SPC :
GEMLIQUID C/S.SOL.IN 40MG/ML BTx1 VIAL 1000MG/25ML
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
GEMLIQUID 40 MG/ML, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml περιέχει 45,6 mg υδροχλωρική γεμσιταβίνη που ισοδυναμεί με 40 mg
της δραστικής ουσίας γεμσιταβίνης.
Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 200 mg γεμσιταβίνης (ως υδροχλωρική).
Κάθε φιαλίδιο των 25 ml περιέχει 1.000 mg γεμσιταβίνης (ως
υδροχλωρική).
Κάθε φιαλίδιο των 50 ml περιέχει 2.000 mg γεμσιταβίνης (ως
υδροχλωρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Διαυγές, άχρωμο ή σχεδόν άχρωμο διάλυμα.
pH: 2,0-2,8
Οσμωτικότητα: 270-280 mOsmol/kg
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστεως σε
συνδυασμό με σισπλατίνη.
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.
Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ενδείκνυται ως πρώτης
επιλογής θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Το ενδεχόμενο χορήγησης
γεμσιταβίνης ως μονοθεραπείας, μπορεί να εξετασθεί για τη θεραπεία
ηλικιωμένων ασθενών ή ασθενών με κατάσταση ικανότητας 2.
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, για τη
θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζοντα τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό
επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, οι οποίες έχουν μείνει ελεύθερες υποτροπής
για τουλάχιστον 6 μήνες μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής
βασισμένη σε σκευάσματα με λευκόχρυσο.
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται, σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, για τη
θεραπεία ασθενών με μη-εγχειρήσιμο, τοπικά υποτροπιάζοντα ή
μεταστατικό καρκίνο των μαστών, οι οποίες έχουν υποτροπιάσει μετά από
1
επικουρική/προπαρασκευαστική χημειοθεραπεία. Η αρχική χημειοθεραπεία
θα πρέπει να είχε περιλάβει ανθρακυκλίνες, εκτός εάν αντενδείκνυται η
χρήση τους.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η γεμσιταβίνη πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρό με πείρα στη
χορήγηση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Συνιστώμενη δοσολογία
Καρκίνος της ουροδόχου κύστεως
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m
2
,
χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Αυτή η δόση θα πρέπει να
δίδεται κατά την 1η, 8η και 15η ημέρα κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών,
χορηγούμενη σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Η συνιστώμενη δόση
σισπλατίνης είναι 70 mg/m
2
χορηγούμενη την 1η ή την 2η ημέρα κάθε
κύκλου 28 ημερών. Αυτός ο κύκλος των τεσσάρων εβδομάδων χορήγησης
θα πρέπει να επαναλαμβάνεται. Η ελάττωση της δόσης εντός του κύκλου ή
από κύκλο σε κύκλο γίνεται με βάση το βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου
που υφίσταται ο ασθενής.
Καρκίνος του παγκρέατος
Μονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m
2
,
χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Αυτό θα πρέπει να
επαναλαμβάνεται μια φορά την εβδομάδα, επί έως 7 εβδομάδες
ακολουθούμενη από μια περίοδο διακοπής διάρκειας μιας εβδομάδας. Οι
επόμενοι κύκλοι θα πρέπει να αποτελούνται από εγχύσεις μια φορά την
εβδομάδα, επί 3 συνεχόμενες εβδομάδες, εκ των τεσσάρων εβδομάδων. Η
ελάττωση της δόσης εντός του κύκλου ή από κύκλο σε κύκλο γίνεται με
βάση το βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Μονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m
2
, χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Αυτή θα πρέπει να
επαναλαμβάνεται μια φορά την εβδομάδα, επί 3 εβδομάδες,
ακολουθούμενη από μια περίοδο διακοπής διάρκειας μίας εβδομάδας.
Αυτός ο κύκλος των τεσσάρων εβδομάδων θα πρέπει να
επαναλαμβάνεται. Η ελάττωση της δόσης εντός του κύκλου ή από κύκλο
σε κύκλο γίνεται με βάση το βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που
υφίσταται ο ασθενής.
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.250 mg/m
2
επιφάνειας σώματος,
χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη
την 1η και 8η ημέρα κάθε κύκλου χορήγησης διάρκειας 21 ημερών, σε
συνδυασμό με σισπλατίνη.
Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια του κύκλου
γίνεται με βάση το βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο
ασθενής. Η σισπλατίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε δοσολογικά σχήματα
2
μεταξύ 75-100 mg/m
2
μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.
Καρκίνος των μαστών
Συνδυασμένη αγωγή
Η αγωγή γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη συνιστάται με
χορήγηση πακλιταξέλης σε δόση 175 mg/m
2
χορηγούμενη κατά την 1
η
μέρα
με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 3 ωρών, ακολουθούμενη από
χορήγηση γεμσιταβίνης σε δόση 1.250 mg/m
2
, χορηγούμενη με ενδοφλέβια
έγχυση διάρκειας 30 λεπτών κατά την 1η και 8η ημέρα κάθε κύκλου
χορήγησης διάρκειας 21 ημερών. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή
κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας, γίνεται με βάση το βαθμό
τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής. Οι ασθενείς θα
πρέπει να έχουν τιμή απόλυτου αριθμού των κοκκιοκυττάρων
τουλάχιστον 1.500 (x 10
6
/l), πριν από την έναρξη χορήγησης της
θεραπείας συνδυασμού της γεμσιταβίνης με πακλιταξέλη.
Καρκίνος των ωοθηκών
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, είναι
1.000 mg/m
2
, με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη την
1
η
και την 8
η
ημέρα κάθε κύκλου χορήγησης, διάρκειας 21 ημερών. Μετά
την έγχυση της γεμσιταβίνης, η καρβοπλατίνη χορηγείται την 1
η
ημέρα με
στόχο περιοχή υπό την καμπύλη συγκεντρώσεων-χρόνου (AUC) των 4,0
mg/ml∙ min. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο χορήγησης ή κατά τη
διάρκεια του κύκλου χορήγησης γίνεται με βάση το βαθμό τοξικότητας του
φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.
Παρακολούθηση για τοξικότητα και αλλαγή της δόσης λόγω τοξικότητας
Αλλαγή της δοσολογίας λόγω μη-αιματολογικής τοξικότητας
Θα πρέπει να γίνονται περιοδικές εξετάσεις και έλεγχοι της νεφρικής και
της ηπατικής λειτουργίας προκειμένου να διαπιστώνεται η μη-
αιματολογική τοξικότητα. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο
χορήγησης ή κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης γίνεται με βάση το
βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής. Γενικά, για
σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) περιπτώσεις μη-αιματολογικής τοξικότητας, με
εξαίρεση τη ναυτία και τον έμετο, η θεραπεία με γεμσιταβίνη θα πρέπει να
αναστέλλεται ή να μειώνεται σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος
ιατρού. Οι χορηγήσεις θα πρέπει να αναστέλλονται εώς ότου, σύμφωνα με
τη κρίση του θεράποντος ιατρού, έχει παρέλθει η τοξικότητα.
Για την προσαρμογή της δοσολογίας της σισπλατίνης, καρβοπλατίνης και
πακλιταξέλης σε συνδυασμένη αγωγή, συμβουλευτείτε τις αντίστοιχες
Περιλήψεις Χαρακτηριστικών των Προϊόντων.
Αλλαγή της δοσολογίας λόγω αιματολογικής τοξικότητας
Έναρξη κύκλου χορήγησης
Σε όλες τις θεραπευτικές ενδείξεις, ο ασθενής θα πρέπει να ελέγχεται πριν
την χορήγηση κάθε δόσης, ώστε να διαπιστώνεται ο αριθμός των
αιμοπεταλίων και των κοκκιοκυττάρων. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν
τιμές απόλυτου αριθμού των κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1.500 (x 10
6
/l)
και αιμοπεταλίων τουλάχιστον 100.000 (x 10
6
/l), πριν από την έναρξη της
χορήγησης του κύκλου της θεραπείας.
3
Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου
Η αλλαγή της χορηγούμενης δόσης της γεμσιταβίνης, κατά τη διάρκεια
ενός κύκλου, θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τους
ακόλουθους πίνακες:
Αλλαγή της δόσης της γεμσιταβίνης κατά τη διάρκεια ενός
κύκλου θεραπείας για καρκίνο της ουροδόχου κύστεως, NSCLC
και καρκίνο του παγκρέατος, χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ή
σε συνδυασμό με σισπλατίνη
Απόλυτος αριθμός
κοκκιοκυττάρων (x
10
6
/l)
Αριθμός
αιμοπεταλίων (x
10
6
/l)
Ποσοστό της
πλήρους δόσης
της γεμσιταβίνης
(%)
> 1.000
και
> 100.000 100
500-1.000
ή
50.000-100.000 75
<500
ή
< 50.000 Παραλείψτε τη
δόση *
*Η παραλειπόμενη θεραπεία δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια
ενός κύκλου πριν ο απόλυτος αριθμός των κοκκιοκυττάρων να φτάσει
τουλάχιστον 500 (x10
6
/l) και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να φτάσει
50.000 (x10
6
/l).
*Η παραλειπόμενη θεραπεία δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια
ενός κύκλου. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά την 1
η
μέρα του επόμενου
κύκλου θεραπείας, αφού ο απόλυτος αριθμός των κοκκιοκυττάρων έχει
φτάσει τουλάχιστον 1.500 (x10
6
/l) και ο αριθμός των αιμοπεταλίων έχει
φτάσει 100.000 (x10
6
/l).
Αλλαγή της δόσης της γεμσιταβίνης κατά τη διάρκεια ενός
κύκλου θεραπείας για καρκίνο των ωοθηκών, χορηγούμενη σε
συνδυασμό με καρβοπλατίνη
Απόλυτος αριθμός
κοκκιοκυττάρων (x
Αριθμός
αιμοπεταλίων (x
Ποσοστό της
πλήρους δόσης
της γεμσιταβίνης
4
Αλλαγή της δόσης της γεμσιταβίνης κατά τη διάρκεια ενός
κύκλου θεραπείας για καρκίνο των μαστών, χορηγούμενη σε
συνδυασμό με πακλιταξέλη
Απόλυτος αριθμός
κοκκιοκυττάρων (x
10
6
/l)
Αριθμός
αιμοπεταλίων (x
10
6
/l)
Ποσοστό της
πλήρους δόσης της
γεμσιταβίνης
(%)
≥ 1.200
και
>75.000 100
1.000- <1.200
ή
50.000-75.000 75
700- <1.000
και
≥ 50.000 50
<700
ή
<50.000 Παραλείψτε τη δόση
*
10
6
/l) 10
6
/l)
(%)
> 1.500
και
≥ 100.000 100
1.000-1.500
ή
75.000-100.000 50
<1.000
ή
< 75.000 Παραλείψτε τη
δόση *
*Η παραλειπόμενη θεραπεία δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια
ενός κύκλου. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά την 1
η
μέρα του επόμενου
κύκλου θεραπείας, αφού ο απόλυτος αριθμός των κοκκιοκυττάρων έχει
φτάσει τουλάχιστον 1.500 (x10
6
/l) και ο αριθμός των αιμοπεταλίων έχει
φτάσει 100.000 (x10
6
/l).
Αλλαγή της χορηγούμενης δόσης λόγω αιματολογικής τοξικότητας στους
επόμενους κύκλους θεραπείας, για όλες τις θεραπευτικές ενδείξεις
Σε περίπτωση που προκύψουν οι ακόλουθες αιματολογικές τοξικότητες, η
δόση της χορηγούμενης γεμσιταβίνης θα πρέπει να ελαττώνεται στο 75%
της αρχικής δόσης που χορηγήθηκε στον αρχικό κύκλο:
Τιμές απόλυτου αριθμού κοκκιοκυττάρων < 500 x 10
6
/l για
περισσότερο από 5 ημέρες
Τιμές απόλυτου αριθμού κοκκιοκυττάρων < 100 x 10
6
/l για
περισσότερο από 3 ημέρες
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Αιμοπετάλια < 25.000 x 10
6
/l
Αναβολή έναρξης ενός κύκλου θεραπείας για παραπάνω από 1
εδομάδα λόγω τοξικοτήτων.
Τρόπος χορήγησης
Η γεμσιταβίνη είναι καλώς ανεκτή κατά τη διάρκεια της έγχυσης και
μπορεί να χορηγείται σε περιπατητικούς ασθενείς. Αν υπάρξει εξαγγείωση,
η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίζει ξανά σε άλλο
αγγείο. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά τη
χορήγηση.
Το Gemliquid 40 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χρήση (βλ. παραγράφους 4.4 και
6.6). Συνιστάται να χρησιμοποιούνται μεγάλες φλέβες κατά τη χορήγηση
προκειμένου να αποφευχθούν βλάβες στο αγγείο καθώς και εξαγγείωση.
Για περισσότερες οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση, βλ. την παράγραφο
6.6.
Ιδιαίτερες κατηγορίες ασθενών
Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, η γεμσιταβίνη θα πρέπει
να χορηγείται με προσοχή, καθώς δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από
κλινικές μελέτες που να επιτρέπουν τη σύσταση ακριβούς δόσεως για
αυτήν την κατηγορία ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).
5
Ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (> 65 ετών)
Η γεμσιταβίνη είναι καλώς ανεκτή από ασθενείς άνω των 65 ετών. Δεν
υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι η αλλαγή της δοσολογίας,
πέραν αυτής που συνιστάται για όλους τους ασθενείς, είναι απαραίτητη
για τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)
Λόγω της ανεπάρκειας στοιχείων που να αποδεικνύουν την ασφάλεια και
την αποτελεσματικότητά της, η χορήγηση της γεμσιταβίνης δε συνιστάται
σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η παράταση του χρόνου έγχυσης καθώς και η αύξηση της συχνότητας της
χορήγησης έχουν δειχθεί ότι αυξάνουν την τοξικότητα.
Το Gemliquid 40 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χρήση (βλ. παραγράφους 4.2 και
6.6). Συνιστάται να χρησιμοποιούνται μεγάλες φλέβες κατά τη χορήγηση
προκειμένου να αποφευχθούν βλάβες στο αγγείο καθώς και εξαγγείωση.
Αιματολογική τοξικότητα
Η γεμσιταβίνη ενδέχεται να προκαλέσει καταστολή του μυελού των οστών,
όπως φαίνεται από τις περιπτώσεις λευκοπενίας, θρομβοπενίας και
αναιμίας.
Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται γεμσιταβίνη πρέπει να ελέγχονται
πριν από κάθε χορήγηση με μετρήσεις των αιμοπεταλίων, των
λευκοκυττάρων και των κοκιοκυττάρων. Άν αυτές δείξουν καταστολή του
μυελού των οστών, η χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να ανασταλεί ή να
τροποποιηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2). Ωστόσο, η καταστολή του μυελού
είναι βραχείας διάρκειας και συνήθως δεν επιβάλλει την ελάττωση της
χορηγούμενης δόσης και ακόμα πιο σπάνια οδηγεί στην διακοπή της
θεραπείας.
Οι τιμές των εμμόρφων στοιχείων του αίματος είναι δυνατό να
εξακολουθήσουν να παρουσιάζουν μείωση και μετά τη διακοπή της
χορήγησης της γεμσιταβίνης.
Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με επιβαρημένη λειτουργία του
μυελού των οστών πρέπει να γίνεται με προσοχή. Όπως συμβαίνει και με
άλλες κυτταροτοξικές θεραπείες, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η
πιθανότητα αθροιστικής καταστολής του μυελού των οστών κατά τη χρήση
γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με άλλη χημειοθεραπεία.
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
ή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από
κλινικές μελέτες που να καθορίζουν μια σαφώς συνιστώμενη δόση για
αυτήν την κατηγορία ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).
6
Η χορήγηση γεμσιταβίνης σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις ή με
προϋπάρχουσα ηπατίτιδα, αλκοολισμό ή κίρρωση ήπατος, ενδέχεται να
οδηγήσει σε επιδείνωση της υποκείμενης ηπατικής δυσλειτουργίας.
Περιοδικά θα πρέπει να γίνονται εργαστηριακές εκτιμήσεις της νεφρικής
και της ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων και εξετάσεων για
ιούς).
Συνδυασμένη ακτινοθεραπεία
Σύγχρονη ακτινοθεραπεία (χορηγούμενη σε συνδυασμό ή με διαφορά 7
ημερών): Έχει παρατηρηθεί τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.5 για
λεπτομέρειες και συστάσεις κατά τη χορήγηση).
Εμβολιασμοί με ζώντες οργανισμούς
Στους ασθενείς στους οποίους χορηγείται γεμσιταβίνη δεν συνιστάται να
γίνεται εμβολιασμός κατά του κίτρινου πυρετού καθώς και λοιποί
εμβολιασμοί με ζώντες, εξασθενισμένους οργανισμούς (βλέπε παράγραφο
4.5).
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
Οι αναφορές συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
(PRES) με δυνητικά σοβαρές επιπτώσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς
που λάμβαναν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους
χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Οξεία υπέρταση και επιληπτική
δραστηριότητα αναφέρθηκαν στους περισσότερους ασθενείς με
γεμσιταβίνη που βίωσαν PRES, αλλά και άλλα συμπτώματα θα
μπορούσαν να εμφανιστούν, όπως κεφαλαλγία, λήθαργος, σύγχυση και
τύφλωση. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τον καλύτερο δυνατό τρόπο
μέσω απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI). Το PRES ήταν
συνήθως αναστρέψιμο με τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Η
γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά και να εφαρμοστούν
υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της
αρτηριακής πίεσης και αντιεπιληπτική αγωγή, αν εμφανιστεί PRES κατά
τη διάρκεια της θεραπείας.
Καρδιαγγειακό
Λόγω του κινδύνου για καρδιακές και/ή αγγειακές διαταραχές, ιδιαίτερη
προσοχή πρέπει να λαμβάνεται κατά τη χορήγηση γεμσιταβίνης σε
ασθενείς με ιστορικό ύπαρξης καρδιαγγειακών εκδηλώσεων.
Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
Έχει αναφερθεί σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών σε ασθενείς που
λάμβαναν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους
χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.8). Η κατάσταση
είναι συνήθως ιάσιμη, αν διαγνωσθεί εγκαίρως και αντιμετωπιστεί
κατάλληλα, έχουν όμως αναφερθεί και θανατηφόρα περιστατικά. Η
κατάσταση περιλαμβάνει συστηματική τριχοειδή υπερδιαπερατότητα
κατά την οποία υγρά και πρωτεΐνες από τον ενδοαγγειακό χώρο
διαρρέουν στο διάμεσο χώρο. Τα κλινικά χαρακτηριστικά
περιλαμβάνουν γενικευμένο οίδημα, αύξηση βάρους,
υπολευκωματιναιμία, σοβαρή υπόταση, οξεία νεφρική δυσλειτουργία και
πνευμονικό οίδημα. Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακοπεί και να
7
εφαρμοστούν υποστηρικτικά μέτρα, εάν εμφανιστεί σύνδρομο διαφυγής
τριχοειδών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το σύνδρομο διαφυγής
τριχοειδών μπορεί να συμβεί σε μεταγενέστερους κύκλους και έχει
συσχετιστεί στη βιβλιογραφία με το σύνδρομο αναπνευστικής
δυσχέρειας των ενηλίκων.
Αναπνευστικό
Περιπτώσεις αναπνευστικών συμβαμάτων, μερικές φορές σοβαρών (όπως
πνευμονικό οίδημα, διάμεση πνευμονίτις ή Σύνδρομο Αναπνευστικής
Δυσχέρειας Ενηλίκων (ARDS)), έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με τη
θεραπεία με γεμσιταβίνη. Σε περίπτωση τέτοιων περιπτώσεων, θα πρέπει
να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με γεμσιταβίνη. Η
άμεση χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση
αυτών των καταστάσεων.
Νεφρικό
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο
Κλινικά ευρήματα σχετικά με το Αιμολυτικό-Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS)
έχουν αναφερθεί σπάνια (από δεδομένα μετά την κυκλοφορία) σε ασθενείς
οι οποίοι ελάμβαναν γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Το HUS είναι μία
δυνητικά απειλητική για τη ζωή διαταραχή. Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να
διακόπτεται με την εμφάνιση αρχικών συμπτωμάτων μικροαγγειοπαθητικής
αιμολυτικής αναιμίας, όπως είναι η ταχεία πτώση αιμοσφαιρίνης με συνοδό
θρομβοκυττοπενία, αύξηση της χολοερυθρίνης, της κρεατινίνης, της ουρίας
ή της LDH του ορού. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μην είναι
αναστρέψιμη ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής και μπορεί να
χρειασθεί αιμοδιύλυση.
Γονιμότητα
Σε μελέτες αναπαραγωγής, η γεμσιταβίνη προκάλεσε υποσπερματογένεση σε
άρρενες επίμυς (βλέπε παράγραφο 5.3). Συνιστάται επομένως στους άρρενες
οι οποίοι ακολουθούν αγωγή με γεμσιταβίνη να μην τεκνοποιήσουν κατά
την διάρκεια και για 6 μήνες μετά τη θεραπεία, καθώς και να ζητήσουν
πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την κρυοσυντήρηση του σπέρματος πριν
την έναρξη της θεραπείας, λόγω του κινδύνου στειρότητος που ενδέχεται να
επιφέρει η θεραπεία με γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.6).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων
(βλέπε παράγραφο 5.2).
Ακτινοθεραπεία
Συνδυασμένη (χορηγούμενη σε συνδυασμό ή με διαφορά 7 ημερών) – Η
τοξικότητα που συνδέεται με αυτή την πολλαπλή αγωγή εξαρτάται από
πολλούς διαφορετικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης και της
δοσολογίας και της συχνότητας της χορήγησης της γεμσιταβίνης, τη
χορηγούμενη δόση ακτινοβολίας, το θεραπευτικό πρόγραμμα
ακτινοθεραπείας, τον στοχευόμενο ιστό και τον όγκο του στόχου.
Προ-κλινικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η γεμσιταβίνη έχει
ακτινοευαισθητοποιό δράση. Σε μία μελέτη όπου η γεμσιταβίνη
χορηγήθηκε σε δόσεις 1.000 mg/m
2
σε συνδυασμό με θεραπευτική
8
ακτινοβολία στο θώρακα για 6 διαδοχικές εβδομάδες, σε ασθενείς με μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, παρατηρήθηκε σημαντική
τοξικότητα με τη μορφή σοβαρής και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή
βλεννογονίτιδας, ιδιαίτερα οισοφαγίτιδας και πνευμονίτιδας, και
ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μεγάλες δόσεις
ακτινοθεραπείας [διάμεση θεραπευτική δόση 4.795 cm
3
]. Μελέτες που
έχουν πραγματοποιηθεί έκτοτε υπέδειξαν ότι είναι δυνατή η χορήγηση
μικρότερων δόσεων γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία με
προβλεπόμενη τοξικότητα, όπως κατά μια μελέτη σταδίου II μη-
μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, όπου εφαρμόστηκε δόση 66 Gy
ακτινοβολίας στο θώρακα σε συνδυασμό με χορήγηση γεμσιταβίνης
(600 mg/m
2
, τέσσερις φορές) και σισπλατίνης (80 mg/m
2
δίς) κατά τη
διάρκεια 6 εβδομάδων. Η ιδανική αγωγή για την ασφαλή χορήγηση της
γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με θεραπευτικές δόσεις ακτινοβολίας δεν έχει
τεκμηριωθεί ακόμη για όλους τους τύπους των όγκων.
Μη-συνδυασμένη (χορηγούμενη με διαφορά >7 ημερών)- Από την ανάλυση
των στοιχείων, πέραν του συνδρόμου της αναμνηστικής ακτινοβολίας, δεν
προκύπτει ότι επιτείνεται η τοξικότητα όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται για
περισσότερο από 7 ημέρες πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία. Τα δεδομένα
υποδεικνύουν οτι η γεμσιταβίνη μπορεί να αρχίσει να χορηγείται μόλις ή
τουλάχιστον μια εβδομάδα αφότου υποχωρήσουν οι οξείες παρενέρεγειες
της ακτινοβολίας.
Έχει παρατηρηθεί ακτινολογική βλάβη σε στοχευθέντες ιστούς (π.χ.
οισοφαγίτιδα, κολίτιδα και πνευμονίτιδα), σε συνδυασμό με
συγχορηγούμενη και μη-συγχορηγούμενη γεμσιταβίνη.
Άλλες
Ο εμβολιασμός κατά του κίτρινου πυρετού, καθώς και οι λοιποί
εμβολιασμοί με ζώντες, εξασθενισμένους οργανισμούς, δεν συνιστώνται
λόγω του κινδύνου για συστηματική, πιθανόν απειλητική για τη ζωή,
νόσο, ιδιαίτερα σε ασθενείς σε ανοσοκαταστολή.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της γεμσιταβίνης σε εγκύους.
Μελέτες σε πειραμοτόζωα έδειξαν ότι το φάρμακο μπορεί να παρουσιάσει
αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Βάσει αποτελεσμάτων
μελετών σε πειραματόζωα καθώς και του μηχανισμού δράσης της
γεμσιταβίνης, το σκεύασμα αυτό δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά
την κύηση εκτός και αν κριθεί απολύτως απαραίτητο. Οι γυναίκες
ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά την διάρκεια της
θεραπείας με γεμσιταβίνη και να ενημερώσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό
τους, εάν υπάρξει εγκυμοσύνη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η γεμσιταβίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα,
επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ενδεχόμενων
ανεπιθύμητων ενεργειών στο θηλάζον βρέφος. Η γαλουχία θα πρέπει να
διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής με γεμσιταβίνη.
9
Αναπαραγωγή
Σε μελέτες γονιμότητας, η γεμσιταβίνη προκάλεσε υποσπερματογένεση σε
άρρενες επίμυς (βλέπε παράγραφο 5.3). Συνιστάται επομένως στους
άρρενες, οι οποίοι ακολουθούν αγωγή με γεμσιταβίνη, να μην
τεκνοποιήσουν κατά την διάρκεια και για 6 μήνες μετά τη θεραπεία,
καθώς και να ζητήσουν πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την
κρυοσυντήρηση του σπέρματος πριν την έναρξη της θεραπείας, λόγω του
κινδύνου στειρότητος που ενδέχεται να επιφέρει η θεραπεία με
γεμσιταβίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες της επίδρασης της γεμσιταβίνης στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Όμως έχει αναφερθεί ότι
η γεμσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει ήπια με μέτρια υπνηλία, ιδιαίτερα σε
συνδυασμό με την κατανάλωση αλκόολ. Οι ασθενείς πρέπει να
προειδοποιούνται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα,
μέχρις ότου διαπιστωθεί ότι δεν τους προκαλείται υπνηλία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται με την αγωγή
με γεμσιταβίνη συμπεριλαμβάνουν: ναυτία με ή χωρίς έμετο, αυξημένα
επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών (AST/ALT) και αλκαλικής φωσφατάσης,
διαπιστωμένα σε περίπου 60% των ασθενών, πρωτεϊνουρία και αιματουρία
διαπιστωμένες σε περίπου 50% των ασθενών, δύσπνοια σε περίπου 10-40%
των ασθενών (με υψηλότερο ποσοστό συμβαμάτων σε ασθενείς που
πάσχουν από καρκίνο του πνεύμονα), αλλεργικές δερματίτιδες προκύπτουν
σε περίπου 25% των ασθενών και συνδέονται με κνησμό σε 10% των
ασθενών.
Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών επηρεάζονται
από τη δοσολογία, το ρυθμό έγχυσης καθώς και τα διαστήματα μεταξύ των
χορηγήσεων (βλέπε παράγραφο 4.4). Ανεπιθύμητες ενέργειες που
περιορίζονται από τη δοσολογία είναι η ελάττωση του απόλυτου αριθμού
των θρομβοκυττάρων, των λευκοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Δεδομένα κλινικών μελετών
Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (1/100
έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1000), Πολύ Σπάνιες (<1/10.000).
Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών και της συχνότητάς τους
βασίζεται σε δεδομένα κλινικών μελετών. Εντός κάθε κατηγορίας
συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σε σειρά
φθίνουσας σοβαρότητας.
10
Κατηγορία/Οργανικό σύστημα Κατηγορία Συχνότητας
Διαταραχές του αιμοποιητικού και
του λεμφικού συστήματος
Πολύ Συχνές
Λευκοπενία (Ουδετεροπενία
Βαθμού 3 = 19,3%, Βαθμού 4 = 6%).
Η καταστολή του μυελού των οστών
είναι συνήθως ήπια με μέτρια και
επηρεάζει κυρίως των αριθμό των
κοκκιοκυττάρων (βλέπε παράγραφο
4.2)
Θρομβοκυττοπενία
Αναιμία
Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Πολύ Σπάνιες
Θρομβοκυττάρρωση
Διαταραχές του ανοσοποιητικού
συστήματος
Πολύ Σπάνιες
Αναφυλακτοειδής αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές
Ανορεξία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές
Kεφαλαλγία
Αϋπνία
Υπνηλία
Όχι συχνές
Κλινικό αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο
Πολύ Σπάνιες
Σύνδρομο οπίσθιας
αναστρέψιμης
εγκεφαλοπάθειας (PRES)
βλέπε παράγραφο 4.4
Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές
Αρρυθμίες, κυρίως
υπερκοιλιακές στη φύση
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σπάνιες
Έμφραγμα του μυοκαρδίου
Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες
Υπόταση
Κλινικά συμπτώματα
περιφερικής αγγειίτιδας και
γάγγραινας
Πολύ Σπάνιες
Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
(βλέπε παράγραφο 4.4)
11
Κατηγορία/Οργανικό σύστημα Κατηγορία Συχνότητας
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ Συχνές
Δύσπνοια–συνήθως ήπιας
μορφής, η οποία παρέρχεται
ταχέως, δίχως αγωγή
Συχνές
Βήχας
Ρινίτιδα
Όχι συχνές
Διάμεση πνευμονίτις (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Βρογχόσπασμος – συνήθως
ήπιος και παροδικος, που
μπορεί όμως να απαιτήσει
παρεντερική αγωγή
Σπάνιες
Πνευμονικό οίδημα
Σύνδρομο Αναπνευστικής
Δυσχέρειας Ενηλίκων (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ Συχνές
Έμετος
Ναυτία
Συχνές
Διάρροια
Στοματίτιδα και εξελκώσεις του
στόματος
Δυσκοιλιότητα
Πολύ Σπάνιες
Ισχαιμική κολίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Πολύ Συχνές
Αύξηση των επιπέδων των
ηπατικών τρανσαμινασών (AST
και ALT) και της αλκαλικής
φωσφατάσης
Συχνές
Αύξηση της χολερυθρίνης
Όχι συχνές
Σοβαρή ηπατοτοξικότητα,
συμπεριλαμβανομένης της
ηπατικής ανεπάρκειας και του
θανάτου
Σπάνιες
Αύξηση της γ-
γλουταμυλτρανσφεράσης (GGT)
12
Κατηγορία/Οργανικό σύστημα Κατηγορία Συχνότητας
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ Συχνές
Δερματικά εξανθήματα
αλλεργικής φύσεως που
συνοδεύονται συχνά από
κνησμό
Αλωπεκία
Συχνές
Κνησμός
Εφίδρωση
Σπάνιες
Σοβαρές δερματικές
αντιδράσεις,
συμπεριλαμβανομένης της
απολέπισης και των
πομφολυγωδών εξανθημάτων
του δέρματος
Εξελκώσεις
Σχηματισμός φλυκταινών και
ελκών
Απολέπιση
Πολύ Σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές
Οσφυαλγία
Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Πολύ Συχνές
Αιματουρία
Ήπια πρωτεϊνουρία
Όχι συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο
(βλέπε παράγραφο 4.4)
13
Κατηγορία/Οργανικό σύστημα Κατηγορία Συχνότητας
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Πολύ Συχνές
Γριππώδη συμπτώματα-τα πιο
συχνά συμπτώματα είναι
πυρετός, κεφαλαλγία, ρίγη,
μυαλγία, καταβολή και
ανορεξία. Βήχας, ρινίτιδα,
αίσθημα κακουχίας, εφίδρωση
και διαταραχές ύπνου, έχουν
επίσης αναφερθεί.
Οίδημα/περιφερικό οίδημα,
συμπεριλαμβανομένου
οιδήματος του προσώπου. Το
οίδημα είναι συνήθως
αναστρέψιμο μετά τη διακοπή
της θεραπείας.
Συχνές
Πυρετός
Καταβολή
Ρίγη
Σπάνιες
Αντιδράσεις στο σημείο της
ένεσης-κυρίως ήπιας φύσεως
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και
επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Σπάνιες
Τοξικότητα λόγω ακτινοβολίας
(βλέπε παράγραφο 4.5)
Σύνδρομο από αναμνηστική
ακτινοβολία
Συνδυασμένη αγωγή σε καρκίνο των μαστών
Η συχνότητα αιματολογικής τοξικότητας, βαθμού 3 και 4, ιδιαίτερα της
ουτεροπενίας, αυξάνεται όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται σε συνδυασμό με
πακλιταξέλη. Ωστόσο, η αύξηση της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων
ενεργειών δεν σχετίζεται με την αύξηση των λοιμώξεων ή των
αιμορραγικών συμβαμάτων. Κατά τη συγχορήγηση γεμσιταβίνης με
πακλιταξέλη, παρατηρούνται με μεγαλύτερη συχνότητα κόπωση και
εμπύρετη ουδετεροπενία. Η κόπωση, η οποία δεν σχετίζεται με την
αναιμία, συνήθως επιλύεται μετά τον πρώτο κύκλο χορήγησης.
14
Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 και 4
Πακλιταξέλη έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη
Αριθμός (%) Ασθενών
Πακλιταξέλη
(N=259)
Γεμσιταβίνη σε
συνδυασμό με
πακλιταξέλη (N=262)
Βαθμός 3 Βαθμός 4 Βαθμός 3 Βαθμός 4
Εργαστηριακές
Αναιμία 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Θρομβοκυττοπενία 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Ουδετεροπενία 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Κλινικές
Εμπύρετη ουδετεροπενία 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Κόπωση 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Διάρροια 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Κινητική νευροπάθεια 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Αισθητική νευροπάθεια 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Η βαθμού 4 ουδετεροπενία, η οποία διήρκησε για περισσότερο από 7
ημέρες, εμφανίστηκε σε 12,6% των ασθενών που βρίσκονταν στο σκέλος
της συνδυαστικής αγωγής και στο 5,0% των ασθενών που βρίσκονταν στο
σκέλος της αγωγής με πακλιταξέλη.
Συνδυασμένη αγωγή σε καρκίνο της ουροδόχου κύστεως
Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 και 4
MVAC έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη
Αριθμός (%) Ασθενών
MVAC (μεθοτρεξάτη,
βινμπλαστίνη,
δοξορουμπικίνη και
σισπλατίνη) (N=196)
Γεμσιταβίνη σε
συνδυασμό με
σισπλατίνη
(N=200)
Βαθμός 3 Βαθμός 4 Βαθμός 3 Βαθμός 4
Εργαστηριακές
Αναιμία 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Θρομβοκυττοπενία 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Κλινικές
Ναυτία και έμετος 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Διάρροια 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Λοίμωξη 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Στοματίτιδα 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Συνδυασμένη αγωγή σε καρκίνο των ωοθηκών
15
Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 και 4
Καρβοπλατίνη έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη
Αριθμός (%) Ασθενών
Καρβοπλατίνη
(N=174)
Γεμσιταβίνη σε
συνδυασμό με
καρβοπλατίνη
(N=175)
Βαθμός 3 Βαθμός 4 Βαθμός 3 Βαθμός 4
Εργαστηριακές
Αναιμία 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Ουδετεροπενία 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Θρομβοκυττοπενία 18(10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Λευκοπενία 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Κλινικές
Αιμορραγία 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Λοίμωξη άνευ
ουδετεροπενίας
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Η αισθητική νευροπάθεια εμφανίστηκε πιο συχνά στους ασθενείς της
συνδυασμένης αγωγής απ’ό,τι με την καρβοπλατίνη ως μονοθεραπεία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 213 2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585,
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για περιπτώσεις υπερδοσολογίας της
γεμσιταβίνης. Έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς ενδοφλεβίως εφ’άπαξ δόσεις
γεμσιταβίνης 5.700 mg/m
2
για διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών
κάθε δύο εβδομάδες, με κλινικά αποδεκτή τοξικότητα. Σε περιπτώσεις
υποψίας υπερβολικής δόσης, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με
μετρήσεις των εμμόρφων συστατικών του αίματος και θα πρέπει να
χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία, αν αυτό κριθεί απαραίτητο.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανάλογα πυριμιδίνης
Κωδικός ATC: L01BC05
Κυτταροτοξική δράση σε μοντέλα κυτταρικών καλλιεργειών
16
Η γεμσιταβίνη παρουσιάζει σημαντική κυτταροτοξική δράση ως προς ένα
ευρύ φάσμα κυτταρικών καλλιεργειών από καρκινικά κύτταρα ποντικών
και ανθρώπων. Παρουσιάζει εκλεκτικότητα ως προς το στάδιο του
κυτταρικού κύκλου, καταστρέφοντας κυρίως εκείνα τα καρκινικά κύτταρα
που βρίσκονται στη φάση σύνθεσης του DNA (S-phase) και εμποδίζοντας,
κάτω από ορισμένες συνθήκες, τη μετάβαση των κυττάρων από τη φάση G
1
στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. In vitro, η κυτταροτοξική δράση της
γεμσιταβίνης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και το χρόνο.
Αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα
Σε μοντέλα όγκων σε πειραματόζωα, η αντικαρκινική δράση της
γεμσιταβίνης εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα της χορήγησης. Όταν
χορηγείται σε καθημερινή βάση, η γεμσιταβίνη προκαλεί θάνατο στα
πειραματόζωα, με ελάχιστη αντικαρκινική δραστικότητα. Ωστόσο, όταν η
χορήγηση γίνεται κάθε τρίτη ή τέταρτη μέρα, η γεμσιταβίνη μπορεί να
χορηγηθεί σε μη θανατηφόρες δόσεις, οι οποίες παρουσιάζουν ικανή
αντικαρκινική δραστικότητα έναντι ευρέος φάσματος όγκων σε ποντίκια.
Μηχανισμός δράσης
Κυτταρικός μεταβολισμός και μηχανισμός δράσης: Η γεμσιταβίνη (dFdC), η
οποία είναι αντιμεταβολίτης πυριμιδίνης, μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά
από νουκλεοτιδικές κινάσες σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και
τριφωσφορικά (dFdCTP) νουκλεοτίδια. Η κυτταροτοξική δράση της
γεμσιταβίνης φαίνεται να οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του DNA
μέσω δύο δράσεων των dFdCDP και dFdCTP. Αρχικά, το dFdCDP αναστέλλει
την αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων, το πρώτο ένζυμο που καταλύει
τις αντιδράσεις της σύνθεσης των τριφωσφορικών νουκλεοτιδίων (dCTP)
κατά τη σύνθεση του DNA. Η αναστολή αυτού του ενζύμου από το dFdCDP
προκαλεί γενική ελάττωση της συγκεντρώσεως όλων των
δεσοξυνουκλεοτιδίων και ειδικότερα του dCTP. Δεύτερον, το dFdCTP
συναγωνίζεται με το dCTP για ενσωμάτωση στο DNA (αυτοενίσχυση).
Ομοίως, μία μικρή ποσότητα γεμσιταβίνης μπορεί επίσης να ενσωματωθεί
στο RNA. Επομένως, η μειωμένη ενδοκυτταρική συγκέντρωση του dCTP
καθιστά δυνατή την ενσωμάτωση του dFdCTP στο DNA. Η DNA πολυμεράση-
ε
, δεν έχει τη δυνατότητα να αφαιρέσει τη γεμσιταβίνη και να
επιδιορθώσει τους αντιγραφόμενους κλώνους του DNA. Μετά την
ενσωμάτωση της γεμσιταβίνης στο DNA, ένα επιπλέον νουκλεοτίδιο
προστίθεται στους αναπτυσσόμενους κλώνους του DNA. Μετά από αυτήν
την προσθήκη, υπάρχει ουσιαστικά πλήρης αναστολή της περαιτέρω
σύνθεσης του DNA (συγκαλυμμένος τερματισμός της αλύσσου). Κατόπιν
της ενσωμάτωσής της στο DNA, η γεμσιταβίνη φαίνεται να προάγει τη
διαδικασία του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, που είναι
γνωστή ως απόπτωση.
Κλινικά δεδομένα
Καρκίνος της ουροδόχου κύστεως
Μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 405 ασθενών με προχωρημένο ή
μεταστατικό καρκίνωμα της επιθηλίου των ουροφόρων οδών (metastatic
urothelial transitional cell carcinoma) δεν έδειξε διαφορά στις δύο ομάδες της
αγωγής γεμσιταβίνη/σισπλατίνη έναντι μεθοτρεξάτη/βινμπλαστίνη/
αδριαμυκίνη/σισπλατίνη (methotrexate/ vinblastin/adriomycine/ cisplatin (MVAC)),
17
όσον αφορά το μέσο χρόνο επιβίωσης (12,8 και 14,8 μήνες αντίστοιχα,
p=0,547), το χρόνο ως την εξέλιξη της νόσου (7,4 και 7,6 μήνες αντίστοιχα,
p=0,842) και το ποσοστό απόκρισης (49,4% και 45,7% αντίστοιχα, p=0,512).
Ωστόσο, ο συνδυασμός της γεμσιταβίνης με τη σισπλατίνη είχε καλύτερο
φάσμα τοξικότητας απ’αυτό του MVAC.
Καρκίνος του παγκρέατος
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 126 ασθενών με προχωρημένο ή
μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η γεμσιταβίνη έδειξε στατιστικώς
σημαντική αύξηση του ποσοστού απόκρισης με κλινική ωφέλεια σε σχέση με
την 5-φθοριοουρακίλη (23,8% και 4,8% αντίστοιχα, p=0,0022). Επίσης,
στατιστικώς σημαντική παράταση του χρόνου εξέλιξης της νόσου από τους
0,9 στους 2,3 μήνες (log-rank p<0,0002) και στατιστικώς σημαντική
παράταση του διάμεσου χρόνου επιβίωσης από τους 4,4 στους 5,7 μήνες (log-
rank p<0,0024) παρατηρήθηκε στους ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν
γεμσιταβίνη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγούνταν 5-
φθοριοουρακίλη.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 522 ασθενών με μη εγχειρήσιμο
τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνέυμονα (NSCLC), η γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη έδειξαν
στατιστικώς σημαντική αύξηση στο ποσοστό απόκρισης σε σχέση με τη
σισπλατίνη χορηγούμενης ως μονοθεραπεία (31,0% και 12,0%, αντίστοιχα,
p<0,0001). Στατιστικώς σημαντική παράταση του χρόνου εξέλιξης της
νόσου από τους 3,7 στους 5,6 μήνες (log-rank p<0,0012) και στατιστικώς
σημαντική παράταση του διάμεσου χρόνου επιβίωσης από τους 7,6 μήνες
στους 9,1 μήνες (log-rank p<0,004), παρατηρήθηκε σε ασθενείς οι οποίοι
ελάμβαναν αγωγή γεμσιταβίνης/σισπλατίνης έναντι των ασθενών που
ελάμβαναν αγωγή σισπλατίνης ως μονοθεραπεία.
Σε μία άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 135 ασθενών με μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνέυμονα (NSCLC) σταδίου IIIB ή IV, ο
συνδυασμός της γεμσιταβίνης με τη σισπλατίνη επέδειξε στατιστικώς
σημαντική αύξηση στο ποσοστό απόκρισης σε σχέση με τον συνδυασμό της
σισπλα-
τίνης με την ετοποσίδη (40,6% και 21,2%, αντίστοιχα, p=0,025).
Στατιστικώς σημαντική παράταση του χρόνου εξέλιξης της νόσου από τους
4,3 μήνες στους 6,9 μήνες (p=0,014), παρατηρήθηκε σε ασθενείς οι οποίοι
ελάμβαναν αγωγή γεμσιταβίνης/σισπλατίνης σε σχέση με ασθενείς που
ελάμβαναν αγωγή ετοποσίδης/σισπλατίνης.
Και στις δύο μελέτες βρέθηκε ότι η ανοχή ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη
της αγωγής.
Καρκίνος των ωοθηκών
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III, 356 ασθενών με προχωρημένο
καρκίνωμα του επιθήλιου των ωοθηκών, οι οποίες υποτροπίασαν
τουλάχιστον 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της βασισμένης σε φάρμακα που
περιέχουν λευκόχρυσο θεραπείας, τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με
γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη (GCb) ή με καρβοπλατίνη (Cb). Στατιστικώς
σημαντική παράταση του χρόνου εξέλιξης της νόσου, από τους 5,8 μήνες
στους 8,6 μήνες (log-rank p= 0,0038) παρατηρήθηκε στις ασθενείς οι οποίες
ελάμβαναν αγωγή GCb συγκριτικά με τις ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν
αγωγή με Cb. Οι διαφορές στα ποσοστά απόκρισης, 47,2% στη GCb ομάδα
18
έναντι 30,9% στην ομάδα Cb (p=0,0016) και στο διάμεσο χρόνο επιβίωσης,
18 μήνες (GCb) έναντι 17,3 μήνες (Cb) (p=0,73) ευνόησαν την ομάδα GCb.
Καρκίνος του μαστού
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 529 ασθενών με μη-εγχειρήσιμο,
τοπικώς υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες
υποτροπίασαν κατόπιν επικουρικής/προπαρασκευαστικής χημειοθεραπείας,
η γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη έδειξαν στατιστικώς
σημαντική παράταση στον τεκμηριωμένο χρόνο εξέλιξης της νόσου από τους
3,98 στους 6,14 μήνες (log-rank p=0,0002) στις ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν
αγωγή γεμσιταβίνης/πακλιταξέλης σε σχέση με τις ασθενείς που ελάμβαναν
πακλιταξέλη ως μονοθεραπεία. Κατόπιν 377 θανάτων, ο γενικός χρόνος
επιβίωσης ήταν 18,6 μήνες έναντι 15,8 μηνών (log rank p=0,0489, HR 0,82)
στις ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν αγωγή γεμσιταβίνης/πακλιταξέλης
έναντι των ασθενών που ελάμβαναν πακλιταξέλη ως μονοθεραπεία ενώ το
ολικό ποσοστό απόκρισης ήταν 41,4% και 26,2% αντίστοιχα (p= 0,0002).
5.2
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης έχει μελετηθεί σε 353 ασθενείς σε
επτά μελέτες. Οι 121 γυναίκες και οι 232 άνδρες είχαν εύρος ηλικίας από
29 έως 79 ετών. Από αυτούς τους ασθενείς, περίπου το 45% είχαν μη
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και το 35% είχαν διαγνωσθεί με
καρκίνο του παγκρέατος. Οι ακόλουθες φαρμακοκινητικές παράμετροι
παρατηρήθηκαν με δόσεις από 500 έως 2.592 mg/m
2
, οι οποίες χορηγήθηκαν
με έγχυση διάρκειας από 0,4 έως 1,2 ώρες.
Απορρόφηση
Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (επιτυγχάνεται εντός 5 λεπτών μετά
το τέλος της έγχυσης) ήταν 3,2 έως 45,5 µg/ml. Οι συγκεντρώσεις της
μητρικής ουσίας στο πλάσμα κατόπιν χορήγησης 1.000 mg/m
2
/30-λεπτά
είναι υψηλότερες απ’ό,τι οι συγκεντρώσεις μετά από χορήγηση 5 µg/ml για
περίπου 30-λεπτά, μετά το τέλος της έγχυσης και ανώτερες από χορήγηση
0,4 µg/ml για μία επιπλέον ώρα.
Κατανομή
Ο όγκος της κεντρικής κατανομής ήταν 12,4 l/m
2
για γυναίκες και 17,5 l/m
2
για άνδρες (η διατομική μεταβλητότητα ήταν 91,9%). Ο όγκος της
περιφερικής κατανομής ήταν 47,4 l/m
2
. Ο όγκος της περιφερικής κατανομής
δεν επηρεάζεται από το φύλο του ασθενούς.
Η δέσμευση στις πρωτεϊνες του πλάσματος θεωρήθηκε αμελητέα.
Χρόνος Ημιζωής: Είχε εύρος από 42 έως 94 λεπτά ανάλογα με την ηλικία
και το φύλο του ασθενούς. Για το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα, η
αποβολή της γεμσιταβίνης πρέπει να επιτυγχάνεται ουσιαστικά εντός 5
έως 11 ωρών από την έναρξη της έγχυσης. Η γεμσιταβίνη δεν
συσσωρεύεται όταν χορηγείται άπαξ εβδομαδιαίως.
Βιομετασχηματισμός
Η γεμσιταβίνη μεταβολίζεται ταχέως από την απαμινάση της κυτιδίνης
στο ήπαρ, στους νεφρούς, στο αίμα και σε άλλους ιστούς. Ο ενδοκυττάριος
μεταβολισμός της γεμσιταβίνης παράγει τη
μόνο
-,
δι
- και
τρι
-φωσφορική
γεμσιταβίνη (dFdCMP, dFdCDP και dFdCTP), από τις οποίες οι dFdCDP και
dFdCTP θεωρούνται δραστικές. Αυτοί οι ενδοκυττάριοι μεταβολίτες δεν
19
έχουν ανιχνευτεί στο πλάσμα ή στα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης, 2'δεόξυ-
2',2'-διφθορουριδίνη (dFdU), δεν είναι δραστικός και ανιχνεύεται στο
πλάσμα και στα ούρα.
Αποβολή
Η συστημική κάθαρση είχε εύρος από 29, 2 l/hr/m
2
έως 92,2 l/hr/m
2
, ανάλογα
με το φύλο και την ηλικία του ασθενούς (η διατομική μεταβλητότητα ήταν
52,2%). Η κάθαρση της γεμσιταβίνης για τις γυναίκες είναι περίπου 25%
χαμηλότερη απ’ό,τι στους άνδρες. Παρότι ταχεία, η κάθαρση τόσο για τους
άνδρες όσο και για τις γυναίκες φαίνεται να μειώνεται με την ηλικία. Για
το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα γεμσιταβίνης 1.000 mg/m
2
χορηγούμενο ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, η χαμηλότερη κάθαρση για
γυναίκες και άνδρες δεν θα πρέπει να καθιστά αναγκαία τη μείωση της
χορηγούμενης δόσης της γεμσιταβίνης.
Αποβολή δια των ούρων: Λιγότερο από 10% αποβάλλεται ως αμετάβλητο
φάρμακο.
Η νεφρική κάθαρση ήταν 2 εώς 7 l/hr/m
2
.
Κάτα τη διάρκεια της εβδομάδας μετά τη χορήγηση, 92 με 98% της
χορηγούμενης δόσης της γεμσιταβίνης ανακτάται, 99% στα ούρα κυρίως
στη μορφή της dFdU και 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα
κόπρανα.
Κινητική της dFdCTP
Ο μεταβολίτης αυτός μπορεί να ανιχνευχθεί στα περιφερικά μονοκύτταρα
του αίματος και οι επόμενες πληροφορίες αναφέρονται σε αυτά τα
κύτταρα.
Οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις αυξάνονται κατ’αναλογία με δόσεις
γεμσιταβίνης των 35-350 mg/ m
2
/30 λεπτά, που παράγουν συγκεντρώσεις
σταθερών επιπέδων των 0,4-5 µg/ml. Σε συγκεντρώσεις γεμσιταβίνης στο
πλάσμα υψηλότερες από 5 µg/ml, τα επίπεδα dFdCTP δεν παρουσιάζουν
αύξηση, πράγμα που δείχνει ότι ο σχηματισμός (του μεταβολίτη) μπορεί να
κορεσθεί στα κύτταρα αυτά.
Χρόνος ημιζωής της τελικής αποβολής: 0,7-12 ώρες.
Κινητική της dFdU
Μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (3-15 λεπτά μετά το τέλος της 30λεπτης
έγχυσης 1.000 mg/m
2
): 28-52 µg/ml.
Διάμεση συγκέντρωση μετά από χορήγηση δόσης άπαξ εβδομαδιαίως:
0,07-1,12 µg/ml, χωρίς εμφανή συσσώρευση.
Τριφασική καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος σε συνάρτηση με το χρόνο,
μέσος χρόνος ημιζωής της τελικής φάσεως 65 ώρες (εύρος 33-84 ώρες).
Σχηματισμός της dFdU από τη μητρική ένωση: 91%-98%.
Μέσος όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα: 18 l/m
2
(εύρος
11-22 l/m
2
).
Μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss): 150 l/m
2
(εύρος 96-228 l/m
2
).
Κατανομή στους ιστούς: Εκτεταμένη.
Μέση φαινόμενη κάθαρση: 2,5 l/hr/m
2
(range 1-4 l/hr/m
2
).
Αποβολή μέσω των ούρων: Ολική.
Συνδυασμένη αγωγή γεμσιταβίνης και πακλιταξέλης
Η συνδυασμένη αγωγή δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της
20
γεμσιταβίνης ή της πακλιταξέλης.
Συνδυασμένη αγωγή γεμσιταβίνης και καρβοπλατίνης
Χορηγούμενη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, η φαρμακοκινητική της
γεμσιταβίνης δεν μεταβλήθηκε.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR από 30 ml/min έως 80 ml/min)
δεν είχε καμία σταθερή, σημαντική συνέπεια στη φαρμακοκινητική της
γεμσιταβίνης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης διαρκείας έως και 6 μήνες σε
ποντίκια και σκύλους, το κύριο εύρημα ήταν η αιμοποιητική καταστολή, η
οποία παρουσίαζε εξάρτηση από το πρόγραμμα χορήγησης και το μέγεθος
της δόσης, η οποία ήταν αναστρέψιμη.
Σε in vitro δοκιμασία μετάλλαξης και σε in vivo
μικροπυρηνική δοκιμασία
του μυελού των οστών, η γεμσιταβίνη βρέθηκε ότι προκαλεί μεταλλάξεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα, για να
αξιολογηθεί κατά πόσο η γεμσιταβίνη δρα ως καρκινογόνος ουσία.
Σε μελέτες αναπαραγωγής, η γεμσιταβίνη προκάλεσε αναστρέψιμη
καταστολή της σπερματογένεσης σε αρσενικά ποντίκια. Δεν υπάρχουν
ενδείξεις για επίδραση στη γονιμότητα του θήλεος.
Εκτίμηση των μελετών σε πειραματόζωα αποδεικνύει αναπαραγωγική
τοξικότητα π.χ. πρόκληση συγγενών ανωμαλιών και άλλες επιπτώσεις
στην ανάπτυξη του εμβρύου, την πορεία της κύησης ή την περι-και μετα-
γεννητική ανάπτυξη.
6.
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Diluted Hydrochloric Acid (για ρύθμιση του pH)
Water for injections
6.2 Aσυμβατότητες
Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να λαμβάνεται ταυτόχρονα με άλλα
φάρμακα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
Στη συσκευασία προς πώληση:
24 μήνες
Σταθερότητα μετά το πρώτο άνοιγμα του προϊόντος:
Χημική και φυσική σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 28 μέρες σε
θερμοκρασία 2
ο
C εως 8
ο
C και σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (15
ο
C έως
25
ο
C).
21
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
αμέσως Εάν δε χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι χρόνοι φύλαξης μέχρι τη χρήση
και οι συνθήκες πριν τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και δε θα
πρέπει φυσιολογικά να ξεπερνά τις 24 ώρες σε 2 °C έως 8 °C, εκτός και αν
το άνοιγμα έχει λάβει μέρος σε ελεγχόμενες και αξιόπιστα άσηπτες
συνθήκες.
Διάρκεια ζωής μετά την αραίωση:
Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης έχει
αποδειχθεί για 28 μέρες στους 2
ο
C-8
ο
C, καθώς και σε θερμοκρασία
περιβάλλοντος σε διάλυμα γλυκόζης 5% ή χλωριούχου νατρίου 0,9% (1,0
mg/ml, 7,0 mg/ml και 25 mg/ml).
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι χρόνοι φύλαξης μέχρι τη χρήση
και οι συνθήκες πριν τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και δε θα
πρέπει φυσιολογικά να ξεπερνά τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C,
εκτός και αν η αραίωση έχει λάβει μέρος σε ελεγχόμενες και αξιόπιστα
άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Στη συσκευασία προς πώληση:
Φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C ). Να μην καταψύχεται.
Για τις συνθήκες φύλαξης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος,
βλέπετε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευάζεται σε άχρωμα, γυάλινα φιαλίδια (τύπου Ι) και πωματίζεται με
γκρι ελαστικά πώματα σύμφωνα με την Ph.Eur (τύπου Ι) με ή χωρίς
πλαστικό προστατευτικό περιτύλιγμα (Onco-Safe). Το “Onco Safe” δεν
έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν και προσφέρει επιπλέον
ασφάλεια κατά την μεταφορά, γεγονός που αυξάνει την ασφάλεια για το
ιατρικό και φαρμακευτικό προσωπικό.
Μεγέθη συσκευασίας:
200 mg/ 5 ml: 1 φιαλίδιο, 5 φιαλίδια, 10 φιαλίδια
1.000 mg/ 25 ml: 1 φιαλίδιο
2.000 mg/ 50 ml: 1 φιαλίδιο
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Πριν τη χορήγηση και όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν, τα
παρεντερικά φάρμακα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικώς για την ύπαρξη
σωματιδίων καθώς και για αποχρωματισμό.
Εάν το διάλυμα δείχνει αποχρωματισμένο ή αν περιέχει σωματίδια, θα
πρέπει να απορριφθεί.
Το Gemliquid 40 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
22
έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χρήση (βλ. παραγράφους 4.2 και
4.4). Συνιστάται να χρησιμοποιούνται μεγάλες φλέβες κατά τη χορήγηση
προκειμένου να αποφευχθούν βλάβες στο αγγείο καθώς και εξαγγείωση.
Μεταφέρατε την απαιτούμενη ποσότητα διαλύματος κάτω απο άσηπτες
συνθήκες σε κατάλληλο σάκο ή δοχείο έγχυσης.
Το διάλυμα πρέπει να αραιωθεί σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% ή
διάλυμα γλυκόζης 5%, όπως ενδείκνυται. Αναμείξτε καλά τα διαλύματα,
περιστρέφοντάς τα με το χέρι.
Χειρισμός
Τα συνήθη προληπτικά μέτρα για κυτταροστατικούς παράγοντες πρέπει να
λαμβάνονται κατά την προετοιμασία και τη διάθεση του διαλύματος προς
έγχυση. Ο χειρισμός του διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να γίνεται σε
θάλαμο απομόνωσης ή θάλαμο ασφαλείας για κυτταροτοξικά. Πρέπει να
φορούνται προστατευτικά ενδύματα ως ενδείκνυται (προστατευτική ποδιά,
γάντια, μάσκες προσώπου, προστατευτικά γυαλιά).
Εάν το παρασκεύασμα έρθει σε επαφή με τα μάτια, ενδέχεται να
προκαλέσει σοβαρούς ερεθισμούς. Σε περίπτωση που προκύψει κάτι τέτοιο,
τα μάτια θα πρέπει να πλένονται αμέσως με άφθονο νερό. Εάν ο ερεθισμός
επιμείνει, θα πρέπει να ζητηθεί ιατρική φροντίδα. Σε περίπτωση που το
διάλυμα έρθει σε επαφή με το δέρμα, πρέπει να ξεπλύνετε την περιοχή με
άφθονο νερό.
Υπολείμματα του φαρμακευτικού προϊόντος καθώς και τα υλικά που
χρησιμοποιήθηκαν για την ανασύσταση, την αραίωση και τη χορήγηση
πρέπει να καταστρέφονται σύμφωνα με τις πρότυπες διαδικασίες του
νοσοκομείου που αφορούν τους κυτταροτοξικούς παράγοντες και σύμφωνα
με τις τοπικές απαιτήσεις που αφορούν στην απόρριψη των επικίνδυνων
απορριμάτων.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Αυστρία
8.
ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23
