SPC :
RIDOCA CAPS 5MG/CAP BTx5
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
RIDOCA 5/20/100/140/180/250 mg σκληρά καψάκια
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 5/20/100/140/180/250 mg τεμοζολομίδης.
RIDOCA
5
mg
:
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 87 mg άνυδρης
λακτόζης.
RIDOCA
20
mg
:
Έκδοχο με γνωστές δράσεις : Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 72 mg άνυδρης
λακτόζης και κίτρινο sunset FCF (sunset yellow FCF) (E110).
RIDOCA
100
mg
:
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 84 mg άνυδρης
λακτόζης.
RIDOCA
140
mg
:
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 117 mg άνυδρης
λακτόζης.
RIDOCA
180
mg
:
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 150 mg άνυδρης
λακτόζης.
RIDOCA
250
mg
:
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 209 mg άνυδρης
λακτόζης.
, . 6.1.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρό καψάκιο.
RIDOCA
5 mg:
Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα, με δυο
ραβδώσεις εντυπωμένες με πράσινη μελάνη στο πώμα και το «T 5 mg»
εντυπωμένο με πράσινη μελάνη στο σώμα.
RIDOCA
20 mg:
Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα, με δυο
ραβδώσεις εντυπωμένες με πορτοκαλί μελάνη στο πώμα και το «T 20 mg»
εντυπωμένο με πορτοκαλί μελάνη στο σώμα.
RIDOCA
100 mg:
Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα, με δυο
ραβδώσεις εντυπωμένες με ροζ μελάνη στο πώμα και το «T 100 mg»
εντυπωμένο με ροζ μελάνη στο σώμα.
2
RIDOCA
140 mg:
Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα, με δυο
ραβδώσεις εντυπωμένες με μπλε μελάνη στο πώμα και το «T 140 mg»
εντυπωμένο με μπλε μελάνη στο σώμα.
RIDOCA
180 mg:
Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα, με δυο
ραβδώσεις εντυπωμένες με κόκκινη μελάνη στο πώμα και το «T 180 mg»
εντυπωμένο με κόκκινη μελάνη στο σώμα.
RIDOCA
250 mg:
Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα, με δυο
ραβδώσεις εντυπωμένες με μαύρη μελάνη στο πώμα και το «T 250 mg»
εντυπωμένο με μαύρη μελάνη στο σώμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Tα σκληρά καψάκια RIDOCA ενδείκνυνται για την θεραπεία:
- ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως
μονοθεραπεία.
- παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών
με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή
αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από
καθιερωμένη θεραπεία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Tα σκληρά καψάκια RIDOCA πρέπει να συνταγογραφούνται μόνο από γιατρούς
που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.
Μπορεί να χορηγηθεί αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Tα σκληρά καψάκια RIDOCA χορηγούνται σε συνδυασμό με εστιακή
ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους
μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (φάση μονοθεραπείας).
Φάση συγχορήγησης
Η τεμοζολομίδη χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m
2
την ημέρα
για 42 ημέρες συγχορηγούμενο με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα
σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά η καθυστέρηση ή
ο τερματισμός της χορήγησης της τεμοζολομίδης θα πρέπει να αποφασίζεται
εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια
τοξικότητας. Η χορήγηση της τεμοζολομίδης μπορεί να συνεχιστεί καθ’ όλη την
περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν
ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:
- απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥ 1,5 x 10
9
/l
- αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100 x 10
9
/l
3
- κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα ≤
Βαθμού 1 (εκτός από
αλωπεκία, ναυτία και έμετο).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να
πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της τεμοζολομίδης θα πρέπει να
διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της
φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά
κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης της τεμοζολομίδης
κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και τεμοζολομίδης
Τοξικότητα Διακοπή
τεμοζολομίδης
α
Τερματισμός
τεμοζολομίδης
Απόλυτος αριθμός
ουδετερόφιλων
≥ 0,5 και < 1,5 x 10
9
/l
< 0,5 x 10
9
/l
Αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 10 και < 100 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
CTC μη αιματολογική
τοξικότητα (εκτός από
αλωπεκία, ναυτία, έμετο)
CTC Βαθμός 2 CTC Βαθμός 3 ή 4
α
: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη τεμοζολομίδη μπορεί να συνεχιστεί όταν
ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός
ουδετερόφιλων ≥ 1,5 x 10
9
/l, αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100 x 10
9
/l, CTC μη
αιματολογική τοξικότητα ≤ Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).
Φάση μονοθεραπείας
Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης
τεμοζολομίδης + ακτινοθεραπείας, η τεμοζολομίδη χορηγείται για έως 6
κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m
2
μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς
θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση αυξάνεται σταδιακά έως τα 200
mg/m
2
αν η CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι Βαθμού ≤ 2
(εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων
(ANC) είναι ≥ 1,5 x 10
9
/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι ≥ 100 x 10
9
/l. Εάν η
δόση δεν αυξηθεί βαθμιαία στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα πρέπει να
πραγματοποιηθεί σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού πραγματοποιηθεί η
βαθμιαία αύξηση της δόσης, η δόση παραμένει στα 200 mg/m
2
την ημέρα για
τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί
τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης
μονοθεραπείας πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τους Πίνακες 2
και 3.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να
πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της
τεμοζολομίδης). Η δόση της τεμοζολομίδης θα πρέπει να μειώνεται ή η
χορήγηση να τερματίζεται σύμφωνα με τον Πίνακα 3.
Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της τεμοζολομίδης για μονοθεραπεία
Δοσολογικό
επίπεδο
Δόση
(mg/m
2
/ημέρα)
Παρατηρήσεις
–1 100 Μείωση λόγω προγενέστερης
τοξικότητας
0 150 Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1
4
1 200 Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6
σε απουσία τοξικότητας
Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της τεμοζολομίδης κατά
τη διάρκεια της μονοθεραπείας
Τοξικότητα Μείωση Τεμοζολομίδης κατά
1 δοσολογικό επίπεδο
α
Τερματισμός
Τεμοζολομίδη
ς
Απόλυτος αριθμός
ουδετερόφιλων
< 1,0 x 10
9
/l Βλ.
υποσημείωση β
Αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 10
9
/l Βλ.
υποσημείωση β
CTC μη αιματολογική
Τοξικότητα (εκτός από
αλωπεκία, ναυτία, έμετο)
CTC Βαθμός 3 CTC Βαθμός 4
β
α
: Τα δοσολογικά επίπεδα τεμοζολομίδης αναφέρονται στον Πίνακα 2.
β
: Η τεμοζολομίδη διακόπτεται εάν:
• το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή
τοξικότητα
• η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία,
έμετο) επανεμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με
υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:
Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν
έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η τεμοζολομίδη χορηγείται από το
στόμα σε δόση 200 mg/m
2
μία φορά την ημέρα για τις 5 πρώτες ημέρες και
ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε
ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150
mg/m
2
μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m
2
μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα
(βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικόςπληθυσμός
Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η τεμοζολομίδη πρέπει να
χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξελισσόμενο κακόηθες γλοίωμα.
Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4
και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τεμοζολομίδης σε παιδιά
ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
δεδομένα.
Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της τεμοζολομίδης ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με
φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της
τεμοζολομίδης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C)
ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
τεμοζολομίδης, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται
προσοχή όταν η τεμοζολομίδη χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.
5
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-
78 ετών, η κάθαρση της τεμοζολομίδης δεν επηρεάζεται από την ηλικία.
Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να διατρέχουν
αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Τα σκληρά καψάκια RIDOCA θα πρέπει να χορηγούνται σε κατάσταση νηστείας.
Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν
πρέπει να ανοίγονται ή να
μασώνται..
Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια
δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).
Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων
Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και
επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMC) έχουν παρατηρηθεί κατά την
διάρκεια θεραπείας με τεμοζολομίδη (βλ. παράγραφο 4.8).
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση τεμοζολομίδης και ακτινοθεραπείας σε μία
πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να
διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από
Pneumocystis
jirovecii
(PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους
τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση τεμοζολομίδης και
ακτινοθεραπείας για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο 49 ημερών)
ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία,
θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας
σε βαθμό ≤ 1.
Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η τεμοζολομίδη
χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι
ασθενείς που λαμβάνουν τεμοζολομίδη, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν
στεροειδή, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP,
ανεξάρτητα από το σχήμα. Περιπτώσεις αναπνευστικής ανεπάρκειας με
μοιραία κατάληξη έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν
τεμοζολομίδη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθασόνη ή άλλα στεροειδή.
6
HBV
Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της
ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα
πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη
θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β
(συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά την διάρκεια της
θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να
αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
Ηπατοτοξικότητα
Βλάβες του ήπατος, συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρας ηπατικής
ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που θεραπεύονται με τεμοζολομίδη
(βλέπε παράγραφο 4.8). Δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να
πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν δεν είναι
φυσιολογικές, οι ιατροί θα πρέπει να εκτιμήσουν το λόγο όφελος/κίνδυνο πριν
από την έναρξη της τεμοζολομίδης συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για
θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία 42
ημερών οι εξετάσεις για τη λειτουργία του ήπατος θα πρέπει να
επαναλαμβάνονται στο μέσο της διάρκειας αυτού του κύκλου θεραπείας. Για
όλους τους ασθενείς, έλεγχοι για τη λειτουργία του ήπατος θα πρέπει να
πραγματοποιούνται μετά από το τέλος κάθε κύκλου θεραπείας. Για τους
ασθενείς με σημαντικές ανωμαλίες της λειτουργίας του ήπατος, οι ιατροί θα
πρέπει να εκτιμούν τη σχέση του λόγου όφελος/κίνδυνος της συνεχιζόμενης
θεραπείας. Η τοξικότητα στο ήπαρ μπορεί να συμβεί αρκετές εβδομάδες ή
περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με την τεμοζολομίδη.
Κακοήθειες
Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών,
συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί
πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιεμετική αγωγή
Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την τεμοζολομίδη.
Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της
τεμοζολομίδης.
Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Αντιεμετική προφύλαξη συνιστάται πριν την αρχική δόση της φάσης
συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.
Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξελισσόμενο κακόηθες γλοίωμα
Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε
προηγούμενους κύκλους θεραπείας
μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.
Εργαστηριακές παράμετροι
Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με τεμοζολομίδη μπορεί να εμφανίσουν
μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η
οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες
περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η
ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την
απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της
φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την
αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω
εργαστηριακές παράμετροι: ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l και αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100
7
x 10
9
/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21
ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε
εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC να υπερβαίνει τα 1,5 x 10
9
/l και ο αριθμός
αιμοπεταλίων να υπερβαίνει τα 100 x 10
9
/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 10
9
/l
ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10
9
/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε
κύκλου, ο επόμενος κύκλος πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο
(βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m
2
, 150
mg/m
2
και 200 mg/m
2
. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m
2
.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της τεμοζολομίδης σε παιδιά
ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι
πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο
ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’
αυτό η τεμοζολομίδη θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε
ηλικιωμένους ασθενείς.
Άρρενες ασθενείς
Θα πρέπει να συστήνεται στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με
τεμοζολομίδη να μην τεκνοποιήσουν για διάστημα έως και 6 μήνες μετά τη
λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση
σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη της Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να
λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
RIDOCA 20 mg:
Το έκδοχο κίτρινο sunset FCF (sunset yellow FCF) (E110) που περιλαμβάνεται
στο κέλυφος των καψακίων μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Σε μια ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η συγχχορήγηση της τεμοζολομίδης με
ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της
τεμοζολομίδης ή στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της
μονομεθυλτριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC).
Η συγχχορήγηση της τεμοζολομίδης με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση
κατά 33 % της C
max
και κατά 9 % του εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC).
Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη C
max
είναι κλινικά
σημαντική, το RIDOCA θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.
Βασιζόμενοι σε μία πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής σε δοκιμές φάσης
ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωρπεραζίνης, φαινυτοϊνης,
καρβαμαζεπίνης, ονδασετρόνης, ανταγωνιστών των Η
2
υποδοχέων, ή
φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της τεμοζολομίδης. Η
συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά
σημαντική μείωση της κάθαρσης της τεμοζολομίδης.
8
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της τεμοζολομίδης
στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα
αυτά, καθώς η τεμοζολομίδη δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και
επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει
την φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).
Η χρήση της τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που
προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα
μυελοκαταστολής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε
αρουραίους και κουνέλια που έλαβαν δόση 150 mg/m
2
τεμοζολομίδης,
καταδείχτηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα σκληρά καψάκια RIDOCA δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε έγκυες γυναίκες.
Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα
πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η τεμοζολομίδη αποβάλλεται στο μητρικό γάλα,
συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με
τεμοζολομίδη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να
χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης
ενόσω λαμβάνουν τεμοζολομίδη.
Γονιμότητα στους άνδρες
Η τεμοζολομίδη μπορεί να έχει γονοτοξικές επιδράσεις. Για το λόγο αυτό, θα
πρέπει να συστήνεται στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με τεμοζολομίδη
να μην τεκνοποιήσουν για διάστημα έως και 6 μήνες μετά τη λήψη της
τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε
βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας να σημειωθεί μη
αναστρέψιμη βλάβη της γονιμότητας εξαιτίας της θεραπείας με την
τεμοζολομίδη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η τεμοζολομίδη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών λόγω κόπωσης και υπνηλίας (βλέπε παράγραφο 4.8).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Εμπειρία από κλινικές δοκιμές
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τεμοζολομίδη, είτε σε συνδυασμό με
ακτινοθεραπεία ή ως μονοθεραπεία μετά από ακτινοθεραπεία για
9
νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε
ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα,
ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε
ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν
μονοθεραπεία, και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με
νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν τεμοζολομίδη
ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία καθώς και ως μονοθεραπεία, και συχνά σε
υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες
αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες
4 και 5)∙ η συχνότητα των εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρατίθεται
μετά από κάθε πίνακα.
Στους πίνακες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την
Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας
εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥
1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως< 1/100);
Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000); Πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε
κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται
κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας
σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια
της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.
Πίνακας 4: Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη
διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με
νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Κατηγορία Οργάνου
Συστήματος
Τεμοζολομίδη+
συγχορηγούμενη
ακτινοθεραπεία
n=288*
Μονοθεραπεία με
τεμοζολομίδη
n=224
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Συχνές: Λοίμωξη, απλός
έρπητας, λοίμωξη
τραύματος, φαρυγγίτιδα,
στοματική καντιντίαση
Λοίμωξη, στοματική
καντιντίαση
Όχι συχνές: Απλός έρπητας, έρπης
ζωστήρας, γριππώδη
συμπτώματα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Συχνές: Ουδετεροπενία,
θρομβοπενία,
λεμφοπενία, λευκοπενία
Εμπύρετη
ουδετεροπενία,
θρομβοπενία, αναιμία,
λευκοπενία
Όχι συχνές: Εμπύρετη
ουδετεροπενία, αναιμία
Λεμφοπενία, πετέχειες
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
10
Όχι συχνές: Σύνδρομο προσομοιάζον
με το σύνδρομο Cushing
Σύνδρομο προσομοιάζον
με το σύνδρομο Cushing
Διαταραχή του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ συχνές: Ανορεξία Ανορεξία
Συχνές: Υπεργλυκαιμία,
σωματικό βάρος
μειωμένο
Σωματικό βάρος
μειωμένο
Όχι συχνές: Υποκαλιαιμία, αυξημένη
αλκαλική φωσφατάση,
αυξημένο σωματικό
βάρος
Υπεργλυκαιμία,
αυξημένο σωματικό
βάρος
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Συχνές: Άγχος, συναισθηματική
αστάθεια, αϋπνία
Άγχος, κατάθλιψη,
συναισθηματική
αστάθεια, αϋπνία
Όχι συχνές: Διέγερση, απάθεια,
διαταραχές
συμπεριφοράς,
κατάθλιψη,
ψευδαίσθηση
Ψευδαίσθηση, αμνησία
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία Σπασμοί, κεφαλαλγία
Συχνές: Σπασμοί, μειωμένη
συνείδηση, υπνηλία,
αφασία, διαταραχή
ισορροπίας, ζάλη,
σύγχυση, διαταραχή
μνήμης, διαταραχή
συγκέντρωσης,
νευροπάθεια,
παραισθησία, διαταραχή
λόγου, τρόμος
Ημιπάρεση, αφασία,
διαταραχή ισορροπίας,
υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,
επηρεασμένη μνήμη,
επηρεασμένη
συγκέντρωση, δυσφασία,
νευρολογική διαταραχή
(ΜΑΚ), νευροπάθεια,
περιφερική νευροπάθεια,
παραισθησία, διαταραχή
λόγου, τρόμος
Όχι συχνές: Επιληπτική κατάσταση,
εξωπυραμιδική
διαταραχή, ημιπάρεση,
αταξία, διαταραχή
νόησης, δυσφασία,
βάδισμα μη
φυσιολογικό,
υπεραισθησία,
υπαισθησία,
νευρολογική διαταραχή
(ΜΑΚ), περιφερική
νευροπάθεια
Ημιπληγία, αταξία, μη
φυσιολογικός
συντονισμός, βάδισμα
μη φυσιολογικό,
υπεραισθησία,
διαταραχή
αισθητικότητας
Οφθαλμικές
διαταραχές
Συχνές: Θάμβος όρασης Έλλειμμα στα οπτικά
πεδία, θάμβος όρασης,
διπλωπία
Όχι συχνές: Ημιανοψία, οπτική
οξύτητα μειωμένη,
Οπτική οξύτητα
μειωμένη, πόνος του
11
διαταραχή όρασης,
έλλειμμα στα οπτικά
πεδία, πόνος του
οφθαλμού
οφθαλμού, ξηροφθαλμία
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
Συχνές: Έκπτωση της
ακουστικής οξύτητας
Έκπτωση της
ακουστικής οξύτητας,
εμβοές
Όχι συχνές: Μέση ωτίτιδα, εμβοές,
υπερακοΐα, ωταλγία
Κώφωση, ίλιγγος,
ωταλγία
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές:
Αίσθημα παλμών
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές: Αιμορραγία, οίδημα,
οίδημα κάτω άκρου
Αιμορραγία, εν τω βάθει
φλεβική θρόμβωση,
οίδημα κάτω άκρου
Όχι συχνές: Εγκεφαλική αιμορραγία,
υπέρταση
Πνευμονική εμβολή,
οίδημα, περιφερικό
οίδημα
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές: Δύσπνοια, βήχας Δύσπνοια, βήχας
Όχι συχνές: Πνευμονία, λοίμωξη
ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος, ρινική
συμφόρηση
Πνευμονία,
παραρρινοκολπίτιδα,
λοίμωξη ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος, βρογχίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές: Δυσκοιλιότητα, ναυτία,
έμετος
Δυσκοιλιότητα, ναυτία,
έμετος
Συχνές: Στοματίτιδα, διάρροια,
κοιλιακό άλγος,
δυσπεψία, δυσφαγία
Στοματίτιδα, διάρροια,
δυσπεψία, δυσφαγία,
ξηροστομία
Όχι συχνές: Διάταση κοιλίας,
ακράτεια κοπράνων,
διαταραχές του
γαστρεντερικού (ΜΑΚ),
γαστρεντερίτιδα,
αιμορροϊδες
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Εξάνθημα, αλωπεκία Εξάνθημα, αλωπεκία
Συχνές: Δερματίτιδα,
ξηροδερμία, ερύθημα,
κνησμός
Ξηροδερμία, κνησμός
Όχι συχνές: Αποφολίδωση δέρματος,
αντίδραση
φωτοευαισθησίας, μη
φυσιολογική
Ερύθημα, μη
φυσιολογική
μελάγχρωση, εφίδρωση
αυξημένη
12
μελάγχρωση
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές: Μυϊκή αδυναμία,
αρθραλγία
Μυϊκή αδυναμία,
αρθραλγία,
μυοσκελετικό άλγος,
μυαλγία
Όχι συχνές: Μυοπάθεια, οσφυαλγία,
μυοσκελετικό άλγος,
μυαλγία
Μυοπάθεια, οσφυαλγία
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Συχνές: Συχνοουρία, ακράτεια
ούρων
Ακράτεια ούρων
Όχι συχνές: Δυσουρία
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Όχι συχνές: Ανικανότητα Κολπική αιμορραγία,
μηνορραγία,
αμηνόρροια, κολπίτιδα,
μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Κόπωση Κόπωση
Συχνές: Αλλεργική αντίδραση,
πυρετός, μετακτινική
βλάβη, οίδημα
προσώπου, άλγος,
αλλοίωση γεύσης
Αλλεργική αντίδραση,
πυρετός, μετακτινική
βλάβη, άλγος, αλλοίωση
γεύσης
Όχι συχνές: Εξασθένηση, έξαψη,
εξάψεις, κατάσταση
επιδεινωθείσα, ρίγη,
δυσχρωματισμός της
γλώσσας, παροσμία,
δίψα
Εξασθένιση, οίδημα
προσώπου, άλγος,
κατάσταση
επιδεινωθείσα, ρίγη,
διαταραχή οδόντος
Παρακλινικές
εξετάσεις
Συχνές: Αυξημένη ALT Αυξημένη ALT
Όχι συχνές: Αυξημένα ηπατικά
ένζυμα, αυξημένη Γ- GT,
αυξημένη AST
* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνο, έλαβε
Τεμοζολομίδη + RT.
Εργαστηριακά αποτελέσματα
Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία
είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους
κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της τεμοζολομίδης. Όταν μη
φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν
κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας,
13
παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού
3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα.
Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν
θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν
τεμοζολομίδη.
Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα
Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που
συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, ειδικότερα
ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν
συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε
αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία.
Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.
Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν
κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες
γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία της τεμοζολομίδης.
Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή
εξελισσόμενο κακόηθες γλοίωμα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Σπάνιες: Ευκαιριακές λοιμώξεις,
συμπεριλαμβανομένης της PCP
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές: Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού
3-4), θρομβοπενία (βαθμού 3-4)
Όχι συχνές: Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-
4), λευκοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές: Ανορεξία
Συχνές: Μείωση σωματικού βάρους
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία
Συχνές: Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές: Δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές: Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα
Συχνές: Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές: Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία
Πολύ σπάνιες: Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία,
κνίδωση, εξάνθημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Κόπωση
Συχνές: Πυρετός, εξασθένηση, ρίγη, αίσθημα
κακουχίας, άλγος, αλλοίωση της
γεύσης
Πολύ σπάνιες: Αλλεργικές αντιδράσεις,
συμπεριλαμβανομένης της
αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα
Εργαστηριακά αποτελέσματα:
14
Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 %
αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό
οδήγησε σε νοσηλεία και/ή διακοπή της τεμοζολομίδης σε 8 % και 4 % των
ασθενών, αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους
πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28), και η
ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν
ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να
αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας
μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.
Φύλο
Σε μία φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση με εμπειρία κλινικής δοκιμής
υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι
χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για
τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν
υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 10
9
/l), 12 % έναντι
5 %, και θρομβοπενίας (< 20 x 10
9
/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των
ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400
άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8
% των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4
στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο
της θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο
γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων
έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των
θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η από του στόματος τεμοζολομίδη έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς
(ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή
υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο
ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ’ όλο που τα δεδομένα είναι
περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους
ενήλικες. Η ασφάλεια της τεμοζολομίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών
δεν έχει τεκμηριωθεί.
Εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου
Οι παρακάτω επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά
τη διάρκεια της έκθεσης στην τεμοζολομίδη μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου
Πίνακας 6. Περίληψη των αναφερόμενων συμβάντων με την τεμοζολομίδη μετά από
την κυκλοφορία του φαρμάκου*
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*
Όχι συχνές: Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό,
επανενεργοποίηση λοίμωξης όπως του
κυτταρομεγαλοϊού, ιού της ηπατίτιδας
Βǂ
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ σπάνιες: Παρατεταμένη πανκυτταροπενία,
απλαστική αναιμίαǂ
Νεόπλασμα καλοήθες, κακοήθες και μη καθοριζόμενο
Πολύ σπάνιες: Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ),
δευτερογενής κακοήθεια,
συμπεριλαμβανόμενης της μυελογενούς
λευχαιμίας
15
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*
Όχι συχνές: Άποιος διαβήτης
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ σπάνιες: Διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα,
πνευμονική ίνωση, αναπνευστική
ανεπάρκειαǂ
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*
Συχνές: Αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων
Όχι συχνές: Υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση,
ηπατίτιδα
ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκειαǂ
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνιες: Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο
Stevens-Johnson
*Συχνότητες που υπολογίστηκαν βασιζόμενες σε σχετικές κλινικές μελέτες.
ǂ Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/ κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στον Εθνικό Οργανισμό
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m
2
(συνολική δόση ανά κύκλο σε 5
ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική
τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται
να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των
10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από
έναν ασθενή και οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν
πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος.
Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για
περισσότερο από 5 ημέρες θεραπείας (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριελάμβαναν καταστολή του μυελού των
οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη
και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης,
χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά
μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες - Αλλοι
αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.
Μηχανισμός δράσης
16
Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε
ταχεία χημική μετατροπή προς τη δραστική ένωση
μονομεθυλτριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η
κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6
της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές
βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική
διόρθωση της μεθυλίωσης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε τεμοζολομίδη + RT
(n=287) ή μονοθεραπεία RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους τεμοζολομίδης
+ RT έλαβαν συγχορηγούμενη τεμοζολομίδη (75 mg/m
2
) μία φορά την ημέρα,
ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42
ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με
τεμοζολομίδη (150 - 200 mg/m
2
) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για
έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο
σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από
Pneumocystis
jirovecii
(PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης
θεραπείας με τεμοζολομίδη.
Η τεμοζολομίδη χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης
σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με μονοθεραπεία RT, και σε
62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος τεμοζολομίδης + RT.
Ο σχετικός κίνδυνος (HR) για την συνολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για
HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της τεμοζολομίδης. Η
εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %)
είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + τεμοζολομίδη. Η προσθήκη της
συγχορηγούμενης τεμοζολομίδης στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία
με τεμοζολομίδη στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο
γλοιοβλάστωμα κατέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής
επιβίωσης συγκριτικά με την αποκλειστική RT (Σχήμα 1).
Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση
προς Θεραπεία)
Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν είχαν συνέχεια στην υποομάδα των ασθενών
με πτωχή κατάσταση ικανότητας ( WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση
17
Πιθανότ
ητα
και ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη.
Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη
αποδεκτοί κίνδυνοι.
Υποτροπιάζον ή εξελισσόμενο κακόηθες γλοίωμα
Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο
γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] ≥ 70),
εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και
ακτινοθεραπεία, βασίστηκαν σε δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος
χορηγούμενη τεμοζολομίδη. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138
ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία
τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς της τεμοζολομίδης έναντι της
προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή
με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες, το
κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) οριζόμενη με
τομογραφίες MRI ή η νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη, η
PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν 2,1
μήνες, και η συνολική διάμεση επιβίωση 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής
ανταπόκρισης βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.
Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς, η PFS στους 6 μήνες ήταν
σημαντικά μεγαλύτερη για την τεμοζολομίδη από ότι για την προκαρβαζίνη (21
% έναντι 8 %, αντίστοιχα – δοκιμασία x
2
p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και
1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και
5,66 μήνες για την τεμοζολομίδη και την προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p
= 0,33). Στους 6 μήνες, το κλάσμα των ασθενών που επιβίωσαν ήταν
σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της τεμοζολομίδης (60 %) συγκρινόμενο με
το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (δοκιμασία x
2
p = 0,019). Σε ασθενείς που
είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι
οποίοι είχαν τιμή KPS=80 ή μεγαλύτερη.
Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης
ήταν ευνοϊκά για την τεμοζολομίδη σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν
τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης
(μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι
χρόνοι μέχρι την εξέλιξη σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι
2,1 μήνες περισσότερο για την τεμοζολομίδη σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη
(log rank p = < 0,01 έως 0,03).
Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα
Σε μία πολυκεντρική, παγκόσμια προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία
αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος
χορηγούμενης τεμοζολομίδης στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό
αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση στους 6 μήνες
ήταν 46 %. Η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν 5,4 μήνες.
Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης,
βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις
ανταποκρίσεις, CR, και 43 μερικές ανταποκρίσεις, PR) για τoν πληθυσμό με
Πρόθεση προς Θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε
σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον
πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες,
η οποία ήταν παρόμοια ως προς τα αποτελέσματα με την ελεύθερη εξέλιξης της
νόσου επιβίωση. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα
αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια. Η επίτευξη μιας
ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης
χωρίς εξέλιξη της νόσου συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση ή με τη
βελτίωση της ποιότητας ζωής.
18
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η από του στόματος χορηγούμενη τεμοζολομίδη έχει μελετηθεί σε
παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα
εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα
σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην
τεμοζολομίδη είναι παρόμοια με των ενηλίκων.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η τεμοζολομίδη υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό
συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC
υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), μια γνωστή
ενδιάμεση ένωση στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του νουκλεϊκού οξέος, και
στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι η δραστική αλκυλιωτική
ένωση. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην
αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με
την AUC της τεμοζολομίδης, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι ~ 2,4 % και 23
%, αντίστοιχα.
In vivo
, ο t
1/2
του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της
τεμοζολομίδης, 1,8 ώρες.
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η τεμοζολομίδη
απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις
20 λεπτά μετά από τη χορήγηση της δόσης (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5
ώρες). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με
14
C
τεμοζολομίδης, τα μέσα επίπεδα αποβολής
14
C από τα κόπρανα κατά τη
διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν 0,8 % υποδηλώνοντας
πλήρη απορρόφηση.
Κατανομή
Η τεμοζολομίδη εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως
20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν
υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.
Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε
ανθρώπους και τα προκλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η τεμοζολομίδη
διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διείσδυση στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν
ασθενή. Η έκθεση του CSF βασιζόμενη στην AUC της τεμοζολομίδης ήταν
περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα, το οποίο είναι συμβατό με δεδομένα από
πειραματόζωα.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής (t
1/2
) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός
αποβολής
14
C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση,
ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα
κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολομίδη
στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη
ταυτοποιημένοι πολικοί μεταβολίτες.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η
κάθαρση στο πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι
ανεξάρτητοι από τη δόση.
19
Ειδικοί πληθυσμοί
Η πληθυσμιακή ανάλυση της φαρμακοκινητικής της τεμοζολομίδης αποκάλυψε
ότι η αποβολή της τεμοζολομίδης στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας,
της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία ξεχωριστή
φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο
που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες
ασθενείς. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m
2
ανά κύκλο
τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες
χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και
σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό
των οστών, το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό
ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 %
των αρουραίων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός
του αμφιβληστροειδούς. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν
στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες, εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών
στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του
αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με
εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης,
και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, το εύρημα αυτό
δεν θεωρήθηκε ως κλινικά σημαντικό.
Η τεμοζολομίδη είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός
αλκυλιωτικός παράγοντας. Η τεμοζολομίδη είναι περισσότερο τοξική στους
αρουραίους και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση
προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους αρουραίους και τους
σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των
αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια
ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού,
του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών
κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε αρουραίους, ενώ σε μελέτες
σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι
αρουραίοι εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της
τεμοζολομίδης, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την
έναρξη της δοσολόγησης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης είναι
πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.
Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella
και δοκιμασιών για
χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του
Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιογόνο ανταπόκριση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
RIDOCA
5
mg
:
20
Περιεχόμενα καψακίου
Άνυδρη λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο τύπου Α
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Ταρταρικό οξύ
Στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
μμ Κό εα λάκκας
Προπυλενογλυκόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132)
RIDOCA
20
mg
:
Περιεχόμενα καψακίου
Άνυδρη λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο τύπου Α
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Ταρταρικό οξύ
Στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
μμ Κό εα λάκκας
Προπυλενογλυκόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Λάκα αργιλίου κίτρινο Sunset FCF (sunset yellow FCF) (E110)
RIDOCA 100 mg:
Περιεχόμενα καψακίου
Άνυδρη λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο τύπου Α
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Ταρταρικό οξύ
Στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
μμ Κό εα λάκκας
Προπυλενογλυκόλη
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
21
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
RIDOCA
140
mg
:
Περιεχόμενα καψακίου
Άνυδρη λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο τύπου Α
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Ταρταρικό οξύ
Στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας
Προπυλενογλυκόλη
Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132)
RIDOCA
180
mg
:
Περιεχόμενα καψακίου
Άνυδρη λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο τύπου Α
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Ταρταρικό οξύ
Στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας
Προπυλενογλυκόλη
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
RIDOCA
250
mg
:
Περιεχόμενα καψακίου
Άνυδρη λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο τύπου Α
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Ταρταρικό οξύ
Στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Προπυλενογλυκόλη
6.2 μΑσυ βατότητες
22
Δ μ .εν εφαρ όζεται
6.3 Δ ιάρκεια ζωής
36 μ .ήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
μ μ 30°CΜη φυλάσσετε σε θερ οκρασία εγαλύτερη των . Φυλάσσετε στην αρχική
. Δ μ συσκευασία ιατηρείτε τις φιάλες καλά κλεισ ένες για να προστατεύονται από
. την υγρασία
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κεχριμπαρόχρωμες γυάλινες φιάλες με λευκά πώματα ασφαλείας για παιδιά
από πολυπροπυλένιο εξοπλισμένα με επαγωγικό σφράγισμα από
πολυαιθυλένιο, που περιέχουν 5 ή 20 καψάκια.
μ .Μπορεί να η κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες
ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ
1.Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία /αποκεντρωμένη διαδικασία:
Φιάλες που περιέχουν 5 ή 20 καψάκια.
2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική και κυπριακή αγορά:
RIDOCA 5mg: Φιάλες που περιέχουν 5 ή 20 καψάκια
RIDOCA 20mg: Φιάλες που περιέχουν 5 ή 20 καψάκια
RIDOCA 100mg: Φιάλες που περιέχουν 5 καψάκια
RIDOCA 140mg: Φιάλες που περιέχουν 5 ή 20 καψάκια
RIDOCA 180mg: Φιάλες που περιέχουν 5 καψάκια
RIDOCA 250mg: Φιάλες που περιέχουν 5 ή 20 καψάκια
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις χειρισ ού
Τα καψάκια δε θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί,
αποφύγετε την επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή με τους
βλεννογόνους. Σε περίπτωση που σημειωθεί επαφή του RIDOCA με το δέρμα ή με
τους βλεννογόνους, η περιοχή θα πρέπει να ξεπλένεται άμεσα και επισταμένα
με σαπούνι και νερό.
Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάσσουν τα καψάκια σε θέση
που δενβλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση μέσα σε ένα
κλειδωμένο ερμάριο. Η λήψη κατά λάθος μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα
παιδιά.
μ μ μμ Κάθε αχρησι οποίητο φαρ ακευτικό προϊόν ή υπόλει α πρέπει να απορρίπτεται
μ μ .σύ φωνα ε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
. .ΕΝΟΡΑΣΙΣ Α Ε
17 & . Τραπεζούντος Α Παπανδρέου
151 27Μελίσσια
8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
23
. :Αρ Αδείας Κυκλοφορίας Ελλάδος
. :Αρ Αδείας Κυκλοφορίας Κύπρου
Ridoca 5mg: 022130
Ridoca 20mg: 022131
Ridoca 100mg: 022132
Ridoca 140mg: 022133
Ridoca 180mg: 022134
Ridoca 250mg: 022135
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΔΑ ΕΙΑΣ
μ μ : 21 2012 Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης στην Ελλάδα Μαίου
μ μ : 20 2015Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης στην Κύπρο Φεβρουαρίου
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
24
