SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών SILDENAFIL/MYLAN F.C.TAB 100MG/TAB BTx8

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : SILDENAFIL/MYLAN F.C.TAB 100MG/TAB BTx8

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sildenal Mylan 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Sildenal Mylan 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Sildenal Mylan 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg σιλδεναφίλης ως σιλδεναφίλη κιτρική.

Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg σιλδεναφίλης ως σιλδεναφίλη κιτρική.

Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg σιλδεναφίλης ως σιλδεναφίλη κιτρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Μπλε, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, τα

οποία φέρουν ανάγλυφο το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «SL»

προς «25» στην άλλη όψη τους.

Μπλε, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, τα

οποία φέρουν ανάγλυφο το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «SL»

προς «50» στην άλλη όψη τους.

Μπλε, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, τα

οποία φέρουν ανάγλυφο το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «SL»

προς «100» στην άλλη όψη τους.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Sildenal/Mylan ενδείκνυται για τη θεραπεία ανδρών με στυτική

δυσλειτουργία, η οποία είναι η ανικανότητα να επιτύχει και να

διατηρήσει ο ασθενής επαρκή στύση ώστε να έχει ικανοποιητική

σεξουαλική δραστηριότητα.

Για να είναι αποτελεσματικό το Sildenal/Mylan , πρέπει να υπάρχει

σεξουαλική διέγερση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Χρήση στους ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg και λαμβάνεται κατά περίπτωση

περίπου μία ώρα πριν από τη σεξουαλική δραστηριότητα. Η δόση μπορεί

να αυξηθεί σε 100 mg ή να ελαττωθεί σε 25 mg, ανάλογα με την

αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα στο φάρμακο. Η μέγιστη

συνιστώμενη δόση είναι 100 mg. Η μέγιστη συνιστώμενη συχνότητα

λήψης του φαρμάκου είναι μία φορά την ημέρα.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους

ασθενείς (≥ 65 ετών).

Νεφρική ανεπάρκεια

Η συνιστώμενη δοσολογία, που περιγράφεται στο «Χρήση στους

ενήλικες», ισχύει και για ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική

ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης = 30-80 ml/min).

Δεδομένου ότι σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η κάθαρση της

σιλδεναφίλης είναι μειωμένη (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) θα

πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσης 25 mg. Με βάση

την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα στο φάρμακο, η δόση

μπορεί να αυξηθεί σταδιακά από 50 mg μέχρι και 100 mg, ανάλογα με

τις απαιτήσεις.

Ασθενείς με Ήπατική ανεπάρκεια

Δεδομένου ότι σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (π.χ. κίρρωση) η

κάθαρση της σιλδεναφίλης είναι μειωμένη θα πρέπει να εξετάζεται το

ενδεχόμενο χορήγησης δόσης 25 mg. Με βάση την αποτελεσματικότητα

και την ανεκτικότητα στο φάρμακο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά

από50 mg μέχρι και 100 mg, ανάλογα με τις απαιτήσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Sildenal/Mylan δε συνιστάται σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Χρήση σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά

προϊόντα

Με εξαίρεση τη ριτοναβίρη για την οποία δεν ενδείκνυται η συγχορήγηση

με σιλδεναφίλη (βλ. παράγραφο 4.4), πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση

χορήγησης αρχικής δόσης ίσης με 25 mg σε ασθενείς που λαμβάνουν

ταυτόχρονα αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο εμφάνισης ορθοστατικής

υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με α-αποκλειστές, οι

ασθενείς θα πρέπει να σταθεροποιηθούν στη θεραπεία με τους α

-αποκλειστές πριν από την έναρξη θεραπείας με σιλδεναφίλη. Επιπλέον,

θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης χορήγησης της

σιλδεναφίλης στη δόση των 25 mg (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Οδός χορήγησης

Από του στόματος χρήση

Όταν το Sildenal/Mylan λαμβάνεται μαζί με τροφή, η έναρξη της δράσης

του μπορεί να καθυστερήσει σε σχέση με την κατάσταση νηστείας (βλ.

παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 .

Σύμφωνα με τη γνωστή επίδρασή της επί της μεταβολικής οδού

μονοξειδίου του αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP)

(βλ. παράγραφο 5.1), η σιλδεναφίλη έχει αποδειχτεί ότι ενισχύει το

υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών και επομένως αντενδείκνυται η

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

συγχορήγηση της με δότες μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες

αμύλιο) ή νιτρικά σε οποιαδήποτε μορφή.

Η συγχορήγηση αναστολέων της PDE5, συμπεριλαμβανομένου της

σιλδεναφίλης, με διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης, όπως η

ριοσιγουάτη, αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να οδηγήσει σε

συμπτωματική υπόταση (βλ. Παράγραφο 4.5)

Τα φάρμακα για τη θεραπεία της δυσλειτουργίας στύσης,

συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, δεν πρέπει να

χρησιμοποιούνται από άνδρες στους οποίους δε συνιστάται η σεξουαλική

δραστηριότητα (π.χ. ασθενείς με σοβαρές καρδιοαγγειακές διαταραχές,

όπως ασταθή στηθάγχη ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια).

Το Sildenal/Mylan αντενδείκνυται σε ασθενείς με απώλεια της όρασης

στον ένα οφθαλμό λόγω μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής

νευροπάθειας (ΝΑΙΟΝ), ανεξάρτητα από το αν το συμβάν αυτό έχει

συσχετισθεί ή όχι με προηγούμενη έκθεση σε αναστολέα της PDE5 (βλέπε

παράγραφο 4.4).

Η ασφάλεια της σιλδεναφίλης δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες

υποκατηγορίες ασθενών και επομένως αντενδείκνυται η χρήση της στους

ασθενείς αυτούς: σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, υπόταση (αρτηριακή πίεση

< 90/50 mmHg), πρόσφατο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή

εμφράγματος του μυοκαρδίου και γνωστές κληρονομικές, εκφυλιστικές

αμφιβληστροειδοπάθειες όπως η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια

(μειοψηφία των ασθενών αυτών παρουσιάζουν γενετικές ανωμαλίες στις

αμφιβληστροειδικές φωσφοδιεστεράσες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πρέπει να προηγείται λήψη ιατρικού ιστορικού και φυσική εξέταση του

ασθενή, ούτως ώστε να διαγνωστεί η δυσλειτουργία στύσης και να

καθοριστούν τα πιθανά υποκείμενα αίτια, πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο

χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής.

Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου

Ο ιατρός πρέπει να κάνει εκτίμηση της καρδιαγγειακής κατάστασης του

ασθενούς πριν την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας για τη δυσλειτουργία

στύσης, γιατί υπάρχει σε κάποιο βαθμό κίνδυνος καρδιακών

συμβαμάτων σε συσχετισμό με τη σεξουαλική δραστηριότητα. Η

σιλδεναφίλη παρουσιάζει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που προκαλούν

ήπια και παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1).

Πριν τη συνταγογράφηση της σιλδεναφίλης, ο ιατρός πρέπει να εξετάζει

με προσοχή εάν ασθενείς με ορισμένες υποκείμενες νόσους θα

μπορούσαν να επηρεασθούν δυσμενώς από παρόμοια αγγειοδιασταλτική

επίδραση του φαρμάκου και ιδιαίτερα σε συσχετισμό με σεξουαλική

δραστηριότητα. Στους ασθενείς με αυξημένη ευαισθησία στα

αγγειοδιασταλτικά συμπεριλαμβάνονται και αυτοί με αποφρακτικές

παθήσεις του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας (π.χ. στένωση της

αορτής ή υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια) ή εκείνοι με το

σπάνιο σύνδρομο ατροφίας πολλαπλών οργανικών συστημάτων, που

παρουσιάζουν σοβαρή αδυναμία αυτόνομου ελέγχου της αρτηριακής

πίεσης.

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Το Sildenal/Mylan ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών (βλ.

παράγραφο 4.3).

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά αναφέρθηκαν σοβαρά

καρδιαγγειακά συμβάντα, συσχετιζόμενα με ταυτόχρονη χρήση

σιλδεναφίλης, συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου,

ασταθούς στηθάγχης, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, κοιλιακής

αρρυθμίας, αγγειακής εγκεφαλικής αιμορραγίας, παροδικού ισχαιμικού

επεισοδίου, υπέρτασης και υπότασης. Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι,

από τους ασθενείς αυτούς είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς

παράγοντες κινδύνου. Πολλά από τα συμβάντα αναφέρθηκε ότι

συνέβησαν κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής επαφής ή αμέσως μετά από

αυτή και μερικά αναφέρθηκε ότι συνέβησαν λίγο μετά τη χρήση

σιλδεναφίλης, χωρίς σεξουαλική δραστηριότητα. Δεν είναι δυνατόν να

προσδιορισθεί εάν τα συμβάντα αυτά συσχετίζονται άμεσα με τους

παράγοντες αυτούς ή με άλλους παράγοντες.

Πριαπισμός

Τα φάρμακα για την θεραπεία της δυσλειτουργίας στύσης,

συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με

προσοχή σε ασθενείς με ανατομικές δυσμορφίες του πέους (όπως

γωνίωση, ίνωση των σηραγγωδών σωμάτων ή νόσο του Peyronie), ή σε

ασθενείς που η κατάστασή τους μπορεί να προδιαθέτει για πριαπισμό

(όπως σε δρεπανοκυτταρική αναιμία, πολλαπλό μυέλωμα ή λευχαιμία).

Σύμφωνα με τα εμπειρικά δεδομένα κατά την κυκλοφορία του προϊόντος,

έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρατεταμένης στύσης και πριαπισμού με

τη χρήση της σιλδεναφίλης. Σε περίπτωση που μία στύση διαρκεί

παραπάνω από 4 ώρες, οι ασθενείς θα πρέπει επειγόντως να ζητήσουν

ιατρική βοήθεια. Εάν ο πριαπισμός δεν αντιμετωπιστεί επειγόντως,

μπορεί να προκληθεί καταστροφή του ιστού του πέους και μόνιμη

ανικανότητα.

Συγχορήγηση άλλων αναστολέων της PDE5 ή άλλες θεραπείες στυτικής

δυσλειτουργίας

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλδεναφίλης, σε συνδυασμό

με άλλους αναστολείς της PDE5, με θεραπείες πνευμονικής αρτηριακής

υπέρτασης (PAH) που περιέχουν σιλδεναφίλη ή με άλλες μεθόδους

θεραπείας δυσλειτουργίας στύσης, δεν έχουν μελετηθεί. Κατά συνέπεια η

εφαρμογή τέτοιων συνδυασμών δε συνιστάται.

Επιδράσεις στην όραση

Υπάρχουν αυθόρμητες αναφορές περιπτώσεων διαταραχής της όρασης με

τη χορήγηση σιλδεναφίλης και άλλων αναστολέων της PDE5 ( βλ.

παράγραφο 4.8). Περιπτώσεις μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής

οπτικής νευροπάθειας, μια σπάνια περίπτωση, έχουν επίσης αναφερθεί

και σε μελέτες παρατήρησης, κατά το συνδυασμό χορήγησης

σιλδεναφίλης και άλλων αναστολέων της PDE5 ( βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνεται ότι σε οποιαδήποτε περίπτωση

αιφνίδιας διαταραχής της όρασης, θα πρέπει να σταματήσουν τη λήψη

του Sildenal/Mylan και να συμβουλευτούν άμεσα το γιατρό (βλ.

παράγραφο 4.3).

Συγχορήγηση ριτοναβίρης

Δε συνιστάται η συγχορήγηση σιλδεναφίλης με ριτοναβίρη (βλ.

παράγραφο 4.5).

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Συγχορήγηση με α-αποκλειστές

Συνιστάται προσοχή, όταν η σιλδεναφίλη χορηγείται σε ασθενείς που

λαμβάνουν έναν α-αποκλειστή, αφού η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει

σε συμπτωματική υπόταση σε ορισμένα ευπαθή άτομα (βλ. παράγραφο

4.5). Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί μέσα σε διάστημα 4 ωρών μετά

από τη χορήγηση της σιλδεναφίλης. Προκειμένου να μειωθεί το

ενδεχόμενο εμφάνισης ορθοστατικής υπότασης, οι ασθενείς πρέπει να

είναι αιμοδυναμικά σταθεροποιημένοι στη θεραπεία με α-αποκλειστές

πριν από την έναρξη θεραπείας με σιλδεναφίλη. Θα πρέπει να εξετάζεται

το ενδεχόμενο έναρξης χορήγησης της σιλδεναφίλης στη δόση των 25 mg

(βλ. παράγραφο 4.2). Επιπλέον, οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν

τους ασθενείς τι να κάνουν σε περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα

ορθοστατικής υπότασης.

Επιδράσεις σε αιμορραγικά φαινόμενα

Μελέτες με ανθρώπινα αιμοπετάλια υποδεικνύουν ότι η σιλδεναφίλη

ενισχύει την αντισυγκολλητική επίδραση του νιτροπρωσσικού νατρίου

vitro

. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφάλεια στη χρήση, όσον αφορά

στη χορήγηση της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με προβλήματα αιμορραγίας

ή με ενεργό πεπτικό έλκος. Επομένως, η σιλδεναφίλη πρέπει να

χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο μετά από προσεκτική

αξιολόγηση των αναμενόμενων ωφελειών σε σχέση προς τους πιθανούς

κινδύνους.

Γυναικείος πληθυσμός

Δεν ενδείκνυται η χρήση του Sildenal/Mylan σε γυναίκες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιλδεναφίλη

Μελέτες in vitro

Η σιλδεναφίλη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο μέσω των ισομορφών 3A4

(κύρια οδός) και 2C9 (δευτερεύουσα οδός) του κυτοχρώματος P450

(CYP). Επομένως, οι αναστολείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να

μειώσουν την κάθαρση της σιλδεναφίλης και οι επαγωγείς αυτών να

αυξήσουν την κάθαρση της σιλδεναφίλης.

Μελέτες in vivo

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων κλινικής

δοκιμής έδειξε μία ελάττωση της κάθαρσης της σιλδεναφίλης όταν

συγχορηγήθηκε με αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη,

ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη). Αν και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη

συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτούς τους ασθενείς, όταν η

σιλδεναφίλη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP3A4, θα

πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρησιμοποίησης αρχικής δόσης των

25 mg.

Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV ριτοναβίρης, που

αποτελεί έναν

ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450, σε

σταθεροποιημένη κατάσταση (500 mg δύο φορές ημερησίως), με

σιλδεναφίλη (μονήρης δόση 100 mg) είχε ως αποτέλεσμα μια ποσοστιαία

αύξηση της Cmax της σιλδεναφίλης ίση με 300% (4 φορές μεγαλύτερη)

και της AUC της σιλδεναφίλης στο πλάσμα ίση με 1.000% (11 φορές

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

μεγαλύτερη). Μέσα σε 24 ώρες, τα επίπεδα της σιλδεναφίλης στο

πλάσμα παρέμειναν ίσα με 200 ng/ml περίπου, σε σύγκριση με την τιμή

των 5 ng/ml περίπου για την περίπτωση που η σιλδεναφίλη χορηγήθηκε

μόνη της. Αυτό συμφωνεί με τις ισχυρές επιδράσεις της ριτοναβίρης σε

ένα μεγάλο αριθμό υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450. Η

σιλδεναφίλη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της ριτοναβίρης.

Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα η συγχορήγηση

σιλδεναφίλης με ριτοναβίρη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4) και σε

κάθε περίπτωση η μέγιστη δόση της σιλδεναφίλης δεν πρέπει να

υπερβαίνει σε οποιεσδήποτε συνθήκες τα 25 mg μέσα σε 48 ώρες.

Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV σακουιναβίρης,

ενός αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (1.200 mg

τρεις φορές ημερησίως), με σιλδεναφίλη (μονήρης δόση 100 mg) είχε ως

αποτέλεσμα μια ποσοστιαία αύξηση της Cmax της σιλδεναφίλης ίση με

140% και της AUC της σιλδεναφίλης ίση με 210%. Η σιλδεναφίλη δεν

είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της σακουιναβίρης (βλ. παράγραφο

4.2). Ισχυρότεροι αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η

ιτρακοναζόλη αναμένεται να έχουν μεγαλύτερες επιδράσεις.

Όταν μια εφάπαξ δόση 100 mg σιλδεναφίλης χορηγήθηκε με

ερυθρομυκίνη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη

κατάσταση (500 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες), υπήρξε μια

ποσοστιαία αύξηση της συστηματικής έκθεσης (AUC) στη σιλδεναφίλη

ίση με 182%. Σε φυσιολογικούς υγιείς άρρενες εθελοντές δεν υπήρχε

ένδειξη για οποιαδήποτε επίδραση της αζιθρομυκίνης (σε δόση 500 mg

ημερησίως για 3 ημέρες) στην AUC, στη C

max

, στον t

max

, στη σταθερά του

ρυθμού αποβολής ή στον επακόλουθο χρόνο ημιζωής της σιλδεναφίλης ή

του κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη της. Η σιμετιδίνη (800 mg), ένας

αναστολέας του κυτοχρώματος P450 και μη ειδικός αναστολέας του

CYP3A4, προκάλεσε 56% αύξηση των συγκεντρώσεων της σιλδεναφίλης

στο πλάσμα, όταν συγχορηγήθηκε με σιλδεναφίλη (50 mg) σε υγιείς

εθελοντές.

Ο χυμός γκρέιπφρουτ είναι ασθενής αναστολέας της μεταβολικής δράσης

του CYP3A4 στο τοίχωμα του εντέρου και μπορεί να προκαλέσει ήπιες

αυξήσεις των επιπέδων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα.

Χορήγηση μονήρων δόσεων αντιόξινων (υδροξείδιο του

μαγνησίου/υδροξείδιο του αργιλίου) δεν επηρέασαν τη βιοδιαθεσιμότητα

της σιλδεναφίλης.

Αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης για

όλα τα φαρμακευτικά

προϊόντα, η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε κάποια

επίδραση στη

φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης, όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με

αναστολείς του CYP2C9 (όπως τολβουταμίδη, βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη), με

αναστολείς του CYP2D6 (όπως εκλεκτικούς αναστολείς της

επαναπρόσληψης σεροτονίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά), με

θειαζίδη και παρόμοιας δράσης διουρητικά, διουρητικά της αγκύλης και

καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου

της αγγειοτενσίνης, αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, β-

αδρενεργικούς ανταγωνιστές ή επαγωγείς μεταβολισμού μέσω του

CYP450 (όπως η ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά). Σε μια μελέτη με

υγιείς άρρενες εθελοντές, συγχορήγηση με ανταγωνιστές ενδοθελίνης,

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

βοσεντάνης (μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 , CYP2C9 και πιθανότατα του

CYP2C19) σε σταθεροποιημένη κατάσταση (125 mg 2 φορές ημερησίως) με

σιλδεναφίλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (80 mg 3 φορές ημερησίως)

είχε ως αποτέλεσμα 62,6% και 55,4% μείωση στις τιμές AUC και C

max

της

σιλδεναφίλης, αντίστοιχα. Επομένως, συγχορήγηση ενός δυνατού

CYP3A4 επαγωγέα, όπως η ριφαμπικίνη, αναμένεται να προκληθεί

μεγαλύτερη μείωση των συγκεντρώσεων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα.

Η νικορανδίλη είναι ένας υβριδικός συνδυασμός ενεργοποιητή των

διαύλων καλίου και νιτρικού. Εξαιτίας της νιτρικής ομάδας που

περιέχει, έχει τη δυνατότητα να αλληλοεπιδράσει με τη σιλδεναφίλη σε

μεγάλο βαθμό.

Επιδράσεις της σιλδεναφίλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Μελέτες in vitro

Η σιλδεναφίλη αποτελεί έναν ασθενή αναστολέα των ισομορφών 1A2,

2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 (IC50 > 150μΜ) του κυτοχρώματος P450.

Δεδομένου ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις της σιλδεναφίλης στο πλάσμα,

μετά από λήψη των συνιστώμενων δόσεων, είναι ίσες με 1 μΜ περίπου,

δεν είναι πιθανό το Sildenal/Mylan να μεταβάλει την κάθαρση των

υποστρωμάτων αυτών των ισοενζύμων.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν στην αλληλεπίδραση μεταξύ

σιλδεναφίλης και μη ειδικών αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης, όπως

η θεοφυλλίνη ή η διπυριδαμόλη.

Μελέτες

in vivo

Σύμφωνα με τη γνωστή επίδραση του στην οδό μονοξειδίου του

αζώτου/cGMP (βλ. παράγραφο 5.1), η σιλδεναφίλη έχει αποδειχτεί ότι

ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών και επομένως

αντενδείκνυται η συγχορήγηση της με δότες μονοξειδίου του αζώτου ή

νιτρικά σε οποιαδήποτε μορφή (βλ. παράγραφο 4.3).

Προκλινικές μελέτες έδειξαν συστηματική μείωση της αρτηριακής πίεσης

όταν οι αναστολείς PDE5 συνδυάστηκαν με ριοσιγουάτη. Σε κλινικές

μελέτες, η ριοσιγουάτη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα υποτασικά

αποτελέσματα των αναστολέων της PDE5. Δεν υπήρξαν ενδείξεις

ευνοϊκής κλινικής επίδρασης του συνδυασμού στον πληθυσμό που

μελετήθηκε. Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με αναστολείς της

PDE5, συμπεριλαμβανομένου της σιλδεναφίλης, αντενδείκνυται (βλ.

Παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χορήγηση σιλδεναφίλης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή

με α-αποκλειστές, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση

συμπτωματικής υπότασης σε ορισμένα ευπαθή άτομα. Αυτό είναι

πιθανότερο να συμβεί μέσα σε διάστημα 4 ωρών μετά από τη χορήγηση

της σιλδεναφίλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 ). Σε τρεις συγκεκριμένες

μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, ο α-αποκλειστής δοξαζοσίνη (4 mg

και 8 mg) και η σιλδεναφίλη (25 mg, 50 mg, ή 100 mg) χορηγήθηκαν

ταυτόχρονα σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία προστάτη (BPH)

σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη. Στον πληθυσμό αυτών

των μελετών παρατηρήθηκαν κατά μέσο όρο επιπλέον μειώσεις στην

πίεση του αίματος σε ύπτια θέση κατά 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg και 8/4

mm Hg και κατά μέσο όρο επιπλέον μειώσεις στην πίεση του αίματος σε

όρθια θέση κατά 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg και 4/5 mm Hg, αντιστοίχως.

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Όταν η σιλδεναφίλη και η δοξαζοσίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε

ασθενείς σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη, υπήρξαν

σπάνιες αναφορές ασθενών στους οποίους εμφανίστηκε συμπτωματική

ορθοστατική υπόταση. Οι αναφορές συμπεριελάμβαναν ζάλη και

καρηβαρία, αλλά όχι συγκοπή.

Δε βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η σιλδεναφίλη (50 mg)

συγχορηγήθηκε με

τολβουταμίδη (250 mg) ή βαρφαρίνη (40 mg), οι οποίες μεταβολίζονται

από το CYP2C9.

Η σιλδεναφίλη (50 mg) δεν επιδείνωσε την αύξηση στο χρόνο ροής του

αίματος που προκλήθηκε από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (150 mg).

Η σιλδεναφίλη (50 mg) δεν ενίσχυσε την υποτασική δράση του

οινοπνεύματος σε υγιείς εθελοντές με μέση μέγιστη τιμή οινοπνεύματος

στο αίμα ίση με 80 mg/dl.

Η συγκεντρωτική ανάλυση των ακόλουθων κατηγοριών

αντιϋπερτασικών φαρμάκων: διουρητικά, β-αποκλειστές, αναστολείς του

ΜΕΑ, ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ, αντιϋπερτασικά

φαρμακευτικά προϊόντα (αγγειοδιασταλτικά και αντιϋπερτασικά με

κεντρική δράση), αποκλειστές των αδρενεργικών νευρώνων, αποκλειστές

των διαύλων ασβεστίου και α-αδρενεργικοί αποκλειστές, δεν έδειξε

διαφορές στο προφίλ των παρενεργειών σε ασθενείς που έπαιρναν

σιλδεναφίλη σε σύγκριση με αυτούς που βρίσκονταν υπό θεραπεία με το

εικονικό φάρμακο. Σε συγκεκριμένη μελέτη αλληλεπίδρασης, στην οποία

συγχορηγήθηκε σιλδεναφίλη (100 mg) μαζί με αμλοδιπίνη σε

υπερτασικούς ασθενείς, παρουσιάστηκε μια επιπρόσθετη μείωση της

συστολικής πίεσης σε ύπτια θέση κατά 8 mmHg. Η αντίστοιχη

επιπρόσθετη μείωση της διαστολικής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν 7

mmHg. Αυτές οι επιπρόσθετες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν

παρόμοιου βαθμού με αυτές που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η

σιλδεναφίλη ως μονοθεραπεία σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1).

Η σιλδεναφίλη (100 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική σε

σταθεροποιημένη κατάσταση των αναστολέων της πρωτεάσης του HIV,

της σακουιναβίρης και της ριτοναβίρης, οι οποίοι αποτελούν

υποστρώματα του CYP3A4.

Σε υγιείς άρρενες εθελοντές, η σιλδεναφίλη σε σταθεροποιημένη

κατάσταση (80 mg 3 φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 49,8%

στην τιμή AUC της βοσεντάνης και 42% αύξηση στην τιμή της

βοσεντάνης C

max

(με 125mg 2 φορές ημερησίως).

4.6 Γονιμότητα, Kύηση και Γαλουχία

Το Sildenal/Mylan δεν ενδείκνυται για χρήση στις γυναίκες.

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες ή

θηλάζουσες γυναίκες.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, μετά από

χορήγηση σιλδεναφίλης από το στόμα, δεν παρουσιάστηκαν

σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες.

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Δε διαπιστώθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα ή τη μορφολογία του

σπέρματος μετά από του στόματος χορήγηση μονήρων δόσεων 100 mg

σιλδεναφίλης σε υγιείς εθελοντές. ( βλ, παράγραφο 5.1).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα

οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Καθώς έχουν αναφερθεί ζάλη και διαταραχές της όρασης σε κλινικές

δοκιμές με σιλδεναφίλη, οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν την αντίδρασή

τους στο Sildenal/Mylan , πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη χαρακτηριστικών ασφάλειας

Το προφίλ ασφαλείας της σιλδεναφίλης βασίζεται σε 19.570 ασθενείς, σε

74 διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo), κλινικές

μελέτες. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές

μελέτες σε ασθενείς υπό θεραπεία με σιλδεναφίλη, ήταν κεφαλαλγία,

έξαψη, δυσπεψία, ρινική συμφόρηση, ζάλη, ναυτία, οπτικές διαταραχές,

κυανοψία και θολή όραση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του

φαρμάκου στην αγορά έχουν συγκεντρωθεί, καλύπτοντας μία περίοδο >

10 χρόνια, κατ’ εκτίμηση. Επειδή δεν αναφέρονται όλες οι ανεπιθύμητες

ενέργειες στον Κάτοχο Αδείας Κυκλοφορίας και δε συμπεριλαμβάνονται

όλες στη βάση δεδομένων ασφαλείας, οι συχνότητες αυτών των

συμβαμάτων δεν μπορούν να καθοριστούν με αξιοπιστία.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Στον παρακάτω πίνακα παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού

συστήματος και ανά συχνότητα όλες οι κλινικώς σημαντικές

ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες,

με επίπτωση μεγαλύτερη από αυτή του εικονικού φαρμάκου,

(πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000

έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)Σε κάθε ομάδα

συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα

σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που

αναφέρθηκαν με επίπτωση μεγαλύτερη απ’ ότι το εικονικό

φάρμακο σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, καθώς και κλινικώς

σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την

κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά.

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Κατηγορία

Οργανικού

μΣυστή ατος

MedDRA

Πολύ

συχνές

(≥1/10)

Συχνές

(≥1/100 έως

<1/10)

Όχι συχνές

(≥1/1.000 έως

<1/100)

Σπάνιες

(≥1/10.000 έως <1/1.000)

Λοιμώξεις και

Παρασιτώσεις

Ρινίτιδα

Δ ιαταραχές του

ανοσοποιητικού

μσυστή ατος

Υπερευαισθησία

Δ ιαταραχές του

νευρικού

μσυστή ατος

Κεφαλαλγία Ζάλη Υπνηλία,

Υπαισθησία

Αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο, Παροδικό

ισχαιμικό επεισόδιο,

Επιληπτική κρίση*,

Υποτροπή επιληπτικής

κρίσης*, Συγκοπή

μ Οφθαλ ικές

διαταραχές

Οπτική

χρωματική

παραμόρφωση** ,

Οπτικές

διαταραχές,

Θολή όραση

Διαταραχές

δακρύρροιας***,

Οφθαλμικός

πόνος,

Φωτοφοβία,

Φωταψία,

Οφθαλμική

υπεραιμία,

Οπτικές λάμψεις,

Επιπεφυκίτιδα

Μη αρτηριτιδική

πρόσθια ισχαιμική

αμφιβληστροειδοπάθει

α (ΝΑΙΟΝ),

απόφραξη των

αμφιβληστροειδικών

αγγείων*, Αιμορραγία

αμφιβληστροειδούς

Αρτηριακή

αμφιβλ/θεια,

Αταξία του

αμφιβληστροειδούς

Γλαύκωμα, Έλλειμμα

οπτικού πεδίου,

Διπλωπία,

Μειωμένη οπτική

οξύτητα,

Μυωπία, Ασθενωπία,

Εξιδρώματα,

Διαταραχές ίριδας,

Μυδρίαση,

Όραμα Halo, Πρήξιμο

& οίδημα οφθαλμού,

Διαταραχές οφθαλμού,

Επιπεφυκή υπεραιμία,

Οφθαλμικές

ενοχλήσεις, Μη

φυσιολογική αίσθηση

οφθαλμού, Οίδημα

βλεφάρου,

Αποχρωματισμός

Scleral

Διαταραχές του

ωτός και του

λαβυρίνθου

, μΊλιγγος Ε βοές *Κώφωση

Καρδιακές

Διαταραχές

Ταχυκαρδία

μ μΑίσθη α παλ ών

Αιφνίδιος καρδιακός

θάνατος*, Έμφραγμα

μυοκαρδίου, Κοιλιακή

αρρυθμία*, Κολπική

μαρμαρυγή, Ασταθής

στηθάγχη

Αγγειακές

διαταραχές

Έξαψη, θερμή

έξαψη

, Υπέρταση

Υπόταση

Διαταραχές του

αναπνευστικού

Ρινική

μσυ φόρηση

Επίσταξη,

Συμφόρηση των

Σφίξιμο στο λαιμό,

Ρινικό οίδημα, Ρινική

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωρακίου

ρινικών κόλπων ξηρότητα

Δ ιαταραχές του

γαστρεντερικού

μσυστή ατος

Ναυτία,

Δυσπεψία

Γαστρο-

οισοφαγική

παλινδρόμηση,

Έμετος, Άνω

κοιλιακό άλγος,

Ξηροστομία

Υπαισθησία στόματος

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Ε μξάνθη α Σύνδρομο Steven Johnson

(SJS)*, Τοξική

επιδερμική νεκρόλυση

(TEN)*

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και

του συνδετικού

ιστού

Μυαλγία,

Πόνος στα άκρα

Διαταραχές των

νεφρών και του

ουροποιητικού

συστήματος

Αιματουρία

Διαταραχές του

αναπαραγωγικού

συστήματος και

του μαστού

Αιμορραγία του πέους,

Πριαπισμός*,

Αιματοσπερμία,

Παράταση στύσης

Γενικές

διαταραχές και

καταστάσεις της

οδού χορήγησης

Θωρακικό άλγος,

Κόπωση, Αίσθημα

καύσου

Παρακλινικές

εξετάσεις

μ Αυξη ένος

μκαρδιακός ρυθ ός

* Έχει αναφερθεί μόνο κατά την παρατήρηση μετά την κυκλοφορία του

προϊόντος

** Οπτική χρωματική παραμόρφωση: Χλωροψία, Αχρωματοψία,

Κυανοψία, Ερυθροψία και Ξανθοψία

*** Διαταραχές δακρύρροιας: Ξηροφθαλμία, Διαταραχές δακρύρροιας

και αυξημένη Δακρύρροια

μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους

επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν

οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό

μ μ , 284, 15562 , , : + 30 Οργανισ ό Φαρ άκων Μεσογείων Χολαργός Αθήνα Τηλ 21

32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Σε μελέτες εφάπαξ δόσεων έως 800 mg, με εθελοντές, οι ανεπιθύμητες

αντιδράσεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με

χαμηλότερες δόσεις, αλλά η επίπτωση και η σοβαρότητα τους ήταν

αυξημένες. Δόσεις των 200 mg δεν αύξησαν την αποτελεσματικότητα

αλλά αυξήθηκε η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών (κεφαλαλγία,

έξαψη, ζάλη, δυσπεψία, ρινική συμφόρηση, διαταραχές της όρασης).

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

Αντιμετώπιση

Σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης, πρέπει να εφαρμόζονται τα

απαιτούμενα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα. Ο τεχνητός νεφρός δεν

αναμένεται να επιταχύνει την απέκκριση του φαρμάκου, γιατί η

σιλδεναφίλη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό από τις πρωτεΐνες του

πλάσματος και δεν αποβάλλεται με τα ούρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρολογικά φάρμακα που

χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της δυσλειτουργίας στύσης.

Κωδικός ATC: G04B E03

Μηχανισμός Δράσης

Η σιλδεναφίλη αποτελεί μία από του στόματος θεραπεία για τη

δυσλειτουργία στύσης. Σε φυσιολογικές συνθήκες, δηλαδή σε κατάσταση

σεξουαλικής διέγερσης, αποκαθιστά την ανεπαρκή στύση αυξάνοντας τη

ροή του αίματος στο πέος.

Ο φυσιολογικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τη στύση του πέους

περιλαμβάνει την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στα

σηραγγώδη σώματα κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής διέγερσης. Στη

συνέχεια, το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) ενεργοποιεί το ένζυμο

γουανυλική κυκλάση με αποτέλεσμα να αυξάνονται τα επίπεδα της

κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) και να προκαλείται

χαλάρωση των λείων μυών στο σηραγγώδες σώμα επιτρέποντας την

εισροή του αίματος.

Η σιλδεναφίλη αποτελεί έναν ισχυρό και εκλεκτικό αναστολέα της

cGMP εξειδικευμένης φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) στο

σηραγγώδες σώμα, όπου η PDE5 είναι υπεύθυνη για την αποικοδόμηση

της cGMP. Η δράση της σιλδεναφίλης επί της στύσης είναι περιφερική. Η

σιλδεναφίλη δεν έχει άμεση χαλαρωτική επίδραση σε ιστό που

απομονώθηκε από σηραγγώδες σώμα ανθρώπου, αλλά ενισχύει σε

μεγάλο βαθμό τη χαλαρωτική επίδραση του ΝΟ σε αυτό τον ιστό. Όταν η

οδός ΝΟ/cGMP ενεργοποιείται, όπως συμβαίνει με τη σεξουαλική

διέγερση, η αναστολή της PDE5 από τη σιλδεναφίλη έχει ως αποτέλεσμα

την αύξηση των επιπέδων της cGMP στο σηραγγώδες σώμα. Επομένως,

προκειμένου η σιλδεναφίλη να παράγει τα προσδοκώμενα

φαρμακολογικά της αποτελέσματα, απαιτείται σεξουαλική διέγερση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μελέτες

in vitro

έχουν δείξει ότι η σιλδεναφίλη δρα εκλεκτικά ως προς

την PDE5, η οποία εμπλέκεται στη διαδικασία της στύσης. Η επίδρασή

της στην PDE5 είναι περισσότερο ισχυρή σε σχέση με άλλες γνωστές

φωσφοδιεστεράσες. Παρουσιάζει 10 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως

προς την PDE6, που συμμετέχει στη μεταβολική οδό της φωτομετατροπής

στον αμφιβληστροειδή. Στις μέγιστες συνιστώμενες δόσεις, εμφανίζεται

80 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς την PDE1, και μεγαλύτερη

από 700 φορές ως προς τις PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 και 11. Ειδικότερα, η

σιλδεναφίλη παρουσιάζει μεγαλύτερη από 4.000 φορές μεγαλύτερη

εκλεκτικότητα ως προς την PDE5 σε σχέση με την PDE3, την cAMP -

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

εξειδικευμένη ισομορφή της φωσφοδιεστεράσης, που συμμετέχει στον

έλεγχο της καρδιακής συσπαστικότητας.

Κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα

Δύο κλινικές μελέτες σχεδιάστηκαν ειδικά για να αξιολογήσουν το

χρονικό διάστημα, μετά τη χορήγηση δόσης, κατά τη διάρκεια του οποίου

η σιλδεναφίλη μπορούσε να προκαλέσει στύση σε ανταπόκριση

σεξουαλικής διέγερσης. Σε μια μελέτη κατά την οποία χρησιμοποιήθηκε

πληθυσμογραφία του πέους (RigiScan) σε ασθενείς σε κατάσταση

νηστείας, ο διάμεσος χρόνος έναρξης για όσους απέκτησαν στύση με

60% σκληρότητα (ικανοποιητική για σεξουαλική επαφή) ήταν 25 λεπτά

(διακύμανση 12-37 λεπτά) μετά τη χορήγηση της σιλδεναφίλης. Σε μία

διαφορετική RigiScan μελέτη 4-5 ώρες μετά τη δόση, η σιλδεναφίλη ήταν

ακόμη ικανή να προκαλεί στύση σε ανταπόκριση σεξουαλικής διέγερσης.

Η σιλδεναφίλη προκαλεί μικρές και παροδικές μειώσεις της αρτηριακής

πίεσης, οι οποίες, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν εμφανίζονται

ως κλινικές εκδηλώσεις. Η μέση μέγιστη μείωση της συστολικής

αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση μετά από 100 mg από του στόματος

δόση σιλδεναφίλης ήταν 8,4 mmHg. H αντίστοιχη μεταβολή στη

διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση ήταν 5,5 mmHg. Οι μειώσεις

αυτές στην αρτηριακή πίεση είναι συμβατές με την αγγειοδιασταλτική

επίδραση της σιλδεναφίλης πιθανά λόγω των αυξημένων επιπέδων cGMP

στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων. Εφάπαξ από του στόματος δόσεις

έως 100 mg σιλδεναφίλης, σε υγιείς εθελοντές δεν είχαν κλινικά

σημαντικές επιδράσεις στο ΗΚΓ.

Σε μία μελέτη των αιμοδυναμικών αποτελεσμάτων μίας εφάπαξ από του

στόματος δόσης 100 mg σιλδεναφίλης σε 14 ασθενείς με σοβαρή νόσο

των στεφανιαίων αγγείων (CAD) (>70% στένωση τουλάχιστον μίας

στεφανιαίας αρτηρίας), η μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή

πίεση σε κατάσταση ηρεμίας μειώθηκε κατά 7% και 6% αντίστοιχα,

συγκριτικά με τις τιμές αναφοράς. Η μέση πνευμονική συστολική

αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 9%. Η σιλδεναφίλη δεν έδειξε καμία

επίδραση στην καρδιακή παροχή, και δεν επηρέασε δυσμενώς τη ροή του

αίματος διαμέσου των στενωμένων στεφανιαίων αρτηριών.

Μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αξιολόγησε

144 ασθενείς με δυσλειτουργία στύσης και χρόνια σταθερή στηθάγχη οι

οποίοι συχνά λάμβαναν αντιστηθαγχικά φάρμακα (εκτός από νιτρώδη).

Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ

της σιλδεναφίλης και του εικονικού φαρμάκου στο χρόνο ώστε να

περιοριστεί η στηθάγχη

Ήπιες και παροδικές διαφορές στην αντίληψη των χρωμάτων

(μπλε/πράσινο) ανιχνεύτηκαν σε κάποιους ασθενείς χρησιμοποιώντας το

Farnsworth-Munsell 100 hue test 1 ώρα μετά από χορήγηση μίας δόσης

100 mg, ενώ καμιά επίδραση δεν ήταν ανιχνεύσιμη 2 ώρες μετά τη

χορήγηση της δόσης. Ο πιθανολογούμενος μηχανισμός αυτής της

διαταραχής στην αντίληψη των χρωμάτων σχετίζεται με αναστολή της

PDE6, η οποία εμπλέκεται στις αλυσιδωτές αντιδράσεις

φωτομετατροπής στον αμφιβληστροειδή. Η σιλδεναφίλη δεν επηρεάζει

την οπτική οξύτητα ή την ευαισθησία αντίθεσης. Σε μία ελεγχόμενη με

εικονικό φάρμακο μελέτη με μικρό πληθυσμό ασθενών με τεκμηριωμένη

πρώιμη εκφύλιση της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την ηλικία (n=9),

η σιλδεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) δεν εμφάνισε σημαντικές

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

μεταβολές στις οφθαλμολογικές εξετάσεις που διενεργήθηκαν (οπτική

οξύτητα, Amsler grid, διάκριση των χρωμάτων σε προσομοίωση των

φαναριών κυκλοφορίας, περιμετρία Humphrey και φωτοστρές).

Δε διαπιστώθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα ή τη μορφολογία του

σπέρματος μετά από του στόματος χορήγηση μονήρων δόσεων 100 mg

σιλδεναφίλης σε υγιείς εθελοντές ( βλ, παράγραφο 4,6).

Πρόσθετες πληροφορίες από κλινικές δοκιμές

Σε κλινικές δοκιμές η σιλδεναφίλη χορηγήθηκε σε περισσότερους από

8.000 ασθενείς ηλικίας 19-87 ετών. Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών

αντιπροσωπεύτηκαν: ηλικιωμένοι (19,9%), ασθενείς με υπέρταση

(30,9%), με σακχαρώδη διαβήτη (20,3%), με ισχαιμική καρδιακή νόσο

(5,8%), με υπερλιπιδαιμία (19,8%), με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού

(0,6%), με κατάθλιψη (5,2%), με διουρηθρική προστατεκτομή (3,7%), με

ριζική προστατεκτομή (3,3%). Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών

αντιπροσωπεύτηκαν ανεπαρκώς ή αποκλείστηκαν τελείως από τις

κλινικές δοκιμές: ασθενείς που χειρουργήθηκαν για παθήσεις της

πυέλου, ασθενείς μετά από ακτινοθεραπεία, ασθενείς με σοβαρή νεφρική

ή ηπατική διαταραχή και ασθενείς με ορισμένες καρδιαγγειακές

καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.3).

Σε μελέτες με σταθερή δόση, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν ότι

η θεραπεία βελτίωσε τη στύση τους ήταν 62% (25 mg), 74% (50 mg) και

82% (100 mg) σε σύγκριση με το 25% για τους ασθενείς που έπαιρναν το

εικονικό φάρμακο. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το ποσοστό των

ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω της σιλδεναφίλης ήταν χαμηλό

και παρόμοιο με το αντίστοιχο ποσοστό στους ασθενείς που έπαιρναν

εικονικό φάρμακο.

Στο σύνολο των κλινικών δοκιμών, τα ποσοστά των ασθενών που

ανέφεραν βελτίωση από τη θεραπεία με τη σιλδεναφίλη ήταν: σε

ψυχογενή δυσλειτουργία στύσης το 84%, σε μεικτή δυσλειτουργία

στύσης το 77%, σε οργανική δυσλειτουργία στύσης το 68%, σε

ηλικιωμένους ασθενείς το 67%, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη το

59%, σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο το 69%, σε ασθενείς με

υπέρταση το 68%, σε ασθενείς με διουρηθρική προστατεκτομή το 61%, σε

ασθενείς με ριζική προστατεκτομή το 43%, σε ασθενείς με τραυματισμό

του νωτιαίου μυελού το 83%, σε ασθενείς με κατάθλιψη το 75%. Η

ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλδεναφίλης διατηρήθηκε

σταθερή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιων μελετών.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει επιβάλει την υποχρέωση να

καταθέτονται τα αποτελέσματα των μελετών της σιλδεναφίλης, για όλες

τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού που βρίσκεται υπό θεραπεία

για την αντιμετώπιση της στυτικής δυσλειτουργίας. Βλέπε παράγραφο

4,2 για πληροφορίες χρήσης στον παιδιατρικό πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η σιλδεναφίλη απορροφάται ταχέως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις που

παρατηρήθηκαν στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 30 έως 120 λεπτά

(διάμεσος χρόνος 60 λεπτά) μετά από του στόματος χορήγηση, σε

κατάσταση νηστείας. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, μετά από του

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

στόματος χορήγηση, είναι 41% (με διακύμανση από 25-63%). Μετά από

του στόματος χορήγηση σιλδεναφίλης, η AUC και η C max αυξάνουν

ανάλογα με τη δόση σε όλο το συνιστώμενο φάσμα δόσης (25-100 mg).

Όταν η σιλδεναφίλη λαμβάνεται μαζί με το γεύμα, ο ρυθμός

απορρόφησης είναι μειωμένος, με μέση καθυστέρηση του t

max

ίση προς 60

λεπτά και μέση μείωση της C

max

ίση προς 29%.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της σιλδεναφίλης σε σταθεροποιημένη

κατάσταση είναι 105 l, γεγονός που φανερώνει κατανομή της στους

ιστούς. Μετά από του στόματος εφάπαξ δόση 100 mg, η μέση μέγιστη

συνολική συγκέντρωση της σιλδεναφίλης στο πλάσμα είναι περίπου 440

ng/ml (CV 40%). Καθώς η σιλδεναφίλη (και ο κύριος μεταβολίτης της

στην κυκλοφορία, ο N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης) δεσμεύεται από

τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό ίσο με 96%, αυτó έχει ως

αποτέλεσμα η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ελεύθερης

σιλδεναφίλης να είναι 18 ng/ml (38 nM). Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες

του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τις συνολικές συγκεντρώσεις του

φαρμάκου.

Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν σιλδεναφίλη (100 mg εφάπαξ δόση),

ποσοστό μικρότερο από το 0,0002% (μέσος όρος 188 ng) της

χορηγηθείσας δόσης βρέθηκε στο σπερματικό υγρό 90 λεπτά μετά τη

δόση.

Βιομετασχηματισμός

Η σιλδεναφίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω των ισοενζύμων των

ηπατικών μικροσωμάτων CYP3A4 (κύρια οδός) και CYP2C9

(δευτερεύουσα οδός). Ο κύριος μεταβολίτης της σιλδεναφίλης στη

κυκλοφορία προέρχεται από την Ν-απομεθυλίωσή της. Ο μεταβολίτης

αυτός έχει εκλεκτικότητα ως προς τις φωσφοδιεστεράσες ανάλογη αυτής

της σιλδεναφίλης και παρουσιάζει περίπου 50% δραστικότητα,

in vitro

ως προς την PDE5, σε σχέση με την αρχική ένωση. Οι συγκεντρώσεις στο

πλάσμα αυτού του μεταβολίτη αποτελούν το 40% περίπου των

συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν για τη σιλδεναφίλη. Ο Ν-

απομεθυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περαιτέρω, με τελικό χρόνο

ημιζωής 4 ώρες περίπου.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση της σιλδεναφίλης από το σώμα είναι ίση με 41 l/h με

επακόλουθο τελικό χρόνο ημιζωής ίσο με 3-5 ώρες. Μετά από του

στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση, η σιλδεναφίλη απεκκρίνεται με τη

μορφή μεταβολιτών κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 80% της δόσης που

χορηγήθηκε από το στόμα) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (περίπου το

13% της δόσης που χορηγήθηκε από το στόμα).

Φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ειδικές ομάδες ασθενών

Ηλικιωμένοι

Υγιείς ηλικιωμένοι εθελοντές (65 ετών και άνω) εμφάνισαν μειωμένη

κάθαρση της σιλδεναφίλης, με αποτέλεσμα την εμφάνιση κατά 90%

περίπου υψηλότερων συγκεντρώσεων της σιλδεναφίλης και του ενεργού

Ν - απομεθυλιωμένου μεταβολίτη της στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνες

που εμφανίζονται σε νεότερους υγιείς εθελοντές (18-45 ετών). Λόγω

διαφορών στο βαθμό δέσμευσης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, που

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

οφείλονται στην ηλικία, η αντίστοιχη αύξηση στη συγκέντρωση της

ελεύθερης σιλδεναφίλης στο πλάσμα ήταν περίπου 40%.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση

κρεατινίνης = 30-80 ml/min), η φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης δε

μεταβλήθηκε μετά από λήψη μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης των

50 mg. Η μέση AUC και Cmax του Ν - απομεθυλιωμένου μεταβολίτη

αυξήθηκε κατά 126% και 73% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους

εθελοντές της ίδιας ηλικίας χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, λόγω

της υψηλής διαφοροποίησης μεταξύ των ατόμων που μελετήθηκαν, οι

διαφορές αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές. Σε εθελοντές με

σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η

κάθαρση της σιλδεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως αποτέλεσμα μέση

αύξηση των AUC και Cmax ίση με 100% και 88% αντίστοιχα, σε

σύγκριση με τους εθελοντές ίδιας ηλικίας χωρίς νεφρική ανεπάρκεια.

Επιπλέον, οι τιμές AUC και Cmax για τον Ν-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη

αυξήθηκαν σημαντικά και ήταν ίσες με 79% και 200% αντίστοιχα.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού κίρρωση του ήπατος (Child-

Pugh Α & Β), η κάθαρση της σιλδεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως

αποτέλεσμα αύξηση της AUC (84%) και της Cmax (47%) σε σύγκριση με

τους εθελοντές της ίδιας ηλικίας χωρίς ηπατική ανεπάρκεια. Η

φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή

της ηπατικής λειτουργίας δεν έχει μελετηθεί.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον

άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,

τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας,

καρκινογόνου δυναμικού και τοξικότητας στην αναπαραγωγή και στην

ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Όξινο φωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Μαγνήσιο Στεατικό

Επικάλυψη λεπτού υμένιου

Υπρομελλόζη (Ε464)

Τιτανίου Διοξείδιο (Ε171)

Λάκα νατριούχου αργιλούχου ινδικοκαρμινίου (indigo carmine

aluminium lake) ( E132)

Τριακετίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Sildenafil FR/H/0426/001-003/R/001

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) από φύλλο PVC/Αλουμινίου εντός χάρτινων κουτιών με

1, 2, 4, 8 ή 12 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για την απόρριψή του.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Δικαιούχος Προϊόντος:

Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:

Generics Pharma Hellas EΠE, Αγίου Δημητρίου 63, 17456, Άλιμος, τηλ.: 210

99 36 410

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

25mg: 19225/15-03-2011

50mg: 19226/15-03-2011

100mg: 19227/15-03-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ

ΑΔΕΙΑΣ

15-03-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ