SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών RULMENEM PD.INJ.SOL 1000MG/VIAL BTx10 VIALS

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : RULMENEM PD.INJ.SOL 1000MG/VIAL BTx10 VIALS

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RULMENEM 1000 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

RULMENEM 1000 mg

Κάθε φιαλίδιο περιέχει μεροπενέμη τριυδρική ισοδύναμη με 1000 mg άνυδρη Μεροπενέμη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το RULMENEM ενδείκνυται για τη θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά άνω

των 3 μηνών (βλ παραγράφους 4.4 και 5.1):

■ Πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας της κοινότητας και της νοσοκομειακής

πνευμονίας

■ Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση

■ Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

■ Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

■ Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό

■ Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων

■ Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα

Το RULMENEM μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό

όταν υπάρχει υποψία ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για τη σωστή χρήση των αντιβακτηριακών

παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Οι παρακάτω πίνακες παρέχουν γενικές οδηγίες για τη δοσολογία.

Η δόση της μεροπενέμη που χορηγείται και η διάρκεια της θεραπείας καθορίζονται ανάλογα με το

είδος της λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρότητας και της κλινικής ανταπόκρισης.

Μία δόση έως 2 g τρεις φορές την ημέρα σε ενήλικες και εφήβους και μία δόση έως 40mg/kg 3

φορές την ημέρα σε παιδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλη για την αντιμετώπιση ορισμένων

τύπων λοιμώξεων, όπως νοσοκομειακές λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa ή Acinetobacter

spp.

Επιπρόσθετη προσοχή στη δοσολογία χρειάζεται σε ασθενείς με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία

(βλ. παρακάτω).

Ενήλικες και έφηβοι

Λοίμωξη __________________________________ Δόση χορηγούμενη κάθε 8 ώρες _____________

Πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της 500mg ή 1g

πνευμονίας της κοινότητας και της

νοσοκομειακής πνευμονίας

Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση 2g

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού 500mg ή 1g

συστήματος

Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις 500mg ή 1g

Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια και μετά τον 500mg ή 1g

τοκετό

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των 500mg ή 1g

μαλακών μορίων

Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα 2g

Αντιμετώπιση των εμπύρετων _______________ 1 g ___________________________________

ουδετεροπενικών ασθενών

Το RULMENEM συνήθως δίνεται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15-30 λεπτών (βλ.

παράγραφο 6.2, 6.3 και 6.6).

Εναλλακτικά, δόσεις μέχρι 1g μπορούν να δοθούν με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5

λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα ώστε να υποστηρίξουν τη

χορήγηση δόσης 2g ως ενδοφλέβια bolus ένεση.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η δοσολογία σε ενήλικες και εφήβους πρέπει να προσαρμόζεται όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι

μικρότερη των 51ml/min όπως φαίνεται παρακάτω.

Κάθαρση κρεατινίνης Δόση (βάσει μονάδων δόσεων Συχνότητα

(ml/min) των 500mg, 1g, 2g βλ. πίνακα

ανωτέρω)

26-50 1 μονάδα δόσης Κάθε 12 ώρες

10-25 1/2 μονάδα δόσης Κάθε 12 ώρες

< 10 1/2 μονάδα δόσης Κάθε 24 ώρες

Η μεροπενέμη απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση και την αιμοδιήθηση. Η συνιστώμενη δόση πρέπει

να χορηγείται μετά το τέλος της διαδικασίας αιμοδιύλισης.

Δεν υπάρχει αποδεδειγμένη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή διύλιση.

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4. 4).

Δοσολογία σε ενήλικε ς ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους με κανονική νεφρική λειτουργία ή κάθαρση

κρεατινίνης άνω των 50 ml/min.

Παιδιά

Παιδιά κάτω των 3 μηνών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μεροπενέμης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 μηνών δεν

έχει αποδειχθεί και το αποδεκτό δοσολογικό σχήμα δεν έχει βρεθεί. Παρόλα αυτά, περιορισμένα

φαρμακοκινητικά στοιχεία, υποδεικνύουν ότι το δοσολογικό σχήμα 20mg/kg κάθε 8 ώρες μπορεί να

είναι αποδεκτό (βλ, παράγραφο 5.2).

Παιδιά από 3 μηνών έως 11 ετών και με σωματικό βάρος έως 50kg

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Λοίμωξη _________________________ Δόση χορηγούμενη κάθε 8 ώρες

Πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της 10 ή 20mg/kg

πνευμονίας της κοινότητας και της

νοσοκομειακής πνευμονίας

Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική 40mg/kg

ίνωση

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού 10 ή 20mg/kg

συστήματος

Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις 10 ή 20mg/kg

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των 10 ή 20mg/kg

μαλακών μορίων

Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα 40mg/kg

Αντιμετώπιση των εμπύρετων 20 mg/kg

ουδετεροπενικών ασθενών________________________

Παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 50kg

Χορηγείται η δοσολογία ενηλίκων.

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια.

Η μεροπενέμη συνήθως χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15-30 λεπτών (βλ.

παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6). Εναλλακτικά οι δόσεις της μεροπενέμης έως 20mg/kg μπορούν να

χορηγηθούν με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα

στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα ώστε να υποστηρίξουν τη χορήγηση δόσης 40mg/Kg σε παιδιά ως

ενδοφλέβια bolus ένεση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Υπερευαισθησία στις καρβαπενέμες.

Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ. αντίδραση αναφυλαξίας, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις) σε άλλα

αντιβιοτικά τύπου β-λακτάμης (π.χ. πενικιλίνες ή κεφαλοσπορίνες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Στην επιλογή της μεροπενέμης για τη θεραπεία ενός ασθενούς πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η

καταλληλότητα για τη χρησιμοποίηση της καρβαπενέμης και να βασίζεται σε παράγοντες όπως η

σοβαρότητα της λοίμωξης, η συχνότητα της αντίστασης σε άλλα κατάλληλα αντιβιοτικά και τον

κίνδυνο της επιλογής σε βακτήρια ανθεκτικά στην καρβαπενέμη.

Όπως με όλα τα αντιβιοτικά β-λακτάμης, έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες

αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8). Ασθενείς με ιστορικό

υπερευαισθησίας στις καρβαπενέμες, πενικιλίνες ή άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης, μπορεί επίσης να

εμφανίσουν υπερευαισθησία στη μεροπενέμη. Πριν ξεκινήσει η θεραπεία με μεροπενέμη πρέπει να

διερευνηθούν προσεκτικά τυχόν προηγούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αντιβιοτικά β-

λακτάμης.

Εάν συμβεί μία σοβαρή αλλεργική αντίδραση, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί και πρέπει να

ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.

Η κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά και η ψευδομεβρανώδης κολίτιδα έχουν αναφερθεί

σχεδόν με όλα τα αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένης της μεροπενέμης, και μπορεί να

κυμαίνεται σε σοβαρότητα από ήπια μέχρι απειλητική για τη ζωή. Γι' αυτό το λόγο, είναι

σημαντικό η διάγνωση της ψευδομεβρανώδους κολίτιδας να εξετάζεται σε ασθενείς που

αναπτύσσουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χορήγηση της μεροπενέμης (βλ.

παράγραφο 4.8). Η διακοπή της θεραπείας με τη μεροπενέμη και η χορήγηση ειδικής

θεραπείας για Clostridium difficile πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Φαρμακευτικά προϊόντα

που αναστέλλουν την περισταλτικότητα δεν πρέπει να χορηγούνται.

Σπασμοί έχουν αναφερθεί σπάνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβαπενέμες,

συμπεριλαμβανομένης της μεροπενέμης (βλ. παράγραφο 4.8).

Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

μεροπενέμη λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας (ηπατική δυσλειτουργία με χολόσταση και

κυτταρόλυση) (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία

πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεροπενέμη.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Μπορεί να αναπτυχθεί θετικό άμεσο ή έμμεσο test Coombs κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

μεροπενέμη.

Ταυτόχρονη χρήση της μεροπενέμης με βαλπροϊκό οξύ/βαλπροϊκό νάτριο δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.5).

To RULMENEM περιέχει νάτριο.

RULMENEM 1000mg: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει περίπου 4.0 mEq νατρίου ανά δόση

1g το οποίο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα χαμηλού νατρίου.

45Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα παρά μόνο με

την προβενεσίδη. Η προβενεσίδη ανταγωνίζεται την ενεργητική σωληναριακή έκκριση της

μεροπενέμης αναστέλλοντας έτσι την νεφρική απέκκριση, με αποτέλεσμα να αυξάνει το χρόνο

ημίσειας ζωής της μεροπενέμης και τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή εάν η

προβενεσίδη συγχορηγείται με την μεροπενέμη.

Η πιθανή επίδραση της μεροπενέμης στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες ή στο μεταβολισμό άλλων

φαρμάκων δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι τόσο μικρή ώστε δεν

αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλες ενώσεις με βάση αυτόν τον μηχανισμό.

Έχει αναφερθεί μείωση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στον ορό όταν συγχορηγείται με

καρβαπενέμες, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα 60-100% μείωση στα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος

σε περίπου 2 ημέρες. Λόγω της ταχείας έναρξης και του εύρους της μείωσης, η συγχορήγηση του

βαλπροϊκού οξέος με καρβαπενέμες δεν είναι αντιμετωπίσιμη και γι'αυτό πρέπει να αποφεύγεται

(βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά από τo στόμα

Ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών με βαρφαρίνη μπορεί να επαυξάνει την αντιπηκτική της

δράση. Υπάρχουν πολλές αναφορές αύξησης της αντιθρομβωτικής δράσης των

χορηγούμενων αντιθρομβοτικών από το στόμα συμπεριλαμβανομένης και της βαρφαρίνης

σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιβιοτικά. Ο κίνδυνος μπορεί να διαφέρει

ανάλογα με την υποβόσκουσα λοίμωξη, την ηλικία και την γενική κατάσταση του ασθενούς

έτσι ώστε η συμμετοχή των αντιβιοτικών στην αύξηση του INR (international normalized

ratio) είναι δύσκολο να καθορισθεί. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση του INR κατά τη

διάρκεια και λίγο μετά τη συγχορήγηση αντιβιοτικών και αντιπηκτικών από το στόμα.

46Κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν πολύ λίγα στοιχεία από τη χρήση της μεροπενέμης σε εγκύους.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσα ή έμμεσα δυσμενείς επιδράσεις όσο αφορά την

τοξικότητα του αναπαραγωγικού (βλ. παρ. 5.3).

Σαν ένα μέτρο προφύλαξης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της μεροπενέμης, κατά τη

διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Γαλουχία

Είναι άγνωστο εάν η μεροπενέμη αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Η μεροπενέμη ανιχνεύεται σε

πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο γάλα των ζώων. Πρέπει να ληφθεί η απόφαση ή να διακοπεί ο

θηλασμός ή να διακοπεί η θεραπεία με τη μεροπενέμη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος της

θεραπείας για τη γυναίκα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και

χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε μια ανασκόπηση σε 5026 εκθέσεις στη θεραπεία με μεροπενέμη 4872 ασθενών, οι πιο συχνές

ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν και σχετίζονταν με τη μεροπενέμη ήταν διάρροια (2,3%),

εξάνθημα (1,4%) ναυτία/έμετος(1,4%) και ερεθισμός στο σημείο της ένεσης (1,1%). Η πιο συχνά

αναφερόμενη εργαστηριακή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετιζόταν με τη μεροπενέμη ήταν η

θρομβοκυττάρωση (1,6%) και η αύξηση των ηπατικών ενζύμων (1,5-4,3%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρονται στον πίνακα με άγνωστη συχνότητα δεν

παρατηρήθηκαν σε 2367 ασθενείς οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν στις προεγκριτικές κλινικές μελέτες

με χορήγηση ενδοφλέβιας και ενδομυϊκής μεροπενέμης αλλά αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της

περιόδου μετά την κυκλοφορία.

Στον παρακάτω πίνακα όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά οργανικό σύστημα και

συχνότητα: πολύ συνήθεις (≥1/10), συνήθεις (≥ 1/100 έως <1/10), ασυνήθεις (≥ 1/1.000 έως

<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως< 1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας

(δεν μπορούν να υπολογιστούν από τα υπάρχοντα στοιχεία). Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων οι

ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1

Οργανικό σύστημα

Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια

Λοιμώξεις και μολύνσεις

Διαταραχές στο αίμα και στο

λεμφικό σύστημα

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού Διαταραχές

του νευρικού συστήματος

Γαστρεντερικές διαταραχές

Ηπατοχολικές

διαταραχές

Ασυνήθεις

Συνήθεις

Ασυνήθεις

Μη γνωστές

Συνήθεις

Ασυνήθεις

Σπάνιες

Συνήθεις

Μη γνωστές

Συνήθεις

Στοματική και κολπική

καντιντίαση Θρομβοκυτταραιμία

Ηωσινοφιλία, θρομβοπενία,

λευκοπενία, ουδετεροπενία

Ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική

αναιμία Αγγειοοίδημα,

αναφυλαξία

(βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4)

Πονοκέφαλος

Παραισθήσεις

Σπασμοί (βλ. παράγραφο 4.4)

Διάρροια, έμετος, ναυτία,

κοιλιακός πόνος

Κολίτιδα οφειλόμενη στα

αντιβιοτικά (βλ. παράγραφο

4.4)

Αύξηση των τρανσαμινασών,

Διαταραχές του αίματος και

του υποδόριου ιστού

Διαταραχές του νεφρικού και

ουροποιητικού συστήματος

Γενικές διαταραχές και

αντιδράσεις στο σημείο της

ένεσης

Ασυνήθεις

Συνήθεις

Ασυνήθεις

Μη γνωστές

Ασυνήθεις

Συνήθεις

Ασυνήθεις

Μη γνωστές

αύξηση της αλκαλικής

φωσφατάσης στο αίμα,

αύξηση της γαλακτικής

διυδρογενάσης στο αίμα

Αύξηση της χολερυθρίνης του

αίματος

Εξάνθημα, κνησμός

Κνίδωσις

Τοξική επιδερμική νεκρόλυση,

σύνδρομο Stevens -Johnson,

πολύμορφο ερύθημα

Αύξηση της κρεατινίνης του

αίματος, αύξηση της ουρίας του

αίματος

Φλεγμονή, πόνος

Θρομβοφλεβίτιδα

Πόνος στο σημείο της ένεσης

4.9 Υπερδοσολογία

Είναι πιθανή η σχετική υπερδοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία εάν η δόση δεν

ρυθμιστεί όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2. Η περιορισμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία

υποδεικνύει ότι εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια της υπερδοσολογίας, αυτές

είναι σύμφωνες με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται στην παράγραφο

4.8, είναι γενικά ήπιες και επιλύονται με τη διακοπή του φαρμάκου ή τη μείωση της δόσης. Πρέπει

να ληφθεί υπόψη η συμπτωματική θεραπεία.

Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θα επιτευχθεί ταχεία νεφρική απέκκριση.

Η αιμοδιύλιση θα απομακρύνει την μεροπενέμη και το μεταβολίτη της.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβιοτικό για συστηματική χρήση, καρβαπανέμη,

κωδικός ATC: J01DH02

Μηχανισμός δράσης

Η Μεροπενέμη ασκεί βακτηριοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος

των Gram-θετικών και των Gram-αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες

που συνδέονται με την πενικιλίνη (PBPs).

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική (ΡΚ/ PD ) σχέση

Όπως και με τις άλλες β-λακτάμες, ο χρόνος που οι συγκεντρώσεις της μεροπενέμη υπερβαίνουν

τις ελάχιστες συγκεντρώσεις αναστολής ( MIC) (T>MIC) έδειξε ότι σχετίζεται με την

αποτελεσματικότητα. Σε προκλινικά μοντέλα η μεροπενέμη έδειξε δράση όταν η συγκέντρωση στο

πλάσμα υπερέβη το MIC του μολυσματικού μικροοργανισμού περίπου για 40% του χρονικού

μεσοδιαστήματος. Ο στόχος αυτός δεν έχει κλινικά εδραιωθεί.

Μηχανισμός αντοχής

Η βακτηριακή αντίσταση στη μεροπενέμη ίσως οφείλεται: (1) στη μειωμένη διαπερατότητα της

εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής

πορινών) (2) μειωμένη σύνδεση με τις στοχευμένες πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλίνη

(PBPs) (3) αυξημένη έκφραση των συστατικών εκροής της αντλίας (4) παραγωγή β-λακταμασών

οι οποίες μπορούν να υδρολύσουν τις καρβαπενέμες.

Τοπικές εστίες μολύνσεων οφειλομένων σε βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην καρβαπενέμη έχουν

αναφερθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Δεν παρατηρείται διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της μεροπενέμης και παράγοντες των τάξεων

των κινολονών, αμινογλυκοσιδών, μακρολιδών και τετρακυκλινών. Παρόλα αυτά τα βακτήρια

μπορεί να αναπτύσσουν ανθεκτικότητα σε περισσότερες από μία κατηγορίες αντιβιοτικών όταν ο

εμπλεκόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει αδιαπερατότητα και/ή αντλίας εκροής.

Στοιχεία ευαισθησίας

Τα κλινικά όρια MIC της European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)

αναφέρονται παρακάτω:

EUCAST κλινικά MIC

Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8

Pseudomonas ≤ 2

> 8

Acinetobacter ≤ 2

> 8

Streptococcus groups A, B, C, G ≤ 2

> 2

Streptococcus pneumoniae

≤ 2

> 2

Άλλοι Streptococci 2

Enterococcus

Staphylococcus

σχόλιο 3

Haemophilus influenzae

and

Moraxella catarrhalis

≤ 2

> 2

Neisseria meningitidis

2,4

≤ 0,25

> 0,25

Gram-θετικά αναερόβια ≤ 2

> 8

Gram-αρνητικά αναερόβια ≤ 2

> 8

Τα όρια ευαισθησίας της μεροπενέμης για τον Streptococcus pneumoniae και Haemophilus

influenzae στη μηνιγγίτιδα είναι 0.25/1 mg/l

Στελέχη με τιμές MIC πάνω από τα S/l όρια ευαισθησίας είναι σπάνια ή δεν έχουν αναφερθεί. Η

ταυτοποίηση και η δοκιμασία της αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε τέτοια απομονωμένα στελέχη

πρέπει να επαναλαμβάνονται και εάν το αποτέλεσμα επιβεβαιώνεται το στέλεχος να στέλνεται σε

ένα πρότυπο εργαστήριο. Μέχρι να υπάρξει απόδειξη σχετικά με την κλινική ανταπόκριση για

επιβεβαιωμένα στελέχη με MIC πάνω από τα τρέχοντα σημεία ανθεκτικότητας πρέπει να

αναφέρονται ως ανθεκτικά.

Η ευαισθησία των staphylococci στη μεροπενέμη συνάγεται από την ευαισθησία στην methicillin.

Τα όρια ευαισθησίας στην μεροπενέμη της Neisseria meningitidis αφορούν μόνο τη μηνιγγίτιδα.

Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση τα δεδομένα PΚ/PD και είναι

ανεξάρτητα από τις κατανομές του MIC για συγκεκριμένα είδη. Eίναι για χρήση μόνο για είδη που

δεν αναφέρονται στο πίνακα και στις σημειώσεις.

● Τα test ευαισθησίας δεν συνιστώνται όταν τα στελέχη δεν είναι στόχος για θεραπεία με

φαρμακευτικό προϊόν.

Η συχνότητα επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη

και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές ιδιαίτερα για την θεραπεία σοβαρών

λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου η

τοπική επίπτωση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους

τύπους μολύνσεων είναι υπό αμφισβήτηση.

Ο ακόλουθος πίνακας παθογόνων μικροβίων προήλθε από την κλινική εμπειρία και τις

θεραπευτικές οδηγίες.

Τα συνήθως ευαίσθητα είδη

Gram -θετικά αερόβια

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (ευαίσθητα στην μεθυκιλλίνη)

Staphylococcus species (methicillin-susceptible) συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus

epidermidis

Streptococcus agalactiae (Group Β)

Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Group A)

Gram- αρνητικά αερόβια

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram - θετικά αναερόβια

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (including P. micros, Ρ. anaerobius, P. magnus)

Gram - αρνητικά αναερόβια

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis group

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Είδη στα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να είναι πρόβλημα

Gram -Θετικά αερόβια

Enterococcus faecium

1,3

Gram - αρνητικά αερόβια

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Οργανισμοί με εγγενή αντο χή

Gram - αρνητικά αερόβια

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Άλλοι μικρό - οργανισμοί

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

Στελέχη που δείχνουν φυσική ενδιάμεση ευαισθησία

Όλοι οι staphylococci που είναι ανθεκτικοί στη methicillin είναι ανθεκτικοί στη μεροπενέμη

Βαθμός ανθεκτικότητας ≥ 50% σε μία ή περισσότερες χώρες της Ε.Ε.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1ώρα, ο μέσος όγκος

κατανομής είναι περίπου 0,25l/kg (11-27)l και η μέση κάθαρση είναι 287ml/min στα 250mg και

μειώνεται στα 205ml/min στα 2g. Δόσεις 500, 1000 και 2000mg δόσεις που εγχύονται πάνω από 30

λεπτά δίνουν μέση τιμή μέγιστης συγκέντρωσης C

max

περίπου 23, 49 και 115μg/ml αντιστοίχως και

οι αντίστοιχες τιμές AUC ήταν 39,3, 62,3 και 153μg.h/ml. Μετά από έγχυση άνω των 5 λεπτών οι

τιμές C

max

είναι 52 και 112μg/ml σε δόσεις των 500 και των 1000mg αντιστοίχως. Όταν χορηγούνται

πολλαπλές δόσεις σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρείται συσσώρευση της

μεροπενέμης.

Σε μελέτη 12 ασθενών χορηγήθηκε μεροπενέμη 1000mg κάθε 8 ώρες μετεγχειρητικά για

ενδοκοιλιακή λοίμωξη. Η μελέτη έδειξε συγκρίσιμο C

max

και ημίσεια ζωή με φυσιολογικά άτομα αλλά

μεγαλύτερο όγκο κατανομής 27 I.

Κατανομή

Η μέση σύνδεση της μεροπενέμης με την πρωτεΐνη του πλάσματος ήταν περίπου 2% και ήταν

ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Μετά από ταχεία χορήγηση (5 λεπτά ή λιγότερο) η

φαρμακοκινητική είναι δι-εκθετική αλλά αυτό είναι λιγότερο εμφανές μετά από 30 λεπτά

έγχυσης.

Η μεροπενέμη έχει δείξει ότι διεισδύει καλά σε πολλά σωματικά υγρά και ιστούς:

συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, των βρογχικών εκκρίσεων, της χολής, του

εγκεφαλονωτιαίου υγρού, των γυναικολογικών ιστών, του δέρματος, της περιτονίας, των μυών και

του περιτοναϊκού υγρού.

Μεταβολισμός

Η μεροπενέμη μεταβολίζεται με υδρόλυση του δακτυλίου της β-λακτάμης σε έναν μικροβιολογικά

ανενεργό μεταβολίτη. In vitro η μεροπενέμη έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην υδρόλυση από την

ανθρώπινη dehydropeptidase-l (DHP-I) σε σύγκριση με την imipenem και δεν είναι απαραίτητη η

συγχορήγηση αναστολέα DHP- I.

Αποβολή

Η μεροπενέμη αποβάλλεται αναλλοίωτη πρωταρχικά από τα νεφρά, περίπου 70% (50-75%) της

δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 12 ώρες. Το 28% ανακτάται ως ο μικροβιολογικά

ανενεργός μεταβολίτης. Η αποβολή από τα κόπρανα αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 2% της

δόσης. Η μέτρηση της νεφρικής κάθαρσης και η επίδραση της προβενεσίδης δείχνουν ότι η

μεροπενέμη υφίσταται διήθηση και σωληναριακή έκκριση.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο AUC στο πλάσμα και μεγαλύτερο χρόνο

ημίσειας ζωής για την μεροπενέμη. Η τιμή AUC αυξάνεται κατά 2,4 φορές σε ασθενείς με μέτρια

δυσλειτουργία (CrCL 33-74ml/min), 5 φορές σε σοβαρή δυσλειτουργία (CrCL 4-23ml/min) και 10

φορές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (CrCL < 2ml/min) όταν συγκρίνονται με υγιή

άτομα (CrCL >80ml/min). To AUC του μικροβιολογικά ανενεργού μεταβολίτη με ανοικτό δακτύλιο

είναι σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της

δόσης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Η μεροπενέμη αποβάλλεται με αιμοδιύλιση με κάθαρση κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης περίπου

4 φορές μεγαλύτερη απ' ότι σε ασθενείς με ανουρία.

Ηπατική ανεπάρκεια

Μια μελέτη σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση δεν έδειξε καμία επίδραση της ηπατικής νόσου στη

φαρμακοκινητική της μεροπενέμης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Ενήλικες

Φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθηκαν σε ασθενείς δεν έδειξαν σημαντικές φαρμακοκινητικές

διαφορές σε σχέση με υγιή άτομα με ισοδύναμη νεφρική λειτουργία. Ένα πληθυσμιακό μοντέλο που

αναπτύχθηκε από στοιχεία 79 ασθενών με ενδοκοιλιακή λοίμωξη ή πνευμονία, έδειξε μία εξάρτηση

του κεντρικού όγκου από το βάρος και της κάθαρσης από την κάθαρση κρεατινίνης και την ηλικία.

Παιδιά

Η φαρμακοκινητική στα βρέφη και στα παιδιά με λοίμωξη στις δόσεις 10,20 και 40mg/kg έδειξε τιμές

max

περίπου ίδιες με τους ενήλικες στις δόσεις 500mg, 1000mg και 2000mg αντιστοίχως. Η

σύγκριση έδειξε σταθερή φαρμακοκινητική μεταξύ των δόσεων και της ημίσειας ζωής παρόμοια με

αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες σε όλα τα παιδιά αλλά στα μικρότερα άτομα (<6μηνών t1/2

1,6 ώρες). Η μέση τιμή κάθαρσης της μεροπενέμης ήταν 5,8ml/min/kg (6-12 ετών), 6,2ml/min/kg (2-

5ετών), 5,3ml/min/kg (6-23 μηνών) και 4,3ml/min/kg (2-5μηνών). Περίπου 60% της δόσης που

αποβάλλεται στα ούρα για πάνω από 12 ώρες ως μεροπενέμη με ένα επιπλέον 12% ως

μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις της μεροπενέμης στο ΕΝΥ των παιδιών με μηνιγγίτιδα είναι περίπου

20% των ταυτόχρονων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αν και υπάρχει σημαντική ατομική

μεταβλητότητα.

Η φαρμακοκινητική της μεροπενέμης στα νεογνά που χρειάζονται αντιμικροβιακή θεραπεία έδειξε

μεγαλύτερη κάθαρση στα νεογνά με μεγαλύτερη χρονολογική ηλικία ή διάρκεια κύησης με συνολική

ημίσεια ζωή 2,9 ώρες. Ο εξομοιωτής Monte Carlo βασιζόμενος στο πληθυσμιακό μοντέλο ΡΚ έδειξε

ότι με το δοσολογικό σχήμα 20mg/kg κάθε 8 ώρες πέτυχε 60% T/MIC για τη P. aeruginosa σε 95%

των πρόωρων και 91% των φυσιολογικών νεογνών.

Ηλικιωμένοι

Φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65-80ετών) έδειξαν μείωση της κάθαρσης του

πλάσματος η οποία συνδέεται με την μείωση λόγω ηλικίας της κάθαρσης κρεατινίνης και μια

μικρότερη μείωση της εξωνεφρικής κάθαρσης. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε

ηλικιωμένους ασθενείς εκτός από τις περιπτώσεις με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η μεροπενέμη είναι καλά ανεκτή από τα νεφρά. Ιστολογικές

ενδείξεις βλάβης του νεφρικού σωληναρίου ήταν ορατές σε ποντίκια και σκυλιά μόνο σε δόσεις άνω

των 2000mg/kg σε εφ' άπαξ χορήγηση και σε πιθήκους σε δόσεις 500mg/kg σε μελέτη 7 ημερών.

Η μεροπενέμη είναι γενικά καλά ανεκτή από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιδράσεις φάνηκαν σε

οξείες τοξικολογικές μελέτες σε τρωκτικά που έλαβαν δόσεις που υπερβαίνουν τα 1000mg/kg.

Για μια ενδοφλέβια δόση μεροπενέμης το LD50 στα τρωκτικά είναι μεγαλύτερο από 2000mg/kg.

Σε μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας 6 μηνών φάνηκαν ελαφριές επιδράσεις

συμπεριλαμβανομένης μείωσης των παραμέτρων των ερυθρών αιμοπεταλίων των σκύλων.

Δεν υπήρξαν στοιχεία που να δείχνουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες σε ένα συμβατικό test battery,

ούτε στοιχεία για τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή και για τερατογένεση σε μελέτες που

διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόση έως 750mg/kg και πιθήκους με δόση έως 360mg/kg.

Αυξημένη συχνότητα αποβολών παρατηρήθηκε με δόση 500mg/kg σε προκαταρκτική μελέτη σε

πιθήκους.

Δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης ευαισθησίας στη μεροπενέμη σε νεαρά ζώα σε σύγκριση με αυτά

της μεγαλύτερης ηλικίας. Η ενδοφλέβια μορφή ήταν καλά ανεκτή στις μελέτες σε πειραματόζωα.

Ο μοναδικός μεταβολίτης της μεροπενέμης εμφάνισε παρόμοιο προφίλ χαμηλής τοξικότητας στις

μελέτες σε πειραματόζωα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Το Rulmenem περιέχει ως έκδοχο Sodium carbonate anhydrous.

6.2 Ασυμβατότητες

Το Rulmenem είναι συμβατό με τα υγρά εγχύσεως τα οποία αναφέρονται στην παράγραφο 6.4.

Το Rulmenem δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να προστίθεται σε άλλα φάρμακα.

6.3 Διάρκεια ζωής

48 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες Προφυλάξεις κατά τη Φύλαξη του Προϊόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 25°C και σε θέση που δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα

παιδιά.

Μετά την ανασύσταση

Διαλύτης

Ώρες σταθερότητα διαλύματος

μέχρι 25

C μέχρι 4°C

Φιαλίδια ανασυσταμένα με Water for injections

για επαναλαμβανόμενες

ενέσεις (bolus)

8 48

Διαλύματα (1-20mg/ml) παρασκευασμένα με:

0,9% Sodium Chloride 8 48

5% Glucose 3 14

5% Glucose και 0,225% Sodium Chloride 3 14

5% Glucose και 0,9% Sodium Chloride 3 14

5% Glucose και 0,15% Potassium

Chloride

3 14

2,5% ή 10% Mannitol ενδοφλεβίου εγχύσεως 3 14

NormosoI-M σε 5% GIucose εvδoφλεβίoυ

εγχύσεως

3 14

10% Glucose 2 8

5% Glucose και 0,02% Sodium Bicarbonate

ενδοφλεβίου εγχύσεως

2 8

Τα διαλύματα δεν πρέπει να καταψύχονται.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία

Κουτί με 10 φιαλίδια που περιέχουν 1000mg Meropenem και φύλλο οδηγιών για το χρήστη.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Ένεση

Η μεροπενέμη που θα χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια bolus ένεση πρέπει να ανασυσταθεί με

στείρο νερό για ενέσεις.

Έγχυση

Για ενδοφλέβια έγχυση τα φιαλίδια με την μεροπενέμη πρέπει να ανασυσταθούν με 0,9%

χλωριούχο νάτριο ή με διαλύματα γλυκόζης για έγχυση 5%.

Κάθε φιαλίδιο είναι για μία μόνο χρήση.

Η συνήθης τεχνική ασηψίας πρέπει να ακολουθείται κατά την προετοιμασία του διαλύματος και τη

χορήγηση.

Ανακινήστε το διάλυμα πριν τη χρήση.

Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους

ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.Υπεύθυνος Kυκλοφορίας:

ALAPIS Α.Β.Ε.Ε

Αυτοκράτορος Νικολάου 2,

17671 Αθήνα

ΤΗΛ: 2130 151111

FAX: 210 9238456

8.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

Rulmenem 1000mg/VIAL: 17546/15-3-2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

Rulmenem 1000mg/VIAL: 23-7-2009

10. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:

3-2010