εταφορέων πρόσληψης στις
. συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι άγνωστη Εάν
μ ’ , μ δεν πορεί ν αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση συνιστάται είωση της
μ (δόσης και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσ ατικότητα βλ.
Π 1).ίνακα
μ / Γε φιβροζίλη παράγωγα φιβρικού οξέος
μ , µ Η χρήση φιβρατών ως ονοθεραπεία συνδέεται περιστασιακά ε
μ μ μ μ , μ μ συ βά ατα που έχουν σχέση ε τους ύες περιλα βανο ένης της
μ . µ μ μ ραβδο υόλυσης Ο κίνδυνος ε φάνισης τέτοιων συ βα άτων ενδέχεται να
αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων φιβρικού οξέος και
. μ ’ ατορβαστατίνης Στην περίπτωση που δεν πορεί ν αποφευχθεί η
, μ ταυτόχρονη χορήγηση πρέπει να χρησι οποιείται η ελάχιστη δόση
μ ατορβαστατίνης για την επίτευξη του θεραπευτικού αποτελέσ ατος και οι
(ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ανάλογα βλ. 4.4). παράγραφο
μ μ Εζετι ί πη
μ μ μ μ μ μ Η χρήση εζετι ί πης ως ονοθεραπεία συνδέεται ε συ βά ατα που έχουν
μ μ , μ μ μ . ’ , σχέση ε τους ύες περιλα βανο ένης της ραβδο υόλυσης Γι αυτό ο
μ μ μ κίνδυνος ε φάνισης τέτοιων συ βα άτων ενδέχεται μ να είναι αυξη ένος
κατά την ταυτόχρονη μ μ μ . χορήγηση εζετι ί πης ε ατορβαστατίνη Συνιστάται
. κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών
Κολεστιπόλη
µ Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών εταβολιτών
µ µ (της στο πλάσ α ήταν χα ηλότερες λόγος συγκέντρωσης ατορβαστατίνης:
0,74) όταν η κολεστιπόλη συν χορηγήθηκε με ατορβαστατίνη. , Ωστόσο
κατά τη συγχορήγηση της ατορβαστατίνης μ , ε την κολεστιπόλη η επίδραση
µ ’ , , µ στα λιπίδια ήταν εγαλύτερη απ ό τι ήταν όταν κάθε φαρ ακευτικό
. προϊόν χορηγήθηκε ξεχωριστά
12
Φουσιδικό οξύ
μ , μ μ μΟ κίνδυνος υοπάθειας περιλα βανο ένης και της ραβδο υόλυσης, μ πορεί
να μ μ αυξηθεί από την ταυτόχρονη συστη ική χορήγηση φουσιδικού οξέως ε
. στατίνες Ο μ μ ( ηχανισ ός της αλληλεπίδρασης αυτής είτε βασίζεται στην
μφαρ ακοκινητική, είτε μ μστην φαρ ακοδυνα ική ή και στις δύ ) ο είναι
άγνωστος ακόμα. μ ( μ μ Υπάρχουν αναφορές ραβδο υόλυσης περιλα βανο ένων
)και θανάτων μ .σε ασθενείς που έχουν λάβει αυτόν τον συνδυασ ό
Εάν είναι απαραίτητη η συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέως, η
μ θεραπεία ε ατορ ’ βαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ όλη την
διάρκεια χορήγησης του φουσιδικού οξέως ( . 4.4βλ παράγραφο ).
Κολχικίνη
Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με
ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας
κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης και κολχικίνης και θα πρέπει να
επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με
κολχικίνη.
Επίδραση της ατορβαστατίνης στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά
προϊόντα
Διγοξίνη
µ 10 mg Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης ε
, µ ατορβαστατίνης οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης σε σταθεροποιη ένη
. A µ κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρά σθενείς που λα βάνουν διγοξίνη πρέπει
. να παρακολουθούνται κατάλληλα
Από
του
στόματος
αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης µε ένα από του στόµατος
χορηγούµενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της
νοραιθινδρόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσµα.
Βαρφαρίνη
Σε μια κλινική μελέτη, σε ασθενείς που ελάμβαναν χρόνια θεραπεία με
βαρφαρίνη, η συγχορήγηση
80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μικρή
μείωση, 1,7 δευτερόλεπτα περίπου στο χρόνο προθρομβίνης κατά τη
διάρκεια των 4 πρώτων ημερών της δοσολογίας, η οποία επανήλθε στα
φυσιολογικά επίπεδα εντός 15 ημερών από τη θεραπευτική αγωγή με
ατορβαστατίνη. Παρά το γεγονός ότι έχουν αναφερθεί μόνο πολύ
σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με
αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να καθορίζεται πριν από την
έναρξη της ατορβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά
τύπου κουμαρίνης και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της
θεραπείας για να διασφαλίζεται ότι δεν παρουσιάζεται σημαντική
μεταβολή του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί σταθερός χρόνος
προθρομβίνης, αυτός μπορεί πλέον να παρακολουθείται κατά τα
13
διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς, οι οποίοι
λαμβάνουν αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης. Εάν η δόση της
ατορβαστατίνης μεταβάλλεται ή διακόπτεται, πρέπει να επαναληφθεί η
ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με
αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν
λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί μόνο σε
ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό
δεν είναι γνωστή. Οι αλληλεπιδράσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω για
τους ενήλικες, καθώς και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 πρέπει
να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Πίνακας 1. Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων
στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης
Συγχορηγούμενο
φαρμακευτικό προϊόν
και δοσολογικό σχήμα
Ατορβαστατίνη
Δόση (mg) Αναλογία
AUC
&
Κλινικές συστάσεις
#
Τιπραναβίρη 500 mg δύο
φορές την ημέρα/
Ριτοναβίρη 200 mg δύο
φορές την ημέρα, 8
ημέρες (14η−21η ημέρα)
40 mg την 1η
ημέρα, 10 mg
την 20η ημέρα
9,4 Σε περίπτωση που
είναι αναγκαία η
συγχορήγηση με
ατορβαστατίνη, δεν
επιτρέπεται υπέρβαση
της δόσης των 10 mg
ατορβαστατίνης
ημερησίως.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση
αυτών των ασθενών
Τελαπρεβίρη 750 mg
q8h, 10 ημέρες
20 mg, εφάπαξ
δόση
7,9
Κυκλοσπορίνη 5,2
mg/kg/ημέρα, σταθερή
δόση
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
28 ημέρες
8,7
Λοπιναβίρη 400 mg δύο
φορές την ημέρα/
Ριτοναβίρη 100 mg δύο
φορές την ημέρα, 14
ημέρες
20 mg εφάπαξ
την ημέρα για
4 ημέρες
5,9 Σε περίπτωση όπου
είναι αναγκαία η
συγχορήγηση με
ατορβαστατίνη,
συνιστώνται οι
χαμηλότερες δόσεις
συντήρησης. Σε δόσεις
ατορβαστατίνης
μεγαλύτερες των 20
14
mg, συνιστάται
κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Κλαριθρομυκίνη 500 mg
δύο φορές την ημέρα, 9
ημέρες
80 mg εφάπαξ
την ημέρα για
8 ημέρες
4,5
Σακιναβίρη 400 mg δύο
φορές την ημέρα/
Ριτοναβίρη 300 mg δύο
φορές την ημέρα (από
την 5η−7η ημέρα,
αυξανόμενη στα 400 mg
δύο φορές την ημέρα
κατά την 8η ημέρα),
κατά την 4η−18η, 30
λεπτά μετά τη δόση της
ατορβαστατίνης
40 mg εφάπαξ
την ημέρα για
4 ημέρες
3,9 Σε περίπτωση όπου
είναι αναγκαία η
συγχορήγηση με
ατορβαστατίνη,
συνιστώνται οι
χαμηλότερες δόσεις
συντήρησης. Σε δόσεις
ατορβαστατίνης
μεγαλύτερες των 40
mg, συνιστάται
κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Δαρουναβίρη 300 mg δύο
φορές την ημέρα/
Ριτοναβίρη 100 mg δύο
φορές την ημέρα, 9
ημέρες
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
4 ημέρες
3,4
Ιτρακοναζόλη 200 mg
εφάπαξ την ημέρα, 4
ημέρες
40 mg εφάπαξ
δόση
3,3
Φοσαμπρεναβίρη 700 mg
δύο φορές την ημέρα/
Ριτοναβίρη 100 mg δύο
φορές την ημέρα, 14
ημέρες
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
4 ημέρες
2,5
Φοσαμπρεναβίρη 1.400
mg δύο φορές την ημέρα,
14 ημέρες
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
4 ημέρες
2,3
Νελφιναβίρη 1.250 mg
δύο φορές την ημέρα, 14
ημέρες
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
28 ημέρες
1,74 Καμιά ειδική σύσταση
Χυμός γκρέιπφρουτ, 240
ml εφάπαξ την ημέρα*
40 mg, εφάπαξ
δόση
1,37 Δε συνιστάται η
ταυτόχρονη λήψη
μεγάλης ποσότητας
χυμού γκρέϊπφρουτ
και ατορβαστατίνης
Διλτιαζέμη 240 mg
εφάπαξ την ημέρα, 28
ημέρες
40 mg, εφάπαξ
δόση
1,51 Μετά από την έναρξη ή
την τροποποίηση της
δόσης της διλτιαζέμης,
συνιστάται
κατάλληλη κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Ερυθρομυκίνη 500 mg 4
φορές ημερησίως, 7
ημέρες
10 mg, εφάπαξ
δόση
1,33 Συνιστάται η
χαμηλότερη μέγιστη
δόση και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών
Aμλοδιπίνη 10 mg, 80 mg, εφάπαξ 1,18 Καμιά ειδική
15
εφάπαξ δόση δόση σύσταση.
Σιμετιδίνη 300 mg 4
φορές ημερησίως, 2
εβδομάδες
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
2 εβδομάδες
1,00 Καμιά ειδική
σύσταση.
Κολεστιπόλη 10 g δύο
φορές την ημέρα, 28
εβδομάδες
40 mg εφάπαξ
την ημέρα για
28 εβδομάδες
0,74** Καμιά ειδική
σύσταση.
Αντιόξινο εναιώρημα
υδροξειδίου του
μαγνησίου και του
αργιλίου, 30 ml 4 φορές
την ημέρα, 17 ημέρες
10 mg εφάπαξ
την ημέρα για
15 ημέρες
0,66 Καμιά ειδική
σύσταση.
Εφαβιρένζη 600 mg
εφάπαξ ημερησίως, 14
ημέρες
10 mg για 3
ημέρες
0,59 Καμιά ειδική
σύσταση.
Ριφαμπικίνη 600 mg
εφάπαξ ημερησίως, 7
ημέρες (σε
συγχορήγηση)
40 mg εφάπαξ
δόση
1,12 Εάν δεν μπορεί ν’
αποφευχθεί η
συγχορήγηση,
συνιστάται η
ταυτόχρονη χορήγηση
ατορβαστατίνης με
ριφαμπικίνη, υπό
κλινική
παρακολούθηση.
Ριφαμπικίνη 600 mg
εφάπαξ ημερησίως, 5
ημέρες (διαχωρισμός
δόσεων)
40 mg εφάπαξ
δόση
0,20
Γεμφιβροζίλη 600 mg δύο
φορές ημερησίως, 7
ημέρες
40 mg εφάπαξ
δόση
1,35 Συνιστάται η
χαμηλότερη δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Φαινοφιβράτη 160 mg
εφάπαξ ημερησίως, 7
ημέρες
40 mg εφάπαξ
δόση
1,03 Συνιστάται η
χαμηλότερη δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Μποσεπρεβίρη 800 mg 3
φορές ημερησίως, 7
ημέρες
40 mg εφάπαξ
δόση
2,3 Συνιστάται η
χαμηλότερη δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών. Η δόση
της ατορβαστατίνης
δεν πρέπει να
υπερβαίνει την
ημερήσια δόση των 20
mg κατά τη
συγχορήγηση με
μποσεπρεβίρη.
& Αντικατοπτρίζει αναλογία θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο και
ατορβαστατίνη ως προς ατορβαστατίνη ως μονοθεραπεία).
# Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 σχετικά με την κλινική σημασία.
* Περιέχει ένα ή δύο συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και πιθανόν
να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων που
μεταβολίζονται από το CYP3A4 στο πλάσμα. Μετά από λήψη ενός
16
ποτηριού χυμού γκρέιπφρουτ των 240 ml επίσης προέκυψε μειωμένη AUC
(20,4%) για τον ενεργό μεταβολίτη ορθοϋδρόξυ. Μεγάλες ποσότητες χυμού
γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 λίτρα ημερησίως για 5 ημέρες)
προκάλεσαν αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και της
AUC των δραστικών μορφών (της ατορβαστατίνης και των μεταβολιτών)
των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.
** Η αναλογία βασίζεται σε ένα μονό δείγμα λαμβανόμενο 8-16 ώρες μετά
τη δόση.
17
Πίνακας 2. Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική των
συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων
Ατορβαστατίνη
και δοσολογικό
σχήμα
Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν
Φαρμακευτικό
προϊόν/Δόση (mg)
Αναλογί
α AUC
&
Κλινική σύσταση
80 mg εφάπαξ
ημερησίως για
10 ημέρες
Διγοξίνη 0,25 mg εφάπαξ
την ημέρα, 20 ημέρες
1,15 Ασθενείς που
λαμβάνουν διγοξίνη
πρέπει να
παρακολουθούνται
κατάλληλα.
40 mg εφάπαξ
ημερησίως για
22 ημέρες
Από του στόματος
χορηγούμενο
αντισυλληπτικό εφάπαξ
την ημέρα, 2 μήνες
- νορεθινδρόνη 1 mg
- αιθινυλοιστραδιόλη 35
µg
1,28
1,19
Καμιά ειδική σύσταση.
80 mg εφάπαξ
ημερησίως για
15 ημέρες
* Φαιναζόνη, 600 mg
εφάπαξ δόση
1,03 Καμιά ειδική σύσταση
10 mg, εφάπαξ
ημερησίως
Τιπραναβίρη 500 mg δύο
φορές
ημερησίως/ριτοναβίρη
200 mg δύο φορές
ημερησίως, 7 ημέρες
1,08 Καμιά ειδική σύσταση
10 mg, εφάπαξ
ημερησίως για
4 ημέρες
Φοσαμπρεναβίρη 1.400
mg δύο φορές ημερησίως,
14 ημέρες
0,73 Καμιά ειδική σύσταση
10 mg εφάπαξ
ημερησίως για
4 ημέρες
Φοσαμπρεναβίρη 700 mg
δύο φορές
ημερησίως/ριτοναβίρη
100 mg δύο φορές
ημερησίως, 14 ημέρες
0,99 Καμιά ειδική σύσταση
& Παριστάνουν αναλογία θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο και
ατορβαστατίνη ως προς ατορβαστατίνη ως μονοθεραπεία).
* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε
ελάχιστη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να
χρησιµοποιούν κατάλληλα µέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της
θεραπευτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.3).
Εγκυμοσύνη
Το Torvacard neo αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Η ασφάλεια σε έγκυες γυναίκες δεν έχει αποδειχθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί
ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με την ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες.
Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές συγγενών διαμαρτιών μετά από έκθεση
18
του εμβρύου ενδομητρίως στους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλ.
παράγραφο 5.3).
Η θεραπευτική αγωγή της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει
τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος στο έμβρυο, πρόδρομο συστατικό της
βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αρτηριοσκλήρυνση είναι μια χρόνια
διαδικασία και συνήθως η διακοπή των υπολιπιδαιμικών φαρμάκων κατά
τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρό αντίκτυπο στο
μακροχρόνιο κίνδυνο που συνδέεται με πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία.
Για τους λόγους αυτούς, το Torvacard neo δεν πρέπει να χορηγείται σε
γυναίκες , μ που είναι έγκυες που προσπαθούν να είνουν έγκυες ή υπάρχει
. υποψία ότι είναι έγκυες Η θεραπευτική αγωγή μ ε το Torvacard neo πρέπει
μ να ανασταλεί κατά τη διάρκεια της εγκυ οσύνης ή έως ότου διαπιστωθεί
(ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος βλ. 4.3.).παράγραφο
Θηλασμός
Δ μ εν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι εταβολίτες της απεκκρίνονται
. στο ανθρώπινο γάλα , Στους αρουραίους οι συγκεντρώσεις της
ατορβαστατίνης και των µ δραστικών εταβολιτών της µ στο πλάσ α είναι
µ (ίδιες ε αυτές στο γάλα βλ. π 5.3). αράγραφο Λόγω της πιθανότητας
μ , μ σοβαρών ανεπιθύ ητων ενεργειών οι γυναίκες που λα βάνουν το Torvacard
neo δ (εν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους βλ. 4.3). παράγραφο Η
μ (ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασ ού βλ.
4.3).παράγραφο
Γονιμότητα
Σε μελέτες στα ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε κάποια επίδραση στη
γονιμότητα ούτε των ανδρών ούτε των γυναικών (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Το Torvacard neo µ έχει ασή αντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
µ µ . χειρισ ού ηχανών
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
μ μ μ Στη βάση δεδο ένων των ελεγχό ενων ε μ εικονικό φάρ ακο κλινικών
δοκιμών της , μμ 16.066 (8.755 μ ατορβαστατίνης όπου συ ετείχαν ε την
ατορβαστατίνη 7.311 έναντι υπό εικονικό φάρμακο) ασθενείς που
αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά μ μ 53 μ , για ένα έσο διάστη α εβδο άδων
5,2% ποσοστό των ασθενών υπό ατορβαστατίνη διέκοψαν λόγω
μ μ 4ανεπιθύ ητων ενεργειών σε σύγκριση ε το ,0% των ασθενών που
μ ελά βαναν εικονικό φάρμακο.
μ μ μ μΜε βάση τα δεδο ένα κλινικών ελετών και την εκτετα ένη ε πειρία μετά
τη κυκλοφορία του προϊόντος, , ο πίνακας που ακολουθεί παραθέτει το
μ μ προφίλ των ανεπιθύ ητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν ε την
ατορβαστατίνη.
19
μ μ μ Η εκτι ώ ενη συχνότητα των ανεπιθύ ητων ενεργειών κατατάσσεται
μ μ : ανάλογα ε την ακόλουθη συχνότητα ε φάνισής τους σ (≥υχνές 1/100,
< 1/10)? (≥όχι συχνές 1/1.000, < 1/100)? (≥σπάνιες 1/10.000, < 1/1.000)? πολύ
(≤σπάνιες 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές: ρινοφαρυγγίτιδα.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες: θρομβοπενία.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.
Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές: υπεργλυκαιμία.
Όχι συχνές: υπογλυκαιμία, αύξηση σωματικού βάρους, ανορεξία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: εφιάλτης, αϋπνία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: κεφαλαλγία.
Όχι συχνές: ζάλη, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία.
Σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια.
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές: όραση θαμπή.
Σπάνιες: οπτικές διαταραχές.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές: εμβοές των ώτων
Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Συχνές: φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές: δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια.
Όχι συχνές: έμετος, άλγος ανώ και κάτω κοιλιακής χώρας, ερυγή,
παγκρεατίτιδα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: ηπατίτιδα.
Σπάνιες: χολόσταση.
Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
20
Όχι συχνές: κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία.
Σπάνιες: αγγειονευρωτικό οίδημα, πομφολυγώδης δερματίτιδα
περιλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος, σύνδρομο Stevens-Johnson
και τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση
αρθρώσεων, οσφυαλγία.
Όχι συχνές: αυχεναλγία, μυϊκή κόπωση.
Σπάνιες: μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, τεντονοπάθεια, ορισμένες
φορές επιπλεγμένη με ρήξη.
Μη γνωστές: επαγώμενη από το ανοσοποιητικό νεκρωτική μυοπάθεια
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: αίσθημα κακουχίας, εξασθένιση, θωρακικό άλγος, περιφερικό
οίδημα, κόπωση, πυρετός.
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας, αυξημένα
επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στο αίμα.
Όχι συχνές: θετική εξέταση για λευκά αιμοσφαίρια στα ούρα.
μ Σε ασθενείς που ελά βαναν ατορβαστατίνη έχει ανεφερθεί αύξηση των
µεπιπέδων των τρανσα ινασών στον ορό, µ µ γεγονός που συ βαίνει και ε
HMG-CoA . άλλους αναστολείς της αναγωγάσης Οι εν λόγω αλλαγές
συνήθως ήταν ήπιες, παροδικές και δεν απαιτήθηκε διακοπή της
θεραπευτικής αγωγής. Σε ασθενείς που ελάμβαναν ατορβαστατίνη, σε
ποσοστό 0,8% παρατηρήθηκε µ κλινικά ση αντική αύξηση των
µ (> 3 τρανσα ινασών του ορού φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια). Η
μ µ , συγκεκρι ένη αύξηση ήταν δοσοεξαρτώ ενη ενώ σε όλους τους ασθενείς
µ . ήταν αναστρέψι η
μ CK , µ Αυξη ένα επίπεδα στον ορό εγαλύτερα του τριπλάσιου των ανώτερ ων
2,5% φυσιολογικών ορίων παρατηρήθηκαν σε ποσοστό των ασθενών που
µ ελά βαναν ατορβαστατίνη, µ µ ποσοστό που είναι παρό οιο ε εκείνο που
εντοπίστηκε σε κλινικές δοκιμές µ HMG-CoA ε άλλους αναστολείς της
. 10 αναγωγάσης Επίπεδα φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια
0,4% µπαρουσιάστηκαν σε ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία ε την
ατορβαστατίνη (βλ. 4.4). παράγραφο
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 10 έως 17 ετών που έλαβαν
θεραπεία με ατορβαστατίνη είχαν προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών
παρόμοιο γενικά με εκείνο των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με
εικονικό φάρμακο και οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που
παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες, ανεξάρτητα από την εκτίμηση της
αιτιότητας, ήταν οι λοιμώξεις. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές
επιδράσεις στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση σε μία 3ετή
μελέτη βασισμένη στην αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και
21
ανάπτυξης, την αξιολόγηση των σταδίων εφηβικής ανάπτυξης (Tanner
Stages) και τη μέτρηση ύψους και βάρους. Το προφίλ ασφαλείας και
ανεκτικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με το γνωστό
προφίλ ασφαλείας της ατορβαστατίνης σε ενήλικους ασθενείς.
μ μ Η κλινική βάση δεδο ένων ως προς την ασφάλεια περιλα βάνει στοιχεία
για την ασφάλεια από 520 μ παιδιατρικούς ασθενείς που ελά βαναν
, μ 7 < 6 , ατορβαστατίνη εταξύ των οποίων ασθενείς ήταν ηλικίας ετών 121
μ 6−9 ασθενείς ανήκαν στην ηλικιακή ο άδα των ετών και 392 ασθενείς
ανήκαν στην ηλικιακή ομάδα 10−17 .ετών
Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα
των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά είναι παρόμοια με αυτή των
ενηλίκων.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με κάποιες από
τις στατίνες:
- Σεξουαλική δυσλειτουργία.
- Κατάθλιψη.
- Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικότερα
μετά από μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
- Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία
ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥
5,6 mmol/l, ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) > 30 Kg/m
2
,
τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα, ιστορικό υπέρτασης).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος:
Φαρμακευτικές υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Για τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας από τo Torvacard neo, δεν υπάρχει
22
ειδική θεραπευτική αγωγή. Αν εμφανιστεί υπερδοσολογία, ο ασθενής
πρέπει µ µ µ µ να αντι ετωπιστεί συ πτω ατικά και να εφαρ οστούν τα
µ , . κατάλληλα υποστηρικτικά έτρα όπως απαιτείται κατά περίπτωση Θα
πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και να
παρακολουθούνται τα CK επίπεδα της ορού. µΛόγω της εκτετα ένης
µ δέσ ευσης της ατορβαστατίνης µε µ , τις πρωτεΐνες του πλάσ ατος η
µ µαι οκάθαρση δεν ανα ένεται να βελτιώσει µ ση αντικά την κάθαρση της
. ατορβαστατίνης
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης των
λιπιδίων, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης,
κωδικός ATC: C10AA05
H ατορβαστατίνη είναι , ένας εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας της
HMG-CoA , µαναγωγάσης του ενζύ ου που περιορίζει το ρυθμό και που είναι
υπεύθυνο για µ 3- -3-µτη ετατροπή του υδροξυ εθυλ - µ γλουταρυλ συνενζύ ου Α
µ , µ , µσε εβαλονικό οξύ πρόδρο η ουσία των στερολών περιλα βανομέ νης και
της . χοληστερόλης Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ
µ µ (VLDL) ενσω ατώνονται στις πολύ χα ηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες
µ και απελευθερώνονται στο πλάσ α προκειμένου µ να εταφερθούν στους
. µ (LDL) περιφερικούς ιστούς Η χα ηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη
µσχη ατίζεται VLDL από τη και µ καταβολίζεται κυρίως έσω του υποδοχέα
µυψηλής χη ικής συγγένειας προς την LDL (LDL υποδοχέα ). ς
µΗ ατορβαστατίνη ειώνει τη χοληστερόλη και τα επίπεδα των
λιποπρωτεϊνών µ HMG-CoA στο πλάσ α αναστέλλοντας την αναγωγάση και
κατά συνέπεια τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον
µ LDL αριθ ό των υποδοχέων στην , επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων τα
οποία ενισχύουν την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL.
Η ατορβαστατίνη μειώνει την LDL παραγωγή και τον µ αριθ ό των
µ LDL. H µ σω ατιδίων ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατετα ένη
LDLαύξηση της δραστικότητας των - , υποδοχέων σε µ µ µσυνδυασ ό ε ι α
ευεργετική µ εταβολή της ποιότητας των µ κυκλοφορούντων σω ατιδίων της
LDL. Η ατορβαστατίνη μειώνει µαποτελεσ ατικά LDL-C την σε µασθενείς ε
µο όζυγο οικογενή υπερχοληστερολα µ , µ µ ι ία ια ο άδα ασθενών που συνήθως
µ δεν ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαι ικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Η ατορβαστατίνη, µσε ι µ - µ , α ελέτη δόσης αποτελέσ ατος αποδείχθ ηκε ότι
μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (30−46%), LDL-της
χοληστερόλης (41−61%), (34−50%) της απολιποπρωτεΐνης Β και των
(14−33%), τριγλυκεριδίων ενώ προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των επιπέδων
της HDL-χοληστερόλης και 1. της απολιποπρωτεΐνης Α Αυτά τα
µαποτελέσ ατα είναι σταθερά σε µασθενείς ε ετερόζυγο οικογενή
µ , µ µ µ υπερχοληστερολαι ία σε η οικογενείς ορφές υπερχοληστερολαι ίας και
µ µ , µσε ικτή υπερλιπιδαι ία περιλα βανομένων κ µ µαι των ασθενών ε η
µ . ινσουλινοεξαρτώ ενο σακχαρώδη διαβήτη
23
Έχει διαπιστωθεί ότι οι μειώσεις µτων τι ών της ολικής , χοληστερόλης
LDL-της χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β ελαττώνουν τον
κίνδυνο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και την καρδιαγγειακή
µ . θνησι ότητα
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Σε μια πολυκεντρική, ανοικτή, παρηγορητικής χρήσης μελέτη, διάρκειας
8 εβδομάδων με μ μ μ , ια προαιρετική φάση επέκτασης εταβλητού ήκους
μμ 335 , 89 συ ετείχαν ασθενείς από τους οποίους οι αναγνωρίστηκαν ως
μ μ μ . 89 ασθενείς ε ο όζυγο οικογενή υπερχοληστερολαι ία Από αυτούς τους
, μ μ LDL-C 20% ασθενείς η έση εκατοστιαία είωση των επιπέδων της ήταν
. μ 80 mgπερίπου Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις έχρι και / μ .η έρα
Αρτηριοσκλήρυνση
µ “Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering” (REVERSAL), Στη ελέτη
µ µ (IVUS), αξιολογήθηκε ε ενδαγγειακό υπερηχογράφη α κατά τη διάρκεια
, στεφανιογραφίας η επίδραση της εντατικής µ µ 80 υπολιπιδαι ικής αγωγής ε
mg ατορβαστατίνης και της µ µ συνήθους υπολιπιδαι ικής αγωγής ε
40 mg πραβαστατίνη στη στεφανιαία α , µ ρτηριοσκλήρυνση σε ασθενείς ε
. µ , στεφανιαία νόσο Σε αυτή την τυχαιοποιη ένη διπλά , τυφλή
, µπολυκεντρική ελεγχό ενη κλινική δοκιμή, IVUS το διενεργήθηκε στην
αρχική επίσκεψη και 18 µ , 502 . στους ήνες σε ασθενείς Στην οµάδα της
ατορβαστατίνης (n=253), δεν παρουσιάστηκε εξέλιξη της
αρτηριοσκλήρυνσης.
µ Η έση εκατοστιαία µ , εταβολή από την , αρχική επίσκεψη στον ολικό
µ ( αθηρω ατικό όγκο το πρωτεύον κριτήριο µ ) της ελέτης ήταν -0,4% (p=0,98)
για την µ ο άδα της ατορβαστατίνης +2,7% (p=0,001) και για την µ ο άδα της
πραβαστατίνης (n=249). µ µ Συγκρινό ενη ε την , πραβαστατίνη τα
µαποτελέσ ατα της ατορβαστατίνης ήταν µ (p=0,02). στατιστικώς ση αντικά
µ Το αποτέλεσ α της εντατικής µ υπολιπιδαι ικής αγωγής σε καρδιαγγειακά
καταληκτικά µ ( . . ση εία π χ αναγκαιότητα επαναγγείωσης, µ η θανατηφόρο
µ µ µ , ) έ φραγ α του υοκαρδίου θάνατος στεφανιαίας αιτιολογίας δε
διερευνήθηκε στην παρούσα µ . ελέτη
Στην οµάδα της ατορβαστατίνης, η LDL-C μειώθηκε έως τη µέση τιµή των
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) από την αρχική τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150
mg/dl ± 28) και στην οµάδα της πραβαστατίνης, η LDL-C ελαττώθηκε έως τη
µέση τιµή των 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) από την αρχική τιµή των 3,89
mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Επίσης, η ατορβαστατίνη μείωσε
σηµαντικά τη µέση τιµή της ολικής χοληστερόλης κατά 34,1%
(πραβαστατίνη: -18,4%, p<0,0001), τη µέση τιµή των επιπέδων των
τριγλυκεριδίων κατά 20% (πραβαστατίνη: -6,8%, p<0,0009) και τη µέση
τιµή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά 39,1% (πραβαστατίνη: -22,0%,
p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε τη µέση τιµή της HDL-C κατά 2,9%
(πραβαστατίνη: + 5,6%, p=µη σηµαντικό). Υπήρξε µια µέση µείωση της C-
αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) κατά 36,4% στην οµάδα της
ατορβαστατίνης σε σύγκριση µε την ελάττωση κατά 5,2% στην οµάδα
της πραβαστατίνης (p<0,0001).
24
Τα µαποτελέσ ατα µ µτης ελέτης επιτεύχθηκαν ε τη δόση των 80 mg.
Συνεπώς, µ δεν πορούν να επεκταθούν στις περιεκτικότητες με τη
χαμηλότερη δόση.
Το προφίλ ασφάλειας και ανοχής των δύο ομάδων θεραπείας ήταν
συγκρίσιμο.
μ Σε αυτή τη ελέτη δε διερευνήθηκε η επίδραση της εντατικής
μ μ υπολιπιδαι ικής αγωγής σε είζονα καρδιαγγειακά καταληκτικά μ . ση εία
’ , μ μ Γι αυτό η κλινική ση ασία αυτών των αποτελεσ άτων απεικόνισης όσον
αφορά στην πρωτοπαθή και στη δευτεροπαθή πρόληψη των
μ μ . καρδιαγγειακών συ βα άτων είναι άγνωστη
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
µ MIRACL, Στη ελέτη η 80 mg ατορβαστατίνη έχει 3.086 αξιολογηθεί σε
( n=1.538, µ n=1.548) µασθενείς ατορβαστατίνη εικονικό φάρ ακο ε οξύ
µ ( µ µ µστεφανιαίο σύνδρο ο έ φραγ α του υοκαρδίου µ Q χωρίς κύ α ή ασταθής
). στηθάγχη Η θεραπευτική αγωγή άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας
µφάσης ετά από µ την εισαγωγή σε νοσοκο είο και διήρκεσε µ για ια περίοδο
16 µ . εβδο άδων Η θεραπευτική αγωγή µε 80 mgατορβαστατίνη την µ η έρα
αύξησε µτο χρόνο ε φάνισης µ του συνδυασ ένου πρωτεύοντος
καταληκτικού µ , ση είου που ορίστηκε ως ο θάνατος ,από οποιαδήποτε αιτία
µ µ µ µ , µ η θανατηφόρο έ φραγ α του υοκαρδίου καρδιακή ανακοπή ε ανάνηψη ή
µστηθάγχη ε µ µαντικει ενικά στοιχεία ισχαι ίας µτου υοκαρδίου ό που
απαιτείται η εισαγωγή σε µ , µνοσοκο είο υποδεικνύοντας ι µ α είωση
16% (p=0,048). µκινδύνου κατά Αυτό οφειλόταν κυρίως στη είωση, 26%κατά ,
µ µτης επανεισαγωγής στο νοσοκο είο για στηθάγχη ε µ αντικει ενικά
δεδομένα µ µισχαι ίας του υοκαρδίου (p=0,018). Τα άλλα δευτερεύοντα
καταληκτικά µ ση εία δεν ήταν στατιστικώς µ µ ση αντικά από όνα τους
( : συνολικά εικονικό φάρμακο: 22,2%, : 22,4%). ατορβαστατίνη
µ MIRACL Το προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης στη ελέτη ήταν
µ µ σύ φωνο ε αυτό που περιγράφεται στην π 4.8. αράγραφο
Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου
µ Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και η θανατηφόρο
, µ , στεφανιαία νόσο αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιη ένη διπλά- , τυφλή
µ µ µ µ “Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes ελεγχό ενη ε εικονικό φάρ ακο ελέτη
Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί, ηλικίας
40−79 , µ µ µ µ ετών χωρίς προηγού ενο ιστορικό ε φράγ ατος του υοκαρδίου ή
µθεραπεία για στηθάγχη και ε ≤ 6επίπεδα ολικής χοληστερόλης ,5 mmol/l
(251 mg/dl). Ό λοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον τρεις από τους
µ : προκαθορισ ένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου α , νδρικό φύλο
ηλικία ≥ 55 , µ , , ετών κάπνισ α σακχαρώδη διαβήτη ιστορικό στεφανιαίας
µ , νόσου σε συγγενή πρώτου βαθ ού ολική χοληστερόλη/HDL-χοληστερόλη >
6, , περιφερική αγγειακή νόσος υπερτροφία της αριστερής , κοιλίας
µ , προηγού ενο ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ειδική
µ , /ηλεκτροκαρδιογραφική ανω αλία πρωτεϊνουρία λευκωματινου . ρία Από
τους ασθενείς µπου συ περιελήφθησ µ , αν στη ελέτη δεν είχαν µεκτι ηθεί όλοι
25
ως υψηλού κινδύνου µ µ µ . για ε φάνιση πρώτου καρδιαγγειακού συ βά ατος
Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με αντιυπερτασική αγωγή ( θεραπευτικό
µ µ σχή α βασιζό ενο είτε στην µ α λοδιπίνη ή ) στην ατενολόλη και είτε
10 mg µ (n=5ατορβαστατίνη η ερησίως .168) ή εικονικό φάρμακο (n=5.137).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη σχετική και την απόλυτη
µ είωση του κινδύνου ήταν η ακόλουθη:
Σύμβαμα Σχετική
Μείωση
Κινδύνου
(%)
Αριθμός
Συμβαμάτων
(Ατορβαστατίν
η έναντι
Εικονικού
Φαρμάκου)
Απόλυτη
Μείωση
Κινδύνου
1
(%)
Τιμή p
Θανατηφόρος
στεφανιαία
νόσος και μη
θανατηφόρο
έμφραγμα
μυοκαρδίου
36%
100 έναντι 154 1,1% 0,0005
Σύνολο
καρδιαγγειακώ
ν συμβαμάτων
και
διαδικασίες
επαναγγείωση
ς
20%
389 έναντι 483 1,9% 0,0008
Σύνολο
στεφανιαίων
συμβαμάτων
29% 178 έναντι 247 1,4% 0,0006
1
Με βάση τη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των
συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο
παρακολούθησης 3,3 ετών.
H µ µ ολική θνησι ότητα και η θνησι ότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας δε
µ µ (185 212 ειώθηκαν ση αντικά έναντι συμβαμάτων, p= 0,17 74 82 και έναντι
, p= 0,51). περιστατικών Στις αναλύσεις των µυποο άδων µ ανάλογα ε το
(81% , 19% ), φύλο άνδρες γυναίκες η ευεργετική επίδραση της
ατορβαστατίνης φάνηκε για τους άνδρες αλλά µ δεν πόρεσε να
µ , τεκ ηριωθεί για τις γυναίκες πιθανόν µ λόγω της ικρής συχνότητας
µ µ µσυ βα άτων στην υποο άδα . H των γυναικών ολική και η καρδιαγγειακή
µθνησι ότητα µαριθ ητικά ήταν υψηλότερες στις (38 γυναίκες ασθενείς
30 17 12), έναντι και έναντι αλλά αυτό δεν µ . ήταν στατιστικά ση αντικό
Υπήρξε µ µ ση αντική αλληλεπίδραση ε τη θεραπεία ως προς την αρχική
αντιυπερτασική . αγωγή Το πρωτεύον καταληκτικό µ ( ση είο θανατηφόρος
µστεφανιαία νόσος και η µ µ µ ) µθανατηφόρο έ φραγ α του υοκαρδίου ειώθηκε
µ ση αντικά από την ατορβαστατίνη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν
θεραπευτικά µ α λοδιπίνη [λόγος κινδύνου (HR 0,47 (0,32−0,69), p=0,00008],
αλλά όχι σε εκείνους που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με ατενολόλη
[HR 0,83 (0,59−1,17), p= 0,287].
26
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και τη µη θανατηφόρα
µ µκαρδιαγγειακή νόσο εκτι ήθηκε επίσης σε ια µ , τυχαιοποιη ένη διπλά-
, τυφλή πολυκεντρική, µ µ ελεγχό ενη ε εικονικό φάρμακο µ ελέτη (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), µσε ασθενείς ε διαβήτη 2, τύπου ηλικίας
40−75 , ετών χωρίς µ µ προηγού ενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και ε
επίπεδα LDL-χοληστερόλης ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ≤ 6,78 και τριγλυκερίδια
mmol/l (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν από τους
: ακόλουθους παράγοντες κινδύνου Υ , µπέρταση κάπνισ α επί του παρόντος,
µ , µ µα φιβληστροειδοπάθεια ικρολευκω ατινουρία µ µ . ή ακρολευκω ατινουρία
Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με 10 mg είτε ατορβαστατίνης
µ (n=1.428) µ (n=1.410) µ µ η ερησίως είτε εικονικό φάρ ακο για ια διά εση
3,9 . διάρκεια παρακολούθησης ετών
µ Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη είωση του απόλυτου και του
σχετικού κινδύνου είναι : η ακόλουθη
Σύμβαμα Σχετική
Μείωση
Κινδύνου
(%)
Αριθμός
Συμβαμάτων
(Ατορβαστατ
ίνη έναντι
Εκονικό
Φάρμακο)
Απόλυτη
Μείωση
Κινδύνου
1
(%)
Τιμή p
Μείζονα
καρδιαγγειακά
συμβάματα
(θανατηφόρο και μη
θανατηφόρο οξύ
έμφραγμα του
μυοκαρδίου, σιωπηλό
έμφραγμα του
μυοκαρδίου,
αιφνίδιος θάνατος
από νόσο των
στεφανιαίων,
ασταθής στηθάγχη,
CABG, PTCA,
επαναγγείωση,
αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο)
37%
83 έναντι 127 3,2% 0,0010
Έφραγμα μυοκαρδίου
(θανατηφόρο και μη
θανατηφόρο οξύ
έμφραγμα
μυοκαρδίου, σιωπηλό
έμφραγμα
42% 38 έναντι 64 1,9% 0,0070
27
μυοκαρδίου)
Αγγειακά εγκεφαλικά
επεισόδια
(θανατηφόρα και μη
θανατηφόρα)
48%
21 έναντι 39 1,3% 0,0163
1
Με βάση τη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων
που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9 ετών.
CABG= Παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίου αγγείου (coronary artery bypass graft),
PTCA= Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων (percutaneous transluminal
coronary angioplasty).
∆εν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση της
θεραπευτικής αγωγής, µανάλογα ε , το φύλο την ηλικία ή τα αρχικά
LDL- . επίπεδα της χοληστερόλης των ασθενών Παρατηρήθηκε ευνοϊκή τάση
όσον αφορά στο ποσοστό της µθνησι ότητας (82 θάνατοι στην µ ο άδα του
εικονικού φαρμάκου µ συγκριτικά ε τους 61 µ θανάτους στην ο άδα της
, p=0,0592). ατορβαστατίνης
Υποτροπή Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου
µ Στη ελέτη Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
αξιολογήθηκε η επίδραση των 80 mg µατορβαστατίνης η ερησίως ή του
µ 4εικονικού φαρ άκου στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε .731 ασθενείς
µ που είχαν ένα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαι ικό
( ) µ µ 6 µ επεισόδιο ΤΙΑ έσα στους προηγού ενους ήνες και δεν είχαν ιστορικό
( ). στεφανιαίας νόσου ΣΝ Οι 60% , 21−92 ασθενείς ήταν άνδρες ηλικίας ετών
(µ έση ηλικία ήταν 63 )τα έτη , και µ στην αρχική επίσκεψη είχαν έση αρχική
µ LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). µ µ LDL-τι ή Η έση τι ή της χοληστερόλης 73 ήταν
mg/dl (1,9 mmol/l) κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής µε
129 mg/dατορβαστατίνη και l (3,3 mmol/L) κατά τη διάρκεια της
θεραπευτικής αγωγής µ ε εικονικό φάρμακο. Η δ µ ιά εση παρακολούθηση
ήταν 4,9 . τα έτη
80 mg µ Η ατορβαστατίνη είωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος
καταληκτικού µ , ση είου που ήταν το θανατηφόρο και το µ η θανατηφόρο
, 15% (HR 0,85αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά , 95% CI [95% διάστημα
εμπιστοσύνης] 0,72−1,00? p=0,05 0,84ή ∙ 95% CI, 0,71−0,99? p=0,03 µετά από
µ διόρθωση ως προς τις τι ές των παραγόντων στην αρχική επίσκεψη)
µσυγκριτικά ε µ . το εικονικό φάρ ακο Η µ θνησι ότητα από κάθε αίτιο ήταν
9,1% (216/2.365) 8,9% (211/2για την ατορβαστατίνη έναντι .366) για το
εικονικό φάρμακο.
μ post-hoc , Σε ια ανάλυση η ατορβαστατίνη στη δόση των 80 mg µ είωσε τη
µ µ συχνότητα ε φάνισης ισχαι ικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
(218/2.365, 9,2% 274/2έναντι .366, 11,6%, p=0,01) και αύξησε τη συχνότητα
µε φάνισης µ (55/2αι ορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου .365, 2,3%
33/2έναντι .366, 1,4%, p=0,02) µ µ .συγκριτικά ε το εικονικό φάρ ακο
28
Ο κίνδυνος µ αι ορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξήθηκε
µ µσε ασθενείς που εισήχθησαν στη ελέτη ε µ µ προηγού ενο αι ορραγικό
(7/45 2/48 αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο για την ατορβαστατίνη έναντι
µγια το εικονικό φάρ ακο∙ HR 4,06∙ 95% CI, 0,84−19,57) και ο κίνδυνος για
µ ισχαι ικό αγγειακό εγκεφαλικό µ µ επεισόδιο ήταν παρό οιος εταξύ των
µ (3/45 2/48 ο άδων για την ατορβαστατίνη έναντι για το εικονικό
φάρμακο, HR 1,64∙ 95% CI, 0,27−9,82).
µ Ο κίνδυνος αι ορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξήθηκε
µ µ µ σε ασθενείς που εισήχθησαν στη ελέτη ε προηγού ενο βοθριωτό
µ (20/708 4/701 έ φρακτο για την ατορβαστατίνη έναντι για το εικονικό
φάρμακο, HR 4,99? 95% CI, 1,71−14,61), ενώ µ ο κίνδυνος για ισχαι ικό
µ µ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν επίσης ειω ένος σε αυτούς τους
(79/708 102/701 ασθενείς για την ατορβαστατίνη έναντι για το εικονικό
µ ∙ HR 0,76? 95% CIφάρ ακο , 0,57−1,02). Είναι πιθανό ο καθαρός κίνδυνος για
µ µ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο να είναι αυξη ένος σε ασθενείς ε
µ προηγού ενο βοθριωτό µ µέ φρακτο που λα βάνουν 80 mg
ατορβαστατίνη/ µ . η έρα
µ Η θνησι ότητα από κάθε 15,6% (7/45) αίτιο ήταν για την ατορβαστατίνη
10,4% (5/48) µέναντι στην υποο άδα µτων ασθενών ε µπροηγού ενο
µ . µ αι ορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Η θνησι ότητα από κάθε
10,9% (77/708) αίτιο ήταν για την 9,1% (64/701) ατορβαστατίνη έναντι για το
µεικονικό φάρ ακο µ µ µ στην υποο άδα των ασθενών ε προηγού ενο βοθριωτό
µ . έ φρακτο
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς
Ασθενείς, ηλικίας 6-17 ετών
Διεξήχθη μια ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8 μεβδο άδων, για την αξιολόγηση
της μ , φαρ ακοκινητικής της μ μφαρ ακοδυνα ικής, καθώς και της ασφάλειας
και της ανοχής μ της ατορβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους ε γενετικά
επιβεβαιωμένη μ μ ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαι ία και αρχική τι ή
LDL-χοληστερόλης ≥ 4 mmol/l. Στη μελέτη συμμετείχαν σ 39 υνολικά παιδιά
και έφηβοι, ηλικίας 6από −17 . ετών Η ομάδα Α περιε μ 15 , λά βανε παιδιά
ηλικίας 6από −12 ετών που ανήκαν στο στάδιο 1 Tanner. κατά Στην ομάδα
μΒ περιλα βάνονταν 24 , παιδιά ηλικίας 10−17 ετών που ανήκαν στο στάδιο
≥ 2 Tanner.κατά
5 mg μ Η αρχική δόση της ατορβαστατίνης ήταν η ερησίως μ μ μ ε ασώ ενα
δισκία στην ομάδα Α ενώ στην ομάδα Β ήταν υπό μορφή δισκίου των 10
mg την ημέρα. Επιτράπηκε να διπλασιαστεί η δόση της ατορβαστατίνης
στην περίπτωση που κάποιο άτομο δ εν είχε φθάσει στο - επίπεδο στόχο της
LDL-χοληστερόλης, < 3,35 mmol/l κατά την 4η ε μ βδο άδα και εφόσον η
ατορβαστατίνη ήταν καλά ανεκτή.
Οι μέσες τιμές για την LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη, τη
χοληστερόλη πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL-C) και την
απολιποπρωτεΐνη B μειώθηκαν κατά τη 2η εβδομάδα σε όλα τα άτομα.
Στα άτομα, η δόση , των οποίων διπλασιάστηκε παρατηρήθηκαν επιπλέον
29
μ ειώσεις ήδη κατά τις δύο εβδομάδες, σύμφωνα με μ , την πρώτη εκτί ηση
μ . μ ετά από αύξηση της δόσης Η έση εκατοστιαία μ μ είωση στις παρα έτρους
των μ λιπιδίων ήταν παρό οια και για τις δύο ομάδες, ανεξάρτητα από το αν
τα άτομα π μ αρέ ειναν στην αρχική δόση τους ή διπλασιάστηκε η αρχική
τους . δόση Κατά μέσον όρο, την 8η ε μ βδο άδα η εκατοσ μ τιαία εταβολή από
μ την αρχική τι ή της LDL-χοληστερόλης και της ολικής χοληστερόλης ήταν
40% 30%, , περίπου και αντίστοιχα πάνω από το εύρος των εκθέσεων.
Σε μία δεύτερη μελέτη ανοικτού τύπου, μονού σκέλους, 271 άρρενα και
θήλεα παιδιά με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6-15
ετών συμπεριλήφθηκαν και έλαβαν αγωγή με ατορβαστατίνη για έως και
τρία χρόνια. Για την ένταξη στη μελέτη απαιτούνται επιβεβαιωμένη
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία και επίπεδο αναφοράς LDL-
C ≥ 4 mmol/L (περίπου 152 mg/dL). Η μελέτη συμπεριέλαβε 139 παιδιά σε
στάδιο εφηβικής ανάπτυξης 1 κατά Tanner (με γενικό εύρος ηλικίας 6-10
ετών). Η δοσολογία ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ξεκίνησε με 5 mg
(μασώμενο δικίο) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών. Παιδιά ηλικίας
10 ετών και άνω ξεκίνησαν με 10 mg ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως).
Όλα τα παιδιά μπορούσαν να τιτλοποιηθούν σε υψηλότερες δόσεις ώστε
να επιτευχθεί στόχος LDL-C < 3,35 mmol/L. Η μέση σταθμισμένη δόση για
παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών ήταν 19,6 mg και η μέση σταθμισμένη δόση
για παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ήταν 23,9 mg.
Η μέση (+/- SD) τιμή επιπέδου αναφοράς LDL-C ήταν 6,12 (1,26) mmol/L η
οποία ήταν περίπου 233 (48) mg/dL. Για τα τελικά αποτελέσματα βλ. τον
παρακάτω πίνακα 3.
Τα δεδομένα δεν είχαν συναφή δράση με κάποια φαρμακευτική επίδραση
σε οποιαδήποτε από τις παραμέτρους ανάπτυξης (δηλ. ύψος, βάρος BMI,
Tanner stage, εκτίμηση του Ερευνητή Συνολικής Ωρίμανσης και Ανάπτυξης)
σε παιδιατρικά και εφηβικά άτομα με Ετερόζυγο Οικογενή
Υπερχοληστερολαιμία που λαμβάνουν θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά
τη διάρκεια της 3ετούς μελέτης. Δεν υπήρχε εκτιμόμενη από τον
Ερευνητή επίδραση του φαρμάκου παρατηρούμενη στο ύψος, το βάρος, το
BMI ανά ηλικία, ή ανά φύλο ακά επίσκεψη.
Πίνακας 3 Επιδράσεις της Ατορβαστατίνης στη μείωση των
επιπέδων των Λιπιδίων σε Ενήλικα Αγόρια και Κορίτσια με
μ (mmol/L)Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαι ία
Χρονικό
σημείο
N TC (S.D.) LDL-C
(S.D.)
HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#
Επίπεδο
αναφοράς
271
7,86(1.30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0.47) 1,42(0,28)**
Μήνας 30
206
4,95(0.77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0.38)* 0,90(0,17)*
Μήνας
36/ET
240
5,12(0.86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0.41) 0,93(0,20)***
TC= ολική χοληστερόλη· LDL-C = -C μ ? HDL-C = χοληστερόλη χα ηλής πυκνότητας
-C χοληστερόλη υψηλής ? TG = πυκνότητας τριγλυκερίδια· Apo B =
B? Απολιποπρωτεΐνη Ο “Μήνας 36/ET” περιλαμβάνει τα δεδομένα από την
τελική επίσκεψη για άτομα που έληξε η συμμετοχή τους πριν από το
προγραμματισμένο χρονικό σημείο των 36 μηνών, καθώς και πλήρη
30
δεδομένα 36 μηνών για άτομα που συμπλήρωσαν τη συμμετοχή των 36
μηνών· “*”= Ο Μήνας 30 N για αυτήν την παράμετρο ήταν 207? “**”= Το Επίπεδο
αναφοράς N για αυτήν την παράμετρο ήταν 270? “***” = Ο Μήνας 36/ET N για
αυτήν την παράμετρο ήταν 243? “#”=g/L για Apo B.
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς,
ηλικίας 10-17 ετών
μ Σε ια διπλά- , μ μ μ μ τυφλή ελεγχό ενη ε εικονικό φάρ ακο ελέτη που
ακολουθήθηκε μ από ια ανοικτή , 187 φάση αγόρια και κορίτσια μετά από
την έναρξη της έμμηνης ρύσης, ηλικίας 10−17 (μ 14,1 ετών έση ηλικία έτη) με
μ μ ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαι ία ή σοβαρή υπερχοληστερολαι ία
(n=140) τυχαιοποιήθηκαν σε ατορβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο (n=47) για
26 μ εβδο άδες και στη συνέχεια έλαβαν όλα 26 ατορβαστατίνη για
μεβδο άδες. (Η δοσολογία της ατορβαστατίνης εφάπαξ μ ) 10 η ερησίως ήταν
mg 4 μ για τις πρώτες εβδο άδες και κατόπιν τιτλοποιήθηκε 20 mg σε εφόσον
τα επίπεδα LDL-της χοληστερόλης ήταν > 3,36 mmol/l. Η ατορβαστατίνη
μ μ είωσε ση αντικά τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDL-
, χοληστερόλης των τριγλυκεριδίων και της απολιποπρωτεΐνης Β στο
μ 26 μ πλάσ α κατά τη διάρκεια των εβδο άδων της διπλά-τυφλής φάσης. Η
μ μ έση τι ή της LDL-χοληστερόλης που επιτεύχθηκε 3,38 mmol/l ( : ήταν εύρος
1,81−6,26 mmol/l) μ μ στην ο άδα της ατορβαστατίνης σε σύγκριση ε τα 5,91
mmol/l ( : 3,93−9,96 mmol/l) μ εύρος στην ο άδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη
26 μ διάρκεια των εβδο άδων της διπλά-τυφλής φάσης.
Μια επιπρόσθετη παιδιατρική μελέτη της ατορβαστατίνης έναντι της
κολεστιπόλης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10−18 ετών
έδειξε ότι η ατορβαστατίνη (n=25) προκάλεσε σημαντική μείωση της
LDL-χοληστερόλης κατά την 26η εβδομάδα (p<0,05) σε σύγκριση με την
κολεστιπόλη (n=31).
Μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία (περιλαμβανομένης της ομόζυγου
υπερχοληστερολαιμίας), η οποία περιελάμβανε 46 παιδιατρικούς
ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με ατορβαστατίνη,
τιτλοποιήθηκαν σύμφωνα με την ανταπόκριση (μερικά άτομα έλαβαν 80
mg ατορβαστατίνης την ημέρα). Η μελέτη διήρκεσε 3 χρόνια: Η LDL-
χοληστερόλη μειώθηκε κατά 36%.
Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα από τη θεραπεία με ατορβαστατίνη
κατά την παιδική ηλικία δεν έχει τεκμηριωθεί όσον αφορά στη μείωση
της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.
μ μΟ Ευρωπαϊκός Οργανισ ός Φαρ άκων (ΕΜΑ) έχει δώσει απαλλαγή από
την υποχρέωση υποβολής των αποτελε μσ άτων μ μ των ελετών ε την
0 ατορβαστατίνη σε παιδιά ηλικίας έως < 6 ετών για τη θεραπευτική
αντιμετώπιση της ετερόζυγου μυπερχοληστερολαι ίας και σε παιδιά
0 ηλικίας έως < 18 ετών για τη θεραπευτική αντιμετώπιση μτης ο όζυγου
οικογενούς μυπερχοληστερολαι ίας, της συνδυασμένης (μικτής)
μυπερχοληστερολαι ίας, της πρωτοπαθούς μυπερχοληστερολαι ίας και της
πρόληψης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ( 4.2 βλέπε παράγραφο για
μ πληροφορίες σχετικά ε την ).παιδιατρική χρήση
31
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η ατορβαστατίνη απορροφάται µ µταχέως ετά την από του στό ατος
χορήγηση,ο µ µ (Cι έγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσ α
max
)
1−2 . επιτυγχάνονται εντός ωρών Ο µ βαθ ός απορρόφησης αυξάνει ανάλογα
µε . τη δόση της ατορβαστατίνης Μετά την µ , από του στό ατος χορήγηση τα
µµ µεπικαλυ ένα ε λεπτό µ υ ένιο δισκία της ατορβαστατίνης έχουν
µβιοδιαθεσι ότητα 95−99% συγκρινόμενα με το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη
µβιοδιαθεσι ότητα 12%, της ατορβαστατίνης είναι περίπου και η
µ µ συστη ατική διαθεσι ότητα της ανασταλτικής δράσης HMG-CoA στην
30%αναγωγάση είναι περίπου. µΗ χα ηλή συστηματική µ διαθεσι ότητά της
αποδίδεται στην προσυστηματική κάθαρση στο γαστρεντερικό
/βλεννογόνο ή και µ µ . στον ηπατικό εταβολισ ό πρώτης διόδου
Κατανομή
µ µ Ο έσος όγκος κατανο ής της ατορβαστατίνης είναι 381 λίτρα περίπου. Η
ατορβαστατίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ≥ποσοστό
98%.
Βιομετατροπή
µ µ P450 3A4 Η ατορβαστατίνη εταβολίζεται από το κυτόχρω α σε ο -ρθο και
µ παραϋδροξυλιω ένα παράγωγα και σε - . διάφορα προϊόντα β οξείδωσης
Εκτός των άλλων οδών, τα συγκεκριμένα µ προϊόντα εταβολίζονται
µ . επιπλέον έσω γλυκουρονιδίωσης In vitro, η αναστολή HMG-CoA της
αναγωγάσης από τους ο -ρθο και τους µ µ παραϋδροξυλιω ένους εταβολίτες
µ µείναι ισοδύνα η ε . 70% εκείνη της ατορβαστατίνης Περίπου το της
κυκλοφορούσας ανασταλτικής δρά σης στην HMG-CoA αναγωγάση
µ . αποδίδεται στους ενεργούς εταβολίτες
Αποβολή
, µ /Η ατορβαστατίνη ετά τον ηπατικό ή και τον µ µ εξωηπατικό εταβολισ ό
, µ της απο ακρύνεται κυρίως . , στη χολή Ωστόσο η ατορβαστατίνη δεν
ó υπ κειται σε µ . µ ση αντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία Ο έσος χρόνος
µ η ιζωής της αποβολής µ της ατορβαστατίνης από το πλάσ α σε ανθρώπους
14 . είναι περίπου ώρες Ο χρόνος µ η ιζωής της ανασταλτικής δράσης στην
HMG-CoA 20−30 αναγωγάση είναι περίπου ώρες λόγω της συμβολής των
δραστικών μεταβολιτών.
Ειδικοι πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
:
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των µ δραστικών εταβολιτών
της µστο πλάσ α είναι υψηλότερες µ µ ’ σε υγιή ηλικιω ένα άτο α απ ό,τι σε
νεαρούς ενήλικες, µ µενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσι ες ε
εκείνες που παρατηρούνται σε µ πληθυσ ούς νεότερων . ασθενών
Παιδιατρικός πληθυσμός:
μ Σε ια ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8 μ εβδο άδων σε παιδιατρικούς ασθενείς
( 6−17 ) ηλικίας ετών σταδίου 1 κατά Tanner (n=15) και σταδίου ≥ 2 κατά
Tanner (n=24) μ μ μ ε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαι ία και αρχική τι ή
LDL-χοληστερόλης που ανερχόταν σε ≥ 4 mmol/l 5 10 mg μ μέλαβαν ή ασώ ενα
32
δισκία, 10ή ή 20 mg μμ μ μ επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία ατορβαστατίνης
μ μ , ία φορά την η έρα αντίστοιχα. μ Το σω ατικό βάρος ήταν η μόνη μση αντική
μεταβλητή στον πληθυσμό του μοντέλου φαρμακοκινητικής της
. ατορβαστατίνης Η εμφανής κάθαρση της ατορβαστατίνης χορηγούμενης
από το στόμα σε παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται ότι είναι ίδια μ ε εκείνη
των ενηλίκων όταν ανάγεται στην κλίμακα σωματικού βάρους. Σταθερές
μ LDL-ειώσεις της χοληστερόλης και της ολικής χοληστερόλης
παρατηρήθηκαν σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην
o-υδροξυατορβαστατίνη.
Φύλο
:
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και µ των δραστικών εταβολιτών
της στις (γυναίκες διαφέρουν Γυναίκες: 20% υψηλότερη Cη
max
και 10%
περίπου µ AUC) χα ηλότερη η από εκείνες των . ανδρών Οι εν λόγω διαφορές
δεν είχαν µ , κλινική ση ασία και, συνεπώς, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά
µ ση αντικές διαφορές στην επίδραση στα µ λιπίδια εταξύ ανδρών και
. γυναικών
Ν
εφρική
δυσλειτουργία
:
Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις µσυγκεντρώσεις του πλάσ ατος ή την
επίδρασ µ η της ατορβαστατίνης και των δραστικών εταβολιτών της στα
λιπίδια.
Η
πατική
δυσλειτουργία
:
Σε µ (ασθενείς ε χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο στάδιο Β κατά Child-Pugh),
οι µ συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών εταβολιτών
της µστο πλάσ α αυξάνονται µ (16 ση αντικά φορές περίπου Cη
max
και
11 περίπου φορές AUC). η
Πολυμορφισμός
SLCO1B1
:
HMG-CoA , Η ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της αναγωγάσης
μ μ , μ περιλα βανο ένης της ατορβαστατίνης ε πλέκει το μεταφορέα OATP1B1.
μ μ μ SLCO1B1, μ Σε ασθενείς ε πολυ ορφισ ό υπάρχει κίνδυνος αυξη ένης
έκθεσης στην , ατορβαστατίνη που ενδέχεται μ να οδηγήσει σε αυξη ένο
μ (κίνδυνο ραβδο υόλυσης βλ. 4.4). μ μ παράγραφο Ο πολυ ορφισ ός του
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) μ 2,4 γονιδίου που κωδικοποιεί το σχετίζεται ε
(AUC) φορές υψηλότερη έκθεση στην μ μ ατορβαστατίνη σε σύγκριση ε άτο α
(c.521TT). χωρίς παραλλαγή αυτού του γονότυπου Σε αυτούς τους ασθενείς
μ είναι επίσης δυνατή ια γενετικά καθορισμένη έκπτωση της ηπατικής
πρόσληψης . μ της ατορβαστατίνης Οι πιθανές συνέπειες αναφορικά ε την
μ .αποτελεσ ατικότητα είναι άγνωστες
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
µ Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε εταλλαξιογόνο και µ µ ιτωτικό δυνα ικό
4 σε δοκιμασίες in vitro 1 και σε ανάλυση in vivo. Η ατορβαστατίνη δεν
παρουσίασε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε
(ποντικούς δηλαδή 6-11 φορές της AUC
0-
24ώρες
που
επιτυγχάνεται στον
άνθρωπο με την υψηλότερη συνιστώμενη
δόση) έδειξαν ηπατοκυτταρικά
αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα .στα θήλεα ζώα
μ μ Υπάρχουν στοιχεία από ελέτες σε πειρα ατόζωα ότι η χορήγηση των
33
HMG-CoA αναστολέων της αναγωγάσης ενδέχεται να επηρεάσει την
μ . , ανάπτυξη του ε βρύου Σε αρουραίους κουνέλια και σκύλους η
μ ατορβαστατίνη δεν είχε κάποια επίδραση στη γονι ότητα και δεν ήταν
τερατογόνος, ω , μ στόσο σε δόσεις τοξικές για τη ητέρα παρατηρήθηκε
μ . ε βρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια Σε αρουραίους
μ παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των απογόνων ενώ ετά από
μ έκθεση των ητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης
μ μ .ειώθηκε η εταγεννητική επιβίωση , Στους αρουραίους υπάρχουν
μ μ . , ενδείξεις για εταφορά δια έσου του πλακούντα Στους αρουραίους οι
μ μ συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσ α είναι ίδιες ε εκείνες στο
. Δ μγάλα εν είναι γνωστό κατά πόσο η ατορβαστατίνη ή οι εταβολίτε ς της
μ .απεκκρίνονται στο ητρικό γάλα
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας
Ανθρακικό ασβέστιο
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E 460)
Λακτόζη μονοϋδρική
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης
Προβιδόνη Κ12
Πυριτίου, οξειδίου κολλοειδές, άνυδρο
Στεατικό μαγνήσιο (E 572)
Επικάλυψη
Υπρομελλόζη (E 464)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000
Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)
Λακτόζη μονοϋδρική
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη από OPA/Αλουμίνιο/PVC// Αλουμίνιο
Μεγέθη συσκευασίας:
34
10 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
40 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμιά ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis ΑΕΒΕ
Λεωφ. Συγγρού 348- Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
19062-5/24-02-2016
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02/2016
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<{MM/EEEE}>
35
