SPC :
CEHADO SOFT.CAPS 10MG/CAP BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
CEHADO 10 mg καψάκια μαλακά
CEHADO 30 mg καψάκια μαλακά
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο μαλακό περιέχει 10 mg alitretinoin.
Κάθε καψάκιο μαλακό περιέχει 30 mg alitretinoin.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις
Έλαιο φασολιών σόγιας. Κάθε καψάκιο 10 mg περιέχει 176,50 mg έλαιο
φασολιών σόγιας.
Έλαιο φασολιών σόγιας. Κάθε καψάκιο 30 mg περιέχει 282,40 mg έλαιο
φασολιών σόγιας.
Σορβιτόλη. Κάθε καψάκιο 10 mg περιέχει 20,08 mg σορβιτόλης.
Σορβιτόλη. Κάθε καψάκιο 30 mg περιέχει 25,66 mg σορβιτόλης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, μαλακό,
Καψάκιο καφέ ωοειδές μήκους περίπου 11 mm και πλάτους 7 mm που φέρει τον
κωδικό “A1”
Καψάκιο καφεκόκκινο ωοειδές μήκους περίπου 13 mm και πλάτους 8 mm που
φέρει τον κωδικό “A3”
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το CEHADO ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες που έχουν βαρύ χρόνιο έκζεμα
χειρών που δεν ανταποκρίνεται σε θεραπεία με ισχυρά τοπικά
κορτικοστεροειδή.
Οι ασθενείς στους οποίους το έκζεμα έχει κυρίως χαρακτηριστικά
υπερκεράτωσης είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν στη θεραπεία από εκείνους
στους οποίους το έκζεμα εμφανίζεται κυρίως ως πομφόλυγας (βλέπε παράγραφο
5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το CEHADO θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από δερματολόγους ή
ιατρούς με εμπειρία στη χρήση συστηματικών ρετινοειδών που έχουν πλήρη
κατανόηση των κινδύνων της συστηματικής θεραπείας με ρετινοειδή και των
απαιτήσεων παρακολούθησης. Οι συνταγές CEHADO για γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να περιοριστούν σε 30 ημέρες θεραπείας
και η συνέχιση της θεραπείας απαιτεί νέα συνταγή. Ιδανικά, το τεστ κύησης, η
1
έκδοση συνταγής και η διανομή CEHADO θα πρέπει να πραγματοποιούνται την
ίδια ημέρα. Η διανομή CEHADO θα πρέπει να γίνει εντός 7 ημερών το πολύ από
τη συνταγογράφηση.
Η συνιστώμενη δόση για το CEHADO είναι 10 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για το CEHADO είναι 30 mg άπαξ ημερησίως. Σε
ασθενείς με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη δόση των 30 mg
μπορεί να ληφθεί υπόψη μια μείωση της δόσης σε 10 mg άπαξ ημερησίως. Σε
μελέτες διερεύνησης των ημερήσιων δόσεων 10 mg και 30 mg, αμφότερες οι
δόσεις οδήγησαν σε θεραπεία της νόσου. Η δόση των 30 mg παρείχε πιο
γρήγορη απόκριση και υψηλότερο ποσοστό απόκρισης. Η ημερήσια δόση των
10 mg σχετίστηκε με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 5.1).
Διάρκεια θεραπείας
Ένα θεραπευτικό σχήμα του CEHADO μπορεί να δοθεί για 12 έως 24 εβδομάδες
ανάλογα με την απόκριση. Διακοπή της θεραπείας συνιστάται σε ασθενείς που
έχουν επιτύχει καθαρά ή σχεδόν καθαρά χέρια νωρίτερα από τις 24 εβδομάδες
(βλέπε παράγραφο 5.1). Το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας θα πρέπει,
επίσης, να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς που εξακολουθούν να έχουν βαριά
νόσο μετά τις πρώτες 12 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας.
Επανέναρξη θεραπείας
Στην περίπτωση υποτροπής, οι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από περαιτέρω
θεραπευτικά σχήματα CEHADO (βλέπε παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται με ένα κύριο γεύμα άπαξ ημερησίως,
κατά προτίμηση την ίδια ώρα της ημέρας (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το CEHADO δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται αν το έκζεμα του ασθενούς
μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με συνήθη μέτρα, όπως προστασία δέρματος,
αποφυγή αλλεργιογόνων και ερεθιστικών παραγόντων και αγωγή με ισχυρά
τοπικά κορτικοστεροειδή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το CEHADO δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το CEHADO αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή
νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (βλέπε παράγραφο 4.3).
Το CEHADO δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας ή της συχνότητας χορήγησης
της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το CEHADO αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε
παράγραφο 4.3).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας και της συχνότητας χορήγησης
της δόσης σε ασθενείς άνω των 65 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2).
4.3 Αντενδείξεις
2
Η κύηση αποτελεί απόλυτη αντένδειξη στη θεραπεία με CEHADO (βλ.
παράγραφο 4.6).
Το CEHADO αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός αν
πληρούνται όλες οι συνθήκες του Προγράμματος Πρόληψης Εγκυμοσύνης
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Το CEHADO περιέχει σογιέλαιο και σορβιτόλη. Ασθενείς που είναι αλλεργικοί
σε φιστίκια και σόγια ή με σπάνια κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη δεν
θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Το CEHADO αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν.
Το CEHADO αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς
Με ηπατική ανεπάρκεια.
Με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.
Με μη ελεγχόμενη υπερχοληστερολαιμία
Με μη ελεγχόμενη υπερτριγλυκεριδαιμία.
Με μη ελεγχόμενο υποθυρεοειδισμό.
Με υπερβιταμίνωση Α.
Με υπερευαισθησία είτε σε alitretinoin, σε άλλα ρετινοειδή ή σε κάποιο
από τα έκδοχα, που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, ιδιαιτέρως στην
περίπτωση αλλεργιών σε φιστίκια ή σόγια.
Με λήψη συνοδού θεραπείας με τετρακυκλίνες (βλέπε παράγραφο 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Πρόγραμμα Πρόληψης Εγκυμοσύνης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ΤΕΡΑΤΟΓΟΝΟ.
Το CEHADO αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός αν
πληρούνται όλες οι ακόλουθες συνθήκες του Προγράμματος Πρόληψης
Εγκυμοσύνης:
Η ασθενής κατανοεί τον κίνδυνο τερατογένεσης.
Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη για αυστηρή παρακολούθηση, σε μηνιαία
βάση.
Η ασθενής κατανοεί και αποδέχεται την ανάγκη για αποτελεσματική
αντισύλληψη, χωρίς διακοπή, από 1 μήνα πριν την έναρξη θεραπείας,
καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας και έως 1 μήνα μετά το τέλος της
θεραπείας. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον μία και κατά
προτίμηση δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης
συμπεριλαμβανομένης μιας μεθόδου φραγμού.
Ακόμα και αν είναι αμηνορροϊκή θα πρέπει να ακολουθεί όλες τις
συστάσεις για αποτελεσματική αντισύλληψη.
Θα πρέπει να είναι σε θέση να συμμορφώνεται με αποτελεσματικά μέτρα
αντισύλληψης.
Είναι πληροφορημένη και κατανοεί τις δυνητικές συνέπειες μιας
εγκυμοσύνης και την ανάγκη να συμβουλευτεί γρήγορα το γιατρό αν
υπάρχει κίνδυνος εγκυμοσύνης.
Κατανοεί την ανάγκη και δέχεται να υποβάλλεται σε τεστ κύησης πριν,
κατά τη διάρκεια και 5 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.
Η ασθενής αναγνωρίζει ότι έχει κατανοήσει τους κινδύνους και τις
απαραίτητες προφυλάξεις που σχετίζονται με τη χρήση CEHADO.
3
Αυτές οι συνθήκες αφορούν επίσης γυναίκες που δεν είναι τρεχόντως
σεξουαλικά ενεργές, εκτός αν ο συνταγογράφων γιατρός θεωρεί ότι υπάρχουν
αναμφισβήτητοι λόγοι που υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει κίνδυνος
εγκυμοσύνης.
Ο συνταγογράφων γιατρός πρέπει να διασφαλίσει ότι:
Η ασθενής συμμορφώνεται με τις συνθήκες για πρόληψη εγκυμοσύνης
όπως αναγράφονται παραπάνω, συμπεριλαμβανομένης της επιβεβαίωσης
ότι η ασθενής έχει επαρκές επίπεδο κατανόησης.
Η ασθενής έχει αποδεχτεί τις προαναφερθείσες συνθήκες.
Η ασθενής χρησιμοποίησε τουλάχιστον μία και κατά προτίμηση δύο
μεθόδους αποτελεσματικής αντισύλληψης συμπεριλαμβανομένης μιας
μεθόδου φραγμού για τουλάχιστον 1 μήνα πριν την έναρξη θεραπείας και
θα συνεχίσει να χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη καθόλη την
περίοδο θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη διακοπή της
θεραπείας.
Αρνητικά αποτελέσματα τεστ κύησης έχουν ληφθεί πριν, κατά τη διάρκεια
και 5 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας. Οι ημερομηνίες και τα
αποτελέσματα των τεστ κύησης θα πρέπει να τεκμηριώνονται.
Αντισύλληψη
Στις γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να παρέχονται περιεκτικές πληροφορίες για
την πρόληψη εγκυμοσύνης και θα πρέπει να παραπέμπονται για συστάσεις
αντισύλληψης αν δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Ως ελάχιστη απαίτηση, οι γυναίκες ασθενείς σε δυνητικό κίνδυνο εγκυμοσύνης
πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αποτελεσματική μέθοδο
αντισύλληψης. Κατά προτίμηση, η ασθενής θα πρέπει να χρησιμοποιεί δύο
συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης συμπεριλαμβανομένης μιας μεθόδου
φραγμού. Η αντισύλληψη θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 1 μήνα μετά
τη διακοπή της θεραπείας με το CEHADO, ακόμα και σε αμηνορροϊκές
ασθενείς.
Τεστ κύησης
Σύμφωνα με την τοπική πρακτική, συνιστάται η εκτέλεση τεστ κύησης με
ιατρική επίβλεψη με ελάχιστη ευαισθησία 25 mIU/mL στις 3 πρώτες ημέρες του
έμμηνου κύκλου, ως εξής:
Ένα μήνα πριν την έναρξη θεραπείας
Για τον αποκλεισμό της πιθανότητας εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη
αντισύλληψης, συνιστάται η εκτέλεση ενός αρχικού τεστ κύησης με
ιατρική επίβλεψη και η καταγραφή της ημερομηνίας και του
αποτελέσματος αυτού. Σε ασθενείς με μη κανονική έμμηνο ρύση, ο
χρονισμός αυτού του τεστ κύησης θα πρέπει να αντανακλά την σεξουαλική
δραστηριότητα της ασθενούς και θα πρέπει να γίνεται περίπου 3
εβδομάδες από την τελευταία σεξουαλική επαφή της ασθενούς χωρίς
προφύλαξη. Ο συνταγογράφων γιατρός θα πρέπει να εκπαιδεύσει την
ασθενή αναφορικά με την αντισύλληψη.
Στην αρχή της θεραπείας
Ένα τεστ κύησης υπό ιατρική επίβλεψη θα πρέπει επίσης να εκτελείται
κατά τη συνάντηση με το γιατρό όταν συνταγογραφείται CEHADO ή κατά
τις 3 ημέρες πριν την επίσκεψη στον συνταγογράφοντα γιατρό και θα
πρέπει να καθυστερήσει έως ότου η ασθενής χρησιμοποιεί αποτελεσματική
αντισύλληψη τουλάχιστον για ένα μήνα. Αυτό το τεστ θα πρέπει να
διασφαλίσει ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος όταν ξεκινά θεραπεία με το
4
CEHADO.
Επισκέψεις παρακολούθησης
Οι επισκέψεις παρακολούθησης θα πρέπει να κανονίζονται σε
μεσοδιαστήματα 28 ημερών. Η ανάγκη για επανειλημμένα τεστ κύησης με
ιατρική επίβλεψη κάθε μήνα θα πρέπει να προσδιοριστεί λαμβάνοντας
υπόψη μεταξύ άλλων την σεξουαλική δραστηριότητα της ασθενούς και το
πρόσφατο ιστορικό έμμηνου ρύσεως (μη κανονικές έμμηνες ρύσεις,
απουσία μερικών έμμηνων ρύσεων ή αμηνόρροια). Όπου ενδείκνυται,
επόμενα τεστ κύησης θα πρέπει να γίνονται την ημέρα της επίσκεψης
συνταγογράφησης ή τις 3 ημέρες πριν την επίσκεψη στον
συνταγογράφοντα ιατρό.
Τέλος της θεραπείας
Πέντε εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, οι γυναίκες θα πρέπει να
κάνουν ένα τελικό τεστ κύησης για τον αποκλεισμό εγκυμοσύνης.
Περιορισμοί συνταγογράφησης και διανομής
Οι συνταγές alitretinoin για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να
περιοριστούν σε 30 ημέρες θεραπείας και η συνέχιση της θεραπείας απαιτεί νέα
συνταγή. Ιδανικά, το τεστ κύησης, η έκδοση συνταγής και η διανομή alitretinoin
θα πρέπει να πραγματοποιούνται την ίδια ημέρα. Η διανομή alitretinoin θα
πρέπει να γίνει εντός 7 ημερών το πολύ από τη συνταγογράφηση.
Άρρενες ασθενείς
Μικρές ποσότητες alitretinoin (πάνω από τα ενδογενή επίπεδα) έχουν
ανιχνευτεί στο σπέρμα ορισμένων υγιών εθελοντών που λαμβάνουν 40 mg
alitretinoin και δεν αναμένεται συσσώρευση του φαρμάκου στο σπέρμα.
Θεωρείται ότι η πλήρης κολπική απορρόφηση αυτών των ποσοτήτων θα έχει
αμελητέα επίδραση στα ενδογενή επίπεδα πλάσματος της συντρόφου ή του
εμβρύου και επομένως δεν φαίνεται να θέτει κίνδυνο για το έμβρυο αν η
σύντροφος μείνει έγκυος. Με βάση μη κλινικά ευρήματα, η αντρική γονιμότητα
ενδέχεται να επηρεαστεί δυσμενώς από τη θεραπεία με CEHADO (βλέπε
παράγραφο 5.3).
Θα πρέπει να υπενθυμίζεται στους άρρενες ασθενείς ότι δεν πρέπει να δίνουν
τα φάρμακά τους σε κανέναν και ιδιαίτερα σε γυναίκες.
Πρόσθετες προφυλάξεις
Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να μην δίνουν ποτέ αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν σε άλλο άτομο και να επιστρέφουν τυχόν μη
χρησιμοποιημένα καψάκια στον φαρμακοποιό τους στο τέλος της θεραπείας.
Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δίνουν αίμα κατά τη θεραπεία και για ένα μήνα
μετά τη διακοπή του CEHADO λόγω του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο σε
μια έγκυο δέκτη μετάγγισης.
Εκπαιδευτικό υλικό
Για βοήθεια στους συνταγογράφοντες γιατρούς, τους φαρμακοποιούς και τους
ασθενείς για την αποφυγή της εμβρυϊκής έκθεσης σε alitretinoin ο Κάτοχος της
Αδείας Κυκλοφορίας θα παρέχει εκπαιδευτικό υλικό για την ενίσχυση των
προειδοποιήσεων για την τερατογονικότητα του CEHADO, την παροχή
σύστασης για αντισύλληψη πριν ξεκινήσει η θεραπεία και την παροχή
καθοδήγησης για την ανάγκη για τεστ κύησης. Πλήρης πληροφόρηση των
ασθενών για τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα αυστηρά μέτρα πρόληψης
εγκυμοσύνης, όπως καθορίζεται στο Πρόγραμμα Πρόληψης Εγκυμοσύνης θα
5
πρέπει να δίνονται από το γιατρό σε όλους τους ασθενείς, τόσο άντρες όσο και
γυναίκες.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Κατάθλιψη, κατάθλιψη επιδεινωθείσα, άγχος, επιθετικές τάσεις, διαταραχές
διάθεσης, ψυχωτικά συμπτώματα και πολύ σπάνια αυτοκτονικός ιδεασμός,
απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε
θεραπεία με συστηματικά ρετινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της alitretinoin
(βλέπε παράγραφο 4.8). Επομένως, πριν από την έναρξη του CEHADO και σε
κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να
ερωτώνται σχετικά με οποιαδήποτε ψυχιατρική διαταραχή, κατάθλιψη ή
διαταραχή της διάθεσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να διακόπτουν τη λήψη του
CEHADO εάν αναπτύξουν κατάθλιψη, διαταραχή της διάθεσης, ψύχωση ή
επιθετικότητα. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση έως
την αποδρομή των νέων συμπτωμάτων. Η επαγρύπνηση από την οικογένεια ή
τους φίλους μπορεί να είναι χρήσιμη για την ανίχνευση πιθανής επιδείνωσης
της ψυχικής υγείας. Ωστόσο, η διακοπή του CEHADO μπορεί να μην αρκεί για
την ανακούφιση των συμπτωμάτων και επομένως μπορεί να απαιτείται
περαιτέρω ψυχιατρική αξιολόγηση.
Υπεριώδες (UV) φως
Οι επιδράσεις του UV φωτός εντείνονται από τη θεραπεία με ρετινοειδή,
επομένως οι ασθενείς θα πρέπει να αποφύγουν την υπερβολική έκθεση στο
ηλιακό φως και τη χρήση λυχνιών υπεριωδών ακτίνων χωρίς επιτήρηση. Όπου
απαιτείται θα πρέπει να χρησιμοποιείται ένα αντηλιακό προϊόν με υψηλό δείκτη
προστασίας τουλάχιστον SPF 15.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Σε ασθενείς που εμφανίζουν ξηρότητα δέρματος και χειλέων θα πρέπει να
γίνεται σύσταση να χρησιμοποιούν ενυδατική αλοιφή ή κρέμα και
προστατευτικό χειλέων.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Η θεραπεία με άλλα συστηματικά ρετινοειδή έχει συσχετιστεί με οστικές
αλλαγές όπως πρόωρη σύγκλειση επίφυσης, υπερόστωση και οστεοποίηση
τενόντων και συνδέσμων.
Μυαλγία, αρθραλγία και αυξημένες τιμές φωσφοκινάσης της κρεατινίνης ορού
έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με alitretinoin.
Οφθαλμικές διαταραχές
Η αγωγή με alitretinoin έχει συσχετιστεί με ξηροφθαλμία. Τα συμπτώματα
συνήθως υποχωρούν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η ξηροφθαλμία μπορεί να
βελτιωθεί με την εφαρμογή ενυδατικής οφθαλμικής αλοιφής ή με την εφαρμογή
θεραπείας υποκατάστασης δακρύων. Ενδέχεται να προκύψει δυσανεξία σε
φακούς επαφής που μπορεί να αναγκάσει τον ασθενή να φοράει γυαλιά κατά
την θεραπεία.
Η θεραπεία με συστηματικά ρετινοειδή έχει συσχετιστεί με θολερότητα του
κερατοειδούς και κερατίτιδα. Μειωμένη νυχτερινή όραση έχει παρατηρηθεί σε
ασθενείς σε θεραπεία με alitretinoin. Οι επιδράσεις αυτές συνήθως υποχωρούν
μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν οπτικές δυσκολίες θα πρέπει να παραπέμπονται σε
οφθαλμίατρο. Ενδέχεται να απαιτείται διακοπή της alitretinoin.
Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση
6
Η θεραπεία με συστηματικά ρετινοειδή, όπως alitretinoin, έχει συσχετιστεί με
την εμφάνιση καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης, ή οποία μερικές φορές
αφορούσε περιπτώσεις με ταυτόχρονη χρήση τετρακυκλινών (βλέπε παράγραφο
4.3 και παράγραφο 4.5). Τα σημεία και τα συμπτώματα της καλοήθους
ενδοκρανιακής υπέρτασης περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, ναυτία και έμετο,
οπτικές διαταραχές και οίδημα οπτικής θηλής. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν
συμπτώματα καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης θα πρέπει να διακόψουν
αμέσως τη θεραπεία με alitretinoin.
Μεταβολισμός λιπιδίων
Η alitretinoin έχει συσχετιστεί με αύξηση των επιπέδων της χοληστερίνης και
των τριγλυκεριδίων του πλάσματος. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η
χοληστερίνη και τα τριγλυκερίδια ορού (τιμές νηστείας). Η alitretinoin θα
πρέπει να διακόπτεται σε υπερτριγλυκεριδαιμία που δεν μπορεί να ελεγχθεί σε
αποδεκτό επίπεδο.
Παγκρεατίτιδα
Το CEHADO θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν συμπτώματα
παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8) Επίπεδα τριγλυκεριδίων πάνω από
800 mg/dL (9 mmol/L) σχετίζονται ενίοτε με οξεία παγκρεατίτιδα που μπορεί να
αποβεί μοιραία.
Θυρεοειδική λειτουργία
Σε ασθενείς που λαμβάνουν alitretinoin, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις
εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας που συχνότερα παρατηρούνται ως
αναστρέψιμη μείωση των επιπέδων της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) και T4
[ελεύθερη θυροξίνη].
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Η θεραπεία με άλλα συστηματικά ρετινοειδή έχει συσχετιστεί με παροδικές και
αναστρέψιμες αυξήσεις στις τρανσαμινάσες του ήπατος. Στην περίπτωση
επίμονης κλινικά σημαντικής αύξησης των επιπέδων τρανσαμινασών, θα πρέπει
να λαμβάνεται υπόψη μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Τα συστηματικά ρετινοειδή συμπεριλαμβανομένης της alitretinoin, έχουν
συσχετιστεί με φλεγμονώδη εντερική νόσο (συμπεριλαμβανομένης περιοχικής
ειλεΐτιδας) σε ασθενείς χωρίς ιστορικό εντερικών διαταραχών. Αν παρατηρηθεί
βαριά διάρροια θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διάγνωση φλεγμονώδους εντερικής
νόσου και η alitretinoin θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις σε
συστηματικά ρετινοειδή, σε μερικές περιπτώσεις μετά από προηγούμενη τοπική
έκθεση σε ρετινοειδή. Αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί όχι
συχνά. Έχουν αναφερθεί σοβαρές περιπτώσεις αλλεργικής αγγειίτιδας, συχνά
με πορφύρα (αιματώματα και ερυθρές κηλίδες) των άκρων και εξωδερματική
εντόπιση. Βαριές αλλεργικές αντιδράσεις απαιτούν διακοπή της θεραπείας και
προσεκτική παρακολούθηση.
Ασθενείς υψηλού κινδύνου
Σε ασθενείς με διαβήτη, παχυσαρκία, καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή
διαταραχή μεταβολισμού λιπιδίων που υποβάλλονται σε θεραπεία με
alitretinoin, μπορεί να είναι απαραίτητοι συχνότεροι έλεγχοι των τιμών των
λιπιδίων του ορού και/ή του σακχάρου στο αίμα.
7
Σορβιτόλη
Τα καψάκια CEHADO περιέχουν σορβιτόλη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το
φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση
Η alitretinoin μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, και
CYP3A4 και υφίσταται ισομερισμό.
Συγχορηγούμενα φάρμακα που ενδέχεται να επηρεάσουν τη
φαρμακοκινητική της alitretinoin
Η συγχορήγηση με αναστολείς CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη, αυξάνει το
επίπεδο πλάσματος της alitretinoin και, επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται στο
ενδεχόμενο μείωσης της δόσης στα 10 mg. Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις
άλλων αναστολέων του CYP3A4.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης στα 10 mg όταν η
alitretinoin συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C9 (π.χ.
φλουκοναζόλη, μικοναζόλη, οξανδρολόνη) ή ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8
(π.χ. γεμφιβροζίλη).
Η σιμβαστατίνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της alitretinoin.
Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές επιδράσεις όταν η alitretinoin
συγχορηγήθηκε με κυκλοσπορίνη
Επίδραση της alitretinoin στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων
φαρμάκων
Η alitretinoin ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στα υποστρώματα του CYP2C8.
Κατά συνέπεια, η συγχορήγηση με αμιωδαρόνη (υπόστρωμα του CYP2C8 με
μακρό χρόνο ημίσειας ζωής και στενό θεραπευτικό δείκτη) δεν συνιστάται.
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της alitretinoin με άλλα φάρμακα τα
οποία είναι υποστρώματα του CYP2C8 (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη,
ρεπαγλινίδη).
Παρατηρήθηκαν μειώσεις <25 % των επιπέδων της σιμβαστατίνης και του
οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα κατά τη συγχορήγηση με alitretinoin. Δεν
έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις σε παρόμοια φαρμακευτικά προϊόντα.
Η alitretinoin δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της κετοκοναζόλης ή της
κυκλοσπορίνης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν βιταμίνη A ή άλλα ρετινοειδή ως
συνοδά φάρμακα λόγω του κινδύνου υπερβιταμίνωσης A.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης
(ψευδοόγκος εγκεφάλου) με ταυτόχρονη χρήση ρετινοειδών και τετρακυκλινών.
Επομένως, η ταυτόχρονη θεραπεία με τετρακυκλίνες θα πρέπει να αποφεύγεται
(βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
8
Εγκυμοσύνη
Η κύηση αποτελεί απόλυτη αντένδειξη στη θεραπεία με CEHADO
(βλέπε παράγραφο 4.3). Αν συμβεί εγκυμοσύνη παρά τις προφυλάξεις
πρόληψης εγκυμοσύνης κατά τη θεραπεία με CEHADO ή κατά το μήνα
μετά τη διακοπή της θεραπείας, υπάρχει μεγάλος κίνδυνος πολύ
βαριών και σοβαρών διαμαρτιών του εμβρύου.
Η alitretinoin είναι ένα ρετινοειδές και επομένως είναι ένα ισχυρό τερατογόνο.
Οι εμβρυϊκές διαμαρτίες που σχετίζονται με την έκθεση σε ρετινοειδή
περιλαμβάνουν ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (υδροκέφαλος,
διαμαρτία/ανωμαλίες παρεγκεφαλίδας, μικροκεφαλία), δυσμορφία του
προσώπου, λυκόστομα, ανωμαλίες του εξωτερικού ωτός (απουσία εξωτερικού
ωτός, μικροί ή απόντες έξω ακουστικοί πόροι), οφθαλμικές ανωμαλίες
(μικροφθαλμία), καρδιαγγειακές διαταραχές (ανωμαλίες σχηματισμού
αρτηριακών κώνων όπως τετραλογία του Fallot, μετάθεση των μεγάλων
αγγείων, ελλείμματα διαφράγματος), ανωμαλία του θύμου αδένα και ανωμαλίες
των παραθυρεοειδών αδένων. Υπάρχει επίσης αυξημένη επίπτωση αυτόματης
αποβολής.
Εάν συμβεί κύηση σε μια γυναίκα σε θεραπεία με CEHADO, η θεραπεία πρέπει
να διακοπεί και η ασθενής θα πρέπει να παραπέμπεται σε ένα γιατρό με
ειδικότητα ή εμπειρία στην τερατολογία για εκτίμηση και συμβουλή.
Θηλασμός
Η alitretinoin είναι εξαιρετικά λιπόφιλη, επομένως είναι πολύ πιθανό να περνά
στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του πιθανού κινδύνου για το εκτεθειμένο παιδί, η
χρήση alitretinoin αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Μικρές ποσότητες alitretinoin (πάνω από τα ενδογενή επίπεδα) έχουν
ανιχνευτεί στο σπέρμα ορισμένων υγιών εθελοντών που λάμβαναν 40 mg
alitretinoin και δεν αναμένεται συσσώρευση του φαρμάκου στο σπέρμα.
Θεωρείται ότι η πλήρης κολπική απορρόφηση αυτών των ποσοτήτων θα έχει
αμελητέα επίδραση στα ενδογενή επίπεδα πλάσματος της συντρόφου ή του
εμβρύου και επομένως δεν φαίνεται να θέτει κίνδυνο για το έμβρυο αν η
σύντροφος μείνει έγκυος. Με βάση μη κλινικά ευρήματα, η ανδρική γονιμότητα
ενδέχεται να επηρεαστεί δυσμενώς από τη θεραπεία με CEHADO (βλέπε
παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Μειωμένη νυχτερινή όραση έχει αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με
alitretinoin και άλλα ρετινοειδή. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για
αυτό το πιθανό πρόβλημα και να προειδοποιούνται να είναι προσεκτικοί κατά
την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CEHADO σε ασθενείς με βαρύ
χρόνιο έκζεμα χειρών (CHE) που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με ισχυρά
τοπικά κορτικοστεροειδή αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές,
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 5.1).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR) που
παρατηρούνται σε θεραπεία με alitretinoin είναι: κεφαλαλγία (30 mg: 23,9%,
10 mg: 10,8%), ερύθημα (30 mg: 5,5%, 10 mg: 1,7%), ναυτία (30 mg: 5,1%,
9
10 mg: 2,4%), έξαψη (30 mg: 5,9%, 10 mg: 1,6%) και εργαστηριακές μεταβολές
που συνίστανται σε αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων (30 mg: 35,4%, 10 mg:
17,0%), αυξημένη χοληστερίνη (30 mg: 27,8%, 10 mg 16,7%), μειωμένα επίπεδα
θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH, 30 mg: 8,4%, 10 mg: 6,0%) και μειωμένα
επίπεδα ελεύθερης T4 (30 mg: 10,5%, 10 mg: 2,9%). Αυτές οι αναστρέψιμες
ADR είναι δοσοεξαρτώμενες και μπορεί επομένως να ανακουφιστούν με μείωση
της δόσης.
Πολύ
συχνές
(≥ 1/10)
Συχνές
(≥ 1/100 <
1/10)
Όχι
συχνές
(≥
1/1.000, <
1/100)
Σπάνιες
(≥
1/10.000
<
1/1000)
Μη
γνωστές
Διαταραχές
του
αιμοποιητι
κού και του
λεμφικού
συστήματο
ς
Αναιμία,
αυξημένη
σιδηροδεσμευ
τική
ικανότητα,
μείωση
μονοκυττάρω
ν, αύξηση
θρομβοκυττάρ
ων
Διαταραχές
του
ανοσοποιητ
ικού
Αναφυλακτι
κές
αντιδράσεις
,
υπερευαισθ
ησία
Διαταραχές
του
ενδοκρινικ
ού
συστήματο
ς
Μείωση TSH,
μείωση
ελεύθερης T4
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
Κατάθλιψη Ευμετάβλητ
η διάθεση,
αυτοκτονικ
ός ιδεασμός
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματο
ς
Κεφαλαλγία Ζάλη Καλοήθης
ενδοκρανι
ακή
υπέρταση
Οφθαλμικέ
ς
διαταραχές
Επιπεφυκίτιδ
α,
ξηροφθαλμία,
οφθαλμικός
ερεθισμός
Θόλωση
της
όρασης,
καταρράκτ
ης
Μειωμένη
νυχτερινή
όραση
Διαταραχές
του ωτός
και του
λαβυρίνθου
Εμβοές
Αγγειακές
διαταραχές
Έξαψη,
υπέρταση
Αγγειίτιδ
α
10
Πολύ
συχνές
(≥ 1/10)
Συχνές
(≥ 1/100 <
1/10)
Όχι
συχνές
(≥
1/1.000, <
1/100)
Σπάνιες
(≥
1/10.000
<
1/1000)
Μη
γνωστές
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματο
ς, του
θώρακα και
του
μεσοθωράκ
ιου
Επίσταξη
Διαταραχές
του
γαστρεντερ
ικού
Ναυτία,
ξηροστομία,
έμετος
Δυσπεψία Φλεγμονώδ
ης νόσος
του εντέρου
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Αύξηση
τρανσαμινασ
ών
1)
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Ξηροδερμία,
ξηρότητα
χειλέων,
χειλίτιδα,
έκζεμα
1)
,
δερματίτιδα
1)
,
ερύθημα,
αλωπεκία
Κνησμός,
εξάνθημα,
απολέπιση
του
δέρματος,
αστεατωτι
κό έκζεμα
Διαταραχές
του
μυοσκελετι
κού
συστήματο
ς και του
συνδετικού
ιστού
Αρθραλγία
1)
,
μυαλγία
1)
εξόστωση,
(υπερόστω
ση),
αγκυλωτικ
ή
σπονδυλίτι
δα
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσε
ις της οδού
χορήγησης
Κόπωση Περιφερικό
οίδημα
Εξετάσεις
Υπερτριγλυκ
εριδαιμία,
μείωση
υψηλής
πυκνότητας
λιποπρωτεΐν
ης,
υπερχοληστ
ερολαιμία
Αύξηση της
φωσφοκινάση
ς κρεατινίνης
του αίματος
1)
Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών δεν ήταν υψηλότερη από
εκείνες που παρατηρήθηκαν στην αντίστοιχη ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Ψυχιατρικές επιδράσεις, ιδιαίτερα κατάθλιψη και αλλαγές διάθεσης και
αυτοκτονικός ιδεασμός έχουν συσχετιστεί με ρετινοειδή, συμπεριλαμβανομένης
της alitretinoin. Σε κλινικές μελέτες, όπου αποκλείστηκαν οι ασθενείς με
11
παρελθούσες ή ενεργές ψυχιατρικές διαταραχές, οι ασθενείς
παρακολουθήθηκαν για κατάθλιψη χρησιμοποιώντας το σκορ στην κλίμακα
CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Η θεραπεία με
alitretinoin δεν σχετίστηκε με αλλαγές στο σκορ CES-D.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές
δοκιμές με alitretinoin, αλλά έχουν παρατηρηθεί με άλλα ρετινοειδή:
σακχαρώδης διαβήτης, αχρωματοψία (ανεπάρκειες στην όραση των χρωμάτων)
και δυσανεξία στους φακούς επαφής (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αλλαγές στην οστική μετάλλωση και εξωστικές ασβεστοποιήσεις έχουν
συσχετιστεί με συστηματική θεραπεία με ρετινοειδή. Σε κλινικές μελέτες με
alitretinoin, εκφυλιστικές αλλαγές της σπονδυλικής στήλης και αποτιτανώσεις
συνδέσμων ήταν συχνά ευρήματα σε ασθενείς με χρόνιο έκζεμα χειρών πριν τη
θεραπεία (γραμμή αναφοράς), με ήσσονα εξέλιξη σε μικρό αριθμό ασθενών κατά
τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτές οι παρατηρήσεις ήταν συνεπείς με
εξαρτώμενες από την ηλικία εκφυλιστικές μεταβολές. Οι αξιολογήσεις της
πυκνότητας οστών (DXA) δεν έδειξαν δοσοεξαρτώμενη επίδραση στη
μετάλλωση των οστών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562,
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Η alitretinoin είναι ένα παράγωγο της βιταμίνης A. Η alitretinoin έχει χορηγηθεί
σε ογκολογικές κλινικές μελέτες σε δόσεις πάνω από 10 φορές τη θεραπευτική
δόση που δίνεται για το χρόνιο έκζεμα χειρών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που
παρατηρήθηκαν ήταν συνεπείς με την τοξικότητα των ρετινοειδών και
συμπεριέλαβαν βαριά κεφαλαλγία, διάρροια, έξαψη προσώπου και
υπερτριγλυκεριδαιμία. Αυτές οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα δερματολογικά
Κωδικός ATC: D11AH04
Μηχανισμός δράσης
Η φαρμακολογική δράση των ρετινοειδών μπορεί να εξηγηθεί από τις
επιδράσεις τους στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την κυτταρική
διαφοροποίηση, την απόπτωση, αγγειογένεση, κερατινοποίηση, έκκριση
σμήγματος και ανοσοτροποποίηση. Αντίθετα με άλλα ρετινοειδή που είναι
ειδικοί αγωνιστές είτε των υποδοχέων RAR είτε των υποδοχέων RXR, η
alitretinoin δεσμεύεται σε μέλη αμφοτέρων των οικογενειών υποδοχέων. Ο
μηχανισμός δράσης της alitretinoin στο χρόνιο έκζεμα χειρών δεν είναι
γνωστός. Η alitretinoin έχει δείξει ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις
12
δράσεις που είναι σχετικές με τη φλεγμονή του δέρματος. Η alitretinoin
καταστέλλει την παραγωγή των χημειοκινών που εμπλέκονται στην
επιστράτευση των λευκοκυττάρων στις φλεγμονώδεις περιοχές του δέρματος,
μειώνει την εξάπλωση των T λεμφοκυττάρων και των αντιγονοπαρουσιαστικών
κυττάρων και αναστέλλει την επίδραση στην κυτταρική διαφοροποίηση. Οι
συνδέτες CXCR3 και οι χημειοκίνες CCL20, που εκφράζονται σε εκζεματώδεις
δερματικές βλάβες μειώνονται από την alitretinoin σε κερατινοκύτταρα και
δερματικά ενδοθηλιακά κύτταρα που διεγείρονται από την κυτοκίνη.
Επιπρόσθετα, η alitretinoin καταστέλλει την επέκταση των υποομάδων
ενεργοποιημένων από την κυτοκίνη λευκοκυττάρων και κυττάρων που
παρουσιάζουν αντιγόνα.
Έχει παρατηρηθεί ότι στους ανθρώπους η alitretinoin επηρεάζει ελάχιστα μόνο
την έκκριση σμήγματος.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CEHADO σε ασθενείς με βαρύ
χρόνιο έκζεμα χειρών (CHE) που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ισχυρά
τοπικά κορτικοστεροειδή αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές,
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3.
Το πρωτεύον τελικό σημείο σε αυτές τις μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών
που επιτυγχάνουν εκτίμηση Συνολικής Ιατρικής Αξιολόγησης (Physicians Global
Assessment, PGA) καθαρών (θεραπευμένων) και σχεδόν καθαρών χειρών στο
τέλος της θεραπείας (βλέπε Πίνακα 1). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 έως
24 εβδομάδες.
Η μελέτη BAP00089 (BACH) διεξήχθη στην Ευρώπη και τον Καναδά και
περιέλαβε 1.032 ασθενείς με βαρύ χρόνιο έκζεμα χειρών (CHE) που δεν είχαν
απόκριση ή είχαν παροδική απόκριση (αρχική βελτίωση και κατόπιν επιδείνωση
της νόσου παρά τη συνέχιση της θεραπείας) σε ισχυρά τοπικά κορτικοστεροειδή
ή είχαν δυσανεξία σε ισχυρά τοπικά κορτικοστεροειδή. Συμπεριλήφθηκαν όλοι
οι τύποι CHE. Περίπου 30% των ασθενών είχαν υπερκερατωσικό CHE μόνο,
αλλά η πλειοψηφία των ασθενών είχαν πολλαπλά είδη. Βασικά όλοι οι ασθενείς
είχαν σημεία δερματικής φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένου ερυθήματος ή και
φυσαλίδων. Η θεραπεία με alitretinoin οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο
ποσοστό ασθενών με καθαρά/σχεδόν καθαρά χέρια σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο. Η απόκριση ήταν δοσοεξαρτώμενη (βλέπε Πίνακα 1).
Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό ασθενών με μερική
ανταπόκριση (ασθενείς που πέτυχαν τουλάχιστον ήπια νόσο), το χρόνο έως την
ανταπόκριση (επίτευξη καθαρών ή σχεδόν καθαρών χειρών), τη μείωση του
τροποποιημένου σκορ των συνολικών συμπτωμάτων της βλάβης (mTLSS), τη
συνολική αξιολόγηση ασθενούς (PaGA) της βαρύτητας της νόσου και τη μείωση
στην έκταση της νόσου (βλέπε Πίνακα 1).
Η δεύτερη μελέτη (BAP001346, HANDEL) διεξήχθη στις ΗΠΑ και περιέλαβε
596 ασθενείς με βαρύ CHE που δεν είχαν ανταπόκριση ή είχαν παροδική
ανταπόκριση (αρχική βελτίωση και κατόπιν επιδείνωση της νόσου παρά τη
συνέχιση της θεραπείας) σε ισχυρά τοπικά κορτικοστεροειδή ή είχαν δυσανεξία
σε ισχυρά τοπικά κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς θεωρούνταν ως μη
ανταποκρινόμενοι εάν είχαν βαρύ CHE έπειτα από τουλάχιστον 2 εβδομάδες
θεραπείας με ένα πολύ ισχυρό τοπικό κορτικοστεροειδές κατά τη διάρκεια μίας
εισαγωγικής περιόδου 16 εβδομάδων. Συμπεριελήφθησαν όλοι οι τύποι CHE.
13
Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν τον εκτιμώμενο διάμεσο χρόνο
έως την ανταπόκριση (ο χρόνος από την έναρξη της τυχαιοποιημένης θεραπείας
της μελέτης έως την πρώτη εκτίμηση PGA καθαρών ή σχεδόν καθαρών χεριών),
τη μείωση του τροποποιημένου συνολικού σκορ των συμπτωμάτων της βλάβης
(mTLSS), τη συνολική αξιολόγηση της βαρύτητας της νόσου από τον ασθενή
(PaGA) και τη μείωση της έκτασης της νόσου στο τέλος της θεραπείας (βλέπε
Πίνακα 1).
Πίνακας 1 Αποτελέσματα: Πρωτεύοντα και κύρια δευτερεύοντα
τελικά σημεία
BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
Πρωτεύον
τελικό σημείο
10 mg 30 mg Εικονικό
φάρμακο
30 mg Εικονικό
φάρμακο
Πληθυσμός ITT N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
PGA στο τέλος της θεραπείας (%)
Συνολική
ανταπόκριση
115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118
(39,6%)
44 (14,8%)
Καθαρά χέρια 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%)
Σχεδόν καθαρά
χέρια
76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%)
Σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο
α
P = 0,004 P <0,001 ΜΔ P <0,001 ΜΔ
Δευτερεύοντα τελικά σημεία
PaGA στο τέλος της θεραπείας (%)
Καθαρά ή σχεδόν
καθαρά χέρια
101 (24,2%) 163 (39,9%) 31 (15,1%) 117
(39,3%)
41 (13,8%)
Σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο
α
P = 0,013 P <0,001 ΜΔ P <0,001 ΜΔ
Ποσοστό μεταβολής mTLSS από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας
Μέση τιμή (STD) -50,79
(36,13)
-60,80
(38,58)
-37,30
(37,65)
-53,99
(40,16)
-29,86
(37,83)
Διάμεση τιμή -56,25 -75,0 -38,68 -67,70 -24,40
Ελάχιστη –
Μέγιστη τιμή
-100 – 66,7 -100 – 175 -100 – 72,7 -100 – 60 -100 – 63,6
Σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο
β
P <0,001 P <0,001 ΜΔ P <0,001 ΜΔ
Ποσοστό μεταβολής της έκτασης της νόσου από την έναρξη έως το τέλος της
θεραπείας
Μέση τιμή (STD) -40,01
(49,57)
-54,15
(46,89)
-31,93
(45,56)
-46,56
(53,75)
-24,20
(48,21)
Διάμεση τιμή -50,0 -75,0 -33,33 -62,50 -18,20
Ελάχιστη –
Μέγιστη τιμή
-100 – 200 -100 – 140 -100 – 130 -100 –
166,7
-100 – 140
Σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο
β
P = 0,016 P <0,001 ΜΔ P <0,001 ΜΔ
Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση για ασθενείς με ανταπόκριση στο τέλος
της θεραπείας
Διάμεση τιμή
(ημέρες)
115,0 85,0 141 65,0 117,0
Σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο
γ
P = 0,01 P <0,001 ΜΔ P <0,001 ΜΔ
Ποσοστό μερικής ανταπόκρισης (καθαρά χέρια, σχεδόν καθαρά χέρια ή ήπια
νόσος)
14
N (%) 207 (49,5%) 254 (62,1%) 74 (36,1%) ΜΔ ΜΔ
α: Από κατά ζεύγη, διορθωμένους ως προς τη συνέχεια ελέγχους x
2
έναντι του εικονικού
φαρμάκου με βάση το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση.
β: Από μη παραμετρικό έλεγχο Kruskal-Wallis έναντι του εικονικού φαρμάκου με βάση τη μέση
μεταβολή από την έναρξη της μελέτης.
γ: Από έλεγχο Log Rank έναντι του εικονικού φαρμάκου με βάση το διάμεσο χρόνο έως την
ανταπόκριση.
Διάρκεια θεραπείας
Μία διαχρονική ανάλυση της σχέσης δόσης-ανταπόκρισης των μελετών Φάσης
3 (BAP00089, BAP001346 & BAP00091 – Κοόρτη A) έδειξε ότι αφότου οι
ασθενείς επιτύγχαναν καθαρά ή σχεδόν καθαρά χέρια, δεν υπήρχε σχέση
ανάμεσα στη διάρκεια της θεραπείας και στην πιθανότητα υποτροπής. Κατά
συνέπεια, συνιστάται διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που έχουν επιτύχει
καθαρά ή σχεδόν καθαρά χέρια νωρίτερα από τις 24 εβδομάδες (βλέπε
παράγραφο 4.2). Στις καίριες κλινικές μελέτες, το 67% των συμμετεχόντων που
παρουσίασαν ανταπόκριση στη θεραπεία με alitretinoin δεν επανεμφάνισαν
βαριά νόσο 24 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας και, επομένως, δεν
αποτελούν υποψήφιους για επανέναρξη της θεραπείας εντός αυτής της χρονικής
περιόδου.
Επανέναρξη της θεραπείας
Μία μελέτη επανέναρξης της θεραπείας (BAP00091 – Κοόρτη A) διερεύνησε την
αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια ενός δεύτερου θεραπευτικού σχήματος
σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν προηγουμένως στη θεραπεία στη μελέτη
BAP00089, αλλά εμφάνισαν υποτροπή. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ίδια
δόση που έλαβαν στην αρχική θεραπεία τους (10 ή 30 mg) ή στο εικονικό
φάρμακο σε αναλογία 2:1 (N=70 alitretinoin, N=47 εικονικό φάρμακο). Τα
αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς που πρωτύτερα εμφάνισαν ανταπόκριση
στη θεραπεία με alitretinoin ενδέχεται να ωφεληθούν από την επανέναρξη της
θεραπείας.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η alitretinoin είναι μία χαμηλής διαλυτότητας, χαμηλής διαπερατότητας ουσία
με χαμηλή και μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα. Η alitretinoin δεν απορροφάται με
σταθερό τρόπο στον γαστρεντερικό σωλήνα σε κατάσταση νηστείας. Η
συστηματική έκθεση ενισχύεται σημαντικά (>2 φορές) όταν λαμβάνεται μαζί με
ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.
In vitro
δεδομένα από ένα γαστρεντερικό σύστημα υποδηλώνουν ότι η ποσότητα
της alitretinoin που είναι διαθέσιμη για απορρόφηση διαφέρει ανάλογα με την
πρόσληψη λιπαρών (όταν χορηγείται με ένα γεύμα με περιεκτικότητα σε λιπαρά
κατά προσέγγιση 25%, η ποσότητα που είναι διαθέσιμη για απορρόφηση είναι
μικρότερη από ότι όταν χορηγείται με ένα γεύμα με περιεκτικότητα σε λιπαρά
~40% ή ~60%). Συνεπώς, η alitretinoin θα πρέπει να χορηγείται μαζί με ένα
κύριο γεύμα άπαξ ημερησίως, κατά προτίμηση την ίδια ώρα της ημέρας για να
μεγιστοποιηθεί η έκθεση.
Μετά τη χορήγηση 30 mg alitretinoin άπαξ ημερησίως με ένα γεύμα που περιέχει
περίπου 40% λιπαρά, ο διάμεσος T
max
είναι 4 ώρες, η μέση C
max
είναι 177 ng/mL
και η μέση AUC
(0-τ)
είναι 405 ng*hr/mL.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
) και η έκθεση (AUC) στην
alitretinoin αυξάνουν με την αύξηση των επιμέρους δόσεων στο εύρος από 5 έως
150 mg. Οι τιμές της AUC της alitretinoin αυξάνουν αναλογικά προς τη δόση
15
για άπαξ ημερησίως χορηγούμενες δόσεις 10 mg έως 30 mg. Η C
max
της
alitretinoin ενδέχεται να αυξάνεται λιγότερο αναλογικά με την αύξηση της
δόσης.
Κατανομή
Η alitretinoin δεσμεύεται σε ποσοστό 99,1% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο
όγκος κατανομής της alitretinoin εκτιμάται ότι είναι μεγαλύτερος από τον
εξωκυττάριο όγκο (>14 L), αλλά μικρότερος από το συνολικό όγκο νερού του
οργανισμού.
Μεταβολισμός
Η alitretinoin μεταβολίζεται με τα ισοένζυμα CYP2C9, CYP2C8 και CYP3A4
προς σχηματισμό 4-oxo-alitretinoin. Αμφότερες οι ενώσεις υποβάλλονται σε
ισομερισμό σε tretinoin (ή isotretinoin) και στους 4-oxo μεταβολίτες τους. Μετά
από χορήγηση alitretinoin από το στόμα, η 4-oxo-alitretinoin είναι ο κύριος
παρατηρούμενος ενεργός μεταβολίτης στην κυκλοφορία, με AUC η οποία
αντιστοιχεί σε ποσοστό >70% της AUC του μητρικού φαρμάκου. Τα ισομερή της
alitretinoin (tretinoin, isotretinoin) και της 4-oxo-alitretinoin (4-oxo-tretinoin και
4-oxo-isotretinoin) είναι ήσσονος σημασίας και αντιστοιχούν σε ποσοστό ≤12%
της έκθεσης στο μητρικό φάρμακο. Η 4-oxo-alitretinoin γλυκουρονιδιώνεται
περαιτέρω και αποβάλλεται στα ούρα.
Δεν υπάρχουν σταθερές, χρονικά εξαρτώμενες μεταβολές (ούτε επαγωγή, ούτε
συσσώρευση) στη φαρμακοκινητική της alitretinoin ή των μετρούμενων
μεταβολιτών της.
Αποβολή
Η alitretinoin είναι ένα ενδογενές ρετινοειδές. Οι συγκεντρώσεις της
alitretinoin επιστρέφουν στα ενδογενή επίπεδα 2 έως 3 ημέρες μετά τη διακοπή
της θεραπείας.
Η απέκκριση μίας ραδιοσημασμένης δόσης alitretinoin ήταν πλήρης και περίπου
το 94% της δόσης ανακτήθηκε εντός 14 ημερών. Το ραδιοσημασμένο υλικό
απεκκρίθηκε κυρίως στα ούρα με τη μορφή μεταβολιτών (63%, με <1% ως
αμετάβλητο μητρικό φάρμακο) και ένα μικρότερο ποσοστό (περίπου 30%, με 1%
ως αμετάβλητο μητρικό φάρμακο) στα κόπρανα. Η πιο άφθονη ένωση
απέκκρισης είναι η γλουκουρονίδη της 4-oxo-alitretinoin που ανέρχεται στο
6,5% της δόσης στα ούρα.
Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν κατά μέσο όρο 9 ώρες για την alitretinoin
και 10 ώρες για την 4-oxo-alitretinoin.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Η φαρμακοκινητική της alitretinoin και των μετρούμενων μεταβολιτών της σε
ειδικούς πληθυσμούς (παχυσαρκία, φύλο, ηλικία και νεφρική δυσλειτουργία)
αξιολογήθηκε σε μία μελέτη με 32 άτομα με μέτρια έως βαριά CHE που έλαβαν
alitretinoin για 12 έως 24 εβδομάδες. Αυτές οι αναλύσεις έδειξαν τα ακόλουθα:
Παχυσαρκία
Το αυξημένο σωματικό βάρος ή ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) δεν
προκαλεί κλινικά σημαντικές μεταβολές της έκθεσης στην alitretinoin ή στην 4-
oxo-alitretinoin.
Φύλο
Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στην AUC
και τη Cmax της alitretinoin ή της 4-oxo-alitretinoin.
16
Ηλικιωμένοι
Παρά το ότι τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένα άτομα είναι
περιορισμένα (n=6 για ηλικία άνω των 60 ετών και n=3 για ηλικία άνω των
65 ετών), δεν φαίνεται να υπάρχει σχέση ανάμεσα στην αυξανόμενη ηλικία και
την ομαλοποιημένη ως προς τη δόση AUC ή Cmax της alitretinoin ή της 4-oxo-
alitretinoin.
Ένα διαχρονικό μοντέλο της σχέσης δόσης-ανταπόκρισης από μελέτες κλινικής
αποτελεσματικότητας δείχνει ότι τα ηλικιωμένα άτομα (n=126) έχουν πιο
πρώιμη και πιο έντονη ανταπόκριση στη θεραπεία και μικρότερη πιθανότητα
υποτροπής, αλλά είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν αυξημένα επίπεδα
τριγλυκεριδίων μετά από 12 έως 16 εβδομάδες θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Παρά το ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε άτομα με
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική της alitretinoin δεν
επηρεάζεται από την ήπια νεφρική δυσλειτουργία, με μέση τιμή AUC 342 (εύρος:
237-450) και 312 (195-576) ng
*
h/mL σε άτομα με εκτιμώμενη κάθαρση
κρεατινίνης 60-90 mL/min (n=8) ή > 90 mL/min (n=23), αντίστοιχα, με
ομαλοποίηση για δόση alitretinoin 30 mg. Η C
max
και η AUC
(0-τ)
της
4-oxo-alitretinoin ενδέχεται να είναι ελαφρώς υψηλότερες σε άτομα με ήπια
νεφρική δυσλειτουργία, αν και η επίδραση είναι μικρή (< 20%).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για άτομα με βαριά νεφρική δυσλειτουργία
(CrCl <30 mL/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μία μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 8 άτομα με κίρρωση του ήπατος
και Κατηγορία Α (ήπια, n=6) ή B (μέτρια, n=2) κατά Child-Pugh και σε 8 υγιή
άτομα προσαρμοσμένα ως προς το φύλο, την ηλικία, το ύψος και το σωματικό
βάρος, δείχνει ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους
ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και στα υγιή άτομα ως προς την C
max
(μέση
τιμή τυπική απόκλιση [SD]: 101 40 ng/mL έναντι 14440 ng/mL, αντίστοιχα)
ή την AUC (μέση τιμήSD: 248 116 ng/mL έναντι 314 86 ng/mL, αντίστοιχα)
της alitretinoin. Η C
max
(μέση τιμή SD: 30 20 ng/mL έναντι 5625 ng/mL,
αντίστοιχα) ή η AUC (μέση τιμήSD: 162 82 ng/mL έναντι 219 49 ng/mL,
αντίστοιχα) της 4-oxo-alitretinoin είναι χαμηλότερες σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για άτομα με βαριά ηπατική δυσλειτουργία,
ενώ υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για άτομα με μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία.
Η κινητική της alitretinoin δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα
Όπως με άλλα ρετινοειδή, η οξεία τοξικότητα της alitretinoin ήταν χαμηλή σε
ποντίκια και αρουραίους. Η LD
50
μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση ήταν
>4000 mg/kg μετά από 24 ώρες και 1400 mg/kg μετά από 10 ημέρες. Η κατά
προσέγγιση LD
50
μετά από χορήγηση από το στόμα σε αρουραίους ήταν 3000
mg/kg.
Χρόνια τοξικότητα
Η alitretinoin έχει εξεταστεί σε μακροπρόθεσμες μελέτες έως 9 μήνες σε
17
σκύλους και 6 μήνες σε αρουραίους. Τα σημεία τοξικότητας ήταν
δοσοεξαρτώμενα και προέκυψαν σε εκθέσεις όμοιες με την ανθρώπινη
θεραπευτική έκθεση με βάση την AUC. Οι επιδράσεις ήταν χαρακτηριστικές των
ρετινοειδών (συνεπείς με υπερβιταμίνωση A) και ήταν γενικά αυτόματα
αναστρέψιμες.
Τερατογονικότητα
Όπως και άλλα ρετινοειδή, η alitretinoin έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος
in vitro
και
in vivo
.
Λόγω του δυναμικού τερατογένεσης της alitretinoin, οι γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να τηρούν αυστηρά μέτρα πρόληψης
εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 1 μήνα μετά τη θεραπεία με
alitretinoin (βλέπε παράγραφο 4.3, παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.6).
Γονιμότητα
Η alitretinoin εξετάστηκε σε μια μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής
ανάπτυξης σε αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε παραμέτρους
αναπαραγωγής σε άρρενα και θήλεα στην υψηλότερη δόση που εξετάστηκε, με
την οποία επιτεύχθηκαν συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές που
παρατηρούνται στον άνθρωπο.
Όπως με άλλα ρετινοειδή, έχουν παρατηρηθεί αναστρέψιμες επιδράσεις στα
αναπαραγωγικά όργανα αρρένων σε πειραματόζωα με τη μορφή διαταραχής
σπερματογένεσης και σχετιζόμενων εκφυλιστικών βλαβών στους όρχεις. Το
όριο ασφαλείας σε σκύλους σχετικά με το χωρίς επιπτώσεις επίπεδο
τοξικότητας σε αναπαραγωγικά όργανα αρρένων ήταν 1-6 για ανθρώπινη δόση
30 mg.
Μεταλλαξιογένεση
Σε εξετάσεις
in vitro
ή
in vivo
, η alitretinoin δεν φάνηκε να είναι
μεταλλαξιογόνος.
Καρκινογονικότητα
Η alitretinoin εξετάστηκε σε διετείς μελέτες καρκινογονικότητας σε αρουραίους
και ποντίκια. Δοσοεξαρτώμενη ειδική για τα ρετινοειδή τοξικότητα
παρατηρήθηκε στις υψηλότερες δόσεις, αλλά δεν σημειώθηκε καρκινογόνο
δυναμικό.
Φωτοτοξικότητα
Η alitretinoin βρέθηκε να είναι φωτοτοξική
in vitro
και
in vivo.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενο καψακίων:
Έλαιο φασολιών σόγιας, ραφιναρισμένο
Μερικώς υδρογονωμένο έλαιο φασολιών σόγιας
Τριγλυκερίδια, μεσαίας αλύσου
Κερί μέλισσας, κίτρινο
All-rac-α-tocopherol
Κέλυφος καψακίων:
Ζελατίνη
Γλυκερόλη
18
Σορβιτόλη, υγρή (μη κρυσταλλική)
Κεκαθαρμένο νερό
Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E 172)
Οξείδιο του σιδήρου μαύρο (Ε172)
Ζελατίνη
Γλυκερόλη
Σορβιτόλη, υγρή (μη κρυσταλλική)
Κεκαθαρμένο ύδωρ
Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E 172)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (Ε172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Φυλάσσετε στην αρχική
συσκευασία. Φυλάσσετε το blister στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται
από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blister από PVC/PE/PVDC/αλουμίνιο ή COC (συμπολυμερές
κυκλοολεφίνης)/αλουμίνιο. Μέγεθος συσκευασίας 30 καψάκια, μαλακά.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
GlaxoSmithKline α.ε.β.ε
Λεωφ Κηφισίας 266
152 32 Χαλάνδρι
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
22-12-2010
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
19
20
