SPC :
RABEPRAZOLE/ACTAVIS GR.TAB 20MG/TAB BTx14
Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rabeprazole/Actavis 20 mg γαστροανθεκτικά δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το Rabeprazole/Actavis 20 mg γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 20 mg νατριούχου
ραβεπραζόλης που αντιστοιχούν σε 18,85 mg ραβεπραζόλης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Γαστροανθεκτικό δισκίο.
20 mg: Κίτρινο, με επικάλυψη, ελλειπτικό, αμφίκυρτο δισκίο.
4. ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΊΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τα δισκία Rabeprazole/Actavis ενδείκνυνται για τη θεραπεία:
- Ενεργό δωδεκαδακτυλικό έλκος
- Ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος
- Συμπτωματική διαβρωτική ή ελκώδης γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
(GORD).
- Μακροχρόνια Αντιμετώπιση Γαστροοισοφαγικής Παλινδρόμησης (Συντήρηση
GORD)
- Συμπτωματική θεραπεία μέτριας έως πολύ σοβαρής γαστροοισοφαγικής
παλινδρόμησης (συμπτωματική GORD)
- Σύνδρομο Zollinger-Ellison
- Σε συνδυασμό με τις κατάλληλες αντιβακτηριακές θεραπευτικές αγωγές για
την εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού σε ασθενείς με πεπτικό έλκος.
Βλέπε παράγραφο 4.2
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες/ηλικιωμένοι
Ενεργό δωδεκαδακτυλικό έλκος και ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος:
Η
συνιστώμενη από του στόματος δόση για το ενεργό δωδεκαδακτυλικό έλκος και το
ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος είναι 20 mg που πρέπει να λαμβάνονται άπαξ
ημερησίως το πρωί.
1
Οι περισσότεροι ασθενείς με ενεργό δωδεκαδακτυλικό έλκος παρουσιάζουν
επούλωση μέσα σε τέσσερις εβδομάδες. Ωστόσο, για ελάχιστους ασθενείς μπορεί να
απαιτηθούν επιπλέον τέσσερις εβδομάδες θεραπείας για να επιτευχθεί επούλωση.
Οι περισσότεροι ασθενείς με ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος παρουσιάζουν
επούλωση μέσα σε έξι εβδομάδες. Ωστόσο, και πάλι για ελάχιστους ασθενείς μπορεί
να απαιτηθούν επιπλέον έξι εβδομάδες θεραπείας για να επιτευχθεί επούλωση.
Διαβρωτική ή ελκώδης γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (GORD):
Η συνιστώμενη
από του στόματος δόση για αυτή την κατάσταση είναι 20 mg που πρέπει να
λαμβάνονται άπαξ ημερησίως για τέσσερις έως οκτώ εβδομάδες.
Μακροχρόνια Αντιμετώπιση Γαστροοισοφαγικής Παλινδρόμησης (Συντήρηση
GORD):
Για μακροχρόνια αντιμετώπιση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί δόση
συντήρησης Rabeprazole/Actavis 20 mg ή 10 mg άπαξ ημερησίως ανάλογα με την
ανταπόκριση του ασθενούς.
Συμπτωματική θεραπεία μέτριας έως πολύ σοβαρής γαστροοισοφαγικής
παλινδρόμησης (συμπτωματική GORD):
10 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς χωρίς
οισοφαγίτιδα. Εάν δεν επιτευχθεί έλεγχος των συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια
τεσσάρων εβδομάδων, ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε περαιτέρω παρακλινικές
εξετάσεις. Όταν αποδράμουν τα συμπτώματα, μεταγενέστερος έλεγχος των
συμπτωμάτων μπορεί να επιτευχθεί με χρήση σχήματος κατόπιν αιτήματος και λήψη
10 mg άπαξ ημερησίως, κατά περίπτωση.
Σύνδρομο Zollinger-Ellison:
Η συνιστώμενη αρχική δόση για ενηλίκους είναι 60 mg
άπαξ ημερησίως. Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 120 mg/ημέρα με
βάση τις μεμονωμένες ανάγκες του ασθενούς. Μπορεί να χορηγηθούν εφάπαξ
ημερήσιες δόσεις έως 100 mg/ημέρα. Δόση 120 mg μπορεί να χρειαστεί ισομερείς
δόσεις, 60 mg δις ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για όσο καιρό
ενδείκνυται κλινικά.
Εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού
: Οι ασθενείς με λοίμωξη από
ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με θεραπεία
εκρίζωσης. Ο ακόλουθος συνδυασμός που δίδεται για 7 ημέρες συνιστάται.
Rabeprazole/Actavis 20 mg δύο φορές ημερησίως + κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο
φορές ημερησίως και αμοξυκιλλίνη 1 g δύο φορές την ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική ή ηπατική
δυσλειτουργία.
Βλ. Παράγραφο 4.4 για τη χρήση του Rabeprazole/Actavis στη θεραπεία ασθενών με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Rabeprazole/Actavis δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά λόγω έλλειψης
δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Μέθοδος χορήγησης
2
Για ενδείξεις που απαιτούν θεραπεία μία φορά την ημέρα τα Rabeprazole/Actavis
δισκία πρέπει να λαμβάνονται το πρωί, πριν από το φαγητό και παρόλο που ούτε ο
χρόνος της ημέρας, ούτε η λήψη τροφής φαίνεται να έχει καμία επίδραση στη δράση
του νατρίου ραβεπραζόλης, αυτό το σχήμα θα διευκολύνει τη συμμόρφωση της
θεραπείας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι τα δισκία Rabeprazole/Actavis δεν
πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται, αλλά θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6,1.
- Κύηση.
- Θηλασμός.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συμπτωματική ανταπόκριση σε θεραπεία με νατριούχο ραβεπραζόλη δεν
αποκλείει την παρουσία γαστρικής ή οισοφαγικής κακοήθειας, επομένως, η
πιθανότητα κακοήθειας πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας
με Rabeprazole/Actavis
Ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία (ειδικά εκείνοι που λαμβάνουν
θεραπεία για περισσότερο από ένα έτος), πρέπει να βρίσκονται υπό τακτική
παρακολούθηση.
Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος εμφάνισης αντιδράσεων διασταυρούμενης
υπερευαισθησίας με άλλον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων ή υποκατάστατο
βενζιμιδαζόλης.
Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται ότι δεν πρέπει να μασούν ή να
θρυμματίζουν τα δισκία Rabeprazole/Actavis, αλλά να τα καταπίνουν ολόκληρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Rabeprazole/Actavis δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά λόγω έλλειψης
δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για δυσκρασίες αίματος
(θρομβοπενία και ουδετεροπενία). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων στις οποίες
δεν μπορεί να αναγνωριστεί εναλλακτική αιτιολογία, τα επεισόδια ήταν χωρίς
επιπλοκές και απέδραμαν με τη διακοπή της ραβεπραζόλης.
Ανωμαλίες σε ηπατικά ένζυμα έχουν διαπιστωθεί σε κλινικές μελέτες κι έχουν
επίσης αναφερθεί μετά από την έγκριση για εμπορική κυκλοφορία. Στην
πλειονότητα των περιπτώσεων στις οποίες δεν μπορεί να αναγνωριστεί
εναλλακτική αιτιολογία, τα επεισόδια ήταν χωρίς επιπλοκές και απέδραμαν με τη
διακοπή της ραβεπραζόλης.
Σε μια μελέτη ασθενών με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έναντι
φυσιολογικών ομάδων ελέγχου αντίστοιχης ηλικίας και φύλου δεν παρατηρήθηκαν
ενδείξεις σημαντικών προβλημάτων σχετιζόμενων με την ασφάλεια του φαρμάκου.
Ωστόσο, εφόσον δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ραβεπραζόλης
στη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται στο χορηγό-
3
ιατρό να επιδείξει προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς
για πρώτη φορά.
Η συγχορήγηση αταζαναβίρης με ραβεπραζόλη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, συμπεριλαμβανομένων
ραβεπραζόλης, μπορεί ενδεχομένως να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης
γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως από Salmonella
,
Campylobacter και Clostridium
difficile
(βλέπε παράγραφο 5.1).
Υπομαγνησιαιμία
Έχει αναφερθεί σοβαρή υπομαγνησιαιμία σε ασθενείς υπό θεραπεία με αναστολείς
της αντλίας πρωτονίων όπως η νατριούχος ραβεπραζόλη για τουλάχιστον τρεις
μήνες και στις περισσότερες περιπτώσεις για ένα χρόνο. Μπορούν να προκύψουν
σοβαρές εκδηλώσεις της υπομαγνησιαιμίας όπως κόπωση, τετανία, παραλήρημα,
σπασμοί, ζάλη και κοιλιακή αρρυθμία, αλλά η έναρξή τους μπορεί να είναι ύπουλη
και να παραβλεφθούν. Στους περισσότερους ασθενείς που επηρεάζονται, η
υπομαγνησιαιμία βελτιώθηκε μετά από αντικατάσταση μαγνησίου και διακοπή του
αναστολέα της αντλίας πρωτονίων.
Στους ασθενείς οι οποίοι αναμένεται να λάβουν παρατεταμένη θεραπεία ή που
λαμβάνουν αναστολείς της αντλίας πρωτονίων με διγοξίνη ή φάρμακα που μπορούν
να προκαλέσουν υπομαγνησιαιμία (π.χ. διουρητικά), οι επαγγελματίες του τομέα
υγειονομικής περίθαλψης πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο μέτρησης των
επιπέδων μαγνησίου πριν από την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα της αντλίας
πρωτονίων και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ειδικά αν χρησιμοποιηθούν σε υψηλές
δόσεις και για μεγάλη διάρκεια (> 1 έτος), μπορεί να αυξήσουν ελαφρώς τον
κίνδυνο κατάγματος του ισχίου, του καρπού και της σπονδυλικής στήλης, κυρίως σε
ηλικιωμένους ή παρουσία άλλων αναγνωρισμένων παραγόντων κινδύνου. Μελέτες
παρατήρησης δείχνουν ότι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να
αυξήσουν τον συνολικό κίνδυνο κατάγματος κατά 10-40%. Μέρος από την αύξηση
αυτή μπορεί να οφείλεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου. Ασθενείς με κίνδυνο
οστεοπόρωσης πρέπει να λαμβάνουν φροντίδα σύμφωνα με τις πρόσφατες κλινικές
κατευθυντήριες γραμμές και θα πρέπει να έχουν επαρκή πρόσληψη της βιταμίνης D
και ασβεστίου.
Υποξεία δερματικού ερυθηματώδους λύκου (ΥΔΕΛ - SCLE )
Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων που συνδέονται με πολύ σπάνιες
περιπτώσεις ΥΔΕΛ. Αν συμβούν βλάβες, ειδικά σε εκτεθειμένες στον ήλιο περιοχές
του δέρματος, και εφόσον συνοδεύονται από αρθραλγία, ο ασθενής θα πρέπει να
αναζητήσει ιατρική βοήθεια αμέσως και ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να εξετάσει
τη διακοπή του Rabeprazole/Actavis. ΥΔΕΛ μετά από προηγούμενη θεραπεία με έναν
αναστολέα αντλίας πρωτονίων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ΥΔΕΛ με άλλους
αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.
μ μΠαρε βολή σε εργαστηριακές δοκι ές
Το αυξημένο επίπεδο χρωμογρανίνης Α (CgA) μπορεί να επηρεάσει τις έρευνες για
νευροενδοκρινείς όγκους. Για να αποφευχθεί αυτή η παρεμβολή, η θεραπεία με
Rabeprazole/Actavis θα πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από τις
μετρήσεις CgA (βλ. Παράγραφο 5.1). Εάν τα επίπεδα CgA και γαστρίνης δεν έχουν
επιστρέψει στην περιοχή αναφοράς μετά την αρχική μέτρηση, οι μετρήσεις θα
πρέπει να επαναλαμβάνονται 14 ημέρες μετά την παύση της θεραπείας με
αναστολέα αντλίας πρωτονίων.
4
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Η νατριούχος ραβεπραζόλη προκαλεί αισθητή και μακράς διάρκειας αναστολή της
έκκρισης γαστρικών οξέων. Μπορεί να παρουσιαστεί αλληλεπίδραση με ενώσεις, η
απορρόφηση των οποίων εξαρτάται από το pH. Συγχορήγηση νατριούχου
ραβεπραζόλης με κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική
μείωση των αντιμυκητιασικών επιπέδων πλάσματος. Επομένως, μεμονωμένοι
ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθηθούν για να προσδιοριστεί εάν είναι
απαραίτητη προσαρμογή της δόσης, όταν λαμβάνεται παράλληλα κετοκοναζόλη ή
ιτρακοναζόλη με ραβεπραζόλη.
Σε κλινικές μελέτες, χρησιμοποιήθηκαν αντιόξινα παράλληλα με τη χορήγηση
ραβεπραζόλης και, σε μια συγκεκριμένη μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων,
δεν παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση με υγρά αντιόξινα.
Συγχορήγηση αταζαναβίρης 300 mg/ριτοναβίρης 10 mg με ομεπραζόλη (40 mg άπαξ
ημερησίως) ή αταζαναβίρης 400 mg με λανσοπραζόλη (60 mg άπαξ ημερησίως) σε
υγιείς εθελοντές οδήγησε σε σημαντική μείωση της έκθεσης σε αταζαναβίρη. Η
απορρόφηση της αταζαναβίρης εξαρτάται από το pH. Παρά το ότι δεν έχουν
μελετηθεί, με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων αναμένονται παρόμοια
αποτελέσματα. Επομένως, PPI, συμπεριλαμβανομένης της ραβεπραζόλης, δεν πρέπει
να συγχορηγούνται με αταζαναβίρη (βλ. παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της ραβεπραζόλης κατά την
κύηση στον άνθρωπο. Μελέτες αναπαραγωγής που πραγματοποιήθηκαν σε
αρουραίους και κουνέλια δεν αποκάλυψαν ενδείξεις διαταραχής της γονιμότητας ή
βλάβης στο έμβρυο λόγω νατριούχου ραβεπραζόλης, παρά το ότι στον αρουραίο
παρουσιάζεται χαμηλή μεταφορά στο έμβρυο-πλακούντα. Το Rabeprazole/Actavis
αντενδείκνυται κατά την κύηση.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η νατριούχος ραβεπραζόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο
γάλα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Ωστόσο, η
νατριούχος ραβεπραζόλη εκκρίνεται σε μαστικές εκκρίσεις στον αρουραίο.
Επομένως, το Rabeprazole/Actavis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά το θηλασμό.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Με βάση τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών,
είναι απίθανο το Rabeprazole/Actavis να προκαλέσει διαταραχή της ικανότητας για
οδήγηση ή να μειώσει την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Εάν, ωστόσο, μειωθεί
η εγρήγορση λόγω υπνηλίας, συνιστάται να αποφεύγεται η οδήγηση και ο χειρισμός
πολύπλοκων μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα κατά τη διάρκεια
ελεγχόμενων κλινικών μελετών με ραβεπραζόλη ήταν η κεφαλαλγία, η διάρροια, το
κοιλιακό άλγος, η αδυναμία, ο μετεωρισμός, το εξάνθημα και η ξηροστομία. Η
5
πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια
κλινικών μελετών ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης και παροδικής φύσης.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί από κλινικές μελέτες και την
εμπειρία μετά την
εμπορική κυκλοφορία.
Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10),
όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ
σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα)
Κατηγορία
οργάνου
συστήματος
Συχνή Όχι συχνή Σπάνια Πολύ
σπά
νια
Μη γνωστή
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσε
ις
Λοίμωξη
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενί
α
Λευκοπενία
Θρομβοπενία
Λευκοκυττάρω
ση
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Υπερευαισθησί
α
1,2
Διαταραχές
του
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
Ανορεξία Υπονατριαιμία
υπομαγνησια
ιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αϋπνία Νευρικότητα
Κατάθλιψη Σύγχυση
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγί
α
Ζάλη
Υπνηλία
Οφθαλμικές
διαταραχές
Οπτικές
διαταραχ
ές
Αγγειακές
διαταραχές
Περιφερικό
οίδημα
Διαταραχές
του
αναπνευστι
Βήχας
Φαρυγγίτιδ
α
Βρογχίτιδα
Παραρρινοκολπί
τιδα
6
κού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωρακί
ου
Ρινίτιδα
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Διάρροια
Έμετος
Ναυτία
Κοιλιακό
άλγος
Δυσκοιλιότ
ητα
Μετεωρισμ
ός
Πολύποδες
θόλου
( )καλοήθης
Δυσπεψία
Ξηροστομία
Ερυγή
Γαστρίτιδα
Στοματίτιδα
Διαταραχή
γεύσης
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατίτιδα
Ίκτερος
Ηπατική
εγκεφαλοπάθε
ια
3
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα
Ερύθημα
2
Κνησμός
Εφίδρωση
Φυσαλιδώδεις
αντιδράσ
εις
2
Πολύμορ
φο
ερύθημα,
τοξική
επιδερμι
κή
νεκρόλυσ
η (TEN),
σύνδρομ
ο
Stevens-
Johnson
(SJS)
Υποξεία
ερυθηματώδης
δερματικός
λύκος (βλέπε
παράγραφο
4.4)
Διαταραχές
του
μυοσκελετι
κού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Μη ειδικό
άλγος
Οσφυαλγία
Μυαλγία
Κράμπες στα
κάτω άκρα
Αρθραλγία
Κάταγμα του
ισχίου, καρπού
ή της
σπονδυλικής
στήλης (βλ. παρ.
4.4)
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Ουρολοίµωξη Διάμεση
νεφρίτιδα
7
Διαταραχές
του
αναπαραγω
γικού
συστήματος
και του
μαστού
Γυναικομαστί
α
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Εξασθένιση
Γριππώδης
ασθένεια
Θωρακικό
άλγος
Ρίγη
Πυρεξία
Έρευνες
Αυξημένα
ηπατικά ένζυμα
3
Αυξημένο
βάρος
1
Συμπεριλαμβάνεται το οίδημα του προσώπου, η υπόταση και η δύσπνοια
2
Το ερύθημα, οι φυσαλιδώδεις αντιδράσεις και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας
συνήθως απέδραμαν μετά από διακοπή της θεραπείας.
3
Σπάνιες αναφορές ηπατικής εγκεφαλοπάθειας έχουν ληφθεί σε ασθενείς με
υποκείμενη κίρρωση. Στη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,
συνιστάται στο χορηγό-ιατρό να επιδεικνύει προσοχή κατά την έναρξη της
θεραπείας με Rabeprazole/Actavis για πρώτη φορά σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.
παράγραφο 4.4).
Βλέπε ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
μέσω του εθνικού στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562,
Χολαργός, Τηλ.: + 30 213-2040380/337, Φαξ: + 30 210-6549585, Ιστότοπος:
http :// www . eof . gr ).
4.9 Υπερδοσολογία
Η εμπειρία έως σήμερα με εκούσια ή ακούσια υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Η
μέγιστη τεκμηριωμένη έκθεση δεν έχει υπερβεί τα 60 mg δις ημερησίως ή τα 160 mg
άπαξ ημερησίως. Οι επιδράσεις είναι γενικώς ελάχιστες, αντιπροσωπευτικές τους
γνωστού προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και αναστρέψιμες χωρίς περαιτέρω
ιατρική επέμβαση. Δεν είναι γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο. Η νατριούχος
ραβεπραζόλη συνδέεται εκτενώς σε πρωτεΐνες και, επομένως, δεν διαχωρίζεται με
διύλιση. Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να είναι
συμπτωματική και πρέπει να χρησιμοποιούνται γενικά υποστηρικτικά μέτρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
8
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για πεπτικό έλκος και
γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (GORD), αναστολείς αντλίας πρωτονίων. κωδικός
ATC: A02B C04
Μηχανισμός δράσης
Η νατριούχος ραβεπραζόλη ανήκει στην κατηγορία αντιεκκριτικών ενώσεων, τις
υποκατεστημένες βενζιμιδαζόλες, οι οποίες δεν επιδεικνύουν αντιχολινεργικές
ιδιότητες ή ιδιότητες ανταγωνισμού της ισταμίνης H
2
, αλλά καταστέλλουν την
έκκριση γαστρικών οξέων με την ειδική αναστολή του ενζύμου H
+
/K
+
-ATPάση (το
οξύ ή αντλία πρωτονίων). Η επίδραση σχετίζεται με τη δόση και οδηγεί σε
αναστολή της βασικής και διεγερμένης έκκρισης οξέων ανεξάρτητα από το
ερέθισμα. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι μετά από χορήγηση, η νατριούχος
ραβεπραζόλη εξαφανίζεται ταχέως από το πλάσμα και το γαστρικό βλεννογόνο. Ως
ασθενής βάση, η ραβεπραζόλη απορροφάται ταχέως μετά από όλες τις δόσεις και
συγκεντρώνεται στο όξινο περιβάλλον των βρεγματικών κυττάρων. Η ραβεπραζόλη
μετατρέπεται στη δραστική μορφή σουλφεναμίδης με πρωτονοποίηση και μετέπειτα
αντιδρά με τις διαθέσιμες κυστεΐνες στην αντλία πρωτονίων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αντιεκκριτική δράση:
Μετά από χορήγηση από το στόμα δόσης 20 mg νατριούχου
ραβεπραζόλης, η έναρξη της αντί-εκκριτικής δράσης παρουσιάζεται μέσα σε μία
ώρα, με τη μέγιστη επίδραση να παρουσιάζεται μέσα σε δύο έως τέσσερις ώρες. Η
αναστολή βασικής και διεγερμένης από τροφή έκκρισης οξέων 23 ώρες μετά από την
πρώτη δόση νατριούχου ραβεπραζόλης είναι 69 % και 82 % αντίστοιχα και η
διάρκεια της αναστολής διαρκεί έως 48 ώρες. Η ανασταλτική δράση της νατριούχου
ραβεπραζόλης στην έκκριση οξέων αυξάνεται ελαφρώς με επαναληπτική άπαξ
ημερησίως χορήγηση της δόσης, επιτυγχάνοντας αναστολή σε σταθερή κατάσταση
μετά από τρεις ημέρες. Όταν διακοπεί το φάρμακο, η εκκριτική δραστηριότητα
ομαλοποιείται μέσα σε 2 έως 3 ημέρες.
Η μειωμένη γαστρική οξύτητα που οφείλεται σε οποιοδήποτε μέσο,
συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, όπως η
ραβεπραζόλη αυξήσεις μετρήσεις των βακτηρίων που φυσιολογικά υπάρχουν στο
γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί
ενδεχομένως να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως
από Salmonella, Campylobacter και Clostridium difficile.
Επιδράσεις στη γαστρίνη ορού:
Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς έλαβαν θεραπεία
άπαξ ημερησίως με 10 ή 20 mg νατριούχου ραβεπραζόλης για διάρκεια μέχρι
43 μηνών. Τα επίπεδα γαστρίνης ορού αυξήθηκαν κατά τις πρώτες 2 έως
8 εβδομάδες, γεγονός που αποτυπώνει τις ανασταλτικές δράσεις στην έκκριση
οξέων και παρέμειναν σταθερά ενώ συνεχιζόταν η θεραπεία. Οι τιμές της γαστρίνης
επανήλθαν σε επίπεδα πριν από τη θεραπεία, συνήθως μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες
μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Δείγματα γαστρικής βιοψίας σε άνθρωπο από το άντρο και το βυθό από
περισσότερους από 500 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραβεπραζόλη ή
συγκριτικό φάρμακο μέχρι 8 εβδομάδες δεν εντόπισαν αλλαγές στην ιστολογία των
κυττάρων ECL, τον βαθμό της γαστρίτιδας, την επίπτωση ατροφικής γαστρίτιδας,
τη διάμεση μεταπλασία ή την κατανομή της λοίμωξης από
H. pylori
. Σε
περισσότερους από 250 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για 36 μήνες συνεχούς
θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή σε ευρήματα που ήταν παρόντα
στην έναρξη της μελέτης.
9
Λοιπές επιδράσεις:
Έως σήμερα δεν έχουν διαπιστωθεί συστηματικές επιδράσεις
της νατριούχου ραβεπραζόλης στο ΚΝΣ, το καρδιαγγειακό και το αναπνευστικό
σύστημα. Η νατριούχος ραβεπραζόλη, χορηγούμενη σε από του στόματος δόσεις των
20 mg για 2 εβδομάδες, δεν είχε επίδραση στη θυρεοειδική λειτουργία, τον
μεταβολισμό των υδατανθράκων ή τα κυκλοφορούντα επίπεδα παραθυρεοειδικής
ορμόνης, κορτιζόλης, οιστρογόνων, τεστοστερόνης, προλακτίνης,
χολοκυστοκινίνης, σεκρετίνης, γλυκαγόνου, ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH),
ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ρενίνης, αλδοστερόνης ή σωματοτροφικής ορμόνης.
Μελέτες σε υγιείς εθελοντές έχουν δείξει ότι η νατριούχος ραβεπραζόλη δεν
παρουσιάζει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αμοξικιλλίνη. Η ραβεπραζόλη
δεν επηρεάζει δυσμενώς τις συγκεντρώσεις αμοξικιλλίνης ή κλαριθρομυκίνης στο
πλάσμα, όταν συγχορηγείται για το σκοπό της εκρίζωσης λοίμωξης του ανώτερου
γαστρεντερικού από
H. pylori
.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Το Rabeprazole/Actavis είναι σύνθεση δισκίου νατριούχου ραβεπραζόλης με
εντερική επικάλυψη (γαστροανθεκτικό). Αυτή η μορφή είναι απαραίτητη, διότι η
ραβεπραζόλη είναι ασταθής σε οξέα. Η απορρόφηση ραβεπραζόλης ξεκινά επομένως
μόνο όταν φύγει το δισκίο από το στομάχι. Η απορρόφηση είναι ταχεία, με τα
μέγιστα επίπεδα της ραβεπραζόλης στο πλάσμα να παρουσιάζονται περίπου
3,5 ώρες μετά από δόση 20 mg. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραβεπραζόλης στο
πλάσμα (C
max
) και η AUC είναι γραμμικές στο δοσολογικό φάσμα 10 mg έως 40 mg.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος δόσης 20 mg (σε σχέση με
ενδοφλέβια χορήγηση) είναι περίπου 52% λόγω προσυστηματικού μεταβολισμού σε
μεγάλο μέρος. Επιπροσθέτως, η βιοδιαθεσιμότητα δεν φαίνεται να αυξάνεται με
επανειλημμένη χορήγηση. Σε υγιείς εθελοντές, η ημιζωή στο πλάσμα είναι περίπου
μία ώρα (εύρος 0,7 έως 1,5 ώρα) και η συνολική κάθαρση από τον οργανισμό
εκτιμάται ότι είναι 283 ± 98 ml/min. Δεν υπήρχε κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με
τροφή. Η τροφή και η ώρα χορήγησης της θεραπείας δεν επηρέασαν την απορρόφηση
της νατριούχου ραβεπραζόλης.
Κατανομή
Η ραβεπραζόλη συνδέεται σε ποσοστό 97 % περίπου με ανθρώπινες πρωτεΐνες
πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η νατριούχος ραβεπραζόλη, όπως συμβαίνει με άλλα μέλη της κατηγορίας ενώσεων
αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPI), μεταβολίζεται μέσω του ηπατικού
συστήματος μεταβολισμού φαρμάκων του κυτοχρώματος P450 (CYP450). In vitro
μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι η νατριούχος
ραβεπραζόλη μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα CYP450 (CYP2C19 και CYP3A4). Σε
αυτές τις μελέτες, στις αναμενόμενες συγκεντρώσεις πλάσματος στον άνθρωπο, η
ραβεπραζόλη δεν επάγει και δεν αναστέλλει το CYP3A4. Και παρά το ότι
in vitro
μελέτες μπορεί να μην προβλέπουν πάντοτε την
in vivo
κατάσταση, αυτά τα
ευρήματα δείχνουν ότι δεν αναμένεται αλληλεπίδραση ανάμεσα στη ραβεπραζόλη
και την κυκλοσπορίνη. Στον άνθρωπο, ο θειοαιθέρας (M1) και το καρβοξυλικό οξύ
(M6) αποτελούν τους κύριους μεταβολίτες πλάσματος με τους μεταβολίτες
σουλφόνη (M2), απομεθυλοθειοαιθέρας (M4) και συζευγμένο μερκαπτουρικό οξύ
(M5) να παρατηρούνται σε χαμηλότερα επίπεδα. Μόνο ο απομεθυλιωμένος
10
μεταβολίτης (M3) παρουσιάζει μικρή αντί-εκκριτική δράση, αλλά δεν είναι παρόν
στο πλάσμα.
Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg σημασμένης με
14
C, δεν
απεκκρίθηκε αναλλοίωτο φάρμακο στα ούρα. Περίπου το 90 % της δόσης
αποβλήθηκε στα ούρα κυρίως ως οι δύο μεταβολίτες: συζευγμένο μερκαπτουρικό
οξύ (M5) και καρβοξυλικό οξύ (M6) και δύο άγνωστοι μεταβολίτες. Η υπόλοιπη
δόση ανακτήθηκε στα κόπρανα.
Φύλο
Με προσαρμογή για τη μάζα σώματος και το ύψος, δεν υπήρχαν διαφορές στις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα στα φύλα μετά από εφάπαξ δόση 20 mg
ραβεπραζόλης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σταθερή, τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια για την οποία
απαιτείται αιμοκάθαρση συντήρησης (κάθαρση κρεατινίνης 5 ml/min/1,73 m
2
), η
διάθεση της ραβεπραζόλης ήταν πολύ παρόμοια με εκείνη σε υγιείς εθελοντές. Η
AUC και η C
max
σε αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 35% χαμηλότερη σε σχέση με
τις αντίστοιχες παραμέτρους σε υγιείς εθελοντές. Η μέση ημιζωή της
ραβεπραζόλης ήταν 0,82 ώρες σε υγιείς εθελοντές, 0,95 ώρες σε ασθενείς κατά τη
διάρκεια αιμοκάθαρσης και 3,6 ώρες μετά από αιμοκάθαρση. Η κάθαρση του
φαρμάκου σε ασθενείς με νεφροπάθεια για την οποία απαιτείται αιμοκάθαρση
συντήρησης ήταν περίπου διπλάσια σε σχέση με υγιείς εθελοντές.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από εφάπαξ δόση 20 mg ραβεπραζόλης σε ασθενείς με χρόνια ήπια έως μέτρια
ηπατική δυσλειτουργία, η AUC διπλασιάστηκε και υπήρχε αύξηση 2-3 φορές της
ημιζωής της αριπιπραζόλης σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, μετά από
δόση 20 mg ημερησίως για 7 ημέρες, η AUC είχε αυξηθεί σε μόλις 1,5 φορές και η
C
max
σε μόλις 1,2 φορές. Η ημιζωή της ραβεπραζόλης σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία ήταν 12,3 ώρες σε σχέση με 2,1 ώρες σε υγιείς εθελοντές. Η
φαρμακοδυναμική ανταπόκριση (έλεγχος γαστρικού pH) στις δύο ομάδες ήταν
κλινικά συγκρίσιμη.
Ηλικιωμένοι
Η αποβολή της ραβεπραζόλης ήταν κατά τι μειωμένη στους ηλικιωμένους. Μετά από
7 ημέρες ημερήσιας χορήγησης της δόσης με 20 mg νατριούχου ραβεπραζόλης, η
AUC περίπου διπλασιάστηκε, η C
max
αυξήθηκε κατά 60 % και η t½ αυξήθηκε κατά
περίπου 30% σε σχέση με νεαρούς υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, δεν υπήρχε ένδειξη
συσσώρευσης ραβεπραζόλης.
Πολυμορφισμός CYP2C19:
Μετά από ημερήσια δόση ραβεπραζόλης 20 mg για
7 ημέρες, βραδείς μεταβολιστές του CYP2C19, είχαν AUC και t½ που ήταν περίπου
1,9 και 1,6 φορές οι αντίστοιχες παράμετροι σε εκτεταμένους μεταβολιστές, ενώ η
C
max
είχε αυξηθεί μόλις κατά 40%.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μη κλινικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις επαρκώς επιπλέον της
μέγιστης έκθεσης στον άνθρωπο και καθιστούν θέματα για την ανθρώπινη
ασφάλεια αμελητέα σε σχέση με δεδομένα σε ζώα.
11
Μελέτες μεταλλαξιγένεσης παρείχαν διφορούμενα αποτελέσματα. Μελέτες σε
κυτταρική σειρά λεμφώματος στον ποντικό ήταν θετικές, αλλά
in vivo
έλεγχοι
μικροπυρήνα και
in vivo
και
in vitro
έλεγχοι επιδιόρθωσης DNA ήταν αρνητικοί.
Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου:
Ποβιδόνη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, (χαμηλής υποκατάστασης).
Οξείδιο του μαγνησίου, ελαφρύ
Μαννιτόλη (E421)
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη:
Αιθυλοκυτταρίνη
Οξείδιο του μαγνησίου, ελαφρύ
Εντερική επικάλυψη:
Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος –εθυλεστέρα ακρυλικού
Τάλκης
Πολυσορβικό 80
Λαουρυλοθειικό νάτριο
Προπυλενογλυκόλη
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) (μόνο δισκία των 10 mg)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Συσκευασίες blister: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C. Φυλάσσετε
στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Περιέκτες δισκίου: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C. Διατηρείτε τον
περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασίες blister (Al-OPA-PVC/Al).
Περιέκτες δισκίων (HDPE) με πλαστικό πώμα (LDPE) και αποξηραντικό.
Μεγέθη συσκευασίας:
Συσκευασίες blister: 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100 και 120 δισκία.
Περιέκτες δισκίων: 30, 100 και 250 δισκία.
12
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Ισλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
20 mg: 2124/17-1-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
11/02/2016 (Ανανέωση)
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
13
