SPC :
IRINOTECAN/MEDICALIS C/S.SOL.IN 20MG/ML BTx1 VIALx2 ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1 .ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
IRINOTECAN/MEDICALIS 40mg/2ml, πυκνο διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση . IRINOTECAN/MEDICALIS 100mg/5ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση.
2. ΠΟΪΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά
Το πυκνό διάλυμα περιέχει 20 mg/ml irinotecan hydrochloride, trihydrade (που ισοδυναμούν με 17,33
mg/ml irinotecan). Τα φιαλίδια του IRINOTECAN περιέχουν 40 mg ή 100 mg irinotecan hydrochloride,
trihydrate. Για τα περιεχόμενα έκδοχα, βλέπε λήμμα «Κατάλογος με τα έκδοχα».
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ. μορφη
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
To IRINOTECAN ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου
και του ορθού: ·
• σε συνδυασμό με 5-fluorouracil και folinic acid για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει
προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο,
• ως μονοθεραπεία για τους ασθενείς στους οποίους απέτυχε καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή που
περιελάμβανε 5-fluorouracil.
To IRINOTECAN σε συνδυασμό με cetuximab ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνο ο οποίος εκφράζει τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και
είναι φυσικού τύπου (wild type) ως προς το KRAS, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για
μεταστατική νόσο ή μετά από αποτυχία προηγούμενης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία
συμπεριλάμβανε το irinotecan.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Μόνο για ενήλικες. Το διάλυμα προς έγχυση IRINOTECAN πρέπει να εγχέεται σε περιφερική ή κεντρική
φλέβα.
Συνιστώμενη δοσολογία:
Κατά τη μονοθεραπεία (για τους ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία): Η συνιστώμενη
δοσολογία του IRINOTECAN είναι 350 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών,
χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες (βλ. λήμματα «Οδηγίες χρήσεως/χειρισμού» και «Ιδιαίτερες
προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»}
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού (για τους ασθενείς πον δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία):
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ΙRINOTECAN σε συνδυασμό με 5-fluorouracil (5-FU) και folinic
acid (FA) αξιολογήθηκαν κατά το σχήμα που ακολουθεί (βλ. λήμμα «Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες»):
• IRINOTECAN και 5-FU/FA σε σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες
Η συνιστώμενη δόση του IRINOTECAN είναι 180 mg/m
2
χορηγούμενη άπαξ κάθε 2 εβδομάδες ως
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, ακολουθούμενη από την έγχυση folinic acid και 5-
fluoronraciL
Για τη δοσολογία και τον τρόπο συγχορήγησης του cetuximab, αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν
αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Συνήθως, χορηγείται η ίδια δόση irinotecan, με αυτή που είχε χρησιμοποιηθεί στους τελευταίους κύκλους
του προηγούμενου δοσολογικού σχήματος που περιείχε irinotecan. Η irinotecan δεν πρέπει να χορηγείται
σε διάστημα μικρότερο από 1 ώρα, μετά το τέλος της έγχυσης του cetuximab.
Τροποποιήσεις της δοσολογίας:
Το IRINOTECAN πρέπει να χορηγείται έπειτα από την κατάλληλη αποκατάσταση όλων των ανεπιθύμητων
ενεργειών σε βαθμό 0 ή 1 της κλίμακας NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) και
αφού η σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια έχει ξεπεραστεί πλήρως.
Στην αρχή της επόμενης έγχυσης θεραπείας, οι δόσεις του IRINOTECAN και της 5-FU, όπου εφαρμόζεται,
θα πρέπει να μειώνονται ανάλογα με τον χείριστο βαθμό ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν
κατά την προηγούμενη έγχυση. Η χορήγηση της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει για 1 έως 2
εβδομάδες, προκείμενου να επιτραπεί η αποκατάσταση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθυμήτων
ενεργειών.
Για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι δόσεις του IRINOTECAN και/ή της 5-FU, όπου είναι δυνατό,
θα πρέπει να ελαττώνονται κατά 15-20%;
• Αιματολογική τοξικότητα (ουδετεροπενία βαθμού 4, εμπύρετη ουδετεροπενία [ουδετεροπενία
βαθμού 3-4 και πυρετός βαθμού 2-4], θρομβοπενία και λευκοπενία [βαθμού 4]),
• Μη-αιματολογική τοξικότητα [βαθμού 3-4]
Οι συστάσεις για τροποποιήσεις της δοσολογίας του cetuximab, κατά τη συγχορήγηση με irinotecan, θα
πρέπει να ακολουθούνται σύμφωνα με τις πληροφορίες που αφορούν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Διάρκεια της θεραπείας
Η θεραπεία με το IRINOTECAN θα πρέπει να συνεχισθεί μέχρι να σημειωθεί αντικειμενική εξέλιξη της
νόσου ή μη-αποδεκτή τοξικότητα.
Ειδικές κατηγορίες ασθενών:
Ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία: Κατά τη μονοθεραπεία: Η αρχική δόση του
IRINOTECAN θα πρέπει να καθορίζεται από τα επίπεδα της χολερυθρίνης στο αίμα (ως και τρεις φορές
μεγαλύτερα της ανώτερης φυσιολογικής τιμής [ΑΦΤ]) σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας ≤ 2. Σε αυτούς
τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία και χρόνο προθρομβίνης μεγαλύτερο από 50%, μειώνεται η
κάθαρση της irinotecan (βλ. λήμμα «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες») και γι' αυτό είναι αυξημένος ο κίνδυνος
αιματολογικής τοξικότητας. Επομένως σε αυτή την κατηγορία των ασθενών θα πρέπει να
πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως γενικές εξετάσεις αίματος.
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μέχρι 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ), η συνιστώμενη
δόση IRINOTECAN είναι 350 mg/m2.
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται από 1,5 έως 3 φορές της ΑΦΤ, η
συνιστώμενη δόση IRINOTECAN είναι 200 mg/ m²
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης πάνω από το 3πλάσιο της ΑΦΤ, δεν πρέπει να
χορηγείται το IRINOTECAN (βλ. λήμματα «Αντενδείξεις» και «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες
προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά σε ασθενείς με ηπατική βλάβη στους οποίους χορηγείται
θεραπεία συνδιασμού με IRINOTECAN
Ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία: Δεν συνιστάται η χορήγηση του IRINOTECAN σε
ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, επειδή δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε αυτή την
κατηγορία ασθενών (βλ. λήμματα «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»
και «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
Ηλικιωμένοι: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους. Ωστόσο η
επιλογή της δοσολογίας γι' αυτή την κατηγορία πληθυσμού θα πρέπει να γίνεται προσεκτικά, εξαιτίας της
αυξημένης συχνότητας εμφάνισης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών. Αυτή η κατηγορία πληθυσμού
χρειάζεται πιο στενή παρακολούθηση (βλ. λήμμα «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις
κατά τη χρήση»),
4.3 Αντενδείξεις
• Χρόνια φλεγμονή του εντέρου και/ή απόφραξη του εντέρου (βλ. λήμμα «Ιδιαίτερες
προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση").
• Ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην irinotecan hydrochloride trihydrate ή σε
κάποιο από τα έκδοχα του IRINOTECAN.
• Εγκυμοσύνη και γαλουχία (βλ. λήμματα «Κύηση και γαλουχία» και «Ιδιαίτερες
προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»);
• Τιμές χολερυθρίνης > 3 φορές από την ανώτερη φυσιολογική τιμή (βλ. λήμμα «Ιδιαίτερες
προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
• Σοβαρή ανεπάρκεια του μυελού των
οστών.
• Κατάσταση ικανότητας κατά WHO > 2.
• Συγχορήγηση με St John's Wort (Υπερικό/ Βαλσαμόχορτο) (βλ. λήμμα 4.5).
Για επιπλέον αντενδείξεις του cetuximab, αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η χρήση του IRINOTECAN θα πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες ειδικευμένες στη χορήγηση
κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού
εξειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Δεδομένης της φύσης και της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθυμήτων ενεργειών, το
IRINOTECAN θα πρέπει να συνταγογραφείται στις ακόλουθες περιπτώσεις μόνο όταν το
αναμενόμενο όφελος έχει εκτιμηθεί σε σχέση με τους ενδεχόμενους κινδύνους: .
• σε ασθενείς που παρουσιάζουν κάποιο παράγοντα κινδύνου, ιδιαίτερα σε εκείνους με
κατάσταση ικανότητας κατά WHO = 2.
• στις ελάχιστες εκείνες περιπτώσεις όπου θα θεωρηθεί ότι οι ασθενείς πιθανόν να μην
τηρήσουν τις συστάσεις όσον αφορά την αντιμετώπιση των ανεπιθυμήτων ενεργειών (ανάγκη για άμεση
και παρατεταμένη αντιδιαρροϊκή θεραπεία σε συνδυασμό με λήψη μεγάλων ποσοτήτων υγρών κατά την
εμφάνιση της όψιμης διάρροιας). Γι' αυτούς τους ασθενείς συνιστάται αυστηρή νοσοκομειακή επίβλεψη.
Όταν το IRINOTECAN χορηγείται ως μονοθεραπεία, συνήθως συνταγογραφείται με το
δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Ωστόσο το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα μπορεί να
εξετασθεί ως εναλλακτική λύση για τους ασθενείς που χρειάζονται στενότερη παρακολούθηση ή
που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο σοβαρής ουδετεροπενίας.
Όψιμη διάρροια
Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τον κίνδυνο εμφάνισης όψιμης διάρροιας σε
διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά από τη χορήγηση του IRINOTECAN και οποιαδήποτε
χρονική στιγμή πριν από τον επόμενο κύκλο χορήγησης. Κατά τη μονοθεραπεία, ο μέσος χρόνος
εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 5η ημέρα μετά την έγχυση του IRINOTECAN.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώσουν ταχέως τον ιατρό τους για την εμφάνιση της και να
αρχίσουν αμέσως την κατάλληλη θεραπεία.
Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο διάρροιας είναι εκείνοι που έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη
ακτινοθεραπεία κοιλίας/πυέλου, εκείνοι με υπερλευκοκυττάρωση κατά την έναρξη της θεραπείας,
εκείνοι με κατάσταση ικανότητας ≥ 2 και οι γυναίκες. Εάν δεν αντιμετωπισθεί κατάλληλα η
διάρροια μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή, ειδικά σε ασθενείς που είναι ταυτόχρονα
ουδετεροπενικοί.
Αμέσως μόλις εμφανιστεί η πρώτη υδαρής κένωση, ο ασθενής θα πρέπει να αρχίσει να πίνει
μεγάλες ποσότητες ροφημάτων που περιέχουν ηλεκτρολύτες και να αρχίσει αμέσως κατάλληλη
αντιδιαρροϊκή θεραπεία. Η αντιδιαρροϊκή θεραπεία θα συνταγογραφηθεί από το τμήμα που
χορήγησε το IRINOTECAN. Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο οι ασθενείς θα πρέπει να
προμηθευτούν τα συνταγογραφημένα φάρμακα, ώστε να μπορούν να αναμετωπίσουν τη
διάρροια, μόλις εμφανισθεί. Επιπροσθέτως, θα πρέπει να ενημερώσουν τον ιατρό τους ή το
τμήμα που χορήγησε το IRINOTECAN για το πότε/εάν εμφανισθεί η διάρροια..
Η γενικώς συνιστώμενη αντιδιαρροϊκή θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση υψηλών δόσεων
loperamide (4 mg για. την πρώτη λήψη και μετά 2 mg κάθε 2 ώρες). Η θεραπεία θα πρέπει να
συνεχιστεί για 12 ώρες μετά την εμφάνιση της τελευταίας υδαρούς κένωσης και δεν θα πρέπει να
τροποποιηθεί. Σε καμιά περίπτωση η loperamide δεν θα πρέπει να χορηγηθεί για περισσότερο
από 48 συνεχείς ώρες, σε αυτές τις δόσεις, λόγω του κινδύνου εμφάνισης παραλυτικού ειλεού
αλλά και ούτε για λιγότερο από 12 ώρες.
Όταν η διάρροια συνδέεται με σοβαρή- ουδετεροπενία (αριθμός ουδέτεροφίλων < 500 κύτταρα/mm
3
), θα
πρέπει να χορηγείται προφυλακτικώς αντιβιοτική θεραπεία ευρέος φάσματος επιπλέον της αντιδιαρροϊκής
θεραπείας.
Επιπρόσθετα της αντιβιοτικής θεραπείας, συστήνεται εισαγωγή στο νοσοκομείο για την αντιμετώπιση της
διάρροιας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- διάρροια η οποία συνδέεται με πυρετό,
- σοβαρή διάρροια (η οποία απαιτεί την ενδοφλέβια χορήγηση υγρών),
- διάρροια εμμένουσα πέραν των 48 ωρών μετά από την έναρξη της χορήγησης υψηλών δόσεων
loperamide.
Η loperamide δεν πρέπει να χορηγείται προφυλακτικώς, ακόμη και στους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν
όψιμη διάρροια σε προηγούμενους κύκλους χορήγησης.
Στους ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρή διάρροια συνιστάται η ελάττωση της δόσης στους επόμενους
κύκλους χορήγησης (βλ. λήμμα «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης»).
Αιματολογία.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IRINOTECAN θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις
αίματος κάθε εβδομάδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι του κινδύνου της εμφάνισης
ουδετεροπενίας και της σημασίας του πυρετού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία > 38 °C και
αριθμός ουδετεροφίλων < 1000 κύτταρα/mm
3
) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επειγόντως σε νοσοκομείο με
ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος.
Για τους ασθενείς που παρουσίασαν σοβαρή αιματολογική τοξικότητα, συνιστάται η ελάττωση της δόσης για
την επόμενη χορήγηση (βλ. λήμμα «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης»).
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων και αιματολογικής τοξικότητας σε ασθενείς με σοβαρή διάρροια.
Στους ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος.
Ηπατική διαταραχή
Εξετάσεις για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την έναρξη της
θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο.
Γενικές εξετάσεις- αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως σε ασθενείς με τιμές
χολερυθρίνης από 1,5 έως 3 φορές μεγαλύτερες της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ) λόγω της
μειωμένης κάθαρσης της irinotecan (βλ. λήμμα «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες») και του κατά συνέπεια
αυξημένου κινδύνου αιματολογικής τοξικότητας σε αυτή την κατηγορία των ασθενών. Για ασθενείς με τιμές
χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το 3πλάσιο της ΑΦΤ (βλ. λήμμα «Αντενδείξεις»).
Ναυτία και εμετός
Πριν από κάθε χορήγηση IRINOTECAN συνιστάται προφυλακτική αγωγή με αντιεμετικά. Ναυτία και εμετός
έχουν αναφερθεί συχνά. Οι ασθενείς με έμετο που συνδέεται με όψιμη διάρροια, θα πρέπει να
νοσηλεύονται, για να υποβληθούν σε θεραπεία όσο το δυνατόν συντομότερα.
Οξυ χολινεργικό σύνδρομο
Εάν εμφανιστεί οξύ χολινεργικό σύνδρομο (που ορίζεται ως πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα
συμπτώματα, όπως: εφίδρωση, κοιλιακά άλγη, δακρύρροια, μύση και σιελόρροια), θα πρέπει να χορηγηθεί
θειϊκή ατροπίνη (0,25 mg υποδορίως), εκτός εάν αντενδείκνυται κλινικώς (βλ. λήμμα «Ανεπιθύμητες
ενέργειες»). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς που πάσχουν από άσθμα. Σε ασθενείς με οξύ
και σοβαρό χολινεργικό σύνδρομο, η χρήση της θέιϊκής ατροπίνης συνιστάται προφυλακτικά κατά τη
χορήγηση των επόμενων δόσεων του IRINOTECAN
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος
Η εμφάνιση διάμεσης πνευμονοπάθειας με τη μορφή πνευμονικών διηθήσεων, είναι ασυνήθης κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με irinotecan. Η διάμεση πνευμονοπάθεια μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον
θάνατο.
Στους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι είναι πιθανό να συνδέονται με την ανάπτυξη πνευμονικών
διηθήσεων διάμεσης πνευμονοπάθειας περιλαμβάνεται η χρήση πνευμονοτοξικών φαρμάκων, η
ακτινοθεραπεία και οι αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες διέγερσης αποικιών.
Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση
αναπνευστικών συμπτωμάτων πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
irinotecan.
Εξαγγείωση
Ενώ η irinotecan δεν είναι γνωστή φλυκταινογόνος ουσία, ωστόσο πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να
αποφεύγεται η εξαγγείωση και η θέση της έγχυσης πρέπει να παρακολουθείται για σημεία φλεγμονής. Εάν
εκδηλωθεί εξαγγείωση, συνιστάται έκπλυση του σημείου και τοποθέτηση πάγου.
Ηλικιωμένοι
Λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας ύπαρξης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών, ιδιαιτέρως της ηπατικής
λειτουργίας, στους ηλικιωμένους ασθενείς, η επιλογή της χορηγούμενης δόσης IRINOTECAN σε αυτήν την
κατηγορία ασθενών, θα -πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. λήμμο: «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης»).
Ασθενείς ιιε xρόνια φλεγμονώδη νόσος του εντέρου και/ή απόφραξη εντέρου
Αυτοί οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με IRINOTECAN μέχρι την αποκατάσταση της
απόφραξης του εντέρου (βλ. λήμμα «Αντενδείξεις»).
Ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε αυτή την κατηγορία πληθυσμού (βλ. λήμμα «Δοσολογία και τρόπος
χορήγησης» και «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
Καρδιακές Διαταραχές
Έχουν παρατηρηθεί ισχαιμικά επεισόδια του μυοκαρδίου έπειτα από θεραπεία με ιρινοτεκάνη, κυρίως σε
ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιακή νόσο, ή
προηγούμενη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία (βλέπε παράγραφο « Ανεπιθύμητες Ενέργειες»).
Συνεπώς, ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται στενά και πρέπει να
πραγματοποιηθεί προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των μεταβλητών παραγόντων κινδύνου (π.χ
κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).
Ανοσοκατασταλτικές Δράσεις/ Αυξημένη Ευαισθησία σε Λοιμώξεις
Η χορήγηση ζώντων ή ζώντων-αδρανοποιημένων εμβολίων σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς ως
αποτέλεσμα λήψης χημειοθεραπευτικών παραγόντων περιλαμβανομένης της ιρινοτεκάνης, μπορεί να έχει
ως αποτέλεσμα σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Ο εμβολιασμός με ζώντα εμβόλια πρέπει να
αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη. Τα νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να
χορηγηθούν. Παρά ταύτα, η ανταπόκριση σε τέτοια εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη.
Άλλες περιπτώσεις Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει σορβιτόλη και επομένως είναι ακατάλληλο για
χορήγηση σε όσους εμφανίζουν κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη. Σπάνιες περιπτώσεις vεφρικής
ανεπάρκειας, υπότασης ή κυκλοφορικής ανεπάρκειας έχουν -παρατηρηθεί σε ασθενείς με επεισόδια
αφυδάτωσης συνδεόμενα με διάρροια και/ή έμετο ή σηψαιμία.
Αντισυλληπτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά
από την παύση της θεραπείας.
Η συγχορήγηση της irinotecan με έναν ισχυρό αναστολέα (π.χ. κετοκοναζόλη) ή επαγωγέα [π.χ.
ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοίνη, Si John's. Wort (Υπερικό /
Βαλσαμόχορτο)] του κυτοχρώματος CYP3A4 ενδέχεται να μεταβάλλει το μεταβολισμό της irinotecan
και πρέπει να αποφεύγεται (βλ. λήμμα 4.5).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η αλληλεπίδραση μεταξύ της irinotecan και νευρομυϊκών αποκλειστών δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το
IRINOTECAN έχει αντιχολινεστερασική δράση, και επομένως τα φάρμακα με αντιχολινεστερασική
δράση μπορεί να παρατείνουν το νευρομυϊκό αποκλεισμό του suxamethonium και μπορεί να
ανταγωνιστούν τη νευρομυοαποκλειστική δράση των μη-εκπολωτικών φαρμάκων.
Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων τα οποία
επάγουν το CYP3A (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φαινυτοίνη) οδηγεί σε μειωμένη έκθεση
στην irinotecan, στο SN-38 και στο γλυκουρονίδιο του SN-38 και σε μειωμένες φαρμακοδυναμικές
δράσεις. Η επίδραση αυτών των αντιεπιληπτικών φαρμάκων απεικονίζεται με μείωση της AUC του
SN-38 και του SN-38G κατά 50% ή και περισσότερο. Επιπλέον της επαγωγής των ενζύμων του
κυτοχρώματος Ρ450 3Α, η αυξημένη γλυκουρονιδίωση και η αυξημένη χολική απέκκριση μπορεί να
συντελέσει στη μείωση της έκθεσης στην irinotecan και στους μεταβολίτες της.
Μια μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της AUC του
APC κατά 87% και αύξηση της AUC του SN-38 κατά 109% σε σύγκριση με τις τιμές οι οποίες
παρατηρούνται όταν η irinotecan χορηγείται μόνη της.
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συγχρόνως φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι
αναστέλλουν (π.χ. κετοκοναζόλη) ή επάγουν (π.χ ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή
φαινυτοίνη) το μεταβολισμό των φαρμάκων από το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Ταυτόχρονη χορήγηση της
irinotecan με έναν αναστολέα/επαγωγέα αυτής της. μεταβολικής οδού μπορεί να αλλοιώσει το
μεταβολισμό της irinotecan και πρέπει να αποφεύγεται (βλ. λήμμα 4.4),
Σε μια μικρή φαρμακοκινητική μελέτη (n=5), στην οποία συνχορηγήθηκαν 350 mg/m
2
irinotecan με
900 mg St. John's Wort (Hypericum perforatum/ Υπερικό /Βαλσαμόχορτο), παρατηρήθηκε 42%
μείωση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του ενεργού μεταβολίτη της irinotecan SN-38.
To St. John's Wort (Υπερικό /Βαλσαμόχορτο) μειώνει τα επίπεδα του SN-38 στο πλάσμα. Συνεπώς,
το St. John's Wort (Υπερικό /Βαλσαμόχορτο) δεν θα πρέπει να χορηγείται με irinotecan. (βλ. λήμμα
4.3).
Η φαρμακοκινητική της irinotecan δεν μεταβάλλεται κατά τη συγχορήγηση του 5- fluorouracil/folinic
acid στη θεραπεία συνδυασμού.
Θειική αταζαναβίρη. Η συγχορήγηση θειικής αταζαναβίρης, ενός αναστολέα CYP3A4 και UGT1A1
έχει τη δυναμική να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο SN-38, τον ενεργό μεταβολίτη της
ιρινοτεκάνης.
Οι ιατροί πρέπει να το λαμβάνουν υπόψιν τους όταν συγχορηγούν τέτοια φάρμακα.
Αλληλεπιδράσεις κοινές σε όλα τα κυτταροτοξικά:
Η χρήση αντιπηκτικών είναι συνήθης λόγω αυξημένου κινδύνου θρομβωτικών επεισοδίων σε
νεοπλασματικές νόσους. Εάν ενδείκνυται η χρήση αντιπηκτικών, ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ,
απαιτείται αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR (Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης),
λόγω του στενού θεραπευτικού τους δείκτη, της υψηλής ενδοατομικής μεταβλητότητας του
σχηματισμού θρόμβων στο αίμα και της δυνατότητας αλληλεπίδρασης μεταξύ των από του στόματος
αντιπηκτικών και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται:
- Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: κίνδυνος για θανατηφόρα γενικευμένη αντίδραση στα εμβόλια
Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται
-Ζώντα αδρανοποιημένα εμβόλια (εκτός του κίτρινου πυρετού): κίνδυνος συστηματικής
ασθένειας που δύναται να προκαλέσει το θάνατο (π.χ λοιμώξεις). Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται σε
ασθενείς που είναι ήδη ανοσοκατεσταλμένοι από υποκείμενη νόσο.
Χρήση αδρανοποιημένου εμβολίου όπου αυτό υπάρχει (πολυομελίτιδα)
Φαινυτοϊνη: Κίνδυνος επιδείνωσης των σπασμών που προέρχονται από τη μείωση της πεπτικής
απορρόφησης της φαινυτοϊνης από κυτταροτοξικό φάρμακο ή κίνδυνος αύξησης τοξικότητας
λόγω αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού από τη φαινυτοϊνη.
Ταυτόχρονη χρήση να εξετάζεται
- Κυκλοσπορίνη, Τακρόλιμους: Υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλαστικότητας
Δεν έχει αποδειχθεί ότι τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της irinotecan επηρεάζονται από το cetuximab ή
αντιστρόφως,
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν πληροφορίες όσον αφορά στη χορήγηση του IRINOTECAN σε εγκύους. Έχει δειχθεί ότι το
IRINOTECAN έχει εμβρυοτοξική και τερατογόνο δράση στα κουνέλια και τους αρουραίους. Γι' αυτό το
IRINOTECAN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. λήμμα
«Αντενδείξεις» και «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Θα πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία τεκνοποίησης και λαμβάνουν
IRINOTECAN αποφύγουν την κύηση και να ενημερώσουν αμέσως το θεράποντα ιατρό τους, εφόσον
διαπιστωθεί (βλ. λήμματα «Αντενδείξεις» και «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά
τη χρήση»).
Γαλουχία
Η
14
C-irinotecan ανιχνεύθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν. Δεν είναι γνωστό, αν η irinotecan
απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά συνέπεια, εξαιτίας του ενδεχόμενου εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών στο νεογνό που θηλάζει, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας
με IRINOTECAN (βλ, λήμμα «Αντενδείξεις»).
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης ή οπτικών διαταραχών
μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση του ΙRINOTECAN και να τους συστήνεται να μην οδηγούν ή να μην
χειρίζονται μηχανήματα, εάν εμφανισθούν αυτά τα συμπτώματα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω, αφορούν το irinotecan. Δεν έχει αποδειχθεί ότι τα
χαρακτηριστικά ασφαλείας του irinotecan επηρεάζονται από το cetuximab ή αντιστρόφως. Σε συνδυασμό με
το cetuximab, αναφέρθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονται με το cetuximab (όπως
εξάνθημα ομοιάζον με ακμή 88%). Επομένως, αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν το cetuximab.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που θεωρείται, ότι είναι δυνατόν ή πιθανόν να συνδέονται, με τη
χορήγηση του IRINOTECAN αναφέρθηκαν από 765 ασθενείς με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m
2
,
κατά τη μονοθεραπεία και από 145 ασθενείς που έλαβαν IRINOTECAN σε συνδυασμό με 5-FU/FA κατά το
σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, στη συνιστώμενη δόση 180 mg/m
2
.
Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η πρώιμη και η καθυστερημένη διάρροια, ουδετεροπενία,
αναιμία, θρoμβοκυτταροπενία, αλωπεκία και πυρετός με απουσία λοίμωξης.
Οι δοσο-περιοριστικές τοξικότητες και οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες απαιτούν ιατρική
βοήθεια είναι η πρώιμη και η καθυστερημένη διάρροια η οποία μπορεί να σοβαρή και επιμένουσα,
ουδετεροπενία, ναυτία και/ή εμετοί και αναπνευστικές δυσκολίες.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Όψιμη διάρροια
Η διάρροια (που εμφανίζεται πέραν των 24 ωρών μετά από τη χορήγηση) αποτελεί μια μορφή δοσο-
περιοριστικής τοξικότητας του IRINOTECAN
Κατά τη μονοθεραπεία:
Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών οι οποίοι ακολουθούν τις οδηγίες για την
αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 14% των αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια. Ο
διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 5η ημέρα μετά την έγχυση του
IRINOTECAN .
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού:
Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 13,1% των ασθενών οι οποίοι ακολουθούν τις οδηγίες για την
αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 3.9% των αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια.
Έχουν αναφερθεί ασυνήθεις περιπτώσεις ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας, μια από τις οποίες έχει
τεκμηριωθεί βακτηριολογικά {Clostridium difficile).
Ναυτία και εμετός
Κατά τη μονοθεραπεία:
Η ναυτία και ο έμετος ήταν σοβαρής μορφής στο 10% περίπου των ασθενών οι οποίοι ελάμβαναν
θεραπευτικώς αντιεμετικά..
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού:
Παρατηρήθηκε χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμετού (2,1% και 2,8% των
ασθενών, αντιστοίχως).
Αφυδάτωση
Έχουν αναφερθεί επεισόδια αφυδάτωσης συνήθως συνδεόμενα με διάρροια ή/και έμετο. Ασυνήθεις
περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή καρδιο-κυκλοφορικης ανεπάρκειας έχουν παρατηρηθεί, σε
ασθενείς με επεισόδια αφυδάτωσης συνδεόμενα με διάρροια ή/και έμετο.
Άλλες γασγρεντερικές διαταραχές
Παρατηρήθηκε δυσκοιλιότητα σχετιζόμενη με το IRINOTECAN και/η την loperamide με την εξής αναλογία:
• στη μονοθεραπεία : σε λιγότερο από το 10% των ασθενών
• στη θεραπεία συνδυασμού: 3,4% των ασθενών.
Ασυνήθεις περιπτώσεις εντερικής απόφραξης, ειλεού, αιμορραγίας εκ του γαστρεντερικού και σπάνιες
περιπτώσεις κολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της τυφλίτιδας, της ισχαιμικής και της ελκώδους κολίτιδας
έχουν αναφερθεί, Επίσης έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις διάτρησης του εντέρου. Αλλες ήπιες
αντιδράσεις περιλαμβάνουν ανορεξία, κοιλιακό άλγος και βλε\α·ογονίτιδα. Σπάνιες περιπτώσεις
συμπτωματικής και ασυμπτωματικής παγκρεατίτιδας συσχετίστηκαν με τη θεραπεία με irinotecan.
Αιματολογικές διαταραχές
Η ουδετεροπενία αποτελεί μορφή δοσο-περιοριστικής τοξικότητας. Η ουδετεροπενία ήταν αναστρέψιμη και
μη-αθροιστική. Ο διάμεσος (median) αριθμός ημερών μέχρι την εμφάνιση του ναδίρ ήταν 8 ημέρες
ανεξαρτήτως του αν χορηγήθηκε μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού.
Κατά τη μονοθεραπεία:
Παρατηρήθηκε ουδετεροπενία στο 78,7% των ασθενών και ήταν σοβαρή (αριθμός ουδετεροφίλων
- 500 κυτταρα/mm
3
) στο 22,6% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους το 18% παρουσίασε
αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1000 κύτταρα/mm
3
εκ των οποίων το 7,6% με αριθμό ουδετεροφίλων
< 500 κύτταρα/mm
3
.
Πλήρης ανάκαμψη επιτυγχανόταν συνήθως μέχρι την 22η ημέρα.
Πυρετός με σοβαρή ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 6,2% των ασθενών και στο 1,7% των κύκλων.
Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10,3% περίπου των ασθενών (2,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή
ουδετεροπενία στο 5,3% περίπου των ασθενών (1,1% των κύκλων) και οδήγησαν σε θάνατο σε 2
περιπτώσεις.
Αναφέρθηκε αναιμία στο 58,7% περίπου των ασθενών (8% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl και 0,9% με
αιμοσφαιρίνη < 6,5 g/dl).
Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm
3
) παρατηρήθηκε στο 7,4% των ασθενών και στο 1,8% των κύκλων με
0,9% με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 50.000 κύτταρα/mm
3
και στο 0,2% των κύκλων. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς
παρουσίασαν ανάκαμψη μέχρι την 22η ημέρα.
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού:
Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 82,5% των ασθενών και ήταν σοβαρή (αριθμός ουδετεροφίλων
<500 κύτταρα/mm
3
) στο 9,8% των ασθενών.
Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, το 67,3% παρουσίασε αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1000
κύτταρα/mm
3
εκ των οποίων το 2,7% με αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm
3
.
.Πλήρης ανάκαμψη επιτυγχανόταν συνήθως εντός 7-8 ημερών.
Πυρετός με σοβαρή ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 3,4% των ασθενών και στο 0,9% των κύκλων.
Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 2% περίπου των ασθενών (0,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή
ουδετεροπενία στο 2,1% περίπου των ασθενών (0.5% των κύκλων) και οδήγησαν σε θάνατο σε 1
περίπτωση.
Αναφέρθηκε αναιμία στο 97,2% των ασθενών (2,1% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl).
Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm
3
) παρατηρήθηκε στο 32,6% των ασθενών και στο 21,8% των
κύκλων. Δεν παρατηρήθηκε σοβαρή θρομβοπενία (<50,000 κύτταρα/mm
3
).
Μια περίπτωση περιφερειακής θρομβοπενίας με αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα αναφέρθηκε κατά την
παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή καρδιο-κυκλοφορικής ανεπάρκειας έχουν
παρατηρηθεί σε ασθενείς με σηψαιμία.
Γενικές διαταραχές και αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης
Οξύ χολινεργικό σύνδρομο
Σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε στο 9% των ασθενών που έλαβαν
μονοθεραπεία και στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Τα κύρια συμπτώματα ήταν
πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα συμπτώματα, όπως κοιλιακό άλγος, επιπεφυκίτιδα, ρινίτιδα, υπόταση,
αγγειοδιαστολή, εφίδρωση, ρίγη, κακουχία, ζάλη, οπτικές διαταραχές, μύση, δακρύρροια και αυξημένη
σιελόρροια, τα οποία εμφανίζονταν κατά τη διάρκεια ή εντός των πρώτων 24 ωρών μετά την έγχυση του
IRINOTECAN . Αυτά τα συμπτώματα εξαφανίσθηκαν μετά από τη χορήγηση ατροπίνης (βλ. λήμμα
«Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Η καταβολή ήταν σοβαρή σε λιγότερο από το 10% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία και στο 6,2%
των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Η αιτιολογική συσχέτιση με το IRINOTECAN δεν έχει
σαφώς καθορισθεί. Πυρετός, απουσία λοίμωξης χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία, παρατηρήθηκε
στο 12% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία και στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
συνδυασμού. Ήπιες αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης έχουν αναφερθεί, αν και δεν ήταν συχνές.
Καρδιακές διαταραχές
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υπέρτασης κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή μετά από αυτή.
Aναπνευστικές διαταραχές
Η εμφάνιση διάμεσης πνευμονοπάθειας με τη μορφή πνευμονικών διηθήσεων είναι ασυνήθης κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με irinotecan.
Έχουν αναφερθεί πρώιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως δύσπνοια (βλ. λήμμα 4.4).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Η αλωπεκία ήταν πολύ συχνή και αναστρέψιμη. Ήπιες δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί, αν και δεν
ήταν συχνές.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις ήπιας αλλεργίας, οι οποίες δεν είναι συχνές, καθώς και σπάνιες περιπτώσεις
αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων.
Μυοσκελετικές διαταραχές
Έχουν αναφερθεί πρώιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως μυΐκή σύσπαση ή κράμπες και παραισθησία.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Κατά τη μονοθεραπεία παροδικές και ελαφρές έως μέτριες αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών, της
αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης του ορού παρατηρήθηκαν στο 9,2%, 8,1% και 1,8% των
ασθενών, αντίστοιχα, με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος.
Παροδική ελαφρή έως μέτρια αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό παρατηρήθηκε στο 7,3% των
ασθενών.
Κατά την συνδυασμένη θεραπεία παρατηρήθηκε παροδική αύξηση των τιμών στον ορό (βαθμού 1 και 2)
είτε της SGPT, της SGOT, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών
15%, 11%, 11% και 10%, με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος. Παροδικά βαθμού 3
παρατηρήθηκε σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 0%, 0%, 0% και 1%. Δεν παρατηρήθηκε βαθμού 4.
Πολύ σπάνια έχουν παρουσιασθεί αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης.
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και υπονατριαιμίας σχετιζόμενες κυρίως με
διάρροια και έμετο.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Μετά την κυκλοφορία του IRINOTECAN, πολύ σπάνια, αναφέρθηκαν περιπτώσεις, παροδικών διαταραχών
της ομιλίας που έχουν σχέση με την έγχυση του IRINOTECAN
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας σε δόσεις διπλάσιες περίπου της συνιστώμενης
θεραπευτικής δόσης οι οποίες μπορεί να αποβούν μοιραίες. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που
αναφέρθηκαν ήταν σοβαρή ουδετεροπενία και σοβαρής μορφής διάρροια. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για
το IRINOTECAN Θα πρέπει να εφαρμόζονται τα μέγιστα υποστηρικτικά μέτρα για την αποφυγή
αφυδάτωσης λόγω της διάρροιας και να ανταμετωπίζονται θεραπευτικά οποιεσδήποτε λοιμώδεις επιπλοκές.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Κυτταροστατικό, αναστολέας της τοποϊσομεράσης Ι. Κωδικός ATC: L01XX19
Πειραματικά δεδομένα
Η irinotecan είναι ένα ημι-συνθετικό παράγωγο της camptothecin, Είναι ένας αντινεοπλασματικός
παράγοντας, ο οποίος δρα ως ειδικός αναστολέας της DNA τοποϊσομεράσης I. Μεταβολίζεται από την
καρβοξυλεστεράση στους περισσότερους ιστούς προς SN-3 8, το οποίο βρέθηκε ότι είναι πιο δραστικό
από την irinotecan επί της κεκαθαρμένης τοποϊσομεράσης I και πιο κυτταροτοξικό από το irinotecan έναντι
αρκετών κυτταρικών σειρών όγκων σε ποντίκια και ανθρώπους. Η αναστολή της DNA τοποϊσομεράσης I
από την irinotecan ή το SN-38 προκαλεί σχάσεις των απλών ελίκων του DNA οι οποίες αναστέλλουν την
πρόοδο της διχάλας αντιγραφής του DNA και είναι υπεύθυνες για την κυτταροτοξικότητα. Αυτή η
κυτταροτοξική δράση αποδείχθηκε ότι είναι χρονοεξαρτώμενη και ήταν ειδική στη φάση S.
Διαπιστώθηκε in vitro, ότι η irinotecan και το SN-38 δεν ήταν σημαντικώς αναγνωρίσιμα από την P-
glycoprotein
MDR
και παρουσιάζει κυτταροτοξική δραστικότητα έναντι κυτταρικών σειρών ανθεκτικών στην
doxorubicin και την vinblastine.
Επιπλέον, η irinotecan έχει ευρεία αντικαρκινική δραστικότητα in vivo έναντι μοντέλων όγκων ποντικών
(Ρ03 αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου, MA16/C μαστικό αδενοκαρκίνωμα, C38 και C51
αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου) και έναντι ανθρώπινων ετερολόγων μοσχευμάτων (Co-4
αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου, Μχ-1 αδενοκαρκίνωμα του μαστού, ST-15 και SC-16 γαστρικά
αδενοκαρκινώματα). Η irinotecan είναι επίσης δραστική επί όγκων που εκφράζουν την P-glycoprotein
MDR
(vincristine- και doxorubicin- ανθεκτικές Ρ 388 λευχαιμίες). Εκτός της αντικαρκινικής δραστικότητας του
IRINOTECAN)η πιο σημαντική φαρμακολογική δράση της irinotecan είναι η αναστολή της
ακετυλοχολινεστεράσης.
Κλινικά δεδομένα
Κατά τη μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου:
Κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙ/ΙΙΙ πραγματοποιήθηκαν σε περισσότερους από 980 άσθενείς με μεταστατικό
καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού, στους οποίους είχε αποτύχει προηγούμενη θεραπεία με 5-FU.
Η αποτελεσματικότητα του ΙRINOTECAN αξιολογήθηκε σε 765 ασθενείς με τεκμηριωμένη εξέλιξη της
νόσου στην 5-FU κατά την είσοδο στη μελέτη.
Φάση Ш
IRINOTECAN έναντι υποστηρικτικής αγωγής IRINOTECAN έναντι 5-FU
IRINOTECAN Υποστηρικτική
αγωγή
IRINOTECAN 5-FU
n=183 n =90 τιμές p n =127 n=129 τιμές p
Ελεύθερη
εξέλιξης
επιβίωση
ΔΕ ΔΕ 33,5 * 26,7 p =0,03
στους 6 μήνες
Στις μελέτες φάσης II, που διεξήχθησαν σε 455 ασθενείς με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες, η
ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (progression free survival) στους 6 μήνες ήταν 30% και ο διάμεσος χρόνος
επιβίωσης (median survival) ήταν 9 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη ήταν 18 εβδομάδες.
Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν μη-συγκριτικές μελέτες φάσης II, σε 304 ασθενείς που έλαβαν το
εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα με δόση 125 mg/m
2
ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών, για 4
συνεχόμενες εβδομάδες, με ακόλουθο διάστημα διακοπής 2 εβδομάδες. Σ' αυτές τις μελέτες ο διάμεσος
χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν 17 εβδομάδες και ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 10 μήνες. Παρόμοια
χαρακτηριστικά ασφαλείας παρατηρήθηκαν σε 193 ασθενείς με το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα και
αρχική δόση 125 mg/m
2
σε σχέση με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος
εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 11η ημέρα.
Κατά τη Θεραπεία συνδυασμού με Folinic Acid και 5-Fluorouracil:
Μια μελέτη φάσης III διεξήχθη σε 385 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού,
που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι έλαβαν είτε το κάθε-2- εβδομάδες δοσολογικό
σχήμα (βλ. λήμμα «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης») είτε το εβδομαδιαίο. Στο δοσολογικό σχήμα κάθε 2
εβδομάδες, την ημέρα 1, τη χορήγηση 180 mg/m
2
IRINOTECAN άπαξ κάθε 2 εβδομάδες, ακολούθησε η
έγχυση folinic acid (200 mg/m
2
ως ενδοφλεβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και της 5-fluorouracil (400 mg/m
2
ως bolus ενδοφλέβια έγχυση και στη συνέχεια 600 mg/m
2
ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 22 ωρών). Την
ημέρα 2, το folinic acid και η 5-fluorouracil χορηγήθηκαν στις ίδιες δόσεις με τα ίδια δοσολογικά σχήματα.
Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα, τη χορήγηση 80 mg/m
2
IRINOTECAN ακολούθησε η έγχυση folinic
acid (500 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και μετά η 5-fluorouracil (2300 mg/m
2
ως
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 24 ωρών) για 6 εβδομάδες.
Κατά τη μελέτη της θεραπείας συνδυασμού και με τα δύο δοσολογικά σχήματα που περιγράφονται πιο
πάνω, η αποτελεσματικότητα του IRINOTECAN αξιολογήθηκε σε 198 ασθενείς:
Σχήματα συνδυασμού
(n= 198)
Εβδομαδιάιο σχήμα
(n=50)
Σχήμα κάθε 2 εδομάδες
(n=148)
IRINOTECAN 5-FU/FA IRINOTECAN 5-FU/FA IRINOTECAN 5-FU/FA
(%)
Επιβίωση στους
12 μήνες (%)
36,2 * 13,8 p =0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351
Διάμση επιβίωση
(μήνες)
9,2* 6.5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
ΔΕ: Δεν Εφαρμόζεται * : Στατιστικώς σημαντική διαφορά
5-FU: 5-fluorouracil FA: folinic acid ΜΣ: Μη Σημαντικό
*: σύμφωνα με την ανάλυση του πληθυσμού του πρωτοκόλλου
Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής διάρροιας ήταν 44,4% για τους
ασθενείς που έλαβαν IRINOTECAN σε συνδυασμό με 5-FU/FA και 25,6% για τους ασθενείς που έλαβαν
μόνο 5-FU/FA. Η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής ουδετεροπενίας (αριθμός ουδετεροφίλων < 500
κύτταρα/mm
3
) ήταν 5,8% για τους ασθενείς που έλαβαν IRINOTECAN σε συνδυασμό με 5-FU/FA και 2,4%
για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5-FU/PA.
Επιπλέον o διάμεσος χρόνος (median time) μέχρι την εμφάνιση της οριστικής επιδείνωσης της κατάστασης
ικανότητας (definitive deterioration performance status) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για την ομάδα
συνδυασμού του IRΙΝOTECAN σε σχέση με την ομάδα που έλαβε μόνο 5-FU/FA (p=0,046).
Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη φάσης III με το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30. Ο
χρόνος έως την οριστική επιδείνωση (definitive deterioration) σταθερά εμφανιζόταν αργότερα στις ομάδες
του IRINOTECAN. Η εξέλιξη της Συνολικής Κατάστασης Υγείας/Ήοιότητας Ζωής (Global Health
Status/Quality of Life) ήταν ελαφρά καλύτερη για την ομάδα συνδυασμού του IRINOTECAN αν και μη
σημαντική, δεικνύοντας ότι η αποτελεσματικότητα του IRINOTECAN σε συνδυασμό μπορεί να επιτευχθεί
χωρίς να επηρεάσει την ποιότητα ζωής..
Σε συνδυασμό με cetuximab μετά από αποτυχία προηγούμενης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία
συμπεριλάμβανε την IRINOTECAN.
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού cetuximab με irinotecan μελετήθηκε σε δύο κλινικές μελέτες.
Ένα σύνολο 356 ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που εκφράζει το EGFR, οι οποίοι είχαν
αποτύχει σε πρόσφατη προηγούμενη κυτταροτοξική θεραπεία που συμπεριελάμβανε το irinotecan και
είχαν ελάχιστο βαθμό γενικής κατάστασης κατά Karnofsky 60, αλλά η πλειοψηφία είχε βαθμό γενικής
κατάστασης κατά Karnofsky ≥80. έλαβαν τη θεραπεία συνδυασμού.
+5-FU/FA +5-FU/FA +5-FU/FA
Ποσοστό
ανταπόκρισης (%)
τιμή p
40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
p<0,001 p=0,045 p=0,005
Διάμεσος χρόνος
μέχρι την εξέλιξη
(μήνες)
τιμή p
6,7 4,4 7,2 6.5 6,5 3,7
p<0,001 ΜΣ p=0
,
001
Διάμεση διάρκεια
(ανταπόκρισης
(μήνες)
τιμή p
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 | 9,5
ΜΣ P=0,043 ΜΣ
Διάμεση διάρκεια
ανταπόκρισης και
σταθεροποίησης
(μήνες)
τιμή p
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
p<0,001 ΜΣ p=0,003
Διάμεσος χρόνος
μέχρι την αποτυχία
της θεραπείας (μήνες)
τιμή p
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
p=0,0014 ΜΕ p=0,001
Διάμεση επιβίωση
(μήνες)
τιμή p
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
p=0,028 ΜΣ p=0
;
041
EMR 62 202-007: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός του cetuximab και
του irinotecan (218 ασθενείς) με τη μονοθεραπεία cetuximab (111 ασθενείς).
IMCL CP02-9923: Σε αυτή την ανοιχτή, ενός σκέλους μελέτη, αξιολογήθηκε η θεραπεία συνδυασμού
σε 138 ασθενείς.
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού cetuximab με irinotecan ήταν υψηλή σε σχέση με τη
μονοθεραπεία του cetuximab, σχετικά με το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το
ποσοστό ανταπόκρισης της νόσου (DCR) και την ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS). Στην
τυχαιοποιημένη μελέτη δεν υπήρξε όφελος ως προς την συνολική επιβίωση (λόγος κινδύνου 0,91,
p=0,48).
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των μελετών αυτών συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:
Μελέτη
Ν
ORR
DCR
. PFS (μήν«ς)
OS (μήνες)
n(%)
95%CI
n(%) 95% CI
Median 95%CI
Median
95%CI
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 202-007
218
50(22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8,4,3
8,6
7,6, 9,6
MCL CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2,69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10.3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12(10,8)
5,7, 18,1
30 (32,4)
23,9,42,0 1,5
1,4 2,0
6,9 5,6, 9,1
CI= διάστημα εμπιστοσύνης, DCR - ποσοστό ανταπόκρισης της νόσου (ασθεινείς με πλήρη ανταπόκριση,
μερική ανταπόκριση, ή σταθεροποιημένη νόσο για τουλάχιστον 6 εβδομάδες), ORR=ποσοστό
αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση). OS = ολική
επιβίωση. PFS = ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση
Φαρμακοκινητικά/Φαρμακοδυναμικά δεδομένα
Η ένταση των κυρίων τοξικοτήτων που συναντώνται στο IRINOTECAN (π.χ. λευκοουδετεροπενία και
διάρροια) σχετίζεται με τον βαθμό έκθεσης (AUC) στο μητρικό φάρμακο και στο μεταβολίτη SN-38.
Σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της αιματολογικής τοξικότητας (ελάττωση των λευκών
αιμοσφαιρίων και ουδετεροφίλων στο ναδίρ) ή της έντασης της διάρροιας και των τιμών AUC της
ιρινοτεκάνης και του μεταβολίτη SN-38 κατά τη μονοθεραπεία.
Ασθενείς με μειωμένη UGT1A1 Δραστηριότητα:
Η διφωσφορική ουριδίνη - γλυκουρινοσιλική τρανσφεράση (UGT1A1) εμπλέκεται στην μεταβολική
απενεργοποίηση του SN-38, του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης σε ανενεργό γλυκουρονίδιο του SN-
38 (SN-38G). Το γονίδιο UGT1A1 είναι εξαιρετικά πολυμορφικό, έχοντας ως αποτέλεσμα ποικίλες
μεταβολικές ικανότητες μεταξύ των ατόμων. Μία συγκεκριμένη παραλλαγή του γονιδίου UGT1A1
περιλαμβάνει έναν πολυμορφισμό στον υποκινητή, γνωστό ως παραλλαγή του UGT1A1*28. Η παραλλαγή
αυτή και άλλες συγγενείς ελλείψεις στην έκφραση UGT1A1 (όπως το σύνδρομο Crigler-Najjar και το
σύνδρομο Gilbert) σχετίζονται με μειωμένη δραστικότητα αυτού του ενζύμου. Δεδομένα από μία μετα-
ανάλυση δείχνουν ότι τα άτομα με σύνδρομο Crigler-Najjar (τύποι 1 και 2) ή αυτοί που είναι ομόζυγοι στο
αλληλόμορφο γονίδιο UGT1A1*28 (σύνδρομο Gilbert) βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αιματολογικής
τοξικότητας (βαθμοί 3 και 4) κατόπιν χορήγησης ιρινοτεκάνης σε μέτριες ή υψηλές δόσεις (150 mg/m2 ). Δεν
εδραιώθηκε σχέση μεταξύ του UGT1A1 γονότυπου και της εμφάνισης διάρροιας, προκαλούμενης από την
ιρινοτεκάνη.
Στους ασθενείς, οι οποίοι είναι γνωστό ότι είναι ομόζυγοι στο UGT1A1 *28, πρέπει να χορηγείται η κανονική
δόση έναρξης ιρινοτεκάνης, όπως ενδείκνυται. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για
αιματολογικές τοξικότητες. Πρέπει να εξετάζεται μειωμένη δόση έναρξης ιρινοτεκάνης για ασθενείς που
έχουν πρότερη εμπειρία αιματολογικής τοξικότητας με προηγούμενη θεραπεία. Η ακριβής μείωση της δόσης
έναρξης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει εδραιωθεί και οποιεσδήποτε επακόλουθες
τροποποιήσεις της δοσολογίας πρέπει να βασίζονται στην ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία (βλέπε
παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα, ώστε να καταλήξουμε στην κλινική χρησιμότητα του
γονότυπου UGT1A1.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Σε μια μελέτη φάσης I, όπου συμμετείχαν 60 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση το
δοσολογικό σχήμα των 100 έως 750 mg/m
2
για 30 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, η irinotecan εμφάνισε διφασικό
ή τριφασικό μοντέλο. Η μέση κάθαρση στο πλάσμα ήταν 15 L/ώρα/m² και ο όγκος κατανομής στη
σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 157 L/m² Ο μέσος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα της πρώτης φάσης
του τριφασικού μοντέλου ήταν 12 λεπτά, της δεύτερης φάσης ήταν 2,5 ώρες και ο χρόνος ημιζωής της
τελικής φάσης ήταν 14,2 ώρες. Ο SN-38 κατέδειξε πρότυπο αποβολής σε δύο φάσεις με μέσο τελικό χρόνο
ημιζωής αποβολής 13,8 ώρες. Κατά το τέλος της έγχυσης με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m
2
, οι μέσες
μέγιστες συγκεντρώσεις της irinotecan και του SN-38 στο πλάσμα ήταν 7,7 μg/ml και 56 ng/ml, αντίστοιχα
ενώ οι μέσες τιμές επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν αντίστοιχα 34 μg.h/ml και 451 ng.h/ml.
Μεγάλη διατομική μεταβλητότητα στις τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων παρατηρήθηκε γενικά για
το SN-38.
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό στον οποίο χορηγήθηκε irinotecan πραγματοποιήθηκε σε 148
ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού, οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με διάφορα
θεραπευτικά σχήματα και σε διαφορετικές δόσεις στις μελέτες φάσης Π. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι
που υπολογίσθηκαν με το μοντέλο τριπλής διαμερισματοποίησης ήταν παρόμοιες με εκείνες που
παρατηρήθηκαν από τις μελέτες φάσης I. Από όλες τις μελέτες φάνηκε ότι η συγκέντρωση της irinotecan
(CPT-11) και του SN-38 αυξάνεται αναλογικά με την χορηγούμενη δόση της CPT - 11. Η φαρμακοκινητική
τους είναι ανεξάρτητη του αριθμού των προηγούμενων κύκλων και του σχήματος χορήγησης.
In vitro, η σύνδεση της irinotecan και του SN-38 με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 65% και
95%, αντιστοίχως.
Μελέτες ως προς το μεταβολισμό και το ισοζύγιο της μάζας με φάρμακο επισημασμένο με 14C έδειξαν ότι
ποσοστό μεγαλύτερο από 50% της δόσεως irinotecan που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως απεκκρίθηκε ως
αναλλοίωτη ουσία, ενώ 33% απεκκρίθηκε στα κόπρανα, κυρίως μέσω της χολής και 22% στα ούρα.
Δύο μεταβολικές οδοί, καθεμιά εκ των οποίων σχετίζεται τουλάχιστον με το 12% της δόσης, έχουν βρεθεί:
• Υδρόλυση μέσοι καρβοξυλεστερασών στον ενεργό μεταβολίτη SN-38.
Ο SN-38 απομακρύνεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης και περαιτέρω μέσω χολικής και
νεφρικής απέκκρισης ( λιγότερο από 0.5% της δόσεως της irinotecan). Το γλυκουρονίδιο του
SN-38 στη συνέχεια πιθανώς υδρολύεται στο έντερο.
• Οξειδώσεις εξαρτώμενες από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ 450 3Α οδηγούν σε άνοιγμα του
εξωτερικού πιπεριδινικού δακτυλίου σχηματίζοντος το APC (παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού οξέος) και
το NPC (προτοταγές αμινικό παράγωγο) (βλ, λήμμα 4,5).
Η αναλλοίωτη irinotecan αποτελεί την κύρια μορφή στο πλάσμα, ακολουθούμενη από το παράγωγο
του αμινοπεντανοϊκού οξέος, το γλυκουρονίδιο του SN-38 και τον SN-3S. Μόνο ο SN-38 εμφανίζει
σημαντική κυτταροτοξική δράση.
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται μεταξύ 1,5 έως 3 φορές της ανώτερης
φυσιολογικής τιμής, η κάθαρση της irinotecan μειώνεται κατά 40% περίπου. Σε αυτούς τους
ασθενείς μια δόση των 200 mg/m
2
irinotecan οδηγεί σε έκθεση του φαρμάκου στο πλάσμα
συγκρίσιμη εκείνης που παρατηρήθηκε κατά τη δόση των 350 mg/m
2
σε καρκινοπαθείς με
φυσιολογικές παραμέτρους του ήπατος.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Έχει δειχθεί ότι η irinotecan και το SN-3S είναι μεταλλαξιογόνος σε in vitro δοκιμές χροομοσωμικής
εκτροπής επί των CHO κυττάρων καθώς και σε in vivo μικροπυρηνικές δοκιμές σε ποντίκια.
Εντούτοις, βρέθηκαν εντελώς απαλλαγμένα από οποιαδήποτε μεταλλαξιογόνο δράση κατά τη
δοκιμασία Ames.
Σε αρουραίους που λάμβαναν το φάρμακο μια φορά την εβδομάδα και για 13 εβδομάδες στη
μέγιστη δόση των 150 mg/m
2
(η οποία είναι μικρότερη από το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης σε
ανθρώπους) δεν αναφέρθηκαν όγκοι οι οποίοι να σχετίζονται με τη θεραπεία 91 εβδομάδες μετά το
τέλος της θεραπείας.
Μελέτες τοξικότητας μετά από εφάπαξ ή επανειλημμένη χορήγηση IRINOTECAN διεξήχθησαν σε
ποντίκια, αρουραίους και σκύλους. Τα κυριότερα τοξικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στο
αιμοποιητικό και στο λεμφικό σύστημα. Σε σκύλους αναφέρθηκε όψιμη διάρροια και συνδεόταν με
ατροφία και εστιακή νέκρωση του εντερικού βλεννογόνου. Επίσης σε σκύλους παρατηρήθηκε
αλωπεκία.
Η σοβαρότητα αυτών των εκδηλώσεων ήταν δοσο-εξαρτώμενη και αναστρέψιμη,
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα
LACTIC ACID, SODIUM HYDROXIDE (Q.S. για ρύθμιση του pH),
HYDROCHLORIC ACID (Q.S. για ρύθμιση του pH), SORBITOL, WATER FOR
INJECTION
6.2 Ασυμβατότητες
Καμιά γνωστή.
Να μην αναμειγνύεται με άλλα φάρμακα.
6.3 Διάρκεια ζωής
Ο χρόνος ζωής εφόσον τα φιαλίδια δεν έχουν ανοιχθεί είναι 24 μήνες.
Το διάλυμα του IRINOTECAN πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση καθώς δεν
περιέχει αντιβακτηριδιακό συντηρητικό. Εάν η ανασύσταση και η αραίωση πραγματοποιούνται
υπό αυστηρώς άσηπτες συνθήκες (π.χ. σε σύστημα ροής αέρος το διάλυμα του IRINOTECAN θα πρέπει να
χρησιμοποιηθεί (ολοκληρωμένη έγχυση) μέσα σε 12 ώρες σε θερμοκρασία ≤ 25
0
C ή μέσα σε 24 ώρες
εφόσον φυλάσσεται στους 2°-8°C μετά το πρώτο άνοιγμα.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Τα φιαλίδια του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση IRINOTECAN θα
πρέπει να προστατεύονται από την επίδραση του φωτός.
6.5 Φύση και συστατικά τοο περιέκτη
IRINOTECAN 40mg
• 1 καφέ γυάλινο φιαλίδιο των 2 ml, με ελαστικό πώμα επικαλυμμένο εσωτερικά με teflon - ΒΤ
χ 1 vial x 2 ml
IRINOTECAN 100 mg
• 1 καφέ γυάλινο φιαλίδιο των 5 ml, με ελαστικό πώμα επικαλυμμένο εσωτερικά με teflon - ΒΤ
χ 1 vial x 5 ml
6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού
Όπως ισχύει και με τους άλλους αντινεοπλασμα.τικούς παράγοντες, έτσι και το IRINOTECAN θα
πρέπει να προετοιμάζεται και να χειρίζεται με προσοχή. Απαιτείται η χρήση γυαλιών, μάσκας και
γαντιών.
Εάν το διάλυμα του IRINOTECAN το διάλυμα έγχυσης έλθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως
και με προσοχή την περιοχή, με νερό και σαπούνι. Εάν το διάλυμα του ΙRINOTECAN ή το διάλυμα
έγχυσης έλθει σε επαφή με τους βλεννογόνους ξεπλύνετε αμέσως με νερό.
Προετοιμασία για τη χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση
Όπως συμβαίνει με όλα τα ενέσιμα φάρμακα έτσι και το διαλυμα toy irinotecan θα πρεπει να
προετοιμάζεται με αςηπτο τροπο (βλ. «Διάρκεια ζωής»).
Εάν παρατηρηθούν στερεά σωματίδια είτε στα φιαλίαδια είτε στο διάλυμα που προκύπτει μετά την
ανασύσταση, το προΐον θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τυποποιημένες διαδικασίες για
τους νεοπλασματικούς παράγοντες.
Αφαιρέστε με άσηπτο τρόπο την απαιτούμενη ποσότητα του διαλύματος IRINOTECAN από το
φιαλίδιο, με μια σύριγγα με διαβαθμίσεις και εγχύστε σε .ένα σάκκο έγχυσης ή φιάλη των 250 ml που
περιέχει είτε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0
}
9% είτε διάλυμα δεξτρόζης 5%. Στη συνέχεια το διάλυμα
για έγχυση του IRINOTECAN θα πρέπει να αναμειγνύεται με το χέρι, προσεκτικά με περιστροφικές
κινήσεις.
Απόρριψη
Όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την αραίωση και τη χορήγηση θα πρέπει να
απορρίπτονται σύμφωνα με τις τυποποιημένες διαδικασίες που ακολουθεί το νοσοκομείο κατά την
απόρριψη των κυτταροτοξικών παραγόντων.
7. υπευθυνοσ αδειασ κυκλοφοριασ
MEDICALIS ΕΠΕ
ΑΡΙΣΤΟΝΙΚΟΥ
116 36 ΑΘΗΝΑ
Τηλ: 210-9226981
αριθμοσ αδειασ κυκλοφοριασ
9. ημερομηνια πρωτησ αδειασ/αναμωσησ αδειασ κυκλοφοριασ
10. ημερομηνια αναθεωρησησ του κειμενου
