SPC :
RIVANEL CAPS 6MG/CAP BTx28 (2x14)
RIVANEL
(Rivastigmine)
1.
ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
RIVANEL caps 1,5 mg
RIVANEL caps 3 mg
RIVANEL caps 4,5 mg
RIVANEL caps 6 mg
2.
ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ
RIVANEL caps 1,5 mg: rivastigmine hydrogen tartrate μ μ 1.5 mg περιέχει ισοδύνα η ε
rivastigmine
RIVANEL caps 3 mg: rivastigmine hydrogen tartrate μ μ 3 mg περιέχει ισοδύνα η ε
rivastigmine
RIVANEL caps 4,5 mg: rivastigmine hydrogen tartrate μ μ 4.5 mg περιέχει ισοδύνα η ε
rivastigmine
RIVANEL caps 6 mg: rivastigmine hydrogen tartrate μ μ 6 mg περιέχει ισοδύνα η ε
rivastigmine
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρό καψάκιο
RIVANEL caps 1,5 mg: μ ivory/ivoryΚαψάκιο χρώ ατος
RIVANEL caps 3 mg: μ ivory/ivoryΚαψάκιο χρώ ατος
RIVANEL caps 4,5 mg: μ caramel/caramelΚαψάκιο χρώ ατος
RIVANEL caps 6 mg: μ caramel/caramelΚαψάκιο χρώ ατος
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1.
Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας σε ασθενείς
με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.2.
Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με
εμπειρία στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας Alzheimer
ή της άνοιας που σχετίζεται με την νόσο του Parkinson. Η διάγνωση θα
πρέπει να τίθεται σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Η
χορήγηση θεραπείας με rivastigmine θα πρέπει να αρχίζει μόνο εφ’ όσον
υπάρχει κάποιο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή και θα εποπτεύει
τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από αυτόν.
Η rivastigmine θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως, με το πρωινό
και το βραδινό γεύμα. Οι κάψουλες θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρες.
Εναρκτήρια δόση
1,5 mg δύο φορές ημερησίως.
Προσδιορισμός δόσης
Η εναρκτήρια δόση είναι 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Αν η δόση αυτή γίνει
καλά ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον δύο εβδομάδες θεραπείας, η
δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε 3 mg δύο φορές ημερησίως. Αφού
διατηρηθεί σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες,
μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαδοχικής αύξησης σε 4,5 mg και
ακολούθως σε 6 mg δύο φορές ημερησίως, εφ’όσον είναι καλή η ανοχή στην
παρούσα δόση.
Εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. ναυτία, έμετος,
κοιλιακό άλγος ή απώλεια όρεξης), μείωση βάρους ή επιδείνωση των
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (π.χ. τρόμος) σε ασθενείς με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αυτές
ενδέχεται να υποχωρήσουν όταν παραλειφθεί μία ή περισσότερες δόσεις.
Εάν εμμένουν, τότε η ημερήσια δόση πρέπει προσωρινά να μειωθεί στο
αμέσως προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο που έγινε καλά ανεκτό ή να
διακοπεί η θεραπεία.
Δόση συντήρησης
Η αποτελεσματική δόση είναι 3 έως 6 mg, δύο φορές ημερησίως. Για την
επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού οφέλους, οι ασθενείς θα πρέπει να
διατηρούνται στη μέγιστη καλά ανεκτή δόση. Η συνιστώμενη μέγιστη
ημερήσια δόση είναι 6 mg δύο φορές ημερησίως.
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχισθεί για όσο διάστημα υπάρχει
θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, το κλινικό όφελος
της rivastigmine θα πρέπει να εκτιμάται εκ νέου ανά τακτά χρονικά
διαστήματα ειδικά στους ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις μικρότερες από
3 mg, δύο φορές ημερησίως. Εάν μετά από 3 μήνες θεραπείας με τη δόση
συντήρησης η μείωση της συχνότητας των συμπτωμάτων άνοιας δεν έχει
μεταβληθεί ικανοποιητικά, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Θα πρέπει
επίσης να λαμβάνεται υπ’ όψιν το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας,
εφ’ όσον δεν φαίνονται πλέον ενδείξεις θεραπευτικής δράσης.
Η ατομική ανταπόκριση στη rivastigmine δεν μπορεί να προβλεφθεί. Ωστόσο,
αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα είχε φανεί σε ασθενείς με νόσο του
Parkinson με μέτρια άνοια. Ομοίως μεγαλύτερο όφελος έχει παρατηρηθεί σε
ασθενείς με νόσο του Parkinson με οπτικές παραισθήσεις (βλ. παράγραφο
5.1).
Δεν έχει μελετηθεί το αποτέλεσμα της δράσης σε ελεγχόμενες έναντι
placebo μελέτες διάρκειας πάνω από 6 μήνες.
Επανέναρξη της θεραπείας
Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές μέρες η επανέναρξη θα
πρέπει να γίνεται με 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Ο προσδιορισμός της
δόσης θα πρέπει να γίνεται όπως περιγράφεται πιο πάνω.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια εως
μέτρια νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Ωστόσο, λόγω αυξημένης έκθεσης
θα πρέπει σε αυτόν τον πληθυσμό να τηρούνται επακριβώς οι συστάσεις
για τον προσδιορισμό της δόσης ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα
καθώς οι ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια
ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ.
παράγραφο 4.4 και 5.2). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν
έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιά
Η rivastigmine δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά.
4.3.
Αντενδείξεις
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται σε ασθενείς
με υπερευαισθησία στην δραστική ουσία, άλλα καρβαμικά παράγωγα ή σε
κάποιο από τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του προϊόντος.
4.4.
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει
γενικά με τις μεγαλύτερες δόσεις. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για
αρκετές μέρες η επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5 mg δύο φορές
ημερησίως ώστε να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών (π.χ. περιστατικό εμέτου).
Προσδιορισμός δοσολογίας: Αμέσως μετά την αύξηση της δόσης έχουν
παρατηρηθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. υπέρταση και παραισθήσεις
σε ασθενείς με άνοια Alzheimer και επιδείνωση των εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων, ιδιαίτερα τον τρόμο, σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται
με νόσο του Parkinson). Πιθανά με την μείωση της δοσολογίας αυτές να
υποχωρούν. Σε άλλες περιπτώσεις, η rivastigmine έχει διακοπεί (βλ.
παράγραφο 4.8).
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι
δοσοεξαρτώμενες και μπορεί να εμφανισθούν ιδιαίτερα κατά την έναρξη
της θεραπείας ή/και κατά την αύξηση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.8).
Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται πιο συχνά σε γυναίκες.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα αφυδάτωσης
από παρατεταμένο έμμετο ή διάρροια μπορούν να αντιμετωπίζονται με
ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και μείωση της δόσης ή διακοπή της
χορήγησης εάν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Η αφυδάτωση
μπορεί να συσχετιστεί με σοβαρές συνέπειες.
Οι ασθενείς με νόσο Alzheimer μπορεί να χάνουν βάρος. Οι αναστολείς της
ακετυλοχολινεστεράσης, συμπεριλαμβανόμενης της rivastigmine, έχουν
συσχετισθεί με απώλεια βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά την
διάρκεια της αγωγής, το βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.
Στην περίπτωση έντονου εμέτου σχετιζόμενου με τη θεραπεία με rivastigmine,
πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας όπως
συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου
συνδυάστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι
εκδηλώσεις φαίνεται να παρουσιάζονται ιδιαίτερα μετά από αυξήσεις της
δοσολογίας ή υψηλές δόσεις της rivastigmine.
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της rivastigmine σε ασθενείς με
σύνδρομο νοσούντος
φλεβοκόμβου ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας (φλεβοκομβο-
κολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός.) (βλ. παράγραφο
4.8).
Η rivastigmine ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες εκκρίσεις γαστρικού
οξέος. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με
ενεργά γαστρικά έλκη ή έλκη του δωδεκαδάκτυλου ή ασθενών που
εμφανίζουν προδιάθεση σε τέτοια νοσήματα.
Οι αναστολείς χολινεστεράσης θα πρέπει να συνταγογραφούνται με
προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής
νόσου.
Οι χολινομιμητικές ενώσεις ενδέχεται να επαγάγουν ή να επιδεινώνουν
φαινόμενα όπως την
απόφραξη ουροφόρων οδών και τις επιληπτικές κρίσεις. Συνιστάται
προσοχή κατά την θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με προδιάθεση γι
αυτού του είδους τα νοσήματα.
Η χρήση της rivastigmine σε ασθενείς με βαριά άνοια Alzheimer ή με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson, άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους
εξασθένησης της μνήμης (π.χ. σχετιζόμενη με την ηλικία εξασθένηση των
γνωστικών λειτουργιών) δεν έχει διερευνηθεί, και επομένως η χρήση σε
αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.
Όπως και οι άλλες χολινομιμητικές ενώσεις, η rivastigmine μπορεί να
επιδεινώσει ή να επαγάγει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Έχει
παρατηρηθεί επιδείνωση (συμπεριλαμβανομένης βραδυκινησίας,
δυσκινησίας, ανωμαλίας στο βάδισμα) και μια αυξημένη συχνότητα ή
σοβαρότητα του τρόμου σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του
Parkinson (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά τα περιστατικά οδήγησαν σε διακοπή
της rivastigmine σε μερικές περιπτώσεις (π.χ. διακοπές της rivastigmine λόγω
του τρόμου 1,7% έναντι 0% με εικονικό φάρμακο). Συνιστάται κλινικός
έλεγχος για αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Ειδικός πληθυσμός
Ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια ενδέχεται
να αντιμετωπίσουν πεισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παράγραφο
4.2 και 5.2). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια. Ωστόσο η rivastigmine μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτο τον
πληθυσμό ασθενών και απαιτείται στενή παρακολούθηση.
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 Kg ενδέχεται να παρουσιάσουν
περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις και έχουν περισσότερες
πιθανότητες διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
4.5.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Ως αναστολέας χολινεστεράσης, η rivastigmine ενδέχεται να ενισχύσει τη
δράση των
μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της
αναισθησίας. Συνιστάται προσοχή στην επιλογή των αναισθητικών
παραγόντων. Πιθανή προσαρμογή της δοσολογίας ή προσωρινή διακοπή
της θεραπείας, μπορεί να εξετασθούν εάν χρειάζεται.
Εξ αιτίας των φαρμακοδυναμικών της ενεργειών, η rivastigmine δεν πρέπει
να συγχορηγείται με άλλες χολινομιμητικές ουσίες και επίσης ενδέχεται
να επηρεάσει τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της
rivastigmine και διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε
μελέτες που έγιναν με υγιείς εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου
προθρομβίνης που προκαλείται από τη βαρφαρίνη δεν επηρεάζεται από τη
χορήγηση rivastigmine. Δεν έχουν παρατηρηθεί δυσμενείς επιδράσεις στη
καρδιακή αγωγιμότητα ύστερα από τη συγχορήγηση διγοξίνης και
rivastigmine.
Σύμφωνα με τον μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο
μεταβολικών
αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και η rivastigmine
μπορεί να αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων ουσιών, ο οποίος λαμβάνει
χώρα με τη μεσολάβηση της
.βουτυρυλοχολινεστεράσης
4.6.
Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη
στην rivastigmine. Σε επίμυες και κονίκλους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις
στη γονιμότητα ή την ανάπτυξη των εμβρύων, παρά μόνον σε δόσεις
σχετιζόμενες με μητρική τοξικότητα. Σε μελέτες περιγεννητικής /
μεταγεννητικής ανάπτυξης που έγιναν σε επίμυες, παρατηρήθηκε αυξημένη
διάρκεια κυοφορίας. Η rivastigmine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Στα ζώα η rivastigmine απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο
η rivastigmine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι’ αυτό τον λόγο, οι
γυναίκες που λαμβάνουν rivastigmine, δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
4.7.
Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της
ικανότητας για οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού
μηχανών. Επιπλέον, η rivastigmine μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία,
κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την αύξηση της δοσολογίας.
Συνεπώς, η rivastigmine έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να γίνεται
συχνή αξιολόγηση της ικανότητας για οδήγηση και χειρισμό πολύπλοκων
μηχανών ασθενών με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με rivastigmine από τον
θεράποντα ιατρό.
4.8.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι
γαστρεντερικές συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας (38%) και του έμετου
(23%), ιδιαίτερα κατά την διάρκεια της τιτλοδότησης. Στις κλινικές
μελέτες φάνηκε ότι οι γυναίκες ασθενείς είναι περισσότερο ευαίσθητες
από τους άρρενες ασθενείς στις ανεπιθύμητες ενέργειες από το
γαστρεντερικό και στην απώλεια βάρους.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες , που ταξινομούνται στον παρακάτω
Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για
τη νόσο του Alzheimer με rivastigmine.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 1 παρατίθενται σύμφωνα με το
σύστημα οργάνων και την κατηγορία συχνότητας ατο MedDRA. Οι
κατηγορίες συχνότητας καθορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη
σύμβαση: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές
(>1/1.000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000) μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα.
Πίνακας 1
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ σπάνιες
μ Λοι ώξεις του ουροποιητικού
Διαταραχές του μεταβολισμού
και της θρέψης
Πολύ συχνές
Μη γνωστές
Ανορεξία
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ανησυχία
Σύγχυση
Άγχος
Αϋπνία
Κατάθλιψη
Παραισθήσεις
Επιθετικότητα, ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Ζάλη
Πονοκέφαλος
Υπνηλία
Τρόμος
Συγκοπή
Επιληπτική κρίση
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
(συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης
της νόσου του Parkinson)
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Στηθάγχη
Καρδιακή αρρυθμία (π.χ. βραδυκαρδία,
κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική
μαρμαρυγή και ταχυκαρδία)
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ σπάνιες
Υπέρταση
Διαταραχές του
γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακός πόνος και δυσπεψία
Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος
Γαστρεντερική αιμορραγία
Παγκρεατίτιδα
Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου
συνδυάστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του ήπατος και
των χοληφόρων
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Αυξημένες τιμές στις ηπατικές δοκιμασίες
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και
του υποδόριου ιστού
Συχνές
Σπάνιες
Μη γνωστές
μ Αυξη ένη εφίδρωση
μΕξανθή ατα
μΚνησ ός
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Κόπωση και αδυναμία
Κακουχία
Πτώση
Έρευνες
Συχνές
Απώλεια βάρους
Ο πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε
ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson οι οποίοι έκαναν
θεραπεία με rivastigmine.
Πίνακας 2
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
Συχνές
Συχνές
Ανορεξία
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Μη γνωστές
Αϋπνία
Άγχος
Ανησυχία
Επιθετικότητα
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Τρόμος
Ζάλη
Υπνηλία
Πονοκέφαλος
Επιδείνωση της νόσου του Parkinson
Βραδυκινησία
Δ υσκινησία
Δυστονία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Βραδυκαρδία
Κολπική μαρμαρυγή
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακός πόνος και δυσπεψία
Υπερέκκριση σιέλου
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Μη γνωστές
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές
Υπερίδρωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Συχνές
μΜυϊκή ακα ψία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές
Συχνές
Κόπωση και εξασθένιση
Βάδισμα μη φυσιολογικό
Ο πίνακας 3 καταγράφει τον αριθμό και το ποσοστό των ασθενών από την
ίδια μελέτη 24-εβδομάδων σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο
του Parkinson, με προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα οποία μπορεί
να αντανακλούν επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων.
Πίνακας 3
Προκαθορισμένα ανεπιθύμητα
συμβάματα τα οποία μπορεί να
αντανακλούν επιδείνωση των
παρκινσονικών συμπτωμάτων σε
ασθενείς με άνοια που σχετίζεται
με τη νόσο του Parkinson
Rivastigmine
n (%)
Εικονικό
μφάρ ακο
n (%)
Σύνολο ασθενών που μελετήθηκαν
Σύνολο ασθενών με προκαθορισμένες
Α.Ε.
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Τρόμος
Πτώση
Νόσος του Parkinson (επιδείνωση)
Υπερέκκριση σιέλου
Δυσκινησία
Παρκινσονισμός
Υποκινησία
Διαταραχές κίνησης
Βραδυκινησία
Δυστονία
Μη φυσιολογικός βηματισμός
Μυϊκή δυσκαμψία
Διαταραχή ισορροπίας
Μυοσκελετική δυσκαμψία
Ρίγη
Κινητική δυσλειτουργία
37 (10,2)
21 (5,8)
12(3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
4.9.
Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπέρβασης της δοσολογίας δεν
συνοδεύονταν με κλινικά σημεία ή συμπτώματα, ενώ σχεδόν όλοι οι
εμπλεκόμενοι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με rivastigmine.
Όπου σημειώθηκαν συμπτώματα, αυτά ήταν μεταξύ άλλων ναυτία, έμετος
και διάρροια, υπέρταση ή παραισθήσεις. Λόγω του γνωστού
πνευμονογαστρικού νευρικού αποτελέσματος των αναστολέων της
χολινεστεράσης στον καρδιακό παλμό, μπορεί να εμφανισθεί βραδυκαρδία
και/ή συγκοπτική κρίση.
Σε μία περίπτωση σημειώθηκε κατάποση 46 mg. Ύστερα από συντηρητική
αντιμετώπιση, ο ασθενής ανένηψε πλήρως εντός 24 ωρών.
Θεραπεία
Δεδομένου ότι ο χρόνος ημισείας ζωής της rivastigmine στο πλάσμα είναι
περίπου 1 ώρα και η διάρκεια αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης
είναι περίπου 9 ώρες, σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας
συνιστάται να μην χορηγείται άλλη δόση της rivastigmine για τις ακόλουθες
24 ώρες. Σε υπερδοσολογία που συνοδεύεται από βαριά ναυτία και έμετο,
θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικών.
Συμπτωματική θεραπεία για άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις θα πρέπει να
χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται
αρχική δόση 0,03 mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση,
ακολουθούμενη από επόμενες δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η
μ .χρήση σκοπολα ίνης ως αντιδότου δεν συνιστάται
5.
5.1.
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας χολινεστεράσης, κωδικός
ATC: Ν06DΑ03.
Η rivastigmine είναι ένας αναστολέας της ακετυλο-και
βουτυρυλχολινεστεράσης καρβαμικού τύπου, που πιστεύεται ότι
διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση επιβραδύνοντας την
αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από όσους
χολινεργικούς νευρώνες διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η
rivastigmine ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση σε γνωσιακά ελλείμματα
χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια σχετιζόμενη με τη νόσο Alzheimer
και τη νόσο του Parkinson.
Η rivastigmine αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας
σύμπλοκο ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή
αδρανοποίηση των ενζύμων. Σε νεαρούς υγιείς ανθρώπους, μία από του
στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE)
στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά περίπου 40% εντός των πρώτων 1,5 ωρών
μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου επανέρχεται στα αρχικά
της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την επίτευξη του μέγιστου ανασταλτικού
αποτελέσματος. Σε ασθενείς με Νόσο Alzheimer, η αναστολή της AChE στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό από την rivastigmine ήταν δοσοεξαρτώμενη έως τα 6
mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, που είναι και η μέγιστη δόση που
έχει δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης της βουτυρυλχολινεστεράσης στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με Νόσο Alzheimer με αγωγή με
rivastigmine ήταν όμοια με αυτή της AChE.
Κλινικές Μελέτες στην άνοια της νόσου Alzheimer
Η αποτελεσματικότητα της rivastigmine έχει καταδειχθεί με την χρήση τριών
ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης που
αξιολογήθηκαν σε ανά περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των
εξαμηνιαίων θεραπευτικών περιόδων. Στα εργαλεία αυτά
συμπεριλαμβάνονται: η ADAS-Cog (μια δοκιμασία με βάση την απόδοση,
που αποτελεί μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), η CIBIC-Plus (μια πλήρης
ολική αξιολόγηση του ασθενούς από τον ιατρό, όπου λαμβάνονται υπ’ όψιν
στοιχεία που δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή) και η PDS
(μια αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή των
δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η
προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι δουλειές του
νοικοκυριού όπως τα ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας
προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς και η συμμετοχή σε
δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα χειρισμού χρημάτων
κ.λ.π.).
Οι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση
Ελάχιστης-Νοητικής Κατάστασης) 10–24.
Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα που αναφέρονται στους ασθενείς οι
οποίοι επέδειξαν κλινικώς σημαντική ανταπόκριση, όπως αυτά προέκυψαν
από τις 2 μελέτες με ευπροσάρμοστη δοσολογία από τις 3 βασικές
πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 26 εβδομάδων σε ασθενείς για την ήπια
έως μετρίως σοβαρή άνοια επί νόσου Alzheimer παρουσιάζονται στον
παρακάτω Πίνακα 4. Κλινικά σημαντική βελτίωση σε αυτές τις μελέτες
ορίστηκε a apriori ως η βελτίωση σε τουλάχιστον 4 σημεία στην ADAS-Cog,
βελτίωση στην CIBIC-Plus ή τουλάχιστον 10% βελτίωση στη PDS.
Επιπρόσθετα, ένας μετέπειτα ορισμός της ανταπόκρισης παρουσιάζεται
στον ίδιο πίνακα. Ο δεύτερος ορισμός της ανταπόκρισης προϋποθέτει
βελτίωση σε 4 σημεία ή περισσότερα στην ADAS-Cog, καμιά επιδείνωση
στην CIBIC-Plus και καμιά επιδείνωση στη PDS. Η μέση πραγματική
ημερήσια δόση για αυτούς που ανταποκρίνονται στην ομάδα των 6–12 mg,
σύμφωνα με αυτόν τον ορισμό, ήταν 9,3 mg.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι κλίμακες που χρησιμοποιήθηκαν σε
αυτήν την ένδειξη ποικίλλουν και άμεσες συγκρίσεις των αποτελεσμάτων
για διαφορετικούς θεραπευτικούς παράγοντες δεν έχουν ισχύ.
Πίνακας 4
Ασθενείς με κλινικά σημαντική
ανταπόκριση(%)
Πρόθεση για
θεραπεία
Διεξαγωγή
τελευταίας
παρατήρησης
Μέτρο ανταπόκρισης Rivastigmine
6–12 mg
N=473
Placebo
N=472
Rivastigmine
6–12 mg
N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: βελτίωση σε
τουλάχιστον 4 σημεία
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: βελτίωση 29*** 18 32*** 19
PDS: βελτίωση τουλάχιστον
10%κατά
26*** 17 30*** 18
Βελτίωση τουλάχιστον σε 4
σημεία στη ADAS-Cog χωρίς
επιδείνωση στη CIBIC-Plus και
στη PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Κλινικές μελέτες στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson
Η αποτελεσματικότητα της rivastigmine στην άνοια που σχετίζεται με τη
νόσο του Parkinson έχει αποδειχτεί σε μια 24-εβδομάδων πολυκεντρική,
διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχική μελέτη και στην
ανοιχτή 24-εβδομάδων φάση επέκτασης της. Οι ασθενείς που συμμετείχαν
σε αυτή τη μελέτη είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-Νοητικής
Κατάστασης) 10–24. Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχτεί με την χρήση
δύο ανεξάρτητων κλιμάκων οι οποίες αξιολογούνταν σε τακτά χρονικά
διαστήματα κατά την διάρκεια της 6-μηνης περιόδου θεραπείας όπως
φαίνεται στον Πίνακα 5 παρακάτω: το ADAS-Cog, η μέτρηση της γνωστικής
λειτουργίας και η συνολική μέτρηση ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Πίνακας 5
Άνοια που σχετίζεται με
τη νόσο του Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmine
ADAS-Cog
Εικονικ
ό
μφάρ ακ
ο
ADCS-CGIC
Rivastigmine
ADCS-
CGIC
Εικονικό
μφάρ ακο
ITT + RDO μπληθυσ ός
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
μ ± SDΜέση τι ή αναφοράς 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Δεν
μεφαρ όζετα
ι
Δεν
μεφαρ όζετ
αι
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
2,1 ± 8,2
-0,7 ± 7,5
3,8 ± 1,4
4,3 ± 1,5
Δ μ μιαφορά προσαρ οσ ένης
θεραπείας 2,881 Δ μεν εφαρ όζεται
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
<0,001
1
0,007
2
ITT - LOCF μπληθυσ ός
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
μ ± SDΜέση τι ή αναφοράς 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Δεν
μεφαρ όζετα
ι
Δεν
μεφαρ όζετ
αι
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5
3,7 ± 1,4
4,3 ± 1,5
Δ μ μιαφορά προσαρ οσ ένης
θεραπείας 3,54
1
Δ μεν εφαρ όζεται
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
<0,001
1
<0,001
2
1
ΑΝCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική τιμή
ADAS-Cog ως
συμμεταβλητότητα. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
2
Παρουσιάζονται οι μέσες τιμές για διευκόλυνση. Η ανάλυση των
κατηγορικών δεδομένων
πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας van Elteren
ITT: Intention-To-Treat: , RDO: Retreived Drop Outs: Πρόθεση για θεραπεία
Ανακτηθείσες
αποσύρσεις, LOCF: Last Observation Carried Forward: Τελευταία παρατήρηση που
προωθήθηκε
Παρόλο που η θεραπευτική δράση αποδείχθηκε σε όλο τον πληθυσμό της
μελέτης, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το μεγαλύτερο θεραπευτικό
αποτέλεσμα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο φάνηκε στην υποκατηγορία
ασθενών με μέτρια άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson. Ομοίως το
μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε αυτούς τους
ασθενείς με οπτικές παραισθήσεις (βλ. 6).Πίνακα
Πίνακας 6
Άνοια που σχετίζεται με
ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
τη νόσο του Parkinson
Rivastigmin
e
Εικονικ
ό
μφάρ ακ
ο
Rivastigmin
e
Εικονικό
μΦάρ ακο
μ Ασθενείς ε οπτικές
παραισθήσεις
Ασθενείς χωρίς
οπτικές
παραισθήσεις
ITT + RDO μπληθυσ ός
(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
μ ± SDΜέση τι ή αναφοράς 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3
2,6 ± 7,6
0,1 ± 6,9
Δ μ μιαφορά προσαρ οσ ένης
θεραπείας
4,27
1
2,09
1
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
0,02
1
0,015
1
Ασθενείς με μέτρια
άνοια
(MMSE 10-17)
Ασθενείς με ήπια
άνοια
(MMSE 18-24)
ITT - LOCF μπληθυσ ός
(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
μ ± SDΜέση τι ή αναφοράς 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
2,6 ± 9,4
-1,8 ± 7,2
1,9 ± 7,7
-0,2 ± 7,5
Δ μ μιαφορά προσαρ οσ ένης
θεραπείας 4,73
1
2,14
1
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
0,002
1
0,010
1
1
AΝCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική τιμή
ADAS-Cog ως
συμμεταβλητότητα. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
ITT: Intention-To-Treat: , RDO: Retreived Drop Outs: Πρόθεση για θεραπεία
Ανακτηθείσες
αποσύρσεις
5.2. μ :Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η rivastigmine απορροφάται ταχέως και πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις
της στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας περίπου. Ως αποτέλεσμα της
αλληλεπίδρασης της rivastigmine με το ένζυμο-στόχο, η αύξηση της
βιοδιαθεσιμότητας είναι αυξημένη κατά περίπου 1,5 φορά σε σύγκριση με
εκείνη που αναμένεται με βάση την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα ύστερα από μία δόση των 3 mg είναι περίπου 36% ±13%.
Η χορήγηση rivastigmine μαζί με το φαγητό καθυστερεί την απορρόφηση (t
max
)
κατά 90 λεπτά, ενώ μειώνει την C
max
και αυξάνει την AUC κατά περίπου
30%.
Κατανομή
Η πρωτεϊνική δέσμευση της rivastigmine είναι σε ποσοστό περίπου 40%.
Διαπερνά εύκολα τον
αιματεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινομενικό όγκο κατανομής μεταξύ 1,8
και 2,7 l/kg.
Μεταβολισμός
Η rivastigmine μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς (χρόνος ημισείας ζωής στο
πλάσμα περίπου 1 ώρα), κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση
χολινεστεράσης, προς το αποκαρβαμυλιωμένο μεταβολίτη. In vitro, ο
μεταβολίτης αυτός αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε
περιορισμένο βαθμό (<10%). Σύμφωνα με ενδείξεις από μελέτες που έγιναν
τόσο σε πειραματόζωα όσο και in vitro, τα μείζονα ισοένζυμα του
κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο μεταβολισμό της rivastigmine. Η
ολική κάθαρση της rivastigmine από το πλάσμα ήταν περίπου 130 l/h μετά την
ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,2 mg, ενώ μειώθηκε σε 70 l/h μετά την
ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg.
Απέκκριση
Στα ούρα δεν ανευρίσκεται αμετάβλητη rivastigmine. Η νεφρική απέκκριση
των μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους. Ύστερα από τη
χορήγηση rivastigmine ραδιοεπισημασμένης με
14
C, η απέκκριση από τους
νεφρούς ήταν ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24 ωρών.
Ποσοστό χαμηλότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται
στα κόπρανα. Δεν παρατηρείται συσσώρευση της rivastigmine ή του
αποκαρβαμυλιωμένου μεταβολίτη της σε ασθενείς με Νόσο Alzheimer.
Ηλικιωμένα άτομα
Μολονότι η βιοδιαθεσιμότητα της rivastigmine είναι μεγαλύτερη σε
ηλικιωμένους παρά σε νεαρούς υγιείς εθελοντές, μελέτες σε ασθενείς με
νόσο Alzheimer ηλικίας μεταξύ 50 και 92 ετών δεν έδειξαν μεταβολή της
βιοδιαθεσιμότητας με την ηλικία.
Άτομα με βεβαρημένη ηπατική λειτουργία
Η C
max
της rivastigmine ήταν περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της rivastigmine
ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια έως μέτρια επιβάρυνση της ηπατικής
λειτουργίας από ότι σε υγιή άτομα.
Άτομα με βεβαρημένη νεφρική λειτουργία
Η C
max
και η AUC της rivastigmine ήταν υπερδιπλάσιες σε άτομα με μέτρια
επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας συγκρινόμενη με υγιή άτομα.
Πάντως δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη C
max
και στη AUC της rivastigmine
σε άτομα με σοβαρή επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας.
5.3
Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίμυες, ποντικούς
και σκύλους αποκάλυψαν μόνο επιδράσεις συνδεόμενες με υπερβολική
φαρμακολογική δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τοξική δράση στο όργανο-
στόχο. Στις μελέτες σε πειραματόζωα δεν επιτεύχθηκαν τα περιθώρια
ασφαλείας ως προς την ανθρώπινη έκθεση, λόγω της ευαισθησίας των
πειραματικών μοντέλων που χρησιμοποιήθηκαν.
Η rivastigmine δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά από τυπικές
δοκιμασίες in vitro και in vivo, με μόνη εξαίρεση μία δοκιμασία
χρωμοσωματικών εκτοπιών που έγινε σε ανθρώπινα περιφερικά
λεμφοκύτταρα, σε δόση 104 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη κλινική
έκθεση. Η in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων ήταν αρνητική.
Δεν βρέθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης σε μελέτες που έγιναν σε
ποντικούς και επίμυες με τη μέγιστη ανεκτή δόση, παρόλο που η έκθεση
στη rivastigmine και τους μεταβολίτες της ήταν χαμηλότερη από την έκθεση
στον άνθρωπο. Όταν έγινε κανονικοποίηση ως προς την επιφάνεια
σώματος, η έκθεση στη rivastigmine και τους μεταβολίτες της ήταν περίπου
ισοδύναμη προς τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση για τον άνθρωπο,
που είναι 12 mg/ημέρα. Πάντως, σε σύγκριση με τη μέγιστη δόση στον
άνθρωπο, εκείνη που επιτεύχθηκε στα πειραματόζωα ήταν περίπου
εξαπλάσια.
Στα πειραματόζωα, η rivastigmine διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται
στο γάλα. Μελέτες με από του στόματος χορήγηση σε κυοφορούντες
θηλυκούς επίμυες και κονίκλους δεν έδωσαν ενδείξεις πιθανής
τερατογόνου δράσης της rivastigmine.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1. Κατάλογος Εκδόχων
Starcap 1500 (maize starch pregelatinized)
Magnesium Stearate
: Σύνθεση καψακίου
Rivanel caps 1,5 & 3 mg/cap: Gelatin, Sodium Lauryl Sulphate, Purified Water, Titanium
Dioxide (CI 77891), Iron Oxide Yellow (CI 77492)
Rivanel caps 4,5 & 6 mg/cap: Gelatin, Sodium Lauryl Sulphate, Purified Water, Titanium
Dioxide (CI 77891), Iron Oxide Yellow (CI 77492), Iron Oxide Red (CI 77491)
6.2. μΑσυ βατότητες
Δ μεν εφαρ όζεται
6.3. Δ ιάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4.
Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος:
Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C.
6.5.
Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτιά των 28 καψακίων: 2 blisters PVC/Aluminium των 14 καψακίων
Κουτιά των 112 καψακίων: 8 blisters PVC/Aluminium των 14 καψακίων
6.6.
Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση
7.
ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΝΕΛ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Λ.Μαραθώνος 106, 153 44 Γέρακας Αττικής
τηλ.: 210.60 48 560 fax: 210.6613 013
8. Δ :ΑΡΙΘΜΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9.
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ/ Ή ΤΗΣ
ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ:
10.
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
