SPC :
IRBESARTAN HCT/ACTAVIS F.C.TAB (300+25)MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 150 mg/12,5 mg επικαλυμμένα
με λεπτό υμένιο δισκία.
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/12,5 mg επικαλυμμένα
με λεπτό υμένιο δισκία.
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/25 mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg
ιρβεσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 300 mg
ιρβεσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 300 mg
ιρβεσαρτάνης και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 150 mg/12,5 mg επικαλυμμένα
με λεπτό υμένιο δισκία.
Ροζ, αμφίκυρτο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 6,5 x 12,7
mm με χαραγμένο το γράμμα «H» στη μία πλευρά και το γράμμα «I»
στην άλλη πλευρά.
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/12,5 mg επικαλυμμένα
με λεπτό υμένιο δισκία.
Ροζ, αμφίκυρτο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 8,2 x 16,0
mm με χαραγμένο το γράμμα «H» στη μία πλευρά και το γράμμα «I»
στην άλλη πλευρά.
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/25 mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία.
Σκούρο ροζ, αμφίκυρτο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
8,2 x 16,0 mm με χαραγμένο το γράμμα «H» στη μία πλευρά και το
γράμμα «I» στην άλλη πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΆ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Αυτός ο συνδυασμός σταθερής δόσης ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς
των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με
ιρβεσαρτάνη ή μόνο με υδροχλωροθειαζίδη (βλέπε παράγραφο 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis μπορεί να λαμβάνεται άπαξ
ημερησίως, με ή χωρίς τροφή.
Μπορεί να υπάρξει σύσταση για τιτλοποίηση της δόσης με τα
μεμονωμένα συστατικά (δηλ. ιρβεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).
Όταν είναι κλινικά απαραίτητο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο
άμεσης αλλαγής από τη μονοθεραπεία στον συνδυασμό σταθερής δόσης:
Το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 150 mg/12,5 mg μπορεί
να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν
ελέγχεται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη μόνο ή ιρβεσαρτάνη 150
mg μόνο.
Το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/12,5 mg μπορεί
να χορηγηθεί σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με
ιρβεσαρτάνη 300 mg ή με Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis
150 mg/12,5 mg.
Το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/25 mg μπορεί να
χορηγηθεί σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/12,5 mg.
Δεν συνιστώνται δόσεις μεγαλύτερες των 300 mg ιρβεσαρτάνης/25 mg
υδροχλωροθειαζίδης άπαξ ημερησίως. Όταν είναι απαραίτητο, το
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis μπορεί να χορηγηθεί μαζί με
κάποιο άλλο αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν (βλέπε παραγράφους
4.3, 4,4, 4.5 και 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική βλάβη
: λόγω της υδροχλωροθειαζίδης, το Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min). Σε αυτόν τον
πληθυσμό ασθενών προτιμάται η χορήγηση διουρητικών της αγκύλης και
όχι θειαζίδων. Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας σε
ασθενείς με νεφρική βλάβη, των οποίων η κάθαρση κρεατινίνης από τους
νεφρούς είναι ≥ 30 ml/min (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Ηπατική βλάβη
: Το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis δεν
ενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη. Οι θειαζίδες θα
πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική
λειτουργία (δυσλειτουργία). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
: Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή
της δόσης του Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis σε ηλικιωμένους
ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
: Η χρήση του Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους λόγω
έλλειψης δεδομένων ασφαλείας και αποτελεσματικότητας.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε οποιοδήποτε από τα
έκδοχα που αναφέρεται στην παράγραφο 6.1., ή σε άλλες
προερχόμενες από τη σουλφοναμίδη ουσίες (η υδροχλωροθειαζίδη
είναι μία προερχόμενη από τη σουλφοναμίδη ουσία).
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και
4.6).
Σοβαρή νεφρική βλάβη (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία
Σοβαρή ηπατική βλάβη, χολική κίρρωση και χολόσταση.
Η ταυτόχρονη χρήση του Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis με
προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60
ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπόταση - Ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο
:
ο συνδυασμός
ιρβεσαρτάνης/HCT έχει σπάνια συσχετισθεί με συμπτωματική υπόταση
σε υπερτασικούς ασθενείς χωρίς την ύπαρξη άλλων παραγόντων
κινδύνου για υπόταση. Συμπτωματική υπόταση αναμένεται ότι μπορεί να
εμφανιστεί σε ασθενείς με υπογκαιμία ή/και ένδεια νατρίου λόγω
εντατικής θεραπείας με διουρητικά, περιορισμού της χρήσης άλατος στη
διατροφή, διάρροιας ή εμέτου. Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να
διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας - Νεφραγγειακή υπέρταση: υπάρχει
αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν
ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση
της αρτηρίας σε περιπτώσεις μονήρους λειτουργικού νεφρού λαμβάνουν
θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ή
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Αν και κάτι τέτοιο
δεν έχει τεκμηριωθεί με τον συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/HCT, μία παρόμοια
επίδραση θα πρέπει να αναμένεται.
Νεφρική βλάβη και μεταμόσχευση νεφρού: Όταν το Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων
καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος στον ορό. Δεν υπάρχει εμπειρία
σχετικά με τη χορήγηση του συνδυασμού ιρβεσαρτάνης/HCT σε ασθενείς
που έχουν υποβληθεί πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού. Το Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική βλάβη (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλέπε
παράγραφο 4.3). Αζωθαιμία που σχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά
μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με πλημμελή νεφρική λειτουργία. Δεν
απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική βλάβη, των
οποίων η κάθαρση κρεατινίνης είναι ≥ 30 ml/min. Ωστόσο, σε ασθενείς
με ήπια έως μέτρια νεφρική βλάβη (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/min
αλλά < 60 ml/min), αυτός ο συνδυασμός σταθερής δόσης θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ):
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει
τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής
λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ
τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν
συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη,
αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και
με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των
ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης
ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Ηπατική βλάβη: oι θειαζίδες θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε
ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία ή προοδευτική ηπατική
νόσο, καθώς μικρές μεταβολές στο ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών
μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση ηπατικού κώματος. Δεν υπάρχει
κλινική πείρα με τον συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/HCT σε ασθενείς με
ηπατική βλάβη.
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
:
όπως και με άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες,
συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση
της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός: οι ασθενείς με πρωτοπαθή
αλδοστερονισμό γενικά δεν θα ανταποκριθούν στα αντιυπερτασικά
φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης. Συνεπώς, η χρήση του Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis δεν συνιστάται.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
:
η θεραπεία με θειαζίδες
μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη. Σε
διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας
της ινσουλίνης ή των από του στόματος χορηγούμενων υπογλυκαιμικών
παραγόντων. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να καταστεί
έκδηλος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειαζίδες.
Οι αυξήσεις στα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχουν
συσχετισθεί με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά. Ωστόσο με τη δόση
των 12,5 mg που περιέχεται στον συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/HCT δεν
έχουν αναφερθεί παρά ελάχιστες ή καθόλου επιδράσεις.
Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή ουρική αρθρίτιδα σε ορισμένους
ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.
Διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών
:
όπως και για κάθε ασθενή που
λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, θα πρέπει να πραγματοποιείται
περιοδικός προσδιορισμός των επιπέδων ηλεκτρολυτών στον ορό σε
κατάλληλα χρονικά διαστήματα.
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να
προκαλέσουν διαταραχές στο ισοζύγιο υγρών ή ηλεκτρολυτών
(υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση).
Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής του ισοζυγίου υγρών ή
ηλεκτρολυτών είναι η ξηροστομία, η δίψα, η αδυναμία, ο λήθαργος, η
υπνηλία, η ανησυχία, οι μυϊκοί πόνοι ή οι κράμπες, η μυϊκή κόπωση, η
υπόταση, η ολιγουρία, η ταχυκαρδία και οι γαστρεντερικές διαταραχές,
όπως η ναυτία ή ο έμετος.
Αν και η χρήση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να προκαλέσει
υποκαλιαιμία, η ταυτόχρονη θεραπεία με ιρβεσαρτάνη μπορεί να μειώσει
την υποκαλιαιμία που προκαλείται από τα διουρητικά. Ο κίνδυνος
υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε
ασθενείς που παρουσιάζουν υπερβολική διούρηση, σε ασθενείς που
λαμβάνουν ανεπαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών από του στόματος και σε
ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή
ACTH. Αντιστρόφως, λόγω της ιρβεσαρτάνης, του συστατικού του
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis, μπορεί να εμφανισθεί
υπερκαλιαιμία, ιδιαιτέρως όταν υφίσταται νεφρική βλάβη ή/και καρδιακή
ανεπάρκεια, και σακχαρώδης διαβήτης.
Συνιστάται επαρκής παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό σε
ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο θα
πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή μαζί με το Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ιρβεσαρτάνη θα μπορούσε να μειώσει ή να
προλάβει την υπονατριαιμία που προκαλείται από τα διουρητικά. Η
ανεπάρκεια χλωρίου είναι εν γένει ήπια και συνήθως δεν απαιτεί
θεραπεία.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και
να προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον
ορό εν τη απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του
ασβεστίου. Η έντονη υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη
λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Η χορήγηση θειαζίδων θα πρέπει
να διακόπτεται πριν από την πραγματοποίηση ελέγχου της λειτουργίας
των παραθυρεοειδών.
Έχει καταδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του
μαγνησίου στα ούρα, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε
υπομαγνησιαιμία.
Λίθιο: ο συνδυασμός λιθίου και ιρβεσαρτάνης/HCT δεν συνιστάται
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Έλεγχος anti-doping
:
η υδροχλωροθειαζίδη που περιέχεται σε αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν θα μπορούσε να δώσει θετικό αποτέλεσμα σε έναν
έλεγχο anti-doping.
Γενικά: σε ασθενείς, των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική
λειτουργία εξαρτώνται κατά κύριο λόγο από τη δράση του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο,
συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία
με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ή με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ που επηρεάζουν αυτό
το σύστημα, έχει σχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή
σπανίως με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Όπως και με οποιονδήποτε
αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης
σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο
θα μπορούσε να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να
εκδηλωθούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού
άσθματος, αλλά είναι περισσότερο πιθανό να εκδηλωθούν σε ασθενείς με
τέτοιο ιστορικό.
Έχει αναφερθεί παρόξυνση ή ενεργοποίηση του συστηματικού
ερυθηματώδους λύκου κατά τη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών.
Περιστατικά αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί με
θειαζιδικά διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν η αντίδραση
φωτοευαισθησίας εμφανισθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας,
συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εφόσον κριθεί απαραίτητη η εκ
νέου χορήγηση του διουρητικού, συνιστάται η προφύλαξη των περιοχών
που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή υπεριώδη ακτινοβολία Α (UVA).
Κύηση: Η θεραπεία με Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης
II (AIIRA) δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός
εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA θεωρείται απαραίτητη, οι
ασθενείς που προγραμματίζουν να μείνουν έγκυοι θα πρέπει να
αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με εδραιωμένο
προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η
θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν κρίνεται
κατάλληλο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλέπε
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Οξεία Μυωπία και Δευτεροπαθές Οξύ Γλαύκωμα Κλειστής Γωνίας:
φάρμακα σουλφοναμίδης ή
φάρμακα παραγώγου της σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μια
ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση,
καταλήγοντας σε παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
Καθώς η υδροχλωροθειαζίδη
είναι μια σουλφοναμίδη, έχουν αναφερθεί μόνο μεμονωμένες
περιπτώσεις οξέος γλαυκώματος
κλειστής γωνίας μέχρι στιγμής με υδροχλωροθειαζίδη. Τα συμπτώματα
περιλαμβάνουν οξεία έναρξη
της μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και τυπικά
συμβαίνει μέσα σε ώρες έως
εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου. Οξύ γλαύκωμα κλειστής
γωνίας μη υποβληθέν σε θεραπεία
μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής
θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη
του φαρμάκου το ταχύτερο δυνατόν. Ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το
ενδεχόμενο της ιατρικής ή
χειρουργικής θεραπείας σύντομα, εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει
ανεξέλεγκτη. Παράγοντες
κινδύνου για ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να
περιλαμβάνει ένα ιστορικό
αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
:
η αντιυπερτασική δράση του
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis μπορεί να αυξηθεί με την
ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.
Ιρβεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη (σε δόσεις έως και 300 mg
ιρβεσαρτάνης/25 mg υδροχλωροθειαζίδης) έχουν χορηγηθεί με ασφάλεια
μαζί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων
των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου και των β-αδρενεργικών
αποκλειστών. Η προηγηθείσα θεραπεία με υψηλές δόσεις διουρητικών
μπορεί να προκαλέσει μείωση του ενδοαγγειακού όγκου και κίνδυνο
υπότασης κατά την έναρξη της θεραπείας με ιρβεσαρτάνη με ή χωρίς
θειαζιδικά διουρητικά, εκτός εάν διορθωθεί προηγουμένως η μείωση του
ενδοαγγειακού όγκου (βλέπε παράγραφο 4.4).
Λίθιο: αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και
τοξικότητα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης
χορήγησης λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτασίνης. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με
την ιρβεσαρτάνη μέχρι σήμερα. Επί πλέον, επειδή η νεφρική κάθαρση του
λιθίου μειώνεται από τις θειαζίδες, ο κίνδυνος τοξικότητας από το λίθιο
θα μπορούσε να αυξηθεί με το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis.
Συνεπώς, ο συνδυασμός λιθίου και Irbesartan Hydrochlorothiazide
/Actavis δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν ο συνδυασμός
αποδειχθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των
επιπέδων λιθίου στον ορό.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το κάλιο
:
η ικανότητα της
υδροχλωροθειαζίδης να ελαττώνει το κάλιο μειώνεται από την κάλιο-
συντηρητική δράση της ιρβεσαρτάνης. Ωστόσο, αυτή η επίδραση της
υδροχλωροθειαζίδης στο κάλιο ορού θα αναμενόταν να ενισχυθεί από
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν επίσης σχετιστεί με απώλεια
καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, υπακτικά,
αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλίνη G). Αντίθετα, με
βάση την πείρα από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που
επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, η ταυτόχρονη χρήση
καλιοσυντηρηρικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου,
υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών
προϊόντων που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου στον ορό (π.χ
νατριούχος ηπαρίνη), μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των επιπέδων
καλίου στον ορό. Συνιστάται επαρκής παρακολούθηση των επιπέδων
καλίου στον ορό σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (βλέπε παράγραφο
4.4)
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του
καλίου ορού
:
συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου
στον ορό όταν το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis χορηγείται
μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές
του καλίου ορού (π.χ. γλυκοσίδες δακτυλίτιδας, αντιαρρυθμικά).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
:
όταν οι ανταγωνιστές της
αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ. εκλεκτικούς αναστολείς COX-2,
ακετυλοσαλικυλικό οξύ (>3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να
εμφανιστεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης.
Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών
της αγγειοτασίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο
επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της
πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και σε μία αύξηση των επιπέδων
καλίου στον ορό, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα διαταραγμένη
νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή,
ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται
επαρκώς και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης
της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας,
και στη συνέχεια περιοδικά.
Επιπρόσθετες πληροφορίες για τις αλληλεπιδράσεις της ιρβεσαρτάνης:
Σε κλινικές μελέτες, η φαρμακοκινητική της ιρβεσαρτάνης δεν
επηρεάζεται από την υδροχλωροθειαζίδη. Η ιρβεσαρτάνη μεταβολίζεται
κυρίως από το CYP2C9 και σε μικρότερο βαθμό μέσω γλυκουρονιδίωσης.
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές
αλληλεπιδράσεις όταν η ιρβεσαρτάνη συγχορηγήθηκε με βαρφαρίνη, ένα
φαρμακευτικό προϊόν που μεταβολίζεται από το CYP2C9. Οι επιδράσεις
των επαγωγέων του CYP2C9, όπως η ριφαμπικίνη, στη φαρμακοκινητική
της ιρβεσαρτάνης δεν έχουν αξιολογηθεί. Η φαρμακοκινητική της
διγοξίνης δεν μεταβλήθηκε από τη συγχορήγηση της ιρβεσαρτάνης.
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών
αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η
μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα
στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Επιπρόσθετες πληροφορίες για τις αλληλεπιδράσεις της
υδροχλωριοθειαζίδης
:
τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα όταν
χορηγούνται ταυτόχρονα μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τα θειαζιδικά
διουρητικά.
Αλκοόλ:
μπορεί να σημειωθεί ενίσχυση της ορθοστατικής υπότασης.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (φάρμακα που λαμβάνονται από
το στόμα και ινσουλίνες):
μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της
δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμακευτικού προϊόντος (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Ρητίνες Χολεστυραμίνη και Κολεστιπόλη:
η απορρόφηση της
υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται εν τη παρουσία ανιοντοανταλλακτικών ρητινών.
Το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis θα πρέπει να λαμβάνεται
τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τέσσερεις ώρες μετά από τη χορήγηση
αυτών των ρητινών.
Κορτικοστεροειδή, ACTH:
η μείωση των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα η
υποκαλιαιμία, μπορεί να αυξηθεί.
Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας:
η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία που
προκαλείται από τις θειαζίδες ευνοεί την εμφάνιση καρδιακών
αρρυθμιών που προκαλούνται από τη δακτυλίτιδα (βλέπε παράγραφο
4.4).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα:
η χορήγηση μη στεροειδών
αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μπορεί να μειώσει τις διουρητικές,
νατριουρητικές και αντιυπερτασικές επιδράσεις των θειαζιδικών
διουρητικών σε ορισμένους ασθενείς.
Αμίνες που αυξάνουν την πίεση (π.χ. νοραδρεναλίνη):
η επίδραση των
διεγερτικών αμινών μπορεί να ελαττωθεί, αλλά όχι τόσο σημαντικά
ώστε να αποκλείεται η χορήγησή τους.
Μη εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά σκελετικών μυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)
η επίδραση των μη εκπολωτικών μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών
μπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.
Φαρμακευτικά προϊόντα κατά της ουρικής αρθρίτιδας:
η προσαρμογή της
δοσολογίας των φαρμακευτικών προϊόντων κατά της ουρικής αρθρίτιδας
μπορεί να είναι απαραίτητη καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να
αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί
μία αύξηση στη δοσολογία της προβενεσίδης ή της σουλφινπυραζόνης. Η
συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει την επίπτωση
των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Άλατα ασβεστίου:
η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να
αυξήσει τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό λόγω μειωμένης απέκκρισης.
Εάν θα πρέπει να συνταγογραφηθούν συμπληρώματα ασβεστίου ή
ασβεστιο-συντηρητικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. θεραπεία με
βιταμίνη D), θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα ασβεστίου στον
ορό και να προσαρμόζεται αναλόγως η δοσολογία του ασβεστίου.
Καρβαμαζεπίνη: η ταυτόχρονη χρήση καρβαμαζεπίνης και
υδροχλωροθειαζίδης έχει συσχετιστεί με το
ρίσκο συμπωματικής υπονατριαιμίας. Οι ηλεκτρολύτες θα πρέπει να
ελέγχονται κατά την ταυτόχρονη
χρήση. Αν είναι εφικτό, θα πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη κατηγορία
διουρητικών φαρμάκων.
Άλλες αλληλεπιδράσεις:
η υπεργλυκαιμική επίδραση των β-αποκλειστών
και του διαζοξειδίου μπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες. Οι
αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βεπεριδένη) μπορεί να
αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των διουρητικών τύπου θειαζίδης,
μειώνοντας τη γαστρεντερική κινητικότητα και τον ρυθμό κένωσης του
στομάχου. Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων
ενεργειών που προκαλούνται από την αμανταδίνη. Οι θειαζίδες μπορεί
μειώσουν την απέκκριση των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων
από τους νεφρούς (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να
ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Ανταγωνιστές του Υποδοχέως της Αγγειοτασίνης ΙΙ (
AIIRAs
):
Κύηση: η χρήση των AIIRA δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της
κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των AIIRA αντενδείκνυται κατά
το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και
4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης
μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου
τριμήνου της κύησης ήταν αμφιλεγόμενες. Ωστόσο, μία μικρή αύξηση του
κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα
επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο από τη χρήση των
Ανταγωνιστών των Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA), παρόμοιοι
κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός
εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA θεωρείται απαραίτητη, οι
ασθενείς που προγραμματίζουν να μείνουν έγκυοι θα πρέπει να
αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με εδραιωμένο
προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η
θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν κρίνεται
κατάλληλο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRA κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου
τριμήνου της κύησης, είναι γνωστό ότι προκαλεί εµβρυοτοξικότητα στον
άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράµνιο, καθυστέρηση της
οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική
ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία) (βλέπε παράγραφο 5.3).
Εάν υπάρχει έκθεση στους AIIRA από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,
συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του
κρανίου του εμβρύου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRA θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση υπότασης (βλέπε επίσης
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη:
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη
διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.
Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση τον
φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της
κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου μπορεί να
επηρεάσει αρνητικά την εμβρυοπλακουντιακή αιμάτωση και μπορεί να
προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή
του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτταροπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα
κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου μειωμένου
όγκου πλάσματος και πλακουντιακής υποαιμάτωσης, χωρίς να υπάρχει
ευεργετική επίδραση στην πορεία της νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή
υπέρταση σε εγκύους γυναίκες, με εξαίρεση σπάνιες περιπτώσεις κατά
τις οποίες δεν θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί οποιαδήποτε άλλη
θεραπεία.
Επειδή το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis περιέχει υδροχλωροθειαζίδη,
δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Θα πρέπει να
γίνει αλλαγή σε μία κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία, πριν από μία
προγραμματισμένη εγκυμοσύνη.
Γαλουχία:
Ανταγωνιστές του Υποδοχέως της Αγγειοτασίνης ΙΙ ( AIIRAs ):
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του
Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis κατά τη διάρκεια της
γαλουχίας, το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis δεν συνιστάται
και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένα
προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ιδιαιτέρως κατά τον
θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Δεν είναι γνωστό εάν η ιρβεσαρτάνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται
στο ανθρώπινο γάλα.
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε αρουραίους
έδειξαν απέκκριση της
ιρβεσαρτάνης ή των μεταβολιτών της στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε
παράγραφο 5.3).
Υδροχλωροθειαζίδη:
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές
ποσότητες. Τα θειαζίδια σε ψηλές
δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να αναστείλουν την
παραγωγή γάλακτος. Η χρήση
του Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν
συνιστάται. Εάν το Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis χρησιμοποιηθεί
κατά τη διάρκεια του θηλασμού, οι δόσεις πρέπει να διατηρηθούν όσο πιο
χαμηλά γίνεται.
Γονιμότητα:
Η ιρβεσαρτάνη δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα αρουραίων που
έλαβαν θεραπεία και στους
απογόνους τους μέχρι τα επίπεδα δόσης που προκαλούν τα πρώτα
σημάδια της γονικής τοξικότητας
(βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και τον χειρισμό μηχανών. Βάσει των φαρμακοκινητικών
ιδιοτήτων, ο συνδυασμός ιρβεσαρτάνης/HCT είναι απίθανο να επηρεάζει
αυτή την ικανότητα. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή κατά τον χειρισμό
μηχανών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν ότι μπορεί να εμφανιστεί
περιστασιακά ζάλη ή κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας της
υπέρτασης.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Συνδυασμός ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης:
Μεταξύ 898 υπερτασικών ασθενών που έλαβαν διάφορες δόσεις
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης
(εύρος: 37,5
mg
/6,25
mg
έως 300
mg
/25
mg
) σε μελέτες ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο, το 29,5%
των ασθενών εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
φαρμάκου ήταν ζάλη (5,6%), κόπωση (4,9%), ναυτία/έμετος (1,8%) και μη
φυσιολογική ούρηση
(1,4%). Επιπλέον, στις μελέτες επίσης παρατηρήθηκαν συχνά αυξήσεις
του αζώτου της ουρίας
αίματος (
BUN
) (2,3%), της κινάσης της κρεατίνης (1,7%) και της
κρεατινίνης (1,1%).
Στον Πίνακα 1 δίνονται οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που
παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρεται πιο κάτω
ορίζεται με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης:
πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000
έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), άγνωστης συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα
διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρουσιάζονται σε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις σε Ελεγχόμενες με Εικονικό
Φάρμακο Κλινικές Μελέτες και Αυθόρμητες Αναφορές*
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Άγνωστης
συχνότητας:
περιπτώσεις αντιδράσεων
υπερευαισθησίας όπως αγγειοοίδημα,
εξάνθημα, κνίδωση
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Άγνωστης
συχνότητας:
υπερκαλιαιμία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος:
Συνήθεις:
Ασυνήθεις:
Άγνωστης
ζάλη
ορθοστατική ζάλη
συχνότητας: κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και
του λαβυρίνθου:
Άγνωστης
συχνότητας: εμβοές
Καρδιακές διαταραχές:
Ασυνήθεις: συγκοπή, υπόταση, ταχυκαρδία, οίδημα
Αγγειακές διαταραχές:
Ασυνήθεις: έξαψη
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου:
Άγνωστης
συχνότητας: βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος:
Συχνές:
Όχι συχνές:
Άγνωστης
συχνότητας:
ναυτία / έμετος
διάρροια
δυσπεψία, δυσγευσία
Διαταραχές ήπατος και
χοληφόρων:
Όχι συχνές:
Άγνωστης
συχνότητας:
ίκτερος
ηπατίτιδα, μη φυσιολογική ηπατική
λειτουργία
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Όχι συχνές:
Άγνωστης
συχνότητας:
οίδημα άκρου
αρθραλγία, μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών:
Συχνές:
Άγνωστης
συχνότητας:
μη φυσιολογική ούρηση
επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
περιλαμβανομένων μεμονωμένων
περιπτώσεων νεφρικής ανεπάρκειας σε
ασθενείς σε κίνδυνο (βλέπε παράγραφο
4.4)
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού:
Όχι συχνές
σεξουαλική δυσλειτουργία, αλλαγές της
γενετήσιας ορμής
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης:
Συχνές:
κούραση
Παρακλινικές εξετάσεις:
Συχνές:
Όχι συχνές:
αυξήσεις του αζώτου της ουρίας
αίματος (BUN), κρεατινίνης και κινάσης
της κρεατίνης μειώσεις του ορρού καλίου
και νατρίου
* Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που διαπιστώθηκαν από
αυθόρμητες αναφορές περιγράφεται ως «άγνωστη».
Επιπρόσθετες πληροφορίες για μεμονωμένα συστατικά
:
επί πλέον των
ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρονται πιο πάνω για το
συνδυαστικό προϊόν, άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν
αναφερθεί στο παρελθόν με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά μπορεί να
αποτελούν δυνητικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis. Οι Πίνακες 2 και 3 πιο κάτω αναφέρουν
λεπτομερώς τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν για τα
μεμονωμένα συστατικά του Irbesartan Hydrochlorothiazide /Actavis.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν με τη χρήση
μονοθεραπείας ιρβεσαρτάνης
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης:
Όχι συχνές: θωρακικό άλγος
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ανεξαρτήτως σχέσης με το
φαρμακευτικό προϊόν) που αναφέρθηκαν με τη χρήση μονοθεραπείας
υδροχλωροθειαζίδης
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος:
Άγνωστης
συχνότητας: απλαστική αναιμία, καταστολή του
μυελού των οστών, ουδετεροπενία /
ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική
αναιμία, λευκοκυτταροπενία,
θρομβοκυτταροπενία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Άγνωστης
συχνότητας: κατάθλιψη, διαταραχές ύπνου
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος:
Άγνωστης
συχνότητας: ίλιγγος, παραισθησία, ζάλη, ανησυχία
Διαταραχές των
οφθαλμών:
Άγνωστης
συχνότητας: παροδική θαμπή όραση, ξανθοψία, οξεία
μυωπίας και δευτερογενούς οξείας
γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Καρδιακές διαταραχές
Άγνωστης
συχνότητας:
καρδιακή αρυθμία
Αγγειακές διαταραχές:
Άγνωστης
συχνότητας:
ορθοστατική υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου:
Άγνωστης
συχνότητας:
αναπνευστική δυσχέρεια
(συμπεριλαμβανομένης πνευμονίτιδας
και πνευμονικού οιδήματος)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος:
Άγνωστης
συχνότητας:
παγκρεατίτιδα, ανορεξία, διάρροια,
δυσκοιλιότητα, ερεθισμός του στομάχου,
σιελαδενίτιδα, απώλεια όρεξης
Διαταραχές ήπατος και
χοληφόρων:
Άγνωστης
συχνότητας:
ίκτερος (ενδοηπατικός χολοστατικός
ίκτερος)
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού:
Άγνωστης
συχνότητας:
αναφυλακτικές αντιδράσεις, τοξική
επιδερμική νεκρόλυση, νεκρωτική
αγγειίτιδα (αγγειίτιδα, δερματική
αγγειίτιδα), δερματικές αντιδράσεις
προσαρμόζουσες σε ερυθηματώδη λύκο,
επανενεργοποίηση δερματικού
ερυθηματώδους λύκου, αντιδράσεις
φωτοευαισθησίας, εξάνθημα, κνίδωση
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού:
Άγνωστης
συχνότητας:
αδυναμία, μυϊκός σπασμός
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών:
Άγνωστης
συχνότητας:
διάμεση νεφρίτιδα, νεφρική
δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης:
Άγνωστης
συχνότητας:
πυρετός
Παρακλινικές εξετάσεις:
Άγνωστης
συχνότητας:
διαταραχή του ισοζυγίου των
ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων
υποκαλιαιμίας και υπονατριαιμίας,
βλέπε παράγραφο 4.4), υπερουριχαιμία,
γλυκοζουρία, υπεργλυκαιμία, αυξήσεις
των επιπέδων χοληστερόλης και
τριγλυκεριδίων
Οι δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της υδροχλωροθειαζίδης
(ειδικά οι διαταραχές ηλεκτρολυτών) μπορεί να αυξηθούν κατά την
τιτλοποίηση της υδροχλωροθειαζίδης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός,
Τηλ.: 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr ).
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν είναι διαθέσιμες συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με την
αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με τον συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/HCT.
Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, και η θεραπεία θα
πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση
εξαρτάται από το χρονικό διάστημα που έχει μεσολαβήσει από τη
χορήγηση του φαρμάκου και από τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Στα
προτεινόμενα θεραπευτικά μέτρα περιλαμβάνεται η πρόκληση εμέτου
ή/και η πλύση στομάχου. Ο ενεργοποιημένος άνθρακας μπορεί να είναι
χρήσιμος στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Οι ηλεκτρολύτες και η
κρεατινίνη του ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν
εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση,
και να του χορηγούνται άμεσα υποκατάστατα άλατος και όγκου.
Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις της υπερδοσολογίας με ιρβεσαρτάνη
αναμένεται ότι θα είναι η υπόταση και η ταχυκαρδία. Μπορεί επίσης να
εμφανιστεί βραδυκαρδία.
Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συσχετίζεται με μείωση των
ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωριαιμία, υπονατριαιμία) και
αφυδάτωση που προκαλείται από υπερβολική διούρηση. Τα πλέον συνήθη
σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι η ναυτία και η υπνηλία. Η
υποκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει μυϊκούς σπασμούς ή/και να επιτείνει
τις καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με τη συγχορήγηση γλυκοσίδων
της δακτυλίτιδας ή συγκεκριμένων αντιαρρυθμικών φαρμακευτικών
προϊόντων.
Η ιρβεσαρτάνη δεν απομακρύνεται από τον οργανισμό μέσω
αιμοκάθαρσης. Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη
απομακρύνεται με αιμοκάθαρση δεν έχει τεκμηριωθεί.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνης ΙΙ και
διουρητικά.
Κωδικός ATC: C09DA04.
Ο συνδυασμός ιρβεσαρτάνης/HCT είναι ένας συνδυασμός ενός
ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της ιρβεσαρτάνης,
και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο
συνδυασμός αυτών των συστατικών έχει μία αθροιστική αντιυπερτασική
δράση, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι το
καθένα από τα συστατικά μεμονωμένα.
Η ιρβεσαρτάνη είναι ένας ισχυρός, από του στόματος, δραστικός,
εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (υποτύπου
AT
1
). Αναμένεται ότι θα αναστέλλει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης
ΙΙ που μεσολαβούνται μέσω του υποδοχέα AT
1
, ανεξάρτητα από την
προέλευση ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός
ανταγωνισμός των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AT
1
) οδηγεί σε
αυξήσεις στα επίπεδα ρενίνης και αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, καθώς
και σε μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα. Τα
επίπεδα καλίου στον ορό δεν επηρεάζονται σημαντικά από τη χορήγηση
μόνο της ιρβεσαρτάνης στις συνιστώμενες δόσεις σε ασθενείς που δεν
διατρέχουν κίνδυνο διαταραχής του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών (βλέπε
παραγράφους 4.4 και 4.5). Η ιρβεσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ
(κινινάση ΙΙ), ένα ένζυμο το οποίο παράγει αγγειοτασίνη ΙΙ και επίσης
διασπά τη βραδυκινίνη σε αδρανείς μεταβολίτες. Η ιρβεσαρτάνη δεν
απαιτεί μεταβολική ενεργοποίηση για τη δράση της.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός
αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως
γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης
των ηλεκτρολυτών των νεφρικών σωληναρίων, αυξάνοντας άμεσα την
απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου ισοδύναμες ποσότητες. Η
διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του
πλάσματος, αυξάνει τη δράση της ρενίνης του πλάσματος, αυξάνει την
έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις στην απώλεια
καλίου και διττανθρακικών από τα ούρα και μειώσεις στα επίπεδα
καλίου του ορού. Πιθανώς μέσω του αποκλεισμού του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η συγχορήγηση της ιρβεσαρτάνης
τείνει να αναστρέψει την απώλεια του καλίου που σχετίζεται με αυτά τα
διουρητικά. Με την υδροχλωροθειαζίδη, η πρώτη διούρηση εμφανίζεται
σε 2 ώρες και η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται σε περίπου 4 ώρες, ενώ
η δράση διαρκεί κατά προσέγγιση 6-12 ώρες.
Ο συνδυασμός υδροχλωροθειαζίδης και ιρβεσαρτάνης προκαλεί
δοσοεξαρτώμενες αθροιστικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης σε
ολόκληρο το εύρος των θεραπευτικών δόσεών τους. Η προσθήκη 12,5 mg
υδροχλωροθειαζίδης σε 300 mg ιρβεσαρτάνης άπαξ ημερησίως σε
ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με 300 mg ιρβεσαρτάνης μόνο
είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω μειώσεις της διορθωμένης για το εικονικό
φάρμακο διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 6,1 mm Hg στα κατώτατα
επίπεδα (24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) . Ο συνδυασμός 300 mg
ιρβεσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης είχε ως αποτέλεσμα
συνολικές μειώσεις της διορθωμένης για το εικονικό φάρμακο
συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά έως και 13,6/11,5 mm
Hg.
Περιορισμένα κλινικά δεδομένα (7 από τους 22 ασθενείς) υποδηλώνουν
ότι οι ασθενείς που δεν ελέγχονται με τον συνδυασμό 300 mg/12,5 mg
μπορεί να ανταποκριθούν όταν η δόση αυξηθεί στα 300 mg/25 mg. Στους
ασθενείς αυτούς, παρατηρήθηκε μία οριακή μειωτική της αρτηριακής
πίεσης επίδραση τόσο για τη συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) όσο και
για τη διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ) (13,3 και 8,3 mm Hg,
αντίστοιχα).
Η άπαξ ημερησίως δοσολογία 150 mg ιρβεσαρτάνης και 12,5 mg
υδροχλωροθειαζίδης παρείχε μειώσεις της διορθωμένης για το εικονικό
φάρμακο συστολικής/διαστολικής μέσης αρτηριακής πίεσης κατά
12,9/6,9 mm Hg στα κατώτατα επίπεδα (24 ώρες μετά τη χορήγηση της
δόσης) . Οι μέγιστες επιδράσεις παρατηρήθηκαν μετά από 3-6 ώρες. Όταν
αξιολογήθηκε μέσω περιπατητικής παρακολούθησης της αρτηριακής
πίεσης, ο συνδυασμός 150 mg ιρβεσαρτάνης και 12,5 mg
υδροχλωροθειαζίδης άπαξ ημερησίως, παρείχε σταθερή μείωση της
αρτηριακής πίεσης στη διάρκεια μίας περιόδου 24 ωρών, με μέσες
μειώσεις 24ώρου της διορθωμένης για το εικονικό φάρμακο
συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 15,8/10,0 mm Hg.
Κατά τη μέτρηση μέσω περιπατητικής παρακολούθησης της αρτηριακής
πίεσης, οι επιδράσεις του λόγου κατώτατων προς ανώτατα επίπεδα του
συνδυασμού ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 150 mg/12,5 mg ήταν
100%. Κατά τη μέτρηση των επιδράσεων του λόγου των κατώτατων προς
ανώτατα επίπεδα μέσω περιχειρίδας κατά τη διάρκεια των επισκέψεων
στο ιατρείο ήταν 68% και 76% για τον συνδυασμό
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 150 mg/12,5 mg και τον συνδυασμό
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 300 mg/12,5 mg, αντίστοιχα. Αυτές
οι επιδράσεις 24ώρου παρατηρήθηκαν χωρίς υπερβολική μείωση της
αρτηριακής πίεσης στα ανώτατα επίπεδα και συνάδουν με την ασφαλή
και αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά το δοσολογικό
διάστημα της άπαξ ημερησίως χορήγησης.
Στους ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με 25 mg
υδροχλωροθειαζίδης, η προσθήκη της ιρβεσαρτάνης παρείχε μία
πρόσθετη μέση διορθωμένη για το εικονικό φάρμακο μείωση της
συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 11,1/7,2 mm Hg.
Η μειωτική της αρτηριακής πίεσης επίδραση του συνδυασμού
ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης γίνεται αντιληπτή μετά από την
πρώτη δόση, καθίσταται ουσιαστική εντός 1-2 εβδομάδων, ενώ φθάνει
στο μέγιστο επίπεδό της σε 6-8 εβδομάδες. Σε μελέτες μακροχρόνιας
παρακολούθησης, η επίδραση του συνδυασμού
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης διατηρήθηκε για περισσότερο από ένα
έτος. Αν και δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα για τον συνδυασμό
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης, το φαινόμενο επανεμφάνισης της
υπέρτασης (rebound) δεν έχει παρατηρηθεί ούτε με την ιρβεσαρτάνη ούτε
με την υδροχλωροθειαζίδη.
Η επίδραση του συνδυασμού ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης στη
νοσηρότητα και τη θνησιμότητα δεν έχει μελετηθεί. Επιδημιολογικές
μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια θεραπεία με την
υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας
καρδιαγγειακής αιτιολογίας.
Δεν παρατηρείται διαφορά στην ανταπόκριση στον συνδυασμό
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης που να σχετίζεται με την ηλικία ή το
φύλο. Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το
σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, οι υπερτασικοί ασθενείς της μαύρης
φυλής εμφανίζουν σημαντικά μικρότερη ανταπόκριση στη μονοθεραπεία
με ιρβεσαρτάνη. Όταν η ιρβεσαρτάνη χορηγείται ταυτόχρονα με μία
χαμηλή δόση υδροχλωροθειαζίδης (π.χ. 12,5 mg ημερησίως), η
αντιυπερτασική ανταπόκριση σε ασθενείς της μαύρης φυλής προσεγγίζει
εκείνη των ασθενών που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης ως αρχικής θεραπείας για τη σοβαρή
υπέρταση (οριζόμενη ως ΔΑΠ σε καθιστή θέση ≥ 110 mmHg)
αξιολογήθηκαν στο πλαίσιο μίας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, διπλά
τυφλής, ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο, παραλλήλων ομάδων
μελέτης διάρκειας 8 εβδομάδων. Συνολικά 697 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε τον συνδυασμό
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 150 mg/12,5 mg είτε ιρβεσαρτάνη
150 mg, με υποχρεωτική τιτλοποίηση (πριν αξιολογηθεί η ανταπόκριση
στη χαμηλότερη δόση) μετά από μία εβδομάδα σε
ιρβεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 300 mg/25 mg ή ιρβεσαρτάνη 300 mg,
αντίστοιχα.
Στη μελέτη στρατολογήθηκαν άνδρες σε ποσοστό 58%. Η μέση ηλικία
των ασθενών ήταν 52,5 έτη, το 13% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, ενώ μόλις
2% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Δώδεκα τοις εκατό (12%) των ασθενών ήταν
διαβητικοί, 34% ήταν υπερλιπιδαιμικοί και η συχνότερη καρδιαγγειακή
πάθηση ήταν η σταθερή στηθάγχη σε 3,5% των συμμετεχόντων.
Ο κύριος αντικειμενικός σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η σύγκριση του
ποσοστού των ασθενών με ελεγχόμενη ΔΑΠ σε καθιστή θέση (ΔΑΠ σε
καθιστή θέση < 90 mmHg) κατά την Εβδομάδα 5 της θεραπείας. Στο
σαράντα επτά τοις εκατό (47,2%) των ασθενών που έλαβαν τη
συνδυαστική θεραπεία επιτεύχθηκε κατώτατη ΔΑΠ σε καθιστή θέση < 90
mmHg σε σύγκριση με 33,2% των ασθενών στην ομάδα της
ιρβεσαρτάνης (p = 0,0005). Η μέση αρχική αρτηριακή πίεση ήταν περίπου
172/113 mmHg σε κάθε ομάδα θεραπείας και οι μειώσεις της ΣΑΠ/ΔΑΠ
σε καθιστή θέση στις πέντε εβδομάδες ήταν 30,8/24,0 mm Hg και
21,1/19,3 mmHg για στον συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης
και την ιρβεσαρτάνη, αντίστοιχα (p < 0,0001).
Τα είδη και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν
για τους ασθενείς που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία ήταν παρόμοιες με
το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών για τους ασθενείς που έλαβαν
μονοθεραπεία. Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 8
εβδομάδων, δεν αναφέρθηκαν επεισόδια συγκοπής σε καμία από τις δύο
ομάδες θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν στις
ομάδες συνδυαστικής θεραπείας ή μονοθεραπείας ήταν: υπόταση σε
ποσοστό 0,6% και 0% των ασθενών και ζάλη σε ποσοστό 2,8% και 3,1%
των ασθενών, αντίστοιχα.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET
(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans A„airs Nephropathy
in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα
ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις
νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ
παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας
νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα
αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και
αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών
αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε
ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το
όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν
αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο,
καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός
αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός
θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά
συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά
ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και
νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της
αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και ιρβεσαρτάνης δεν έχει καμία
επίδραση στην φαρμακοκινητική των δύο φαρμακευτικών προϊόντων.
Η ιρβεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη είναι χορηγούμενοι από το
στόμα δραστικοί παράγοντες και για τη δράση τους δεν απαιτείται ο
βιομετασχηματισμός. Μετά την από του στόματος χορήγηση του
συνδυασμού ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης, η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα είναι 60-80% και 50-80% για την ιρβεσαρτάνη και την
υδροχλωροθειαζίδη, αντίστοιχα. Η τροφή δεν επηρεάζει τη
βιοδιαθεσιμότητα του συνδυασμού ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Η
μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εμφανίζεται 1,5-2 ώρες μετά τη
χορήγηση από το στόμα για την ιρβεσαρτάνη και 1-2,5 ώρες για την
υδροχλωροθειαζίδη.
Η σύνδεση της ιρβεσαρτάνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι
περίπου 96 %, με αμελητέα σύνδεση με τα κυτταρικά συστατικά του
αίματος. Ο όγκος κατανομής της ιρβεσαρτάνης είναι 53-93 λίτρα. Η
υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε
ποσοστό 68% και ο φαινομενικός όγκος κατανομής της είναι 0,83-
1,14 l/kg.
Η ιρβεσαρτάνη επιδεικνύει γραμμική και δοσο-αναλογική
φαρμακοκινητική στο δοσολογικό εύρος από 10 έως 600 mg.
Παρατηρήθηκε μικρότερη από αναλογική αύξηση στην από του στόματος
απορρόφηση σε δόσεις άνω των 600 mg. Ο μηχανισμός για κάτι τέτοιο
είναι άγνωστος. Η συνολική σωματική και νεφρική κάθαρση είναι 157-
176 και 3,0-3,5ml/min, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής τελικής
απέκκρισης της ιρβεσαρτάνης είναι 11-15 ώρες. Οι συγκεντρώσεις
σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών από
την έναρξη ενός άπαξ ημερησίως δοσολογικού σχήματος. Περιορισμένη
συσσώρευση της ιρβεσαρτάνης (< 20 %) παρατηρείται στο πλάσμα μετά
από επαναλαμβανόμενη άπαξ ημερησίως δοσολογία. Σε μία μελέτη,
ελαφρώς υψηλότερες συγκεντρώσεις της ιρβεσαρτάνης στο πλάσμα
παρατηρήθηκαν σε υπερτασικές ασθενείς. Ωστόσο, δεν υπήρχε κάποια
διαφορά ως προς τον χρόνο ημίσειας ζωής και τη συσσώρευση της
ιρβεσαρτάνης. Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε ρύθμιση της δόσης
στις γυναίκες ασθενείς. Οι τιμές AUC και C
max
της ιρβεσαρτάνης ήταν
επίσης ελαφρώς μεγαλύτερες σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) σε
σύγκριση με εκείνες νεαρών ατόμων (18-40 ετών). Ωστόσο, ο τελικός
χρόνος ημίσειας ζωής δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Δεν είναι απαραίτητη
οποιαδήποτε μεταβολή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ο μέσος
χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα αναφέρθηκε
ότι κυμαίνεται μεταξύ 5-15 ωρών.
Μετά την από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση της
14
C
ιρβεσαρτάνης, το 80-85 % της κυκλοφορούσας στο πλάσμα ραδιενέργειας
αποδίδεται στην αμετάβλητη ιρβεσαρτάνη. Η ιρβεσαρτάνη μεταβολίζεται
από το ήπαρ μέσω γλυκουρονικής σύζευξης και οξείδωσης. Ο κύριος
κυκλοφορών μεταβολίτης είναι το γλυκουρονίδιο ιρβεσαρτάνης (περίπου
6 %).
In vitro μελέτες
υποδηλώνουν ότι η
ιρβεσαρτάνη οξειδώνεται κατά
κύριο λόγο από το ένζυμο CYP2C9 του κυτοχρώματος P450. Το
ισοένζυμο CYP3A4 έχει αμελητέα επίδραση. Η ιρβεσαρτάνη και οι
μεταβολίτες της απεκκρίνονται τόσο μέσω χολικών όσο και νεφρικών
οδών. Μετά από είτε από του στόματος είτε ενδοφλέβια χορήγηση
14
C
ιρβεσαρτάνης, περίπου το 20 % της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα,
και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Λιγότερο από το 2 % της δόσης
αποβάλλεται στα ούρα ως αμετάβλητη ιρβεσαρτάνη. Η
υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται αλλά απεκκρίνεται με ταχείς
ρυθμούς από τους νεφρούς. Τουλάχιστον 61 % της χορηγηθείσας από το
στόμα δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη εντός 24 ωρών. Η
υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον
αιματεγκεφαλικό φραγμό και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Νεφρική δυσλειτουργία
:
σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε
εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι φαρμακοκινητικές
παράμετροι της ιρβεσαρτάνης δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Η
ιρβεσαρτάνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοκάθαρσης. Σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min, ο χρόνος ημίσειας ζωής της
υδροχλωροθειαζίδης αναφέρθηκε ότι αυξάνεται στις 21 ώρες.
Ηπατική δυσλειτουργία: σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια κίρρωση, οι
φαρμακοκινητικές παράμετροι της ιρβεσαρτάνης δεν μεταβάλλονται
σημαντικά. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Ιρβεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη: η δυνητική τοξικότητα του συνδυασμού
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης μετά την από του στόματος χορήγηση
αξιολογήθηκε σε επίμυες και πιθήκους macacus σε μελέτες που
διήρκεσαν έως και 6 μήνες. Δεν παρατηρήθηκαν τοξικολογικά ευρήματα
σχετικά με τη θεραπευτική χρήση στους ανθρώπους. Οι ακόλουθες
αλλαγές, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε επίμυες και πιθήκους macacus που
λάμβαναν τον συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε δόσεις
10/10 και 90/90 mg/kg/ημέρα, παρατηρήθηκαν επίσης με το καθένα από
τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα ξεχωριστά ή/και οφείλονταν στις
μειώσεις της αρτηριακής πίεσης (δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές
τοξικολογικές αλληλεπιδράσεις):
μεταβολές στους νεφρούς, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ελαφρές
αυξήσεις της ουρίας και της κρεατινίνης στον ορό και
υπερπλασία/υπερτροφία της παρασπειραματικής συσκευής που
είναι άμεση συνέπεια της αλληλεπίδρασης της ιρβεσαρτάνης με το
σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης.
ελαφρές μειώσεις στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων
(ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης).
αποχρωματισμός του βλεννογόνου του στομάχου, έλκη και εστιακή
νέκρωση του γαστρικού βλεννογόνου παρατηρήθηκαν σε μερικούς
επίμυες σε μία μελέτη τοξικότητας διάρκειας 6 μηνών με
ιρβεσαρτάνη σε δόση 90 mg/kg/ημέρα, υδροχλωροθειαζίδη σε δόση
90 mg/kg/ημέρα, και συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης
σε δόση 10/10 mg/kg/ημέρα. Αυτές οι βλάβες δεν παρατηρήθηκαν
στους πιθήκους macacus.
μειώσεις των επιπέδων καλίου στον ορό λόγω της
υδροχλωροθειαζίδης, και μερική πρόληψη των μειώσεων όταν η
υδροχλωροθειαζίδη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ιρβεσαρτάνη.
Οι περισσότερες από τις προαναφερθείσες επιδράσεις φαίνεται ότι
οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ιρβεσαρτάνης, (αποκλεισμός
της επαγόμενης από την αγγειοτασίνη ΙΙ αναστολής της απελευθέρωσης
ρενίνης, με διέγερση των κυττάρων που παράγουν ρενίνη) και
παρουσιάζονται επίσης με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτασίνης. Αυτά τα ευρήματα φαίνεται ότι δεν έχουν σχέση με
την χρήση θεραπευτικών δόσεων του συνδυασμού
ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στους ανθρώπους.
Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυες στους οποίους
χορηγήθηκε συνδυασμός ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης σε
δόσεις που προκάλεσαν τοξικότητα στη μητέρα. Οι επιδράσεις του
συνδυασμού ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στη γονιμότητα δεν
έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα, καθώς δεν υπάρχουν ενδείξεις
ανεπιθύμητης επίδρασης στη γονιμότητα σε ζώα ή ανθρώπους είτε με την
ιρβεσαρτάνη είτε με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη χορήγησή τους ως
μονοθεραπεία. Ωστόσο, ένας άλλος ανταγωνιστής της αγγειοτασίνης ΙΙ
επηρέασε τις παραμέτρους της γονιμότητας σε μελέτες σε ζώα κατά τη
χορήγησή του ως μονοθεραπεία. Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν
επίσης με χαμηλότερες δόσεις αυτού του ανταγωνιστή της αγγειοτασίνης
ΙΙ κατά τη χορήγησή του σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη.
Δεν υπήρξαν ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης ή κλαστογένεσης με τον
συνδυασμό ιρβεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Το δυναμικό
καρκινογένεσης του συνδυασμού ιρβεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης
δεν έχει αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα.
Ιρβεσαρτάνη:
δεν υπήρξαν ενδείξεις παθολογικής συστηματικής
τοξικότητας ή τοξικότητας σε όργανα-στόχους σε κλινικά σχετικές
δόσεις. Σε μη κλινικές μελέτες ασφαλείας, υψηλές δόσεις ιρβεσαρτάνης
(≥ 250 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και ≥ 100 mg/kg/ημέρα σε πιθήκους
macacus) προκάλεσαν μία μείωση των παραμέτρων των ερυθρών
αιμοσφαιρίων του αίματος (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη,
αιματοκρίτης). Σε πολύ υψηλές δόσεις (≥ 500 mg/kg/ημέρα)
εκφυλιστικές μεταβολές στους νεφρούς (όπως διάμεση νεφρίτιδα,
σωληναριακή διάταση, βασεόφιλα σωληνάρια, αυξημένες συγκεντρώσεις
ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα) προκλήθηκαν από την ιρβεσαρτάνη
στους επίμυες και στους πιθήκους macacus και θεωρείται ότι οφείλονται
στις υποτασικές επιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος που οδήγησαν
σε μειωμένη νεφρική αιμάτωση. Επιπροσθέτως, η ιρβεσαρτάνη
προκάλεσε υπερπλασία/υπερτροφία των παρασπειραματικών νεφρικών
κυττάρων (σε επίμυες ≥ 90 mg/kg/ημέρα, σε πιθήκους macacus ≥ 10
mg/kg/ημέρα). Όλες αυτές οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από
τη φαρμακολογική δράση της ιρβεσαρτάνης. Για τις θεραπευτικές δόσεις
της ιρβεσαρτάνης στους ανθρώπους, η υπερπλασία/υπερτροφία των
παρασπειραματικών νεφρικών κυττάρων δεν φαίνεται να έχει
οποιαδήποτε σχέση. Δεν υπήρξαν ενδείξεις μεταλλαξιγένεσης,
κλαστογένεσης ή καρκινογένεσης.
Η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάστηκαν σε
μελέτες αρσενικών και θηλυκών
αρουραίων ακόμα και σε από του στόματος δόσεις ιρβεσαρτάνης που
προκαλούν ορισμένες γονικές
τοξικότητες (από 50 έως 650 mg/kg/ημέρα), συμπεριλαμβανομένης της
θνησιμότητας στην
υψηλότερη δόση. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιπτώσεις στον
αριθμό των ωχρών σωματίων των
ωοθηκών, των εμφυτευμάτων ή των ζωντανών εμβρύων. Η ιρβεσαρτάνη
δεν επηρεάζει την επιβίωση,
την ανάπτυξη ή την αναπαραγωγή απογόνων. Μελέτες σε ζώα δείχνουν
ότι η ραδιοσημασμένη
ιρβεσαρτάνη ανιχνεύεται σε έμβρυα αρουραίων και κουνελιών. Η
ιρβεσαρτάνη εκκρίνεται στο γάλα
των αρουραίων που θηλάζουν.
Μελέτες σε πειραματόζωα με την ιρβεσαρτάνη κατέδειξαν παροδικές
τοξικές επιδράσεις (αυξημένη δημιουργία κοιλοτήτων στη νεφρική πύελο,
οίδημα στον υδροουρητήρα ή υποδόριο οίδημα) σε έμβρυα επιμυών, τα
οποία υποχώρησαν μετά τη γέννηση. Σε κονίκλους, παρατηρήθηκε
αποβολή ή πρόωρη απορρόφηση σε δόσεις που προκαλούν σημαντική
μητρική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας. Δεν έχουν
παρατηρηθεί τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυες ή κονίκλους.
Υδροχλωροθειαζίδη: αν και παρατηρήθηκαν διφορούμενα στοιχεία για
γονοτοξικές ή καρκινογενετικές επιδράσεις σε ορισμένα πειραματικά
μοντέλα, η εκτεταμένη πείρα με την υδροχλωροθειαζίδη στους
ανθρώπους δεν έδειξε κάποια συσχέτιση μεταξύ της χορήγησής της και
της αύξησης των νεοπλασιών.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Μαννιτόλη (E-421)
Ποβιδόνη (K29-32 ή ισοδύναμο)
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Νατριούχος κροσκαρμελλόζη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλική αλκοόλη
Διοξείδιο του τιτανίου (E-171)
Μακρογόλη 3350
Ταλκ
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E-172)
Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E-172)
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E-172) {μόνο για τα Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/12,5 mg και Irbesartan
Hydrochlorothiazide /Actavis 300 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία}
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν έχει εφαρμογή.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 έτη
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Συσκευασία τύπου blister από Al/PVDC/PVC: Να μη φυλάσσεται σε
θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Περιέκτες δισκίων από HDPE με αποξηραντικό μέσο: Δεν υπάρχουν
ειδικές οδηγίες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασία τύπου blister από Al/PVDC/PVC και περιέκτης δισκίων από
HDPE με αποξηραντικό μέσο:
Συσκευασία τύπου blister: 14, 28, 30, 56, 60, 98 και 100 επικαλυμμένα
με λεπτό υμένιο δισκία
Περιέκτης: 100, 250 και 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν στην αγορά όλα τα μεγέθη συσκευασίας.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Οποιαδήποτε αχρησιμοποίητη ποσότητα προϊόντος, καθώς και
οποιοδήποτε απόβλητο, θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις
τοπικές προδιαγραφές.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Ισλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
78140/25-11-11
82037/25-11-11
82039/25-11-11
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
25-11-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<{MM/ΕΕΕΕ}>
<[Πρέπει να συμπληρωθεί καταλλήλως, ανάλογα με τη χώρα]>
