SPC :
VALSARTAN+HCT/SANDOZ F.C.TAB (160+25)MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία (80+12,5) mg
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία (160+12,5) mg
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία (160+25) mg
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία (320+12,5) mg
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία (320+25) mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg βαλσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε δισκίο περιέχει 320 mg βαλσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε δισκίο περιέχει 320 mg βαλσαρτάνης και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Eπικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo.
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(80+12,5) mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, ανοιχτό πορτοκαλί, ωοειδές, με
ελαφρά κυρτές όψεις με εντυπωμένο (χαραγμένο) το “HGH” στην μία όψη
του και το “CG" στην άλλη όψη του.
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(160+12,5) mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, σκούρο κόκκινο, ωοειδές, με ελαφρά
κυρτές όψεις το οποίο φέρει εντυπωμένο (χαραγμένο) το “HHH” στην μία
όψη του και το “CG" στην άλλη όψη του.
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(160+25) mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, κεραμιδί, ωοειδές, με ελαφρά κυρτές
όψεις το οποίο φέρει εντυπωμένο (χαραγμένο) το “HXH” στην μία όψη του
και το “NVR" στην άλλη όψη του.
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(320+12,5) mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, ροζ, ωοειδούς σχήματος, με
1
στρογγυλεμένα άκρα, το οποίο φέρει εντυπωμένο (χαραγμένο) το “NVR”
στην μία όψη του και το “HIL” στην άλλη όψη του.
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(320+25) mg επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, κίτρινο, ωοειδούς σχήματος, με
στρογγυλεμένα άκρα, το οποίο φέρει εντυπωμένο (χαραγμένο) το “NVR”
στην μία όψη του και “CTI” στην άλλη όψη του.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.
Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός του
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ ενδείκνυται για ασθενείς
στους οποίους δεν είναι ικανοποιητικός ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με
μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ
είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μία φορά την ημέρα.
Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά. Σε κάθε
περίπτωση, πρέπει να ακολουθείται τιτλοποίηση των μεμονωμένων
συστατικών προς την υψηλότερη δόση ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος για
υπόταση και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Όταν κλινικά χρειάζεται, μπορεί να ληφθεί υπ' όψη η απ' ευθείας αλλαγή
από τη μονοθεραπεία στο σταθερό συνδυασμό στους ασθενείς στους
οποίους δεν είναι ικανοποιητικός ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με
μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη, με την προϋπόθεση ότι
ακολουθείται η συνιστώμενη δόση που παρέχεται από την τιτλοποίηση των
μεμονωμένων συστατικών.
Η κλινική ανταπόκριση στο VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ
θα πρέπει να αξιολογείται μετά την έναρξη της θεραπείας και εάν η
αρτηριακή πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη, η δόση μπορεί να αυξηθεί
αυξάνοντας οποιοδήποτε από τα συστατικά μέχρι τη μέγιστη δόση του
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (320+25) mg.
Η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων.
Στους περισσότερους ασθενείς, η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4
εβδομάδων. Ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία 4-
8 εβδομάδων. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την τιτλοποίηση της
δόσης.
Εάν δεν παρατηρηθεί επιπλέον αποτέλεσμα με το
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ (320+25) mg μετά από 8
εβδομάδες, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη θεραπεία με ένα επιπλέον ή
διαφορετικό αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 5.1).
2
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία (Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης (GFR) 30 ml/min).
Λόγω της υδροχλωροθειαζίδης, το
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ αντενδείκνυται σε ασθενείς
με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 mL/min) και ανουρία (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης με
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60
mL/min/1,73m
2
) (βλ. παράγραφο 4.3).
Σακχαρώδης διαβήτης
Η ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η
δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg (βλ. παράγραφο
4.4). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας της υδροχλωροθειαζίδης
σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω της
βαλσαρτάνης, το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή με χολική
κίρρωση και χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας
Δε χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς μεγαλύτερης
ηλικίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το valsartan/hydrochlorothiazide δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας
κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα.
Τρόπος χορήγησης
Το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ μπορεί να λαμβάνεται με
ή χωρίς τη συνοδεία τροφής και πρέπει να χορηγείται με νερό.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα παράγωγα σουλφοναμίδων ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (παράγραφοι 4.4 και 4.6).
- Σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, χολική κίρρωση και
χολόσταση.
- Σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (GFR <30 ml/min/1,73 m
2
),
ανουρία.
- Ανθιστάμενη στη θεραπεία υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία,
υπερασβεστιαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.
- Ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών υποδοχέων αγγειοτασίνης (ΑΥΑ)-
συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης- ή αναστολέων του
3
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) με αλισκιρένη σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR
< 60 mL/min/1,73m
2
) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μεταβολές ηλεκτρολυτών του ορού
Βαλσαρτάνη
Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοπροστατευτικά
διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλους
παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κ.λπ.) δεν
συνιστάται. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως
απαιτείται.
Υδροχλωροθειαζίδη
Κατά τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, έχει αναφερθεί υποκαλιαιμία. Συνιστάται συχνή
παρακολούθηση του καλίου του ορού. Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, έχει συσχετισθεί με
υπονατριαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση. Οι θειαζίδες,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, αυξάνουν την αποβολή
μαγνησίου στα ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.
Η αποβολή ασβεστίου μειώνεται με τα θειαζιδικά διουρητικά. Αυτό μπορεί
να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία.
Όπως για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, θα πρέπει να
πραγματοποιηθεί προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα
χρονικά διαστήματα.
Ασθενείς με υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία
Ασθενείς που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία
διαταραχής του ισοζυγίου υγρών ή ηλεκτρολυτών.
Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία, όπως εκείνοι που
λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να παρουσιασθεί
συμπτωματική υπόταση σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από την έναρξη της
θεραπείας με το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ . Η
υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία πρέπει να αναταχθεί πριν από την
έναρξη της θεραπείας με το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ .
Ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλες καταστάσεις που
προκαλούν διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από
τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ.
ασθενείς με σοβαρού βαθμού συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η
θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει
συσχετιστεί με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες
περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο. Η αξιολόγηση των
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου θα
πρέπει να περιλαμβάνει πάντα εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Η χρήση
του VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ σε ασθενείς με σοβαρού
βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια δεν έχει τεκμηριωθεί.
4
Έτσι, δεν μπορεί ν' αποκλεισθεί ότι, λόγω της αναστολής του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η χρήση του
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ μπορεί επιπλέον να
συσχετισθεί με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Το
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ δεν πρέπει να χορηγείται σε
αυτούς τους ασθενείς.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Το valsartan/hydrochlorothiazide δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία
της υπέρτασης σε ασθενείς με ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση της
νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού, λόγω του ότι
η ουρία του αίματος και η κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθούν σε αυτούς
τους ασθενείς.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να υποβληθούν σε
θεραπεία με valsartan/hydrochlorothiazide επειδή το σύστημα ρενίνης-
αγειοτενσίνης σε αυτούς δεν είναι ενεργοποιημένο.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, υπερτροφική αποφρακτική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε
ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή
υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία και GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m
2
(βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται
περιοδικός έλεγχος των επιπέδων καλίου του ορού, κρεατινίνης και ουρικού
οξέος όταν το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ
χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.
Η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών υποδοχέων αγγειοτασίνης (ΑΥΑ)-
συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης- ή αναστολέων του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/min/1,73m
2
) (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.5).
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση του
valsartan/hydrochlorothiazide σε ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε
μεταμόσχευση νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια χωρίς χολόσταση, το
valsartan/hydrochlorothiazide πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ.
παραγράφους 4.2 και 5.2).
Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με
μειωμένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο, καθώς πολύ
μικρές μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών μπορεί να
οδηγήσουν σε ηπατικό κώμα.
Ιστορικό αγγειοοιδήματος
Αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένου οιδήματος του λάρυγγα και της
5
γλωττίδας, το οποίο προκαλεί απόφραξη των αεραγωγών και/ή οίδημα του
προσώπου, των χειλιών, του φάρυγγα και/ή της γλώσσας έχει αναφερθεί σε
ασθενείς που έλαβαν αγωγή με βαλσαρτάνη, από τους οποίους μερικοί είχαν
στον παρελθόν εμφανίσει αγγειοοίδημα με άλλα φάρμακα
συμπεριλαμβανομένων αναστολέων ΜΕΑ. Το
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ θα πρέπει να διακοπεί
άμεσα σε ασθενείς που παρουσιάζουν αγγειοοίδημα, ενώ δε θα πρέπει να
τους επαναχορηγηθεί valsartan/hydrochlorothiazide (βλ. παράγραφο 4.8).
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Έχει αναφερθεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, προκαλούν εξάρσεις ή ενεργοποιούν τον συστηματικό
ερυθηματώδη λύκο.
Λοιπές μεταβολικές διαταραχές
Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης,
μπορεί να μεταβάλλουν την ανοχή στη γλυκόζη και να αυξήσουν τα επίπεδα
της χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και του ουρικού οξέος στον ορό. Σε
διαβητικούς ασθενείς, ενδέχεται να απαιτηθούν αναπροσαρμογές της δόσης
της ινσουλίνης ή των λαμβανόμενων από το στόμα υπογλυκαιμικών
παραγόντων.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την αποβολή ασβεστίου στα ούρα και να
προκαλέσουν μία διαλείπουσα κι ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού
απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου. Η
σημαντική υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη υποκείμενου
υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακοπούν πριν τη
διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.
Φωτοευαισθησία
Με θειαζιδικά διουρητικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων
φωτοευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί
φωτοευαισθησία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της
θεραπείας. Εάν κριθεί απαραίτητη η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού,
συνιστάται η προστασία περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή
UVA.
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA)
δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η
συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που
προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας
για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία
με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και, εφόσον απαιτείται, θα
πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Γενικά
Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενη
υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων τύπου ΙΙ της
αγγειοτασίνης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη
είναι πιθανότερες σε ασθενείς με αλλεργία και άσθμα.
Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μία σουλφοναμίδη, έχει συσχετιστεί με μία
ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση, η οποία έχει ως αποτέλεσμα εμφάνιση οξείας
6
παροδικής μυωπίας και οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Τα
συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μείωσης της οπτικής οξύτητας ή
οφθαλμικό άλγος και συνήθως εμφανίζονται εντός ωρών ή εβδομάδων από
την έναρξη του φαρμάκου. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας αν δεν
αντιμετωπιστεί μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης.
Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης το συντομότερο
δυνατό. Μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης ιατρικής ή
χειρουργικής αντιμετώπισης στην περίπτωση που η ενδοφθάλμια πίεση
παραμένει αρρύθμιστη. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος
γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό
αλλεργίας στις σουλφοναμίδες ή στις πενικιλλίνες.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
(ΣΡΑΑ)
Σε ευαίσθητα άτομα, έχουν αναφερθεί υπόταση, συγκοπή, αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, υπερκαλιαιμία και αλλαγές στη νεφρική λειτουργία
(συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), ειδικά αν
συνδυάζονται φάρμακα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα.
Συνεπώς, δε συνιστάται ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με συνδυασμό αλισκιρένης και αναστολέα του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) ή αποκλειστή των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑ).
Η ταυτόχρονη χρήση αλισκιρένης και
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ αντενδείκνυται σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(βλ. παράγραφο 4.3).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με βαλσαρτάνη και με υδροχλωροθειαζίδη
Μη συνιστώμενη παράλληλη χορήγηση
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και τοξικότητα
έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με
αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή
θειαζίδες συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης. Καθώς η νεφρική
κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τα θειαζίδια, ο κίνδυνος τοξικότητας
από λίθιο μπορεί πιθανώς να αυξηθεί περαιτέρω με
valsartan/hydrochlorothiazide. Εάν ο συνδυασμός αποδειχτεί απαραίτητος,
συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό.
Παράλληλη χρήση που χρειάζεται προσοχή
Άλλοι αντιυπερτασικοί
παράγοντες
Η βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τη δράση των άλλων
αντιυπερτασικών παραγόντων (π.χ. γουανεθιδίνη, μεθυλντόπα,
αγγειοδιασταλτικά α-ΜΕΑ, ΑΥΑ, β-αποκλειστές, αποκλειστές των διαύλων
ασβεστίου και ΑΥΝ).
7
Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη)
Η δράση των αγγειοσυσπαστικών αμινών μπορεί να μειωθεί. Η κλινική
σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι σίγουρη και δεν αρκεί για να
αποκλειστεί η χρήση τους.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβάνοντας
εκλεκτικούς αναστολείς της
COX
-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (>3
g
/ημερησίως), και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ
Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενίσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα και των
ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ και της υδροχλωροθειαζίδης, όταν
χορηγούνται παράλληλα. Επιπλέον, η παράλληλη χρήση
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε
επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του καλίου στον ορό.
Επομένως, συνιστάται να γίνεται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας στην
αρχή της θεραπείας καθώς και επαρκής ενυδάτωση των ασθενών.
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τη βαλσαρτάνη
Δ μ μ – ιπλός αποκλεισ ός του συστή ατος ρενίνης αγγειοτασίνης
(
ΣΡΑ
)
μ ,ε ΑΥΑ
ΑΜΕΑ ή αλισκιρένη
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ΑΥΑ, συμπεριλαμβανομένης της
βαλσαρτάνης, με άλλους παράγοντες που αποκλείουν το ΣΡΑΑ όπως οι
αναστολείς ΜΕΑ (ΑΜΕΑ) ή η αλισκιρένη (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών υποδοχέων αγγειοτασίνης (ΑΥΑ)-
συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης- ή αναστολέων του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία
(GFR < 60 mL/min/1,73m
2
) (βλ. παράγραφο 4.3).
Μη συνιστώμενη παράλληλη χορήγηση
Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα
άλατος, που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες, που μπορεί να αυξήσουν τα
επίπεδα του καλίου
Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου
θεωρείται απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη,
συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.
Μεταφορείς
Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η βαλσαρτάνη αποτελεί υπόστρωμα του
μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1/OATP1B3 και του μεταφορέα
ηπατικής εκροής MRP2. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι
άγνωστη. Η συγχορήγηση των αναστολέων του μεταφορέα πρόσληψης (π.χ.
ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (π.χ. ριτοναβίρη)
μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη. Θα πρέπει να
δίδεται προσοχή όταν ξεκινά ή σταματά συγχορηγούμενη αγωγή με
φάρμακα αυτής της κατηγορίας.
Απουσία αλληλεπίδρασης
Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν
αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από
τις ακόλουθες ουσίες: σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη,
ατενολόλη, ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γλιβενκλαμίδη.
Η διγοξίνη και η ινδομεθακίνη μπορεί να αλληλεπιδράσουν με την
8
υδροχλωροθειαζίδη, ένα από τα συστατικά του
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/ SANDOZ (βλέπε αλληλεπιδράσεις που
σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη).
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη
Παράλληλη χορήγηση για την οποία απαιτείται προσοχή
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το επίπεδο του καλίου στον ορό
Η υποκαλιαιμική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μπορεί να αυξηθεί όταν
χορηγούνται ταυτόχρονα καλιουρητικά διουρητικά, κορτικοστεροειδή,
υπακτικά, ACTH, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, πενικιλίνη G, σαλικυλικό
οξύ και παράγωγα
Εάν πρόκειται να χορηγηθούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με το
συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης-βαλσαρτάνης, συνιστάται παρακολούθηση
των επιπέδων καλίου στο πλάσμα. (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία
δίκην ριπιδίου (
torsades
de
pointes
)
μ , Εξαιτίας του κινδύνου υποκαλιαι ίας η υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να
μ μ μ χορηγείται ε προσοχή όταν συνδυάζεται ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα τα
μ οποία πορεί να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία (δίκην ριπιδίου torsades de
pointes), μ μιδιαίτερα αντιαρρυθ ικά τάξης Ια και τάξης ΙΙΙ και ορισ ένα
αντιψυχωσικά.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το επίπεδο νατρίου στον ορό
Η υπονατριαιμική δράση των διουρητικών μπορεί να ενισχυθεί από την
ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων όπως τα αντικαταθλιπτικά, τα
αντιψυχωσικά, τα αντιεπιληπτικά, κλπ. Συνιστάται προσοχή κατά τη
μακροχρόνια χορήγηση αυτών των φαρμάκων.
Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας
Η επαγόμενη από θειαζίδες υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να
εκδηλωθεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες που ευνοούν με τη σειρά τους την
εκδήλωση επαγόμενων από δακτυλίτιδα καρδιακών αρρυθμιών (βλ.
παράγραφο 4.4).
Άλατα ασβεστίου και βιταμίνη
D
Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, με βιταμίνη D ή άλατα ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει
την αύξηση του ασβεστίου του ορού. Η ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικού τύπου
διουρητικών με άλατα ασβεστίου μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία
σε ασθενείς με προδιάθεση για υπερασβεστιαιμία (π.χ.
υπερπαραθυρεοειδισμό, κακοήθεια ή καταστάσεις που σχετίζονται με
βιταμίνη - D) αυξάνοντας τη σωληναριακή επαναρρόφηση του ασβεστίου.
Αντιδιαβητικοί παράγοντες
(λαμβανόμενοι από το στόμα παράγοντες και
ινσουλίνη)
Οι θειαζίδες μπορεί να μεταβάλλουν την ανοχή στη γλυκόζη. Ενδέχεται να
είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης του αντιδιαβητικού
φαρμακευτικού προϊόντος.
Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου
εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης που επάγει η λειτουργική νεφρική
ανεπάρκεια που συνδέεται με υδροχλωροθειαζίδη.
9
Β-αποκλειστές και διαζοξίδη
Η παράλληλη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, με β-αναστολείς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
εμφάνισης υπεργλυκαιμίας. Τα θειαζιδικά διουρητικά,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να ενισχύσουν την
υπεργλυκαιμική δράση της διαζοξίδης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής
αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρμογές των δόσεων των ουρικοζουρικών
φαρμάκων, καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του
ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί μία αύξηση της προβενεσίδης
ή της σουλφινοπυραζόνης. Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να αυξήσει την
επίπτωση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
επηρεάζουν τη γαστρική κινητικότητα
Η βιοδιαθεσιμότητα διουρητικών θειαζιδικού τύπου μπορεί να αυξηθεί με
αντιχολινεργικούς παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη, προφανώς λόγω
της μείωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού κένωσης του
στομάχου. Από την άλλη, αναμένεται ότι τα προκινητικά φάρμακα όπως η
σισαπρίδη ενδέχεται να ελαττώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα των διουρητικών
θειαζιδικού τύπου.
Αμανταδίνη
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να
αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλεί η
αμανταδίνη.
Ρητίνες ανταλλαγής ιόντων
Η απορρόφηση των διουρητικών θειαζιδικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης
της υδροχλωροθειαζίδης, μειώνεται από τη χολεστυραμίνη ή τη
χολεστιπόλη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτικά αποτελέσματα
των θειαζιδικών διουρητικών. Ωστόσο, η χορήγηση της δόσης της
υδροχλωροθειαζίδης και της ρητίνης έτσι ώστε η υδροχλωροθειαζίδη να
χορηγείται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση της
ρητίνης, θα μπορούσε ενδεχομένως να ελαχιστοποιήσει αυτή την
αλληλεπίδραση.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να
μειώσουν τη νεφρική αποβολή κυτταροτοξικών παραγόντων (π.χ.
κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές
τους δράσεις.
Μη εκπολωτικά χαλαρωτικά των σκελετικών μυών
(π.χ. τουβοκουραρίνη)
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενισχύουν τη
δράση των χαλαρωτικών των σκελετικών μυών όπως των παραγώγων του
κουραρίου.
Κυκλοσπορίνη
10
Η παράλληλη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
εμφάνισης υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Οινόπνευμα, βαρβιτουρικά ή ναρκωτικά
Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών με ουσίες που επίσης
έχουν υποτασική δράση (π.χ. μέσω μείωσης της δράσης του συμπαθητικού
κεντρικού νευρικού συστήματος ή μέσω άμεσης αγγειοδιαστολής) μπορεί να
εντείνει την ορθοστατική υπόταση.
Μεθυλντόπα
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας σε ασθενείς
που λαμβάνουν παράλληλη θεραπεία με μεθυλντόπα και υδροχλωροθειαζίδη.
Ιωδιούχα σκιαγραφικά
Σε περίπτωση επαγόμενης από διουρητικά αφυδάτωσης, υπάρχει αυξημένος
κίνδυνος εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ειδικά με υψηλές δόσεις
του παραγώγου του ιωδίου. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατωθούν εκ νέου
πριν από τη χορήγηση.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Βαλσαρτάνη
Η χρήση των Ανταγωνιστών των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs)
δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η
χρήση AIIRAs αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης
(βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα
από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν ήταν
καταληκτικές, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποια μικρή αύξηση του
κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για
τον κίνδυνο με τους αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
(AIIRAs), παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν για αυτή την τάξη
φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRAs θεωρηθεί
απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να
αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν
καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs θα πρέπει να διακόπτεται
αμέσως, και, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική
θεραπεία.
Έκθεση από τη θεραπεία με AIIRAs κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι
γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική
λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και
νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ.
επίσης παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση που η έκθεση σε AIIRAs έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο
της κύησης, συνιστάται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός έλεγχος της
νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AIIRAs θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και
4.4).
11
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια
της κύησης, ειδικά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βασιζόμενοι στον
φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της
κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να διακινδυνέψει την εμβρυο-
πλακουντική άρδευση και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές
επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχές στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και
θρομβοπενία.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της
βαλσαρτάνης κατά το θηλασμό.
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επομένως η χρήση
του VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ κατά τη διάρκεια του
θηλασμού δεν συνιστάται. Εναλλακτικές θεραπείες με πιο καθιερωμένα
προφίλ ασφάλειας κατά το θηλασμό είναι προτιμότερες, ειδικά κατά το
θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν στοιχεία για τις επιδράσεις της βαλσαρτάνης ή της
υδροχλωροθειαζίδης στη γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις της
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών. Κατά την οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανών, πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανισθεί ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε κλινικές μελέτες και
εργαστηριακά ευρήματα και παρουσιάζονται συχνότερα με βαλσαρτάνη και
υδροχλωροθειαζίδη σε σχέση με εικονικό φάρμακο και μεμονωμένες
αναφορές μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου παρουσιάζονται
παρακάτω ανάλογα με την κατηγορία συστήματος οργάνων. Ανεπιθύμητες
ενέργειες που είναι γνωστό ότι παρουσιάζονται με κάθε συστατικό όταν
χορηγείται μεμονωμένα, αλλά που δεν έχουν διαπιστωθεί σε κλινικές
μελέτες, μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη θεραπεία με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται σύμφωνα με τη
συχνότητά τους και οι συχνότερες αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας
την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),
όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000),
πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση
τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
12
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές Αφυδάτωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Ζάλη
Όχι συχνές Παραισθησία
Μη γνωστές Συγκοπή
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές Θαμπή όραση
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές
Εμβοές
Αγγειακές διαταραχές
Όχι συχνές
Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Όχι συχνές
Βήχας
Μη γνωστές Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ σπάνιες
Διάρροια
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Όχι συχνές Μυαλγία
Πολύ σπάνιες
Αρθραλγ
ία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις
Μη γνωστές
Αυξημένο ουρικό οξύ ορού, αυξημένη
χολερυθρίνη
ορού και κρεατινίνη ορού, υποκαλιαιμία,
υπονατριαιμία, αύξηση αζώτου ουρίας αίματος,
ουδετεροπενία
Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τα μεμονωμένα συστατικά
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν με ένα από
τα μεμονωμένα συστατικά μπορεί να είναι πιθανές ανεπιθύμητες
αντιδράσεις και με το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ,
ακόμη κι εάν δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά την περίοδο
κυκλοφορίας του φαρμάκου.
Πίνακας 2. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με βαλσαρτάνη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
13
Μη γνωστές Μείωση αιμοσφαιρίνης, μείωση
αιματοκρίτη, θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Λοιπές αντιδράσεις
υπερευαισθησίας/αλλεργικές
αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης
ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μη γνωστές Αύξηση καλίου ορού, υπονατριαιμία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές
Αγγειίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση τιμών παραμέτρων ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, δερματίτιδα
πομφολυγώδης, εξάνθημα, κνησμός
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια
Πίνακας 3. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται εκτεταμένα εδώ και πολλά χρόνια,
συχνά σε υψηλότερες δόσεις σε σχέση με εκείνες που χορηγούνται με το
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ. Οι παρακάτω
ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
μονοθεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης:
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες Θρομβοπενία, ενίοτε με πορφύρα
Πολύ σπάνιες Ακοκκιοκυττάρωση, λευκοπενία,
αιμολυτική αναιμία, ανεπάρκεια
μυελού των οστών
Μη γνωστές Απλαστική αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
14
Διαταραχές του μεταβολισμού
και της θρέψης
Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία, αύξηση των λιπιδίων
του αίματος (κυρίως σε υψηλές
δόσεις)
Συχνές Υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία,
υπερουριχαιμία
Σπάνιες Υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία,
γλυκοζουρία και επιδείνωση της
διαβητικής μεταβολικής κατάστασης
Πολύ σπάνιες Υποχλωραιμική αλκάλωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Σπάνιες Κατάθλιψη, διαταραχές του ύπνου
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Σπάνιες Κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες
Έκπτωση οπτικής οξύτητας
Μη γνωστές Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες Καρδιακές αρρυθμίες
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Ορθοστατική υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Πολύ σπάνιες
Αναπνευστική δυσχέρεια,
συμπεριλαμβανομένης
πνευμονίτιδας και πνευμονικού
οιδήματος
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές
Απώλεια όρεξης, ήπια ναυτία και
έμετος
Σπάνιες Δυσκοιλιότητα, γαστρεντερική
δυσφορία, διάρροια
Πολύ σπάνιες Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Σπάνιες
Ενδοηπατική χολόσταση ή ίκτερος
Δ ιαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Μη γνωστές
Νεφρική δυσλειτουργία, οξεία
νεφρική ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές Κνίδωση και λοιπές μορφές
εξανθήματος
15
Σπάνιες
Φωτοευαισθησία
Πολύ σπάνιες
Νεκρωτική αγγειίτιδα και τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση, αντιδράσεις
ομοιάζουσες με δερματικό
ερυθηματώδη λύκο,
επανενεργοποίηση δερματικού
ερυθηματώδους λύκου
Μη γνωστές
Πολύμορφο ερύθημα
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Μη γνωστές
Πυρεξία, εξασθένηση
Διαταραχές του
μυοσκελετικού συστήματος
και του συνδετικού ιστού
Μη γνωστές
Μυικός σπασμός
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές Ανικανότητα
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να καταλήξει σε αξιοσημείωτη
υπόταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης,
κυκλοφορική κατέρρειψη και/ή καταπληξία. Επιπροσθέτως, μπορεί να
εμφανιστούν τα παρακάτω σημεία και συμπτώματα λόγω υπερδοσολογίας
του συστατικού της υδροχλωροθειαζίδης: ναυτία, υπνηλία, υποογκαιμία και
διαταραχές των ηλεκτρολυτών που συσχετίζονται με καρδιακές αρρυθμίες
και μυϊκούς σπασμούς.
Θεραπεία
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον τύπο και
τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής
κατάστασης είναι πρωταρχικής σπουδαιότητας. Εάν παρουσιασθεί υπόταση,
ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να γίνει ταχεία
αναπλήρωση άλατος και όγκου ύδατος.
16
Η βαλσαρτάνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση λόγω της
ισχυρής τάσης σύνδεσης με το πλάσμα, ενώ η κάθαρση της
υδροχλωροθειαζίδης θα επιτευχθεί με διύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης II και
διουρητικά, βαλσαρτάνη και διουρητικά, κωδικός ATC: C09D A03.
Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο
μελέτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη 12,5
mg, παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) και υδροχλωροθειαζίδη 25 mg
(6,8/5,7 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών
ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (60%) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (25%) και υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (27%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο
μελέτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 80 mg,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) σε σχέση με
βαλσαρτάνη 80 mg (3,9/5,1 mmHg) και βαλσαρτάνη 160 mg (6,5/6,2 mmHg).
Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε
(διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (51%) σε σχέση με βαλσαρτάνη
80 mg (36%) και βαλσαρτάνη 160 mg (37%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διάφορους συνδυασμούς
δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά
τους, παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) σε σχέση με
το εικονικό φάρμακο (1,9/4,1 mmHg) και την υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg) και τη βαλσαρτάνη 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Επιπροσθέτως,
σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική
ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
80/12,5 mg (64%) σε σχέση με εικονικό φάρμακο (29%) και
υδροχλωροθειαζίδη (41%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο
μελέτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη 12,5
mg, παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά
17
μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (ΑΠ<140/90 mmHg ή μείωση
της συστολικής ΑΠ ≥20 mmHg ή μείωση της διαστολικής ΑΠ ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (50%) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (25%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο
μελέτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 160 mg,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) σε σχέση με
βαλσαρτάνη 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Η διαφορά των μειώσεων της ΑΠ
ανάμεσα στις δόσεις 160/25 mg και 160/12,5 mg επίσης πέτυχε στατιστική
σημαντικότητα. Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών
ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (68%) 160/12,5 mg (62%) σε
σχέση με βαλσαρτάνη 160 mg (49%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διάφορους συνδυασμούς
δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά
τους, παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) και 160/25
mg (22,5/15,3 mmHg) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (1,9/4,1 mmHg) και τις
αντίστοιχες μονοθεραπείες, δηλ. υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg),
την υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (12,7/9,3 mmHg) και την βαλσαρτάνη 160 mg
(12,1/9,4 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών
ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση >10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25mg (81%) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (76%) σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο (29%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες δηλ., υδροχλωροθειαζίδη
12,5 mg (41%), υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (54%) και βαλσαρτάνη 160 mg
(59%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο
μελέτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 320 mg,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) σε σχέση με
βαλσαρτάνη 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Η διαφορά των μειώσεων της συστολικής ΑΠ ανάμεσα στις δόσεις 320/25
mg και 320/12,5 mg επίσης πέτυχε στατιστική σημαντικότητα.
Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε
(διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/25mg (75%) και 320/12,5 mg (69%) σε
σχέση με βαλσαρτάνη 320 mg (53%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διάφορους συνδυασμούς
δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά
τους, παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
18
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) και 320/25
mg (24,7/16,6 mmHg) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (7,0/5,9 mmHg) και τις
αντίστοιχες μονοθεραπείες, δηλ. υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (11,1/9,0
mmHg), την υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (14,5/10,8 mmHg) και την βαλσαρτάνη
320 mg (13,7/11,3 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό
ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/25mg (85%) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/12,5 mg (83%) σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο (45%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες δηλ., υδροχλωροθειαζίδη
12,5 mg (60%), υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (66%) και βαλσαρτάνη 320 mg
(69%).
Μειώσεις του καλίου ορού που εξαρτώνται από τη δόση, παρουσιάστηκαν σε
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη.
Μείωση του καλίου του ορού παρουσιάστηκε συχνότερα σε ασθενείς στους
οποίους χορηγήθηκε υδροχλωροθειαζίδη 25 mg σε σχέση με εκείνους στους
οποίους χορηγήθηκε υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg. Σε ελεγχόμενες κλινικές
μελέτες με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, η επίδραση μείωσης του καλίου
από την υδροχλωροθειαζίδη μετριάστηκε από την καλιοσυντηρητική
επίδραση της βαλσαρτάνης.
Οι ευεργετικές επιδράσεις της βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα και
νοσηρότητα είναι αυτή τη στιγμή άγνωστες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια θεραπεία με
υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής
θνησιμότητας και νοσηρότητας.
Βαλσαρτάνη
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, και ειδικός
ανταγωνιστής υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον
υπότυπο ΑΤ
1
του υποδοχέα, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις
της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ στο
πλάσμα, λόγω του αποκλεισμού του υποδοχέα ΑΤ1 με τη βαλσαρτάνη μπορεί
να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ2 ο οποίος εμφανίζεται να
αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα ΑΤ1. Η βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει
καμιά μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα ΑΤ1 και έχει πολύ
μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου 20.000 φορές) για τον υποδοχέα ΑΤ
1
από ότι για τον υποδοχέα ΑΤ2. Η βαλσαρτάνη δε δεσμεύεται ή δεν αποκλείει
άλλους υποδοχείς ορμονών ή αυλούς ιόντων, που είναι γνωστοί για τη
σπουδαιότητά τους στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, γνωστό επίσης ως κινινάση ΙΙ, που
μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και αποδομεί τη
βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της
βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι
απίθανο να σχετίζονται με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές, όπου η
βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα
εμφάνισης του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά μικρότερη (P < 0,05) σε
ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη από ό,τι σε
εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (2,6%
έναντι 7,9% αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού
βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των
ατόμων της δοκιμής, που έλαβαν βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που
19
πήραν ένα θειαζιδικό διουρητικό, είχαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5%
εκείνων, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (P <
0,05).
Η χορήγηση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν
αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί η
συχνότητα του σφυγμού. Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση
εφάπαξ δόσης από το στόμα, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης
εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί για
περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά την
επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με
οποιαδήποτε δόση επιτυγχάνεται γενικά μέσα σε 2-4 εβδομάδες και
διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη μείωση της
αρτηριακής πίεσης.
Η απότομη διακοπή της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετισθεί με υπερτασική
αναπήδηση (rebound hypertension) ή με άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η
βαλσαρτάνη έχει φανεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα
ούρα. Η μελέτη MARVAL (μείωση μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη)
αξιολόγησε τη μείωση της απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με
βαλσαρτάνη (80-160 mg μία φορά την ημέρα) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg
μια φορά την ημέρα), σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58
χρόνια, 265 άντρες) με μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 μg/min,
αμλοδιπίνη: 55,4 μg/min), με φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με
διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 µmol/l ). Στις 24
εβδομάδες, η UAE μειώθηκε (p < 0,001) κατά 42% (-24,2 μg/min; 95% Δ.Ε.:
-40,4 έως -19,1) με βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (-1,7 μg/min, 95% Δ.Ε.:
-5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της
αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες. Η μελέτη Diovan Reduction of Proteinuria
(DROP) εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη
μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίεση=150/88
mmHg) με διαβήτη τύπου 2, λευκωματινουρία (μέση=102 μg/min, 20-700
μg/min) και διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού=80
µmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης
(160, 320 και 640 mg μία φορά την ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30
εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να καθορίσει τη βέλτιστη δόση της
βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη
τύπου 2. Σε 30 εβδομάδες, το ποσοστό αλλαγής στην UAE μειώθηκε
σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με βαλσαρτάνη 160 mg (95%
Δ.Ε: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95% Δ.Ε.: 31 έως
54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσαν κλινικά σχετικές
μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Υδροχλωροθειαζίδη
Το σημείο δράσης των θειαζιδικών διουρητικών βρίσκεται κυρίως στο άπω
νεφρικό ελικοειδές σωληνάριο. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει ένας υποδοχέας
υψηλής συγγένειας στο νεφρικό φλοιό ως κύριο σημείο δέσμευσης για τη
δράση των θειαζιδικών διουρητικών και την αναστολή της μεταφοράς NaCl
στο άπω ελικοειδές σωληνάριο. Ο τρόπος δράσης των θειαζιδών είναι μέσω
της αναστολής του συμμεταφορέα Na+Cl
-
ίσως με τον ανταγωνισμό για το
20
σημείο Cl
-
, επηρεάζοντας, ως εκ τούτου, τους μηχανισμούς
επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών: άμεσα με την αύξηση της αποβολής
νατρίου και χλωρίου σε ίσο βαθμό κατά προσέγγιση και έμμεσα με αυτή τη
διουρητική δράση που μειώνει τον όγκο του πλάσματος, με συνακόλουθες
αυξήσεις της δράσης της ρενίνης στο πλάσμα, της έκκρισης αλδοστερόνης
και της απώλειας καλίου μέσω των ούρων και μείωση του καλίου του ορού.
Ο σύνδεσμος ρενίνης-αλδοστερόνης διαμεσολαβείται από την αγγειοτασίνη
ΙΙ, οπότε με τη συγχορήγηση βαλσαρτάνης, η μείωση του καλίου του ορού
είναι λιγότερο προεξάρχουσα σε σχέση με εκείνη που παρατηρείται με
μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται κατά 30%
περίπου όταν συγχορηγείται με βαλσαρτάνη. Η κινητική της βαλσαρτάνης
δεν επηρεάζεται αισθητά από τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης. Αυτή η
παρατηρούμενη αλληλεπίδραση δεν έχει καμία επίδραση στη συνδυασμένη
χρήση βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης, εφόσον ελεγχόμενες κλινικές
μελέτες έχουν δείξει σαφή αντιυπερτασική επίδραση, μεγαλύτερη από εκείνη
που αποκτάται όταν χορηγείται μεμονωμένα οποιαδήποτε δραστική ουσία ή
εικονικό φάρμακο.
Βαλσαρτάνη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες.
Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23%. Οι τροφές μειώνουν την
έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου 40%
και τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
) κατά περίπου 50%,
παρόλο που 8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των δόσεων οι συγκεντρώσεις
της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα που πήρε
τροφή και αυτήν που νήστεψε. Αυτή η μείωση στην περιοχή συγκεντρώσεων
κάτω από την καμπύλη (AUC), ωστόσο, δε συνοδεύεται από κλινικά
σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση, επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί
να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα από
ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η
βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη
δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ορού (94-97%), κυρίως με τη
λευκωματίνη του ορού.
Βιομετασχηματισμός
Η βαλσαρτάνη δε βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο
το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυ-μεταβολίτης έχει
αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10%
των συγκεντρώσεων της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της
βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Απέκκριση
21
Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t
½α
<1 ώρα και
t
½ß
περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη απεκκρίνεται στα κόπρανα (περίπου το
83% της δόσης) και στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως
αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της
βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της κάθαρση
είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας
ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Υδροχλωροθειαζίδη
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης έπειτα από μία δόση από το στόμα,
είναι ταχεία (t
max
περίπου 2 h). Η αύξηση στη μέση AUC είναι γραμμική και
ανάλογη της δόσης εντός του θεραπευτικού εύρους.
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης έχει
μικρή ή μηδαμινή κλινική σημασία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της
υδροχλωροθειαζίδης είναι 70% μετά από χορήγηση από το στόμα.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 4-8 l/kg.
Η κυκλοφορούσα υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με
πρωτεΐνες ορού (40-70%), και κυρίως λευκωματίνη ορού. Η
υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται ακόμη στα ερυθροκύτταρα σε επίπεδα
περίπου 3 φορές από εκείνα στο πλάσμα.
Αποβολή
Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Η
υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής ο
οποίος κυμαίνεται από 6 έως 15 ώρες στην τελική φάση της αποβολής. Δεν
υπάρχει μεταβολή στην κινητική της υδροχλωροθειαζίδης μετά από
επαναλαμβανόμενη χορήγηση και η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν
χορηγείται άπαξ ημερησίως. Περισσότερο από 95% της απορροφούμενης
δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτη ένωση στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση
συνίσταται σε παθητική διήθηση και ενεργή αποβολή στο νεφρικό
σωληνάριο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας
Ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε
ορισμένα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας από ότι σε νέα άτομα. Ωστόσο, δεν
έχει καταδειχθεί ότι αυτό έχει οποιαδήποτε κλινική σημασία.
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση
υδροχλωροθειαζίδης είναι μειωμένη και στους υγιείς και στα
υπερτασικάάτομα μεγαλύτερης ηλικίας σε σχέση με νεαρούς υγιείς
εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στη συνιστώμενη δόση VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ δεν
απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για ασθενείς με Ρυθμό Σπειραματικής
Διήθησης (GFR) 30-70 ml/min.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30 ml/min) και
ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση, δεν διατίθενται δεδομένα για
22
το VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ. Η βαλσαρτάνη συνδέεται
σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα και δεν πρόκειται να
απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση, ενώ η κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης θα
επιτευχθεί με αιμοδιάλυση.
Παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας, τα μέσα μέγιστα επίπεδα και οι τιμές
AUC της υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα αυξάνονται ενώ η απέκκριση από
τα ούρα μειώνεται. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία,
παρατηρήθηκε αύξηση της AUC της υδροχλωροθειαζίδης στο 3πλάσιο. Σε
ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC
στο 8πλάσιο. Η υδροχλωροθειαζίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπια (n=6) έως μέτρια
(n=5) ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση στη βαλσαρτάνη αυξήθηκε κατά
περίπου 2 φορές σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές (βλ. παραγράφους 4.2
και 4.4).
Δεν διατίθενται δεδομένα για τη χρήση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Η ηπατοπάθεια δεν επηρεάζει
σημαντικά τη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η δυνητική τοξικότητα του συνδυασμού βαλσαρτάνης - υδροχλωροθειαζίδης
μετά από χορήγηση από το στόμα διερευνήθηκε σε αρουραίους και πιθήκους
(marmoset) σε μελέτες που διήρκησαν μέχρι έξι μήνες. Δεν προέκυψαν
ευρήματα που θα απέκλειαν τη χρήση θεραπευτικών δόσεων στον άνθρωπο.
Το πιθανότερο είναι οι μεταβολές που παρήγαγε ο συνδυασμός στις μελέτες
χρόνιας τοξικότητας να έχουν προκληθεί από το συστατικό της
βαλσαρτάνης. Το τοξικολογικά στοχευόμενο όργανο ήταν ο νεφρός και η
αντίδραση είναι πιο αισθητή στους πιθήκους marmoset παρά στους
αρουραίους. Ο συνδυασμός οδήγησε σε νεφρική βλάβη (νεφροπάθεια με
σωληναριακή βασεοφιλία, αυξήσεις της ουρίας στο πλάσμα, της κρεατινίνης
στο πλάσμα και του καλίου του ορού, αυξήσεις του όγκου των ούρων και
των ηλεκτρολυτών στα ούρα από 30 mg/kg/ημερησίως βαλσαρτάνη + 9
mg/kg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και 10 + 3 mg/kg/ημέρα σε
πιθήκους marmoset), πιθανόν μέσω μεταβολής της αιμοδυναμικής των
νεφρών. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9
και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD)
βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στους
πιθήκους marmoset, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,3 και 1,2 φορές τη
μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και
υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί θεωρούν λαμβανόμενη
από το στόμα δόση 320 mg/ημέρα βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με 25 mg/ημέρα
υδροχλωροθειαζίδη και ασθενή 60 kg.)
Υψηλές δόσεις συνδυασμού βαλσαρτάνης - υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσαν
μειώσεις των δεικτών ερυθροκυττάρων (αριθμός ερυθροκυττάρων,
αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, από 100 + 31 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους και
30 + 9 mg/kg/ημέρα σε πιθήκους marmoset). Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο,
23
αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 3,0 και 12 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη
δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση
mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα,
αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον
άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι
υπολογισμοί θεωρούν λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320 mg/ημερησίως
βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με 25 mg/ημερησίως υδροχλωροθειαζίδη και
ασθενή 60 kg).
Στους πιθήκους marmoset παρατηρήθηκε βλάβη στο γαστρικό βλεννογόνο (από
30 + 9 mg/kg/ημέρα). Ο συνδυασμός οδήγησε ακόμη σε υπερπλασία των
προσαγωγών αρτηριδίων στο νεφρό (στα 600 + 188 mg/kg/ημέρα στους
αρουραίους και από 30 + 9 mg/kg/ημέρα στους πιθήκους marmoset). Αυτές οι
δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5
φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης
και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο,
αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 18 και 73 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη
δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση
mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί θεωρούν λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320
mg/ημερησίως βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με 25 mg/ημερησίως
υδροχλωροθειαζίδη και ασθενή 60 kg).
Οι προαναφερόμενες επιδράσεις φαίνεται να οφείλονται στις
φαρμακολογικές επιδράσεις υψηλών δόσεων βαλσαρτάνης (αποκλεισμός της
απελευθέρωσης ρενίνης από επαγόμενη από αγγειοτασίνη ΙΙ αναστολή, με
διέγερση των κυττάρων παραγωγής ρενίνης) και παρουσιάζονται και με
αναστολείς ΜΕΑ. Αυτά τα ευρήματα φαίνεται να μην έχουν σχετικότητα με
τη χρήση θεραπευτικών δόσεων βαλσαρτάνης στον άνθρωπο.
Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης-υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει δοκιμαστεί για
μεταλλαξιογένεση, χρωμοσωματική θραύση ή καρκινογένεση, εφόσον δεν
υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπίδρασης ανάμεσα στις δύο ουσίες. Ωστόσο,
αυτοί οι έλεγχοι πραγματοποιήθηκαν χωριστά με βαλσαρτάνη και
υδροχλωροθειαζίδη και δεν παρήγαγαν ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης,
χρωμοσωματικής θραύσης ή καρκινογένεσης.
Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις βαλσαρτάνης (600 mg/kg/ημέρα)
κατά τις τελευταίες ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε
μικρότερη επιβίωση, χαμηλότερη αύξηση βάρους και καθυστερημένη
ανάπτυξη (αποκόλληση του πτερυγίου του ωτός και του έξω ακουστικού
πόρου) των απογόνων (βλ. παράγραφο 4.6). Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους
(600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη
δόση σε βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του
στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών). Παρόμοια
ευρήματα διαπιστώθηκαν με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους
και κουνέλια. Σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης (Τμήμα ΙΙ) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και κουνέλια, δεν υπήρχαν
ενδείξεις τερατογένεσης, ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα
συσχετιζόμενη με μητρική τοξικότητα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
24
μΚυτταρίνη ικροκρυσταλλική
Κροσποβιδόνη
Μαγνήσιο στεατικό
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές, άνυδρο
Επικάλυψη:
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(80+12,5) mg:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Tάλκης
Tιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (160 mg+12,5) mg:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Tάλκης
Tιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (160+25) mg :
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000
Tάλκης
Tιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172)
Σιδήρου οξείδιο, μέλαν (E172)
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(320+12,5)
mg
:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000
Tάλκης
Tιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο, μέλαν (E172)
VALSARTAN
+
HYDROCHLOROTHIAZIDE
/
SANDOZ
(320+25)
mg
:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000
Tάλκης
Tιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
25
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (80+12,5) mg, -(160+12,5)
mg, -(160+25) mg, -(320+12,5) mg, -(320+25) mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία:
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (80+12,5) mg, -(160+12,5)
mg , -(160+25) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PVDC/AL
Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PE/PVDC/AL
Συσκευασίες κυψέλης από PA/AL/PVC/AL
Μεγέθη συσκευασίας: μία συσκευασία περιέχει 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50,
50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ή 280 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ 320 mg/12,5 mg, -(320+25)
mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PVDC/AL
Συσκευασίες κυψέλης από PA/AL/PVC/AL
Μεγέθη συσκευασίας: μία συσκευασία περιέχει 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50,
50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ή 280 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl, Αυστρία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (80+12,5) mg: 69865/4-10-
2011
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (160+12,5) mg: 69866/4-10-
2011
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (160+25) mg: 69867/4-10-
2011
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (320+12,5) mg: 69868/4-10-
26
2011
VALSARTAN+HYDROCHLOROTHIAZIDE/SANDOZ (320+25) mg: 69869/4-10-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
4-10-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
27
