SPC :
OXAVIATIN PD.SOL.INF 5MG/ml BTx1 VIALx50MG
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
OXAVIATIN
®
5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα ml του ανασυσταμένου διαλύματος περιέχει 5 mg οξαλιπλατίνη.
Φιαλίδιο 50 mg: Ένα φιαλίδιο περιέχει 50 mg οξαλιπλατίνης για
ανασύσταση με 10 ml διαλύτη.
Φιαλίδιο 100 mg: Ένα φιαλίδιο περιέχει 100 mg οξαλιπλατίνης για
ανασύσταση με 20 ml διαλύτη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.
Λευκή έως υπόλευκη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και φυλλινικό
οξύ (FA) ενδείκνυται για την:
- Επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ
(Duke’s C) μετά την ολική εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου.
- Θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Το OXAVIATIN
®
πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ενήλικες.
Η συνιστώμενη δόση στην επικουρική θεραπεία είναι 85 mg/m
2
χορηγούμενα
ενδοφλεβίως κάθε δύο εβδομάδες για 12 κύκλους θεραπείας (6 μήνες).
Η συνιστώμενη δοσολογία στη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού
καρκίνου είναι 85 mg/m
2
χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενή
στο φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.4).
Το OXA
VIA
TIN
®
πρέπει πάντα να χορηγείται πριν από τις φθοριοπυριμιδίνες,
π.χ. 5-φθοριοουρακίλη (5-FU).
Το OXAVIATIN
®
χορηγείται κανονικά ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 έως
6 ωρών σε 250 έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5% (50 mg/ml), με
συγκέντρωση οξαλιπλατίνης μεταξύ 0,2 mg/ml και 0,7 mg/ml. Τα 0,7 mg/ml
είναι η υψηλότερη συγκέντρωση που χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική
σε δόση 85 mg/m
2
.
Η οξαλιπλατίνη χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με σχήματα
βασισμένα σε συνεχή έγχυση 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Για το κάθε δεύτερη
εβδομάδα δοσολογικό σχήμα της οξαλιπλατίνης, χορηγήθηκε 5-
φθοριοουρακίλη (5-FU) ως συνδυασμός bolus και συνεχούς έγχυσης.
Ειδικές Κατηγορίες Ασθενών
Νεφρική δυσλειτουργία:
Η οξαλιπλατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει
στην συνήθη συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται
προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Σε μία μελέτη φάσης Ι που συμπεριέλαβε ασθενείς
σε διάφορα στάδια ηπατικής δυσλειτουργίας, η συχνότητα και η σοβαρότητα
των παθήσεων του ήπατος και των χοληφόρων συσχετίζονταν με την εξέλιξη
της νόσου και με μειωμένες τιμές της ηπατικής λειτουργίας πριν από τη
θεραπεία με οξαλιπλατίνη.
Κατά την κλινική ανάπτυξη του προϊόντος δεν απαιτήθηκαν συγκεκριμένες
προσαρμογές της δοσολογίας σε ασθενείς με μη φυσιολογικές τιμές των
δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας.
Ηλικιωμένοι:
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των περιστατικών σοβαρής
τοξικότητας, όταν η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε
συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5 FU) σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65
ετών. Επομένως, δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δοσολογίας για τους
ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιά:
Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για τη χρήση της οξαλιπλατίνης στα
παιδιά. Δεν έχει τεκμηριωθεί η επίδραση της οξαλιπλατίνης ως
μονοθεραπεία σε παιδιά με συμπαγείς όγκους (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Το OXAVIATIN
®
χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση.
Η χορήγηση δεν απαιτεί προηγούμενη ενυδάτωση.
Το OXAVIATIN
®
όταν διαλυθεί σε 250 έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5%
ώστε να επιτευχθεί μια συγκέντρωση όχι μικρότερη των 0,2 mg/ml, πρέπει
να χορηγείται μέσω περιφερικής φλέβας ή μέσω μιας κεντρικής φλεβικής
οδού σε διάστημα 2 έως 6 ωρών. Η έγχυση του OXAVIATIN
®
πρέπει
πάντα
να
προηγείται της έγχυσης της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU).
Σε περίπτωση εξαγγείωσης, διακόψτε τη χρήση αμέσως.
Οδηγίες χρήσης:
Όπως και με άλλους πιθανώς τοξικούς παράγοντες, ο χειρισμός και η
παρασκευή των διαλυμάτων OXAVIATIN
®
απαιτεί προσοχή (βλ. παράγραφο
6.6).
Το OXAVIATIN
®
πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί περαιτέρω πριν από
τη χρήση. Για την ανασύσταση και αραίωση της λυόφιλης ουσίας πρέπει να
χρησιμοποιούνται μόνο οι συνιστώμενοι διαλύτες (βλ. παράγραφο 6.6).
4.3 Αντενδείξεις
Το OXAVIATIN
®
αντενδείκνυται σε ασθενείς:
- με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,
- που θηλάζουν,
- που έχουν μυελοκαταστολή πριν τον πρώτο κύκλο θεραπείας, όπως
δείχνουν
μετρήσεις ουδετερόφιλων <2x10
9
/l και/ή αριθμού αιμοπεταλίων <100x10
9
/l,
- που έχουν περιφερική αισθητική νευροπάθεια με λειτουργικές διαταραχές
πριν από την έναρξη
του πρώτου κύκλου θεραπείας,
- με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30
ml/min).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το OXAVIATIN
®
πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε νοσοκομειακές μονάδες
εξειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροστατικών και το φαρμακευτικό προϊόν
πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη έμπειρου ογκολόγου.
Νεφρική ανεπάρκεια
Λόγω των περιορισμένων στοιχείων ασφαλείας σε ασθενείς με μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία, η χορήγηση πρέπει να αποφασίζεται μόνο μετά από
προσεκτική εκτίμηση του δείκτη όφελους/κινδύνου για τον ασθενή.
Στην περίπτωση αυτή, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται
συστηματικά και να ρυθμίζεται η δοσολογία ανάλογα με την τοξικότητα.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας σε οποιοδήποτε παράγωγο πλατινών
πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανά αλλεργικά συμπτώματα. Σε
περίπτωση μιας αναφυλακτικής αντίδρασης κατά τη διάρκεια θεραπείας με
OXAVIATIN
®
, η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίζει
συμπτωματική αγωγή. Η επαναχορήγηση της οξαλιπλατίνης σε αυτούς τους
ασθενείς αντενδείκνυται. Διασταυρούμενες αντιδράσεις, μερικές φορές
θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με όλα τα σκευάσματα πλατίνης.
Σε περίπτωση εξωαγγειακής έγχυσης, η χορήγηση πρέπει να διακόπτεται
άμεσα και να αρχίζει τοπική, συμπτωματική θεραπεία.
Νευρολογικά συμπτώματα
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά κατά τη χορήγηση
του OXAVIATIN
®
, ιδιαίτερα σε ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα πιθανώς
νευροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα λόγω του κινδύνου εμφάνισης
νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Μια νευρολογική εξέταση πρέπει να πραγματοποιείται πριν από κάθε νέα
χορήγηση και στη συνέχεια περιοδικά.
Σε περίπτωση ανάπτυξης οξείας λαρυγγο-φαρυγγικής δυσαισθησίας (βλ.
παράγραφο 4.8), κατά τη διάρκεια ή εντός ωρών μετά από τη δίωρη έγχυση, η
επόμενη έγχυση πρέπει να χορηγείται για διάστημα 6 ωρών.
Περιφερική νευροπάθεια
Εάν εμφανιστούν νευρολογικά συμπτώματα (παραισθησία, δυσαισθησία), η
προσαρμογή της δοσολογίας της οξαλιπλατίνης που συνιστάται πρέπει να
βασίζεται στη διάρκεια και σοβαρότητα αυτών των συμπτωμάτων:
- Εάν τα συμπτώματα διαρκούν περισσότερο από επτά ημέρες και είναι
σοβαρά, η δόση πρέπει να μειωθεί από 85 σε 65 mg/m
2
(θεραπεία
μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m
2
(επικουρική θεραπεία).
- Εάν η παραισθησία χωρίς λειτουργικές διαταραχές επιμένει μέχρι τον
επόμενο κύκλο, η δόση πρέπει να μειωθεί από 85 σε 65 mg/m
2
(θεραπεία
μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m
2
(επικουρική θεραπεία).
- Εάν η παραισθησία με λειτουργικές διαταραχές επιμένει μέχρι τον επόμενο
κύκλο, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί.
- Εάν τα συμπτώματα αυτά βελτιώνονται μετά τη διακοπή της θεραπείας,
μπορεί να εξεταστεί η συνέχιση της θεραπείας με OXAVIATIN
®
.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την πιθανότητα επίμονων
συμπτωμάτων περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας μετά το τέλος της
θεραπείας. Τοπικές, μέτριου βαθμού, παραισθησίες ή παραισθησίες οι οποίες
μπορεί να παρεμποδίζουν λειτουργικές δραστηριότητες μπορεί να επιμένουν
μέχρι και 3 χρόνια μετά την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας.
Σύνδρομο Αναστρέψιμης Οπίσθιας Λευκοεγκεφαλοπάθειας ( ΣΑΟΛ) ( Reversible
Posterior Leukoencephalopathy Syndrome ( RPLS )
Περιπτώσεις Συνδρόμου Αναστρέψιμης Οπίσθιας Λευκοεγκεφαλοπάθειας
[(ΣΑΟΛ επίσης γνωστό ως PRES (Posterior Reversible Leukoencephalopathy Syndrome )
ή Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας]) έχουν αναφερθεί σε
ασθενείς που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη σε χημειοθεραπεία συνδυασμού. Το
ΣΑΟΛ είναι μια σπάνια, αναστρέψιμη, ταχέως εξελισσόμενη νευρολογική
κατάσταση, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει σπασμό, υπέρταση, κεφαλαλγία,
σύγχυση, τύφλωση και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές (βλ.
παράγραφο 4.8). Η διάγνωση του ΣΑΟΛ βασίζεται σε επιβεβαίωση από
εγκεφαλική απεικόνιση, κατά προτίμηση με μαγνητική τομογραφία (MRI -
Magnetic Resonance Imaging).
Ναυτία, έμετος, διάρροια και αφυδάτωση
Η γαστρεντερική τοξικότητα που εκδηλώνεται με ναυτία και έμετο, απαιτεί
προφυλακτική και/ή θεραπευτική αντιεμετική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.8).
Αφυδάτωση, παραλυτικός ειλεός, εντερική απόφραξη, υποκαλιαιμία,
μεταβολική οξέωση και νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να προκληθούν
από σοβαρή διάρροια/έμετο, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ο συνδυασμός
οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης (5-FU).
Εάν εμφανιστεί αιματολογική τοξικότητα (αριθμός ουδετερόφιλων
<1,5x10
9
/l ή αριθμός αιμοπεταλίων <50x10
9
/l), η χορήγηση του επόμενου
κύκλου θεραπείας πρέπει να αναβληθεί μέχρι οι τιμές των αιματολογικών
εξετάσεων επανέλθουν σε αποδεκτά επίπεδα. Θα πρέπει να
πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα με διαχωρισμό λευκοκυττάρων
πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται κατάλληλα για τον κίνδυνο
διάρροιας/εμέτου, βλεννογονίτιδας/στοματίτιδας και ουδετεροπενίας μετά
από την αγωγή με οξαλιπλατίνη/5-φθοριοουρακίλη (5-FU), ώστε να
επικοινωνούν επειγόντως με το θεράποντα ιατρό τους για την κατάλληλη
αντιμετώπισή τους. Εάν εμφανιστεί βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα με ή χωρίς
ουδετεροπενία, η επόμενη θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι η
βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα καταστεί βαθμού 1 ή λιγότερο και/ή μέχρι ο
αριθμός των ουδετερόφιλων ανέλθει σε 1,5x10
9
/l.
Καθώς το OXAVIATIN
®
χορηγείται μαζί με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) (με ή
χωρίς φυλλινικό οξύ), οι ρυθμίσεις της δοσολογίας για τη 5-φθοριοουρακίλη
(5-FU) θα πρέπει όπως πάντα να εξαρτώνται από την τοξικότητα. Εάν
εμφανιστεί διάρροια βαθμού 4, ουδετεροπενία βαθμού 3-4 (αριθμός
ουδετερόφιλων <1,0x10
9
/l), θρομβοπενία βαθμού 3-4 (αριθμός αιμοπεταλίων
<50x10
9
/l), η δόση του OXAVIATIN
®
πρέπει να μειώνεται από 85 σε 65 mg/m²
(θεραπεία μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m
2
(επικουρική θεραπεία),
επιπλέον της απαιτούμενης ελάττωσης της δόσης της 5-φθοριοουρακίλης (5-
FU).
Σε περίπτωση εμφάνισης αναπνευστικών συμπτωμάτων άγνωστης
αιτιολογίας, όπως μη παραγωγικός βήχας, δύσπνοια, υποτρίζοντες ρόγχοι ή
πνευμονικές διηθήσεις ορατές σε ακτινογραφία, η χορήγηση οξαλιπλατίνης
θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου οι περαιτέρω δοκιμασίες των πνευμόνων
αποκλείσουν τη διάμεση πνευμονοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.8).
Ήπαρ
Σε περίπτωση μη-φυσιολογικών αποτελεσμάτων των δοκιμασιών της
ηπατικής λειτουργίας ή πυλαίας υπέρτασης, που δε σχετίζεται άμεσα με
ηπατικές μεταστάσεις, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα σπάνιας
φαρμακο-επαγόμενης αγγειακής διαταραχής στο ήπαρ.
Κύηση
Για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης, βλ. παράγραφο 4.6.
Γονιμότητα
Γονοτοξικές δράσεις παρατηρήθηκαν σε προκλινικές μελέτες με
οξαλιπλατίνη. Σε άνδρες ασθενείς υπό αγωγή με οξαλιπλατίνη συστήνεται
να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και έως 6 μήνες μετά την αγωγή.
Καθώς η οξαλιπλατίνη μπορεί να προκαλέσει στειρότητα η οποία μπορεί να
είναι μη-αναστρέψιμη, συστήνεται στους άνδρες ασθενείς να λάβουν
συμβουλές σχετικά με τη διατήρηση του σπέρματος πριν από την έναρξη της
αγωγής.
Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της αγωγής με
οξαλιπλατίνη και θα πρέπει να χρησιμοποιήσουν μία αποτελεσματική μέθοδο
αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Σε ασθενείς που έλαβαν μια εφάπαξ δόση των 85 mg/m
2
οξαλιπλατίνης,
αμέσως πριν από τη χορήγηση της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU), δεν
παρατηρήθηκε αλλαγή στη συγκέντρωση της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU).
In
vitro
,
δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές μεταβολές στη δέσμευση της
οξαλιπλατίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος με τις ακόλουθες ουσίες:
ερυθρομυκίνη, σαλικυλικά, γρανισετρόνη, πακλιταξέλη και βαλπροϊκό
νάτριο.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση της οξαλιπλατίνης σε εγκύους γυναίκες.
Σε μελέτες σε πειραματόζωα παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγική
ικανότητα. Επομένως, η οξαλιπλατίνη δε συστήνεται κατά τη διάρκεια της
κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συστήνεται η λήψη
αντισυλληπτικών μέτρων. Η χρήση της οξαλιπλατίνης θα πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη μόνο μετά από κατάλληλη ενημέρωση της ασθενούς ως
προς τους κινδύνους για το έμβρυο και με τη συγκατάθεση της ασθενούς.
Κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται κατά τη
διάρκεια και μετά τη διακοπή της αγωγής για 4 μήνες για τις γυναίκες και
για 6 μήνες για τους άνδρες.
Δεν έχει μελετηθεί η έκκριση της οξαλιπλατίνης στο μητρικό γάλα.
Η γαλουχία αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με OXAVIATIN
®
.
Η οξαλιπλατίνη μπορεί να έχει δράση αντίθετη στη γονιμότητα (βλ.
παράγραφο 4.4).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, η αγωγή με
οξαλιπλατίνη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του κινδύνου ζάλης, ναυτίας
και εμέτου και άλλων νευρολογικών συμπτωμάτων που επηρεάζουν το
βάδισμα και την ισορροπία του ασθενή και μπορεί να οδηγήσουν σε μικρή ή
μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Οπτικές διαταραχές, κυρίως παροδική μειωμένη όραση (αναστρέψιμη μετά
από τη διακοπή της θεραπείας) μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών του ασθενή. Ο ασθενής πρέπει να
προειδοποιείται σχετικά με αυτήν την πιθανή δράση που μπορεί να
επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της οξαλιπλατίνης σε συνδυασμό με
5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ είναι γαστρεντερικές (διάρροια,
ναυτία, έμετος και βλεννογονίτιδα), αιματολογικές (ουδετεροπενία,
θρομβοπενία) και νευρολογικές (οξεία και δοσο-εξαρτώμενη περιφερική
αισθητική νευροπάθεια). Συνήθως, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες
εμφανίζονται πιο συχνά και είναι πιο σοβαρές όταν η οξαλιπλατίνη
συνδυάζεται με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ, σε σύγκριση με τη
χορήγηση μόνο 5-φθοριοουρακίλης (5-FU)/φυλλινικού οξέος.
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στον
παρακάτω πίνακα βασίζονται εν μέρει στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία
και
μερικώς από κλινικές δοκιμές σε μεταστατική και επικουρική θεραπεία
(416 και 1.108 ασθενείς, αντίστοιχα, στο θεραπευτικό σκέλος οξαλιπλατίνη
και 5-FU/FA).
Οι συχνότητες που εμφανίζονται σε αυτόν τον πίνακα ορίζονται
χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές
(≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000,
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), όχι γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία).
Επιπλέον πληροφορίες δίνονται μετά τον πίνακα.
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*
- Λοίμωξη
- Ρινίτιδα
- Λοίμωξη του
ανώτερου
αναπνευστικο
ύ
-
Ουδετεροπενικ
ή σήψη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος*
- Αναιμία,
-
Oυδετεροπενία
,
- Θρομβοπενία,
- Λευκοπενία,
- Λεμφοπενία
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
-
Ανοσοαλλε
ργική
θρομβοπενί
α,
-
Αιμολυτική
αναιμία
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος*
- Αλλεργία/
αλλεργικές
αντιδράσεις+
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
- Ανορεξία
-
Υπεργλυκαιμία
- Υποκαλιαιμία
-
Υπερνατριαιμί
α
- Αφυδάτωση -
Μεταβολική
οξέωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
- Κατάθλιψη
- Αϋπνία
-
Νευρικότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος*
- Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
- Διαταραχή
αισθητικότητα
ς
- Δυσγευσία
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Κινητική
νευρίτιδα
- Μηνιγγισμός
-
Δυσαρθρία
- Σύνδρομο
Αναστρέψι
μης
Οπίσθιας
Λευκοεγκεφ
αλοπάθειας
( RPLS ή
PRES ) (βλ.
παράγραφο
4.4)
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
Οφθαλμικές διαταραχές
-
Επιπεφυκίτιδα
- Οπτική
διαταραχή
- Παροδική
ελάττωση
της οπτικής
οξύτητας,
-
Διαταραχές
των
οπτικών
πεδίων
- Οπτική
νευρίτιδα
- Παροδική
μειωμένη
όραση
(αναστρέψι
μη μετά τη
διακοπή
της
θεραπείας)
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
- Ωτοτοξικό-
τητα
- Κώφωση
Αγγειακές διαταραχές
- Αιμορραγία
- Έξαψη
- Εν τω βάθει
φλεβική
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
θρόμβωση
- Υπέρταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
- Δύσπνοια
- Βήχας
- Επίσταξη
- Λόξυγγας
- Πνευμονική
εμβολή
- Διάμεση
πνευμονοπ
ά-θεια που
μερικές
φορές είναι
θανάσιμη
-
Πνευμονική
ίνωση**
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος*
- Ναυτία
- Διάρροια
- Έμετος
- Στοματίτιδα/
Βλεννογονίτιδ
α
- Κοιλιακό
άλγος
-
Δυσκοιλιότητα
- Δυσπεψία
- Γαστροοισο-
φαγική
παλινδρόμηση
- Αιμορραγία
από το
γαστρεντερικό
- Αιμορραγία
από το ορθό
- Ειλεός
- Εντερική
απόφραξη
- Κολίτιδα
συμπεριλαμ
-βανομένης
της
διάρροιας
από
C
lostridium
diqicile
-
Παγκρεατίτ
ιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
- Δερματική
διαταραχή
- Αλωπεκία
- Δερματική
αποφολίδωση
(σύνδρομο
χειρός-ποδός)
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
-
Ερυθηματώδες
εξάνθημα
- Εξάνθημα
- Αυξημένη
εφίδρωση
- Διαταραχές
των ονύχων
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και
οστικές
- Οσφυαλγία - Αρθραλγία
- Οστικός
πόνος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
- Αιματουρία
- Δυσουρία
- Διαταραχή
της
συχνότητας
ούρησης
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
- Κόπωση
- Πυρετός++
- Εξασθένιση
- Άλγος
- Αντίδραση
της θέσης
ένεσης+++
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Όχι
γνωστές
Παρακλινικές εξετάσεις
- Αύξηση
ηπατικών
ενζύμων
- Αύξηση
αλκαλικής
φωσφατάσης
αίματος,
- Αύξηση
χολερυθρίνης
αίματος
- Αύξηση
γαλακτικής
αφυδρογονάση
ς αίματος,
- Αύξηση
σωματικού
βάρους
(επικουρική
θεραπεία)
- Αύξηση
κρεατινίνης
- Μείωση
σωματικού
βάρους
(θεραπεία
μεταστατικού
καρκίνου)
* Βλέπε κάτωθι λεπτομερή πίνακα
** Βλέπε παράγραφο 4.4.
+ Πολύ συχνές: συχνά αλλεργία/αλλεργικές αντιδράσεις, που εμφανίζονται κατά τη
διάρκεια της κύριας έγχυσης, μερικές φορές θανατηφόρες.
Συχνές αλλεργικές αντιδράσεις, όπως δερματικό εξάνθημα (ιδιαίτερα κνίδωση),
επιπεφυκίτιδα, ρινίτιδα.
Συχνές αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων βρογχόσπασμου,
αίσθημα θωρακικού άλγους, αγγειοοιδήματος, υπότασης και αναφυλακτικού σοκ.
++ Πολύ συχνές: πυρετός, ρίγη (τρόμος), είτε λοιμώδους αιτιολογίας (συνοδευόμενος
ή όχι από εμπύρετη ουδετεροπενία) είτε που πιθανώς οφείλεται σε ανοσολογικό
μηχανισμό.
+++ Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις στη θέση ένεσης συμπεριλαμβανομένων του
τοπικού άλγους, ερυθρότητας, οιδήματος και θρόμβωσης. Η εξαγγείωση ενδέχεται
επίσης να προκαλέσει τοπικό άλγος και φλεγμονή που μπορεί να είναι σοβαρά και
να οδηγήσουν στην εμφάνιση επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης,
ιδιαίτερα όταν η οξαλιπλατίνη εγχέεται σε περιφερική φλέβα (βλ. παράγραφο 4.4).
Δ μ μ μιαταραχές του αι οποιητικού και του λε φικού συστή ατος
Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%), ανά βαθμό
Οξαλιπλατίνη και 5- Θεραπεία Επικουρική θεραπεία
FU/FA
85 mg/m²
κάθε δεύτερη
εβδομάδα
μεταστατικού
καρκίνου
Όλοι
οι
βαθμο
ί
Βαθμο
ύ
3
Βαθμο
ύ 4
Όλοι
οι
βαθμο
ί
Βαθμο
ύ 3
Βαθμού
4
Αναιμία
82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Ουδετεροπενία
71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Θρομβοπενία
71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Ουδετεροπενική
σήψη
1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία με μη γνωστή συχνότητα
Σύνδρομο αιμολυτικής ουραιμίας
Δ μιαταραχές του ανοσοποιητικού συστή ατος
Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%), ανά βαθμό
Οξαλιπλατίνη
και
5-FU/FA 85 mg/m²
κάθε δεύτερη
εβδομάδα
Θεραπεία
μεταστατικού
καρκίνου
Επικουρική θεραπεία
Όλοι
οι
βαθμο
ί
Βαθμο
ύ
3
Βαθμο
ύ 4
Όλοι
οι
βαθμο
ί
Βαθμού
3
Βαθμού
4
Αλλεργικές
αντιδράσεις/
Αλλεργία
9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Δ μ :ιαταραχές του νευρικού συστή ατος
Οι νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της αγωγής με
οξαλιπλατίνη είναι δοσοπεριοριζόμενες. Αυτές περιλαμβάνουν αισθητική
περιφερική νευροπάθεια που χαρακτηρίζεται από δυσαισθησία και/ή
παραισθησία των άκρων με ή χωρίς κράμπες, οι οποίες συχνά προκαλούνται
από το κρύο. Τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται έως και στο 95% των
ασθενών. Η διάρκεια αυτών των συμπτωμάτων, που συνήθως υποχωρούν
μεταξύ των κύκλων της θεραπείας, αυξάνεται με τον αριθμό των
χορηγούμενων κύκλων.
Η εμφάνιση πόνου ή/και λειτουργικών διαταραχών είναι ενδείξεις, ανάλογα
με την διάρκεια των συμπτωμάτων, για την προσαρμογή της δοσολογίας ή
για τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτές οι λειτουργικές
διαταραχές περιλαμβάνουν δυσκολίες στην εκτέλεση λεπτών κινήσεων και
πιθανόν να προέρχονται από μια διαταραχή της αισθητικότητας. Ο κίνδυνος
εμφάνισης επίμονων συμπτωμάτων για αθροιστικές δόσεις περίπου 850
mg/m
2
(10 κύκλοι) και 1020 mg/m
2
(12 κύκλοι) είναι περίπου 10% και 20%
αντίστοιχα. Στην πλειοψηφία των ασθενών, τα νευρολογικά συμπτώματα
υποχωρούν όταν διακόπτεται η θεραπεία. Στην επικουρική θεραπεία του
καρκίνου του παχέος εντέρου, 6 μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής, το 87%
των ασθενών παρουσίασε καθόλου ή ήπια συμπτώματα. Μετά από 3 χρόνια
παρακολούθησης, περίπου 3% των ασθενών παρουσίασε είτε επιμένουσες
τοπικές παραισθησίες ήπιας έντασης (2,3%) ή παραισθησίες με μείωση των
λειτουργικών δραστηριοτήτων (0,5%).
Έχουν αναφερθεί οξείες νευροαισθητικές εκδηλώσεις (βλ. παράγραφο 5.3).
Συνήθως τα συμπτώματα εμφανίζονται εντός ωρών από τη χορήγηση και
συχνά εκδηλώνονται με την έκθεση στο κρύο. Τα συμπτώματα αυτά μπορεί
να εμφανισθούν ως παροδική παραισθησία, δυσαισθησία και υπαισθησία. Το
οξύ σύνδρομο φαρυγγολαρυγγικής δυσαισθησίας εμφανίζεται σε 1% έως 2%
των ασθενών, και χαρακτηρίζεται από υποκειμενικό αίσθημα δυσφαγίας ή
δύσπνοιας/αίσθημα πνιγμονής, χωρίς καμία αντικειμενική ένδειξη
αναπνευστικής δυσφορίας (χωρίς κυάνωση ή υποξία) ή λαρυγγόσπασμου ή
βρογχόσπασμου (χωρίς εισπνευστικό ή εκπνευστικό συριγμό). Παρόλο που
έχουν χορηγηθεί αντιϊσταμινικά και βρογχοδιασταλτικά στις περιπτώσεις
αυτές, τα συμπτώματα αυτά είναι γρήγορα αναστρέψιμα ακόμα και χωρίς
φαρμακευτική αγωγή. Η παράταση του χρόνου έγχυσης βοηθά στη μείωση
της συχνότητας εμφάνισης αυτού του συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.4).
Περιστασιακά έχουν παρατηρηθεί άλλα συμπτώματα που περιλαμβάνουν
σπασμό της γνάθου/μυϊκούς σπασμούς/ακούσιες μυϊκές συσπάσεις/μυϊκές
δεσμιδώσεις/μυόκλονος, μη φυσιολογικός συντονισμός/μη φυσιολογικό
βάδισμα/αταξία/ διαταραχές ισορροπίας, αίσθημα σύσφιξης
/πίεσης/δυσφορίας/άλγους στο λαιμό ή τον θώρακα, ακόμα σε συσχέτιση με
δυσλειτουργίες κρανιακού νεύρου που μπορεί να εμφανισθούν ως
μεμονωμένα περιστατικά όπως πτώση, διπλωπία, αφωνία/δυσφωνία/βράγχος
φωνής, που μερικές φορές περιγράφεται ως παράλυση των φωνητικών
χορδών, μη φυσιολογική αίσθηση της γλώσσας ή δυσαρθρία, που μερικές
φορές περιγράφεται ως αφασία, νευραλγία τριδύμου/ άλγος προσώπου/άλγος
οφθαλμού, ελάττωση της οπτικής οξύτητας, διαταραχές του οπτικού πεδίου.
Άλλα νευρολογικά συμπτώματα όπως δυσαρθρία, απώλεια των εν τω βάθει
τενόντιων αντανακλαστικών και σήμα Lhermitte έχουν αναφερθεί κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με οξαλιπλατίνη. Μεμονωμένες περιπτώσεις οπτικής
νευρίτιδας έχουν αναφερθεί.
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία με μη γνωστή συχνότητα
Σπασμοί
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%), ανά βαθμό
Οξαλιπλατίνη
και
5-FU/FA 85
mg/m² κάθε
δεύτερη
εβδομάδα
Θεραπεία μεταστατικού
καρκίνου
Επικουρική θεραπεία
Όλοι
οι
βαθμο
ί
Βαθμο
ύ
3
Βαθμού
4
Όλοι οι
βαθμοί
Βαθμού
3
Βαθμού
4
Ναυτία
69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3
Διάρροια
60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Έμετος
49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Βλεννογονίτιδ
α/
Στοματίτιδα
39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1
Ενδείκνυται η προφύλαξη κα/ή θεραπεία με ισχυρούς αντιεμετικούς
παράγοντες.
Αφυδάτωση, παραλυτικός ειλεός, εντερική απόφραξη, υποκαλιαιμία,
μεταβολική οξέωση και νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να προκληθούν από
σοβαρή διάρροια/έμετο, ιδιαίτερα με το συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5-
φθοριοουρακίλη (5-FU) (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ σπάνιες (<1/10.000):
Σύνδρομο κολποειδούς απόφραξης του ήπατος, επίσης γνωστό ως φλεβο-
αποφρακτική ηπατοπάθεια ή παθολογικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με
τέτοιου είδους ηπατικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής
πελίωσης, της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας, της περικολποειδούς
ίνωσης. Οι κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να είναι πυλαία υπέρταση και/ή
αυξημένες τρανσαμινάσες.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Πολύ σπάνιες (<1/10.000):
Οξεία νέκρωση νεφρικών σωληναρίων, οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία
νεφρική ανεπάρκεια.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
μ μ μ Η αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών ετά από τη χορήγηση
μ μάδειας κυκλοφορίας του φαρ ακευτικού προϊόντος είναι ση αντική. Επιτρέπει
- μ τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρ ακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός,
Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CΥ-1475,
www.moh.phs.gov.cy/phs , Fax: + 357 22608649
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο της οξαλιπλατίνης. Σε περιπτώσεις
υπερδοσολογίας, είναι αναμενόμενη η αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Θα πρέπει να αρχίσει η παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και
να δοθεί συμπτωματική αγωγή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι κυτταροστατικοί/κυτταροτοξικοί
παράγοντες, παράγωγα πλατίνης
Κωδικός ATC: L01XA 03
Η οξαλιπλατίνη είναι μία αντινεοπλασματική δραστική ουσία που ανήκει σε
μία νέα κατηγορία παραγώγων πλατίνης στα οποία το άτομο της πλατίνης
δημιουργεί σύμπλοκο με το 1,2-διαμινοκυκλοεξάνιο («DACH») και με μια
οξαλική ομάδα.
Η οξαλιπλατίνη είναι ένα μονό εναντιομερές (SP-4-2)-[(
1
R
, 2
R)-cyclohexane-1,2-
diamine-kN
.
kN
’
] [ethandioate (2-)-kO
1
, kO
2
] platinum].
H οξαλιπλατίνη επιδεικνύει ένα ευρύ φάσμα κυτταροτοξικής δράσης τόσο in
vitro όσο και in
vivo σε διαφορετικά είδη όγκων, συμπεριλαμβανομένων των
μοντέλων ορθοκολικού καρκίνου στον άνθρωπο. Η οξαλιπλατίνη επίσης
εμφανίζει in
vitro και in
vivo δράση σε διάφορα μοντέλα όγκων ανθεκτικά στη
σισπλατίνη.
Έχει παρατηρηθεί συνεργική κυτταροτοξική δράση σε συνδυασμό με την 5-
φθοριοουρακίλη
(5-FU) τόσο in vitro όσο και in vivo.
Ο μηχανισμός δράσης της οξαλιπλατίνης δεν είναι πλήρως γνωστός αλλά οι
μελέτες υποστηρίζουν την άποψη ότι τα ενυδατωμένα παράγωγα που
προέρχονται από τη βιομετατροπή της οξαλιπλατίνης, αλληλεπιδρούν με το
DNA σχηματίζοντας διασταυρούμενες γέφυρες (ενδο- και διακλονικές),
αναστέλλοντας με αυτό τον τρόπο τη σύνθεση του DNA, που έχει ως
αποτέλεσμα την κυτταροτοξική και την αντικαρκινική δράση.
Η επίδραση της οξαλιπλατίνης (85 mg/m
2
κάθε δύο εβδομάδες) σε συνδυασμό
με
5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και φυλλινικό οξύ (5-FU/FΑ) στη θεραπεία του
μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου αναφέρεται σε τρεις κλινικές μελέτες:
- 420 ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως αγωγή
τυχαιοποιήθηκαν σε συγκριτική μελέτη 2 σκελών, φάσης III, EFC2962
είτε σε 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/FA (FA5FU2,
Ν=210) είτε στο συνδυασμό
οξαλιπλατίνης + 5-FU/FΑ (FOLFOΧ4
,
Ν=210).
- 821 ασθενείς ανθεκτικοί στο συνδυασμό ιρινοτεκάνης (CΡΤ-11) + 5-
φθοριοουρακίλη (5- FU)/FΑ τυχαιοποιήθηκαν σε μία συγκριτική μελέτη
(ΕFC4584), τριών σκελών, φάσης ΙΙΙ είτε σε Α. 5-φθοριοουρακίλη (5-
FU)/FΑ (FA5FU2,
Ν=275), είτε Β. σε μονοθεραπεία οξαλιπλατίνης (Ν=275)
ή Γ. σε οξαλιπλατίνη + 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/FΑ (FOLFOΧ4
,
Ν=271).
- Σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙ, ΕFC2964 με ασθενείς ανθεκτικούς
στη μονοθεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/FΑ, χορηγήθηκε
συνδυαστική αγωγή με οξαλιπλατίνη + 5- φθοριοουρακίλη (5-FU)/FΑ
(FOLFOΧ4, Ν=57).
Οι δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, ΕFC2962 και ΕFC4584 κατέδειξαν
σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό ανταπόκρισης και παρατεταμένη επιβίωση
ελεύθερη εξέλιξης /χρόνο έως την εξέλιξη (ΡFS/ΤΤΡ) σε σύγκριση με τη
μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλης (5-FU)/FΑ. Στην μελέτη ΕFC4584 που
διεξήχθη σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και είναι
ανθεκτικοί σε αυτή, η διαφορά στη διάμεση επιβίωση ανάμεσα στο
συνδυασμό οξαλιπλατίνης και (5-FU)/FΑ δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
Βαθμός ανταπόκρισης στη FOLFOΧ4 έναντι της FA5FU2
% βαθμός ανταπόκρισης
(95% CI)
Ανάλυση ΙΤΤ, ανεξάρτητη
ακτινολογικής επιθεώρησης
(ITT= intention to treat)
FA5FU2 FOLFOΧ4
Μονοθεραπεία
οξαλιπλατίνης
Ασθενείς που δεν έχουν
λάβει προηγούμενη
θεραπεία
ΕFC2962
Αξιολόγηση ανταπόκρισης
κάθε 8 εβδομάδες
22
(16-27)
49
(42-46)
ΔE
Τιμή P = 0,0001
Ασθενείς που έχουν
λάβει προηγούμενη
θεραπεία
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
ΕFC4584
(ανθεκτικοί στο συνδυασμό
CPT-11+5-FU/FA)
Αξιολόγηση ανταπόκρισης
κάθε 6 εβδομάδες
Τιμή P = ≤ 0,0001
Ασθενείς που έχουν
λάβει προηγούμενη
θεραπεία
ΕFC2964
(ανθεκτικοί στο συνδυασμό
5-FU/FA)
Αξιολόγηση ανταπόκρισης
κάθε 12 εβδομάδες
ΔΕ 23
(13-36)
ΔE
ΔΕ: Δεν εφαρμόζεται
Διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) / Χρόνος (PFS)/Διάμεσος
χρόνος έως την επιδείνωση (PFS/TTP)
FOLFOX4 έναντι FA5FU2
Διάμεση PFS/TTP,
Μήνες (95% CI)
Ανάλυση ITT, ανεξάρτητη
ακτινολογική επιθεώρηση
FA5FU2 FOLFOX4 Μονοθεραπε
ία
οξαλιπλατίν
ης
Ασθενείς που δεν έχουν
λάβει προηγούμενη
θεραπεία
EFC2962 (PFS)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
ΔΕ
Τιμή P λογαριθμικής τάξης
= 0,0003
Ασθενείς που έχουν λάβει
προηγούμενη θεραπεία
EFC4584 (TTP)
(ανθεκτικοί στο συνδυασμό
CPT-11 + 5-FU/ FA)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7-6,1)
2,1
(1,6-2,7)
Τιμή P λογαριθμικής τάξης
= 0,0001
Ασθενείς που έχουν λάβει
προηγούμενη θεραπεία
EFC2964
(ανθεκτικοί στο συνδυασμό 5-
FU/ FA)
ΔΕ 5,1
(3,1-5,7)
ΔΕ
ΔΕ: Δεν εφαρμόζεται
Διάμεση συνολική επιβίωση (OS) υπό FOLFOX4 έναντι FA5FU2
Διάμεση OS,
μήνες (95% CI)
Ανάλυση ITT
FA5FU2
FOLFOX4 Μονοθεραπε
ία
οξαλιπλατίν
ης
Ασθενείς που δεν έχουν λάβει
προηγούμενη θεραπεία
EFC2962
14,7
(13,0-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
ΔΕ*
Τιμή P λογαριθμικής τάξης =
0,12
Ασθενείς που έχουν λάβει
προηγούμενη θεραπεία
EFC4584 (ΤΤΡ)
(ανθεκτικοί στο συνδυασμό
CPT-11 + 5-FU/FA)
8,8
(7,3-9,3)
9,9
(9,1-10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Τιμή P λογαριθμικής τάξης =
0,09
Ασθενείς που έχουν λάβει
προηγούμενη θεραπεία
EFC2964
(ανθεκτικοί στο συνδυασμό 5-FU/
FA)
ΔΕ 10,8
(9,3-12,8)
ΔΕ
*ΔΕ: Δεν εφαρμόζεται
Σε αυτούς τους ασθενείς, που είχαν συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο
κατά την έναρξη της θεραπείας, μια μεγαλύτερη αναλογία των ασθενών που
έλαβαν οξαλιπλατίνη/5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/FA (EFC4584) εμφάνισαν
σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο σε
σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/FA
(27,7% έναντι 14,6% p= 0,0033).
Στην ομάδα των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία
(EFC2962), δεν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα
δύο θεραπευτικά σχήματα για διαστάσεις της ποιότητας ζωής. Οι
βαθμολογίες στην ποιότητα ζωής ήταν γενικά καλύτερες στην ομάδα
ελέγχου για τη μέτρηση της γενικής κατάστασης της υγείας και του άλγους
και χειρότερες στο σκέλος της οξαλιπλατίνης για ναυτία και έμετο.
Στη συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ MOSAIC (EFC3313) τυχαιοποιήθηκαν 2246
ασθενείς (899 σταδίου II/Duke’s B2 και 1347 σταδίου III/Duke’s C) μετά την
πλήρη εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου του καρκίνου του παχέος εντέρου σε
επικουρική θεραπεία είτε μόνο με 5-FU/FA (FA5FU2 N=1123, B2/C = 448/675)
ή με το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, (B2/C) =
451/672).
EFC 3313, 3-χρόνια επιβίωση ελεύθερη νόσου (ITT)* για το
συνολικό πληθυσμό
Θεραπευτικό σκέλος
FA5FU2
FOLFOX4
Εκατοστιαία επιβίωση ελεύθερη
νόσου για 3 χρόνια (95% CI)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Hazard ratio (95% CI)
0,76
(0,64-0,89)
Stratibed log rank test
P=0,0008
*διάμεση παρακολούθηση μέχρι 44,2 μήνες (όλοι οι ασθενείς
παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 3 χρόνια)
Η μελέτη MOSAIC κατέδειξε ένα συνολικό σημαντικό πλεονέκτημα στην
επιβίωση ελεύθερη νόσου για 3 χρόνια για το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και
5-FU/FA (FOLFOX4) σε σχέση με
5-FU/FA (FA5FU2).
EFC 3313, 3-χρόνια επιβίωση ελεύθερη νόσου (ITT)* ανάλογα με το
στάδιο της ασθένειας
Στάδιο ασθενή Στάδιο II
(Duke’s B2)
Στάδιο III
(Duke’s C)
Θεραπευτικό σκέλος
FA5FU2 FOLFOX4 FA5FU2 FOLFOX4
Εκατοστιαία επιβίωση
ελεύθερη νόσου για 3
χρόνια (95% CI)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,2-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Hazard ratio (95% CI)
0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Log-rank test
P=0,151 P=0,002
* διάμεση παρακολούθηση μέχρι 44,2 μήνες (όλοι οι ασθενείς
παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 3 χρόνια)
Συνολική επιβίωση (ITT):
Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της επιβίωσης ελεύθερης νόσου για 3
χρόνια, που ήταν και το πρωταρχικό τελικό σημείο αξιολόγησης της μελέτης
MOSAIC, το 85,1% των ασθενών που ήταν στο σκέλος FOLFOX4 ήταν εν ζωή
σε σύγκριση με το 83,8% των ασθενών που ήταν στο σκέλος FA5FU2. Αυτό
δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (hazard ratio = 0,90), αλλά μπορεί να
μεταφραστεί σε μία συνολική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας της τάξεως
του 10% υπέρ του FOLFOX4. Τα ποσοστά επιβίωσης ήταν 92,2% έναντι
92,4% (hazard ratio=1,01) στην υποομάδα σταδίου ΙΙ (Duke’s B2) και 80,4%
έναντι 78,1% στην υποομάδα σταδίου ΙΙI (Duke’s C, hazard ratio = 0,87) για
το FOLFOX4 και το FA5FU2, αντίστοιχα.
H μονοθεραπεία της οξαλιπλατίνης αξιολογήθηκε σε παιδιά σε 2 κλινικές
μελέτες φάσης Ι (69 ασθενείς) και σε 2 κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ (90
ασθενείς). Συνολικά χορηγήθηκε αγωγή σε 159 ασθενείς (ηλικίας από 7
μηνών έως 22 χρονών) με συμπαγείς όγκους. Δεν έχει δειχθεί η
αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με οξαλιπλατίνη σε παιδιά.
Και οι δύο μελέτες τύπου ΙΙ τερματίστηκαν νωρίτερα λόγω έλλειψης
ανταπόκρισης του όγκου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική του κάθε δραστικού παραγώγου δεν έχει μελετηθεί. Οι
φαρμακοκινητικές παράμετροι της υπερ-διηθημένης πλατίνης, που
αντιπροσωπεύει μίγμα όλων των μη δεσμευμένων, δραστικών και αδρανών
παραγώγων πλατίνης, μετά από δίωρη έγχυση 130 mg/m
2
κάθε τρεις
εβδομάδες για 1 έως 5 κύκλους και 85 mg/m
2
κάθε δύο εβδομάδες για 1 έως 3
θεραπευτικούς κύκλους, παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα:
Σύνοψη των εκτιμήσεων των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της
υπερ-διηθημένης πλατίνης μετά από πολλαπλές δόσεις
οξαλιπλατίνης των 85 mg/m
2
κάθε δύο εβδομάδες ή των 130 mg/m
2
κάθε τρεις εβδομάδες
Δόση C
max
AUC
0-48
AUC t
1/2
α
t
1/2
β t
1/2
γ
V
ss
CL
μg/m
l
μg*h/ml μg*h/ml
h h h
l l/h
85
mg/m
2
Μέση
τιμή
0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130
mg/m
2
Μέση
τιμή
1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Οι μέσες τιμές των AUC
0-48
και C
max
υπολογίσθηκαν κατά τον κύκλο 3 (85
mg/m
2
) ή κατά τον κύκλο 5 (130 mg/m
2
).
Οι μέσες τιμές των AUC, V
ss
, CL και CL
R0-48
υπολογίσθηκαν κατά τον κύκλο 1.
Οι τιμές C
end
, C
max
, AUC, AUC
0-48
, V
ss
και CL καθορίστηκαν από μη
διαμερισματική ανάλυση.
Οι τιμές t
1/2
α, t
1/2
β και t
1/2
γ καθορίστηκαν από διαμερισματική ανάλυση
(κύκλοι 1-3).
Μετά από δίωρη έγχυση, 15% της χορηγηθείσας πλατίνης ευρίσκεται στη
συστηματική κυκλοφορία, ενώ το υπόλοιπο 85% κατανέμεται ταχύτατα
στους ιστούς ή απεκκρίνεται στα ούρα. Η μη αναστρέψιμη σύνδεση με
ερυθρά αιμοσφαίρια και με το πλάσμα, έχει σαν συνέπεια οι χρόνοι ημιζωής
να είναι πολύ κοντά στο φυσιολογικό χρόνο ανανέωσης των ερυθρών
αιμοσφαιρίων και της λευκωματίνης του ορού. Δεν παρατηρήθηκε
συσσώρευση σε υπερδιηθημένο πλάσμα μετά από χορήγηση 85 mg/m
2
κάθε
δύο εβδομάδες ή μετά από 130 mg/m
2
κάθε τρεις εβδομάδες και η σταθερή
κατάσταση επιτεύχθηκε κατά τον πρώτο κύκλο στις θέσεις σύνδεσης. H ενδο-
ή διατομική διακύμανση ήταν γενικά χαμηλή.
Η
in vitro
βιομετατροπή θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μιας μη
ενζυμικής διάσπασης. Δεν υπάρχει απόδειξη μεταβολισμού μέσω του
κυτοχρώματος P450 του δακτυλίου του διαμινοκυκλοεξανίου (DACH).
Η οξαλιπλατίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα και αναλλοίωτη δραστική ουσία
δεν ανιχνεύτηκε στο υπερδιηθημένο πλάσμα μετά από δίωρη έγχυση. Αρκετά
κυτταροτοξικά προϊόντα βιομετατροπής, συμπεριλαμβανομένων και των
μονοχλωρο-, διχλωρο- και διϋδρο DACH παραγώγων πλατίνης, έχουν
ανιχνευτεί στη συστηματική κυκλοφορία μαζί με ένα αριθμό αδρανών
μεταβολιτών σε μετέπειτα χρόνους.
Η πλατίνη, ως επί το πλείστον, αποβάλλεται στα ούρα, κυρίως μέσα στις
πρώτες 48 ώρες μετά από την έγχυση.
Έως την 5η ημέρα, περίπου 54% της συνολικής δόσης ανακτήθηκε στα ούρα
και <3% στα κόπρανα.
Σημαντική μείωση στην κάθαρση (Cl) από 17,6±2,18 l/h σε 9,95±1,91 l/h
παρουσιάσθηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μαζί με μια
στατιστικά σημαντική μείωση του όγκου κατανομής (Vd) από 330±40,9 L σε
241±36,1 L. Η επίπτωση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στην
κάθαρση της πλατίνης δεν έχει αξιολογηθεί.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα όργανα στόχος που αναγνωρίσθηκαν σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους
και/ή πιθήκους σε μελέτες χορήγησης μίας και πολλαπλών δόσεων,
συμπεριλάμβαναν το μυελό των οστών, το γαστρεντερικό σύστημα, τα
νεφρά, τους όρχεις, το νευρικό σύστημα και την καρδιά. Οι περιπτώσεις
τοξικότητας των οργάνων-στόχος που παρατηρήθηκαν στα ζώα εκτός της
καρδιοτοξικότητας, είναι συγκρίσιμες με εκείνες που προκλήθηκαν από άλλα
φάρμακα που περιείχαν πλατίνη καθώς και με κυτταροστατικά φάρμακα, που
καταστρέφουν το DNA, και που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διάφορων
μορφών καρκίνου στον άνθρωπο. Επιπτώσεις στην καρδιά εμφανίσθηκαν
μόνο στους σκύλους και περιελάμβαναν ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές με
θανατηφόρα κολπική μαρμαρυγή. Η καρδιοτοξικότητα θεωρείται ειδική
στους σκύλους όχι μόνο γιατί παρατηρήθηκε μόνο σ’ αυτούς αλλά και επειδή
δόσεις παρόμοιες με εκείνες που προκάλεσαν τη θανατηφόρα
καρδιοτοξικότητα στους σκύλους (150 mg/m
2
) ήταν καλά ανεκτές από τους
ανθρώπους.
Προκλινικές μελέτες που χρησιμοποίησαν αισθητικούς νευρώνες επίμυων
υποδηλώνουν ότι τα οξέα νευραισθητικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη
χορήγηση οξαλιπλατίνης ενδέχεται να ενέχονται σε μία αλληλεπίδραση με
εξαρτώμενους από τη διαφορά δυναμικού διαύλους νατρίου.
Η οξαλιπλατίνη ήταν μεταλλαξιογόνος και κλαστογόνος σε συστήματα
δοκιμασιών σε θηλαστικά και προκάλεσε θανατηφόρα εμβρυοτοξικότητα σε
αρουραίους. Η οξαλιπλατίνη θεωρείται πιθανόν καρκινογόνος, αν και δεν
έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Λακτόζη μονοϋδρική
6.2 Ασυμβατότητες
Το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα στην ίδια φιάλη έγχυσης ή γραμμή έγχυσης. Η
οξαλιπλατίνη μπορεί να συγχορηγηθεί με φυλλινικό οξύ (FA) μέσω μίας
γραμμής Υ βλ. παράγραφο 6.6.
1 - Να μην αναμιγνύεται με αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή
διαλύματα, ιδιαίτερα με 5- φθοριοουρακίλη (5-FU), προϊόντα
φυλλινικού οξέος (FA) που περιέχουν τρομεταμόλη ως έκδοχο ή
φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν άλατα τρομεταμόλης. Τα
αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα μειώνουν τη
σταθερότητα της οξαλιπλατίνης (βλ. παράγραφο 6.6).
2
1 - Το OXAVIATIN
®
δεν πρέπει να ανασυσταθεί ή να αραιωθεί για
έγχυση με διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή διαλύματα που περιέχουν
ιόντα χλωρίου (συμπεριλαμβανομένων του χλωριούχου ασβεστίου,
χλωριούχου καλίου ή χλωριούχου νατρίου).
2
1 - Το OXAVIATIN
®
δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα στην ίδια φιάλη έγχυσης ή γραμμή έγχυσης (βλ. παράγραφο
6.6 για τις οδηγίες που αφορούν την ταυτόχρονη χορήγηση με
φυλλινικό οξύ).
2
1 - Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εξοπλισμός ένεσης που περιέχει
αλουμίνιο.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
Ανασυσταμένο διάλυμα στο αρχικό φιαλίδιο:
Από μικροβιολογικής και χημικής πλευράς, το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει
να αραιωθεί αμέσως.
Διάλυμα για έγχυση:
Μετά την ανασύσταση με διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml) η χημική και
φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει τεκμηριωθεί για 24 ώρες στους 2
o
C
έως 8
o
C.
Από μικροβιολογικής πλευράς, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί
αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες διατήρησης του
διαλύματος πριν από και κατά τη χρήση, είναι ευθύνη του χρήστη. Η
διατήρηση αυτή δεν θα πρέπει κανονικά να ξεπερνά τις 24 ώρες στους 2
o
C
έως 8
o
C εκτός αν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες
άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φαρμακευτικό προϊόν στην αρχική συσκευασία: Δ εν υπάρχουν ειδικές
συνθήκες φύλαξης για το προϊόν αυτό.
Ανασυσταμένο διάλυμα: πρέπει να αραιωθεί αμέσως (βλ. παράγραφο 6.3).
Διάλυμα για έγχυση: φυλάσσετε στους 2
o
C έως 8
o
C μέχρι 24 ώρες.
Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται
μόνο τα διαυγή διαλύματα, χωρίς σωματίδια.
Το φαρμακευτικό προϊόν είναι για μία χρήση μόνο. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν
διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινο φιαλίδιο για ένεση με πώμα από ελαστομερές βρωμοβουτύλιο που
περιέχει 50 mg οξαλιπλατίνης.
Γυάλινο φιαλίδιο για ένεση με πώμα από ελαστομερές βρωμοβουτύλιο που
περιέχει 100 mg οξαλιπλατίνης.
Μεγέθη συσκευασίας:
1 φιαλίδιο x 50 mg
1 φιαλίδιο x 100 mg.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Όπως και με άλλους πιθανώς τοξικούς παράγοντες, ο χειρισμός και η
παρασκευή των διαλυμάτων OXAVIATIN
®
χρειάζεται προσοχή.
Οδηγίες χειρισμού
Ο χειρισμός του OXAVIATIN
®
από τους επαγγελματίες του τομέα
υγειονομικής περίθαλψης απαιτεί κάθε προφύλαξη για να διασφαλιστεί η
προστασία του χρήστη και του περιβάλλοντός του.
Η παρασκευή ενέσιμων διαλυμάτων κυτταροτοξικών παραγόντων πρέπει να
γίνεται από εκπαιδευμένο ειδικευμένο προσωπικό με γνώση των
φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται, σε συνθήκες που
διασφαλίζουν την σταθερότητα του φαρμακευτικού προϊόντος, την
προστασία του περιβάλλοντος και ιδιαίτερα την προστασία του προσώπου
που χειρίζεται το φαρμακευτικό προϊόν, σύμφωνα με τους κανονισμούς του
νοσοκομείου. Πρέπει να πραγματοποιείται σε ένα χώρο αποκλειστικά γι’
αυτόν το σκοπό. Απαγορεύεται το κάπνισμα, το φαγητό ή το ποτό σε αυτό το
χώρο.
Το προσωπικό πρέπει να προμηθευτεί με κατάλληλα προστατευτικά ρούχα,
όπως ένδυμα με μακριά μανίκια, προστατευτικές μάσκες, καπέλα,
προστατευτικά γυαλιά, αποστειρωμένα γάντια μίας χρήσης, προστατευτικά
καλύμματα για το χώρο εργασίας και περιέκτες για τα επιμολυσμένα
απορρίμματα.
Τα σωματικά υγρά όπως ο έμετος και τα κόπρανα των ασθενών που έλαβαν
πρόσφατα κυτταροτοξικούς παράγοντες πρέπει να χειρίζονται προσεκτικά.
Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν το χειρισμό κυτταροτοξικών
παραγόντων.
Κάθε σπασμένος περιέκτης πρέπει να μεταχειρίζεται με την ίδια προσοχή και
να θεωρείται ως επιμολυσμένο απόρριμμα.
Τα επιμολυσμένα απόβλητα πρέπει να αποτεφρώνονται σε κατάλληλα
επισημασμένα στερεά δοχεία. Βλ. κάτωθι παράγραφο «Απόρριψη».
Εάν η κόνις, το ανασυσταθέν διάλυμα ή το διάλυμα έγχυσης OXAVIATIN
®
έρθει σε επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, ξεπλύνατε αμέσως και
πλήρως με άφθονο νερό.
Ειδικές προφυλάξεις κατά τη χορήγηση
- Μην χρησιμοποιείτε υλικά ένεσης που περιέχουν αλουμίνιο.
- Μην χορηγείτε το OXAVIATIN
®
χωρίς αραίωση.
- Να χρησιμοποιείτε μόνο το διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml) για την
αραίωση. Το OXAVIATIN
®
δεν πρέπει να ανασυσταθεί ή να αραιωθεί για
έγχυση σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή σε άλλα διαλύματα που περιέχουν
χλωριούχα.
- Μην αναμιγνύετε το OXAVIATIN
®
με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στην
ίδια φιάλη έγχυσης ή μην χορηγείτε ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.
- Μην αναμιγνύετε το OXAVIATIN
®
με αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή
διαλύματα, ιδιαίτερα με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), παρασκευάσματα
φυλλινικού οξέος (FA) που περιέχουν τρομεταμόλη ως έκδοχο ή
φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν άλατα τρομεταμόλης. Τα αλκαλικά
φαρμακευτικά προϊόντα και διαλύματα μειώνουν τη σταθερότητα της
οξαλιπλατίνης.
1
Οδηγίες για την ταυτόχρονη χρήση οξαλιπλατίνης και φυλλινικού οξέος (FA)
(ως φυλλινικό ασβέστιο ή φυλλινικό δινάτριο)
Η ενδοφλέβια έγχυση οξαλιπλατίνης 85 mg/m
2
σε 250 έως 500 ml
διαλύματος γλυκόζης 5% (50 mg/ml) μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με
ενδοφλέβια έγχυση φυλλινικού οξέος (FA) σε διάλυμα γλυκόζης 5% (50
mg/ml) για διάστημα 2 έως 6 ωρών, χρησιμοποιώντας μία γραμμή Y. H
οξαλιπλατίνη και το φυλλινικό οξύ δεν θα πρέπει να συνδυάζονται στην ίδια
φιάλη έγχυσης. Η τρομεταμόλη δεν πρέπει να περιέχεται ως έκδοχο στο
προϊόν φυλλινικού οξέος (FA) και το προϊόν φυλλινικού οξέος (FA) πρέπει να
αραιώνεται μόνο με διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml). Δεν πρέπει να
χρησιμοποιούνται ποτέ αλκαλικά διαλύματα ή διαλύματα που περιέχουν
χλωριούχο νάτριο ή άλλα διαλύματα που περιέχουν χλωριούχα.
Οδηγίες για την ταυτόχρονη χρήση οξαλιπλατίνης με 5-φθοριοουρακίλη (5-
FU)
Η οξαλιπλατίνη πρέπει πάντα να χορηγείται πριν από τις φθοριοπυριμιδίνες,
π.χ.
5-φθοριοουρακίλη (5-FU).
Μετά από τη χορήγηση του OXAVIATIN
®
, να πλένετε την οδό έγχυσης πριν να
χορηγήσετε
5-φθοριοουρακίλη (5-FU).
Για επιπλέον πληροφορίες σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων
φαρμακευτικών προϊόντων βλ. τις αντίστοιχες Περιλήψεις Χαρακτηριστικών
του Προϊόντος.
- Να χρησιμοποιείτε μόνο τους συνιστώμενους διαλύτες (βλ. πιο κάτω).
- Το ανασυσταθέν διάλυμα που εμφανίζει ίζημα δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις ισχύουσες
νόμιμες σχετικές διατάξεις για την απόρριψη επικίνδυνων υλικών (βλ. πιο
κάτω).
Ανασύσταση του διαλύματος:
Για την ανασύσταση του διαλύματος πρέπει να χρησιμοποιείται ύδωρ για
ενέσιμα ή διάλυμα γλυκόζης 5% ( 50 mg/ml).
- OXAVIATIN
®
50 mg: προσθέστε 10 ml διαλύτη προκειμένου να λάβετε ένα
διάλυμα με συγκέντρωση 5 mg οξαλιπλατίνης/ml.
- OXAVIATIN
®
100 mg: προσθέστε 20 ml διαλύτη προκειμένου να λάβετε ένα
διάλυμα με συγκέντρωση 5 mg οξαλιπλατίνης/ml.
Από μικροβιολογικής και χημικής πλευράς, το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει
να αραιωθεί αμέσως με διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml).
Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται
μόνο τα διαυγή διαλύματα, χωρίς σωματίδια.
Το φαρμακευτικό προϊόν είναι για μία χρήση μόνο. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν
διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
Αραίωση πριν την έγχυση:
Αφαιρέστε την απαιτούμενη ποσότητα του ανασυσταθέντος διαλύματος από
το φιαλίδιο(α) και στη συνέχεια διαλύστε με 250 ml έως 500 ml διαλύματος
γλυκόζης 5% (50 mg/ml) για την επίτευξη συγκέντρωσης οξαλιπλατίνης 0,2-
0,7 mg/ml. Η χημική και φυσική σταθερότητα της οξαλιπλατίνης έχει
αποδειχθεί για συγκεντρώσεις μεταξύ 0,2 mg/ml έως 2 mg/ml.
Χορηγείστε με ενδοφλέβια έγχυση.
Μετά την ανασύσταση με διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml) η χημική και
φυσική σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2
o
C έως 8
o
C.
Από μικροβιολογικής πλευράς, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί
αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρήστης είναι υπεύθυνος για το χρόνο και
τις συνθήκες διατήρησης πριν από τη χρήση και κατά τη χρήση. Η διατήρηση
αυτή δεν θα πρέπει κανονικά να ξεπερνά τις 24 ώρες στους 2
o
C έως 8
o
C εκτός
αν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες άσηπτες
συνθήκες.
Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται
μόνο τα διαυγή διαλύματα, χωρίς σωματίδια. Για μία χρήση μόνο. Κάθε μη
χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται, βλ. την παράγραφο για την
απόρριψη πιο κάτω.
Να μην χρησιμοποιείτε ποτέ διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή διαλύματα που
περιέχουν χλωριούχα για την ανασύσταση ή αραίωση.
Η συμβατότητα του διαλύματος προς έγχυση οξαλιπλατίνης έχει δοκιμαστεί
με αντιπροσωπευτικά υλικά έγχυσης, με βάση το PVC.
Έγχυση:
Η χορήγηση του OXAVIATIN
®
δεν απαιτεί προηγούμενη ενυδάτωση.
Το OXAVIATIN
®
που έχει ανασυσταθεί σε 250 έως 500 ml διαλύματος
γλυκόζης 5% (50 mg/ml) με συγκέντρωση οξαλιπλατίνης τουλάχιστον 0,2
mg/ml πρέπει να εγχύεται είτε μέσω περιφερικής φλέβας ή μέσω κεντρικής
φλέβας σε διάστημα 2 έως 6 ωρών. Όταν το OXAVIATIN
®
χορηγείται με την 5-
φθοριοουρακίλη (5-FU), η έγχυση του OXAVIATIN
®
πρέπει να προηγείται
αυτής της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU).
Απόρριψη:
Υπόλοιπα του φαρμακευτικού προϊόντος καθώς και όλα τα υλικά που έχουν
χρησιμοποιηθεί για την ανασύσταση, την αραίωση και τη χορήγηση πρέπει
να καταστρέφονται σύμφωνα με τις επίσημες τυποποιημένες διαδικασίες
που ισχύουν για όλους τους κυτταροτοξικούς παράγοντες.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Οδός Τατοΐου
146 71 Νέα Ερυθραία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: 74197
Κύπρος: ML 21057
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ελλάδα: 18-10-2012
Κύπρος: 26-09-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
