SPC :
LOTESTROL F.C.TAB 2.5MG/TAB (BTx30 )
Διαιτησία 08/2012
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Lotestrol 2,5 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg λετροζόλης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: κάθε δισκίο περιέχει 61,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Κίτρινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά αμφίκυρτα δισκία, με χαραγμένη την
ένδειξη L9OO στη μία πλευρά και την ένδειξη 2,5 στην άλλη πλευρά.
4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονικούς
υποδοχείς διηθητικό καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία ορμονοεξαρτώμενου διηθητικού καρκίνου του
μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που είχαν λάβει προηγούμενη
καθιερωμένη επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη επί 5 έτη.
Θεραπεία πρώτης γραμμής ορμονοεξαρτώμενου προχωρημένου καρκίνου του
μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Θεραπεία προχωρημένου καρκίνου του μαστού μετά από υποτροπή ή εξέλιξη της
νόσου σε γυναίκες με φυσικά ή τεχνητά επαγόμενη μετεμμηνοπαυσιακή
ενδοκρινολογική κατάσταση, οι οποίες είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με
αντιοιστρογόνα.
Νέο-επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονικούς
υποδοχείς, HER-2 αρνητικό καρκίνο του μαστού, όπου η χημειοθεραπεία δεν είναι
κατάλληλη και δεν ενδείκνυται άμεση χειρουργική επέμβαση.
SPC_2881301_2.doc
1
Διαιτησία 08/2012
Δεν έχει καταδειχτεί αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αρνητικό για ορμονικούς υποδοχείς
καρκίνο του μαστού.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση λετροζόλης είναι 2,5 mg άπαξ ημερησίως. Δεν απαιτείται κάποια
προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένες ασθενείς.
Σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με λετροζόλη
θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου καταστεί έκδηλη η εξέλιξη του όγκου.
Στο πλαίσιο επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, η θεραπεία με λετροζόλη
θα πρέπει να συνεχίζεται για 5 έτη ή έως την εμφάνιση υποτροπής του όγκου, όποιο από τα
δύο συμβεί πρώτο.
Στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο ενός
προγράμματος διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 έτη ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη
για 3 έτη) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Στο πλαίσιο νέο-επικουρικής θεραπείας, η θεραπεία με λετροζόλη θα πρέπει να συνεχίζεται
για 4 έως 8 μήνες, προκειμένου να επιτευχθεί η βέλτιστη μείωση του όγκου. Εάν η
ανταπόκριση δεν είναι επαρκής, θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με λετροζόλη και να
προγραμματίζεται χειρουργική επέμβαση ή/και να συζητούνται περαιτέρω θεραπευτικές
επιλογές με την ασθενή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η λετροζόλη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα της λετροζόλης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως και 17 ετών δεν
έχουν τεκμηριωθεί. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα και δεν μπορεί να γίνει οποιαδήποτε
σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται κάποια προσαρμογή της δοσολογίας της λετροζόλης σε ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 10 ml/min.Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για
περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10 ml/min (βλ.
παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετροζόλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh A ή B). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh
C) χρειάζονται στενή παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
SPC_2881301_2.doc
2
Διαιτησία 08/2012
Η λετροζόλη θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς
τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Η λετροζόλη αντενδείκνυται σε:
Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική κατάσταση
Κύηση, θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κατάσταση εμμηνόπαυσης
Σε ασθενείς των οποίων η κατάσταση εμμηνόπαυσης είναι ασαφής, τα επίπεδα ωχρινοτρόπου
ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) ή/και οιστραδιόλης θα πρέπει να μετρώνται
πριν την έναρξη της θεραπείας με λετροζόλη. Μόνο γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή
ενδοκρινολογική κατάσταση θα πρέπει να λαμβάνουν λετροζόλη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η λετροζόλη δεν έχει μελετηθεί σε έναν επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης
μικρότερη από 10 ml/min. Η δυνητική αναλογία κινδύνου/οφέλους σε τέτοιους ασθενείς θα
πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά πριν τη χορήγηση της λετροζόλης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), η συστηματική έκθεση και ο
τελικός χρόνος ημίσειας ζωής σχεδόν διπλασιάστηκαν σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.
Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει συνεπώς να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση (βλ.
παράγραφο 5.2).
Οστικές επιδράσεις
Η λετροζόλη είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης της επιπέδων των οιστρογόνων.
Γυναίκες με ιστορικό οστεοπόρωσης ή/και καταγμάτων ή οι οποίες διατρέχουν αυξημένο
κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε τυπική μέτρηση της οστικής τους
πυκνότητας πριν την έναρξη της επικουρικής ή της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας και
να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη θεραπεία με λετροζόλη. Η
θεραπεία ή η προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση θα πρέπει να ξεκινά όπως
προβλέπεται και να παρακολουθείται προσεκτικά. Στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας θα
πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο ενός προγράμματος διαδοχικής θεραπείας
(λετροζόλη για 2 έτη ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3 έτη) ανάλογα με το προφίλ
ασφαλείας του ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).
Άλλες προειδοποιήσεις
SPC_2881301_2.doc
3
Διαιτησία 08/2012
Η συγχορήγηση λετροζόλης και ταμοξιφαίνης, άλλων αντιοιστρογόνων ή θεραπειών που
περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς οι ουσίες αυτές μπορεί να μειώσουν
τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).
Τα δισκία λετροζόλης περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές διαταραχές
δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-
γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Ο μεταβολισμός της λετροζόλης μεσολαβείται εν μέρει από το CYP2A6 και το CYP3A4. Η
σιμετιδίνη, ένας ασθενής, μη ειδικός αναστολέας των ενζύμων CYP450, δεν επηρέασε τις
συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων του
CYP450 είναι άγνωστη.
Δεν υπάρχει έως σήμερα κλινική εμπειρία με τη χρήση της λετροζόλης σε συνδυασμό με
οιστρογόνα ή άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες, εκτός της ταμοξιφαίνης. Η ταμοξιφαίνη,
άλλα αντιοιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να μειώσουν τη
φαρμακολογική δράση της λετροζόλης. Επιπροσθέτως, η συγχορήγηση ταμοξιφαίνης και
λετροζόλης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο
πλάσμα. Η συγχορήγηση λετροζόλης και ταμοξιφαίνης, άλλων αντιοιστρογόνων ή
οιστρογόνων θα πρέπει να αποφεύγεται.
In vitro, η λετροζόλη αναστέλλει το ισοένζυμο 2A6 του κυτοχρώματος P450 και, μετρίως, το
2C19, αλλά η κλινική σχέση είναι άγνωστη. Επομένως απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται
λετροζόλη ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η αποβολή εξαρτάται κυρίως
από αυτά τα ισοένζυμα και των οποίων ο θεραπευτικός δείκτης είναι στενός (π.χ. φαινυτοΐνη,
κλοπιδογρέλη).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε περιεμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή με δυνατότητα τεκνοποίησης
Η λετροζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε γυναίκες με σαφώς εδραιωμένη
μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.4). Καθώς υπάρχουν αναφορές γυναικών
που ανακτούν την ωοθηκική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λετροζόλη, παρά
την ύπαρξη μίας σαφούς μετεμμηνοπαυσιακής κατάστασης κατά την έναρξη της θεραπείας, ο
γιατρός θα πρέπει να συζητά το ενδεχόμενο χρήσης επαρκούς αντισύλληψης, όπου είναι
απαραίτητο.
Εγκυμοσύνη
Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο, όπου έχουν υπάρξει μεμονωμένα
περιστατικά γενετικών ανωμαλιών (σύμμειση χειλέων αιδοίου, μικτά γεννητικά όργανα), η
λετροζόλη μπορεί να προκαλέσει συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
SPC_2881301_2.doc
4
Διαιτησία 08/2012
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και
5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λετροζόλη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.
Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Η φαρμακολογική δράση της λετροζόλης είναι η μείωση της παραγωγής οιστρογόνων μέσω
της αναστολής της αρωματάσης. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστολή της
σύνθεσης οιστρογόνων οδηγεί σε αναδραστικές αυξήσεις των επιπέδων των γοναδοτροπινών
(LH, FSH). Τα αυξημένα επίπεδα FSH με τη σειρά τους διεγείρουν την ανάπτυξη
ωοθυλακίων και μπορούν να προκαλέσουν ωορρηξία.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η λετροζόλη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Καθώς
κόπωση και ζάλη έχουν παρατηρηθεί με τη χρήση λετροζόλης και έχει αναφερθεί όχι συχνά η
εμφάνιση υπνηλίας, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων αντιδράσεων της λετροζόλης βασίζεται κατά
κύριο λόγο σε δεδομένα που συλλέχθηκαν από κλινικές μελέτες.
Έως και το ένα τρίτο περίπου των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λετροζόλη στο πλαίσιο
μεταστατικής νόσου, και περίπου το 80% των ασθενών στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας
καθώς επίσης και στο πλαίσιο παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας εμφάνισαν
ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις
προκλήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων θεραπείας.
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε κλινικές μελέτες ήταν εξάψεις,
υπερχοληστερολαιμία, αρθραλγία, κόπωση, αυξημένη εφίδρωση και ναυτία.
Σημαντικές επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που μπορεί να εμφανιστούν με τη χρήση
λετροζόλης είναι: σκελετικά συμβάματα, όπως οστεοπόρωση ή/και οστικά κατάγματα και
καρδιαγγειακά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων των αγγειακών εγκεφαλικών και των
θρομβοεμβολικών επεισοδίων). Οι κατηγορίες συχνοτήτων για αυτές τις ανεπιθύμητες
αντιδράσεις περιγράφονται στον Πίνακα 1.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου, οι οποίες παρουσιάζονται στον
Πίνακα 1, αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της
λετροζόλης στην αγορά.
SPC_2881301_2.doc
5
Διαιτησία 08/2012
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται κάτω από τις αντίστοιχες επικεφαλίδες
συχνότητας εμφάνισης, με πρώτες τις πιο συχνές, με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης:
πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως < 1/100),
σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορία /
οργανικό σύστημα
σύμφωνα με τη
βάση δεδομένων
MedDRA
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Όχι συχνές: Ουρολοίμωξη
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και
πολύποδες)
Όχι συχνές: Πόνος από όγκο
1
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές: Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές: Αναφυλακτικές αντιδράσεις
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές: Υπερχοληστερολαιμία
Συχνές: Ανορεξία, αύξηση της όρεξης
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές: Κατάθλιψη
Όχι συχνές: Άγχος (συμπεριλαμβανομένης της νευρικότητας), ευερεθιστότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη
Όχι συχνές: Υπνηλία, αϋπνία, επηρεασμένη μνήμη, δυσαισθησία
(συμπεριλαμβανομένων της παραισθησίας και της υπαισθησίας),
διαταραχές της γεύσης, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές: Καταρράκτης, ερεθισμός του οφθαλμού, θαμπή όραση
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές: Αίσθημα παλμών
1
, ταχυκαρδία, ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια
(συμπεριλαμβανομένων νεοεμφανιζόμενης ή επιδεινούμενης
στηθάγχης, στηθάγχης που χρήζει χειρουργικής επέμβασης,
εμφράγματος του μυοκαρδίου και ισχαιμίας του μυοκαρδίου)
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές: Εξάψεις
Συχνές: Υπέρταση
Όχι συχνές: Θρομβοφλεβίτιδα (συμπεριλαμβανομένων της επιπολής και της
εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας)
SPC_2881301_2.doc
6
Διαιτησία 08/2012
Σπάνιες: Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση, αγγειακό εγκεφαλικό
έμφρακτο
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές: Ναυτία, δυσπεψία
1
, δυσκοιλιότητα, κοιλιακός πόνος, διάρροια,
έμετος
Όχι συχνές: Στοματίτιδα
1
, ξηροστομία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Μη γνωστές: Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Αυξημένη εφίδρωση
Συχνές: Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένων ερυθηματώδους,
κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασιόμορφου και φλυκταινώδους
εξανθήματος), ξηροδερμία
Όχι συχνές: Κνησμός, κνίδωση
Μη γνωστές: Αγγειοοίδημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο
ερύθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές: Αρθραλγία
Συχνές: Μυαλγία, οστικό άλγος
1
, οστεοπόρωση, οστικά κατάγματα
Όχι συχνές: Αρθρίτιδα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές: Αυξημένη συχνότητα ούρησης
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές: Κολπική αιμορραγία
Όχι συχνές: Κολπικές εκκρίσεις, κολπική ξηρότητα, μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Κόπωση (συμπεριλαμβανομένης της εξασθένησης και του
αισθήματος κακουχίας)
Συχνές: Περιφερικό οίδημα
Όχι συχνές: Γενικευμένο οίδημα, ξηρότητα βλεννογόνων, δίψα, πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: Αύξηση σωματικού βάρους
Όχι συχνές: Απώλεια σωματικού βάρους
1
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν μόνο στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου.
Ορισμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με αξιοσημείωτα διαφορετικές
συχνότητες εμφάνισης στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας. Οι ακόλουθοι πίνακες παρέχουν
πληροφορίες σχετικά με σημαντικές διαφορές στη μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι της
μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη και στο πρόγραμμα διαδοχικής θεραπείας λετροζόλης-
ταμοξιφαίνης:
SPC_2881301_2.doc
7
Διαιτησία 08/2012
Πίνακας 2: Επικουρική μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι της μονοθεραπείας με
ταμοξιφαίνη – ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές
Λετροζόλη,
ποσοστό επίπτωσης
Ταμοξιφαίνη,
ποσοστό επίπτωσης
Οστικά κατάγματα 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Οστεοπόρωση 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Θρομβοεμβολικά
επεισόδια
2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Έμφραγμα του
μυοκαρδίου
1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Υπερπλασία /
καρκίνος του
ενδομητρίου
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Σημείωση: Διάμεση διάρκεια θεραπείας 60 μήνες. Η περίοδος
αναφοράς περιλαμβάνει τη θεραπευτική περίοδο συν 30 ημέρες μετά
τη διακοπή της θεραπείας.
Τα ποσοστά στις παρενθέσεις υποδηλώνουν τις συχνότητες
εμφάνισης των συμβαμάτων σε οποιαδήποτε στιγμή μετά την
τυχαιοποίηση, συμπεριλαμβανομένης της περιόδου μετά τη θεραπεία
της μελέτης. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 73 μήνες.
Πίνακας 3: Διαδοχική θεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με λετροζόλη – ανεπιθύμητες
ενέργειες με σημαντικές διαφορές
Μονοθεραπεία
με λετροζόλη
Λετροζόλη
→
ταμοξιφαίνη
Ταμοξιφαίνη
→ λετροζόλη
Οστικά κατάγματα 9,9% 7,6%* 9,6%
Υπερπλαστικές
διαταραχές του
ενδομητρίου
0,7% 3,4%** 1,7%**
Υπερχοληστερολαιμία 52,5% 44,2%* 40,8%*
Εξάψεις 37,7% 41,7%** 43,9%**
Κολπική αιμορραγία 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Σημαντικά μικρότερο από ό,τι με τη μονοθεραπεία με λετροζόλη.
** Σημαντικά μεγαλύτερο από ό,τι με τη μονοθεραπεία με λετροζόλη.
Σημείωση: Η περίοδος αναφοράς είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή
εντός 30 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας.
Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Καρδιακές ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας, επιπροσθέτως των δεδομένων που παρουσιάζονται στον
Πίνακα 2, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν για τη λετροζόλη και την
ταμοξιφαίνη, αντίστοιχα (με διάμεση διάρκεια θεραπείας 60 μηνών συν 30 ημέρες):
στηθάγχη που χρήζει χειρουργικής επέμβασης (1,0% έναντι 1,0%), καρδιακή ανεπάρκεια
SPC_2881301_2.doc
8
Διαιτησία 08/2012
(1,1% έναντι 0,6%), υπέρταση (5,6% έναντι 5,7%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο /
παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (2,1% έναντι 1,9%).
Στο πλαίσιο παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας για τη λετροζόλη (διάμεση διάρκεια
θεραπείας, 5 έτη) και το εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια θεραπείας, 3 έτη),
αναφέρθηκαν αντίστοιχα: στηθάγχη που χρήζει χειρουργικής επέμβασης (0,8% έναντι 0,6%),
νεοεμφανιζόμενη ή επιδεινωθείσα στηθάγχη (1,4% έναντι 1,0%), έμφραγμα του μυοκαρδίου
(1,0% έναντι 0,7%), θρομβοεμβολικό επεισόδιο* (0,9% έναντι 0,3%), αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο / παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο* (1,5% έναντι 0,8%). Τα συμβάματα που
επισημαίνονται με * ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά στα δύο σκέλη θεραπείας.
Σκελετικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Για τα σκελετικά δεδομένα ασφάλειας από το πλαίσιο επικουρικής θεραπείας, παρακαλείσθε
να ανατρέξετε στον Πίνακα 2.
Στο πλαίσιο παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με λετροζόλη εμφάνισαν οστικά κατάγματα ή οστεοπόρωση (οστικά
κατάγματα, 10,4% και οστεοπόρωση, 12,2%) από ό,τι οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού
φαρμάκου (5,8% και 6,4%, αντίστοιχα). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 5 έτη για τη
λετροζόλη σε σύγκριση με 3 έτη για το εικονικό φάρμακο.
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λετροζόλη.
Δεν είναι γνωστή κάποια ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία. Η θεραπεία θα πρέπει να
είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία. Ορμονικός ανταγωνιστής και
σχετικοί παράγοντες, αναστολέας αρωματάσης.Κωδικός ATC: L02B G04
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η αναστολή της διέγερσης της ανάπτυξης, που διαμεσολαβείται από τα οιστρογόνα, αποτελεί
προαπαιτούμενο για την ανταπόκριση του όγκου στις περιπτώσεις που η ανάπτυξη του
καρκινικού ιστού εξαρτάται από την παρουσία οιστρογόνων και την ενδοκρινική θεραπεία
που χρησιμοποιείται. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα προέρχονται κυρίως
από τη δράση του ενζύμου αρωματάση, το οποίο μετατρέπει τα επινεφριδιακά ανδρογόνα –
κυρίως την ανδροστενεδιόνη και την τεστοστερόνη – σε οιστρόνη και οιστραδιόλη. Η
καταστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων στους περιφερικούς ιστούς και στον ίδιο τον
καρκινικό ιστό μπορεί, συνεπώς, να επιτευχθεί μέσω της ειδικής αναστολής του ενζύμου της
αρωματάσης.
Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής αναστολέας αρωματάσης. Αναστέλλει το ένζυμο
αρωματάση μέσω της ανταγωνιστικής σύνδεσης με την ομάδα της αίμης του κυτοχρώματος
SPC_2881301_2.doc
9
Διαιτησία 08/2012
P450 της αρωματάσης, προκαλώντας μία μείωση της βιοσύνθεσης οιστρογόνων σε όλους
τους ιστούς όπου ανευρίσκονται.
Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, μονές δόσεις 0,1 mg, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης
καταστέλλουν τα επίπεδα οιστρόνης και οιστραδιόλης ορού κατά 75 - 78% και 78% από τα
επίπεδα έναρξης, αντίστοιχα. Η μέγιστη καταστολή επιτυγχάνεται εντός 48 - 78 ωρών.
Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, ημερήσιες δόσεις
από 0,1 έως 5 mg κατέστειλαν τις συγκεντρώσεις οιστραδιόλης, οιστρόνης και θειικής
οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75 - 95% από τα επίπεδα έναρξης σε όλες τις υπό θεραπεία
ασθενείς. Με δόσεις 0,5 mg και άνω, πολλές τιμές οιστρόνης και θειικής οιστρόνης ήταν
κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων, υποδηλώνοντας ότι με αυτές τις δόσεις
επιτυγχάνεται υψηλότερη καταστολή οιστρογόνων. Η καταστολή των οιστρογόνων
διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλες αυτές τις ασθενείς.
Η λετροζόλη επιδεικνύει εξαιρετική ειδικότητα για την αναστολή της δραστικότητας της
αρωματάσης. Δεν έχει παρατηρηθεί μείωση της επινεφριδιακής στεροειδογένεσης. Δεν
βρέθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης, αλδοστερόνης, 11-
δεοξυκορτιζόλης, 17-υδροξυπρογεστερόνης και ACTH στο πλάσμα ή στη δραστικότητα της
ρενίνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μία
ημερήσια δόση λετροζόλης από 0,1 έως 5 mg. Η δοκιμασία διέγερσης ACTH που διεξήχθη
μετά από 6 και 12 εβδομάδες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg,
2,5 mg και 5 mg δεν υποδήλωσε οποιαδήποτε μείωση της παραγωγής αλδοστερόνης ή
κορτιζόλης. Συνεπώς, δεν είναι απαραίτητη η συμπληρωματική θεραπεία με
γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.
Δε σημειώθηκε καμία μεταβολή στις συγκεντρώσεις των ανδρογόνων (ανδροστενεδιόνη και
τεστοστερόνη) στο πλάσμα μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μετά από μονές
δόσεις 0,1 mg, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης ή στις συγκεντρώσεις ανδροστενδιόνης στο
πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με ημερήσιες δόσεις
από 0,1 έως 5 mg, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή της βιοσύνθεσης οιστρογόνων δεν οδηγεί
σε συσσώρευση προδρόμων ουσιών των ανδρογόνων. Τα επίπεδα LH και FSH στο πλάσμα
δεν επηρεάζονται από τη λετροζόλη σε ασθενείς, όπως δεν επηρεάζεται και η θυρεοειδική
λειτουργία, με βάση την αξιολόγηση μέσω δοκιμασιών πρόσληψης TSH, T
4
και T
3
.
Επικουρική θεραπεία
Μελέτη BIG 1-98
Η BIG 1-98 ήταν μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν πάνω
από 8.000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς πρώιμο
καρκίνο του μαστού, σε μία από τις ακόλουθες θεραπείες: A. ταμοξιφαίνη για 5 έτη, B.
λετροζόλη για 5 έτη, Γ. ταμοξιφαίνη για 2 έτη ακολουθούμενη από λετροζόλη για 3 έτη, Δ.
λετροζόλη για 2 έτη ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3 έτη.
Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (Disease Free Survival - DFS). Τα
δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος έως την εμφάνιση
απομακρυσμένων μεταστάσεων (Time to Distant Metastasis - TDM), η ελεύθερη
απομακρυσμένης νόσου επιβίωση (Distant Disease Free Survival - DDFS), η συνολική
επιβίωση (Overall Survival - OS), η ελεύθερη συστηματικής νόσου επιβίωση (Systemic
Disease Free Survival - SDFS), ο διηθητικός αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού και ο
χρόνος έως την υποτροπή του καρκίνου του μαστού.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε μία διάμεση παρακολούθηση 26 και 60 μηνών
SPC_2881301_2.doc
10
Διαιτησία 08/2012
Τα δεδομένα στον Πίνακα 4 απεικονίζουν τα αποτελέσματα της Κύριας Βασικής Ανάλυσης
(PCA) με βάση τα δεδομένα από τα σκέλη μονοθεραπείας (Α και Β) και τα δεδομένα από τα
δύο σκέλη αλλαγής θεραπείας (Γ και Δ) σε μία διάμεση διάρκεια θεραπείας 24 μηνών και μία
διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 26 μηνών και σε μία διάμεση διάρκεια θεραπείας 32
μηνών και μία διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών.
Τα ποσοστά 5ετούς DFS ήταν 84% για τη λετροζόλη και 81,4% για την ταμοξιφαίνη.
Πίνακας 4: Κύρια Βασική Ανάλυση: Ελεύθερη νόσου επιβίωση και συνολική επιβίωση,
σε μία διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 26 μηνών και σε μία διάμεση
διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών (πληθυσμός ITT)
Κύρια Βασική Ανάλυση
Διάμεση παρακολούθηση 26 μηνών Διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών
λετροζόλη
N = 4003
ταμοξιφαίνη
N = 4007
HR
1
(95% CI)
τιμή P
λετροζόλη
N = 4003
ταμοξιφαίνη
N = 4007
HR
1
(95% CI)
τιμή P
Ελεύθερη
νόσου επιβίωση
(κύριο τελικό
σημείο)
- συμβάματα
(ορισμός
κατά το
πρωτόκολλο
2
)
351 428
0,81
(0,70,
0,93)
0,003
585 664
0,86
(0,77, 0,96)
0,008
Συνολική
επιβίωση
(δευτερεύον
τελικό σημείο)
- - αριθμός
θανάτων
166 192
0,86
(0,70,
1,06)
330 374
0,87
(0,75, 1,01)
HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1
Έλεγχος λογαριθμικής σειράς, διαστρωματωμένος βάσει της επιλογής τυχαιοποίησης και
της προηγούμενης χρήσης επικουρικής χημειοθεραπείας (ναι / όχι).
2
Συμβάματα DFS: τοπικοπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός
αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια (εκτός του
μαστού), θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο καρκινικό σύμβαμα.
Αποτελέσματα σε μία διάμεση παρακολούθηση 73 μηνών (αφορά μόνο στα σκέλη
μονοθεραπείας)
Η μακροχρόνια επικαιροποίηση της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με λετροζόλη
σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (διάμεση διάρκεια επικουρικής θεραπείας: 5
έτη) (Ανάλυση Σκελών Μονοθεραπείας - MAA), παρουσιάζεται στον Πίνακα 5.
SPC_2881301_2.doc
11
Διαιτησία 08/2012
Πίνακας 5: Ανάλυση Σκελών Μονοθεραπείας: Ελεύθερη νόσου επιβίωση και συνολική
επιβίωση, σε μία διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 73 μηνών (πληθυσμός
ITT)
λετροζόλη ταμοξιφαίνη
N = 2459
HR
1
(95% CI)
Τιμή P
Ελεύθερη νόσου επιβίωση (κύριο
τελικό σημείο)
2
509 565 0,88
(0,78, 0,99)
0,03
Χρόνος έως την εμφάνιση
απομακρυσμένης μετάστασης
(δευτερεύον τελικό σημείο)
257 298 0,85
(0,72, 1,00)
0,045
Συνολική επιβίωση (δευτερεύον
τελικό σημείο) - θάνατοι
303 343 0,87
(0,75, 1,02)
0,08
Περικεκομμένη (Censored)
ανάλυση της DFS
3
509 543 0,85
(0,75, 0,96)
Περικεκομμένη (Censored)
ανάλυση της OS
3
303 338 0,82
(0,70, 0,96)
HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1
Έλεγχος λογαριθμικής σειράς, διαστρωματωμένος βάσει της επιλογής τυχαιοποίησης και
της χρήσης χημειοθεραπείας (ναι / όχι).
2
Συμβάματα DFS: τοπικοπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός
αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια (εκτός του
μαστού), θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο καρκινικό σύμβαμα.
3
Παρατηρήσεις στο σκέλος της ταμοξιφαίνης που περικόπτονται (censored) κατά την
ημερομηνία επιλεκτικής αλλαγής σε λετροζόλη.
Ανάλυση Διαδοχικών Θεραπειών (Sequential Treatment Analysis - STA)
Η Ανάλυση Διαδοχικών Θεραπειών (STA) αφορά στη δεύτερη κύρια ερώτηση της BIG
1-98 δηλαδή το κατά πόσον η διαδοχική χρήση ταμοξιφαίνης και λετροζόλης θα ήταν
ανώτερη της μονοθεραπείας. Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των DFS, OS,
SDFS ή DDFS από την αλλαγή σε σχέση με τη μονοθεραπεία (Πίνακας 6).
Πίνακας 6: Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών (STA) της ελεύθερης νόσου επιβίωσης με
τη λετροζόλη ως αρχικό ενδοκρινικό παράγοντα (πληθυσμός αλλαγής θεραπείας STA)
N αριθμός
συμβαμάτων
1
HR
2
97,5% CI Μοντέλο Cox
Τιμή P
[Λετροζόλη → ]
ταμοξιφαίνη
1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42
Λετροζόλη 1463 178
HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1
Ορισμός κατά το πρωτόκολλο, συμπεριλαμβανομένων δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών
εκτός μαστού, μετά την αλλαγή θεραπείας / την πάροδο δύο ετών.
2
Διορθωμένη ως προς τη χορήγηση χημειοθεραπείας.
SPC_2881301_2.doc
12
Διαιτησία 08/2012
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις παραμέτρους DFS, OS, SDFS ή DDFS σε
οποιαδήποτε από τις STA από τις συγκρίσεις ανά ζεύγη κατά την τυχαιοποίηση (Πίνακας 7).
Πίνακας 7: Αναλύσεις Διαδοχικών Θεραπειών από την τυχαιοποίηση (STA-R) της
ελεύθερης νόσου επιβίωσης (πληθυσμός ITT STA-R)
Λετροζόλη →
ταμοξιφαίνη
Λετροζόλη
Αριθμός ασθενών 1540 1546
Αριθμός ασθενών με
συμβάματα DFS
(ορισμός κατά το
πρωτόκολλο)
236 248
HR
1
(99% CI) 0,96 (0,76, 1,21)
Λετροζόλη →
ταμοξιφαίνη
Ταμοξιφαίνη
2
Αριθμός ασθενών 1540 1548
Αριθμός ασθενών με
συμβάματα DFS
(ορισμός κατά το
πρωτόκολλο)
236 269
HR
1
(99% CI) 0,87 (0,69, 1,09)
HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1
Διορθωμένη ως προς τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι).
2
624 (40%) ασθενείς άλλαξαν επιλεκτικά σε θεραπεία με λετροζόλη μετά την άρση της
τυφλοποίησης για το σκέλος της ταμοξιφαίνης το 2005.
Μελέτη D2407
Η Μελέτη D2407 είναι μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ασφαλείας μετά
την έγκριση του φαρμάκου, η οποία είχε σχεδιαστεί για τη σύγκριση των επιδράσεων της
επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη στην οστική πυκνότητα (Bone Mineral
Density - BMD) και τα προφίλ των λιπιδίων ορού. Συνολικά 262 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν
είτε σε λετροζόλη για 5 έτη είτε σε ταμοξιφαίνη για 2 έτη, ακολουθούμενη από λετροζόλη για
3 έτη.
Κατά τους 24 μήνες, παρατηρήθηκε μία στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο τελικό
σημείο. Η BMD στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης (Ο2 – Ο4) εμφάνισε διάμεση
μείωση κατά 4,1% με τη λετροζόλη σε σύγκριση με διάμεση αύξηση κατά 0,3% με την
ταμοξιφαίνη.
Κανείς από τους ασθενείς με φυσιολογική BMD κατά την έναρξη της μελέτης δεν εμφάνισε
οστεοπόρωση κατά τη διάρκεια των 2 ετών της θεραπείας και μόνο ένας ασθενής με
οστεοπενία κατά την έναρξη της μελέτης (T score = -1,9) ανέπτυξε οστεοπόρωση κατά τη
διάρκεια της περιόδου θεραπείας (κεντρική αξιολόγηση).
Τα αποτελέσματα για την BMD του ολικού ισχίου ήταν παρόμοια με εκείνα της οσφυϊκής
μοίρας της σπονδυλικής στήλης αλλά λιγότερο έντονα.
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών στο ποσοστό εμφάνισης
καταγμάτων – 15% στο σκέλος της λετροζόλης και 17% στο σκέλος της ταμοξιφαίνης.
SPC_2881301_2.doc
13
Διαιτησία 08/2012
Τα μέσα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στο σκέλος της ταμοξιφαίνης μειώθηκαν κατά 16%
μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με τα επίπεδα αναφοράς και αυτή η μείωση διατηρήθηκε στις
επακόλουθες επισκέψεις έως τους 24 μήνες. Στο σκέλος της λετροζόλης, τα επίπεδα ολικής
χοληστερόλης ήταν σχετικά σταθερά σε συνάρτηση με τον χρόνο, παρέχοντας μία στατιστικά
σημαντική διαφορά υπέρ της ταμοξιφαίνης σε κάθε χρονικό σημείο.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία (MA-17)
Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
(MA-17), πάνω από 5.100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό ή άγνωστο ως προς τους
ορμονικούς υποδοχείς πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την
επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη (4,5 έως 6 έτη), τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε
λετροζόλη είτε εικονικό φάρμακο για 5 έτη.
Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση, η οποία ορίστηκε ως ο
χρόνος μεταξύ της τυχαιοποίησης και της εμφάνισης του πρώτου συμβάματος τοπικο-
περιοχικής υποτροπής, απομακρυσμένης μετάστασης ή αντίπλευρου καρκίνου του μαστού.
Η πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η οποία διεξήχθη μετά από μία διάμεση
διάρκεια παρακολούθησης περίπου 28 μηνών (25% των ασθενών τέθηκαν υπό
παρακολούθηση για τουλάχιστον 38 μήνες), κατέδειξε ότι η λετροζόλη μείωσε σημαντικά τον
κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
(HR 0,58, 95% CI 0,45, 0,76, P = 0,00003). Το όφελος υπέρ της λετροζόλης παρατηρήθηκε
ανεξαρτήτως της κατάστασης των λεμφαδένων. Δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική
διαφορά ως προς τη συνολική επιβίωση: 51 θάνατοι με τη λετροζόλη, 62 θάνατοι με το
εικονικό φάρμακο, HR 0,82, 95% CI 0,56, 1,19.
Ως εκ τούτου, μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση, πραγματοποιήθηκε άρση της
τυφλοποίησης της μελέτης, η μελέτη συνεχίστηκε με ανοιχτό τρόπο και οι ασθενείς στο
σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν τη δυνατότητα να αλλάξουν σε θεραπεία με λετροζόλη
για έως και 5 έτη. Πάνω από το 60% των ασθενών που πληρούσαν τις προϋποθέσεις για
αλλαγή θεραπείας (ασθενείς ελεύθερες νόσου κατά την άρση της τυφλοποίησης) επέλεξαν να
αλλάξουν σε θεραπεία με λετροζόλη. Στην τελική ανάλυση περιλαμβάνονταν 1.551 γυναίκες
που άλλαξαν θεραπεία από εικονικό φάρμακο σε λετροζόλη σε μία διάμεση διάρκεια 31
μηνών (εύρος 12 έως 106 μήνες) μετά την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας με
ταμοξιφαίνη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με λετροζόλη μετά την αλλαγή θεραπείας
ήταν 40 μήνες.
Η τελική ανάλυση, η οποία διεξήχθη μετά από διάμεση παρακολούθηση 62 μηνών,
επιβεβαίωσε τη σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου του μαστού με τη
λετροζόλη.
Πίνακας 8. Ελεύθερη νόσου επιβίωση και συνολική επιβίωση (τροποποιημένος
πληθυσμός ITT)
Διάμεση παρακολούθηση 28 μηνών Διάμεση παρακολούθηση 62 μηνών
λετροζόλη
N = 2582
εικονικό
φάρμακο
N = 2586
HR
(95% CI)
2
Τιμή P
λετροζόλη
N = 2582
εικονικό
φάρμακο
N = 2586
HR
(95% CI)
2
Τιμή P
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
3
SPC_2881301_2.doc
14
Διαιτησία 08/2012
Συμβάματα 92
(3,6%)
155
(6,0%)
0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63, 0,89)
Ποσοστό 4ετούς DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
3
, συμπεριλαμβανομένων των θανάτων κάθε αιτιολογίας
Συμβάματα 122
(4,7%)
193
(7,5%)
0,62
(0,49, 0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0,89
(0,77, 1,03)
Ποσοστό 5ετούς DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Απομακρυσμένες
μεταστάσεις
Συμβάματα
57
(2,2%)
93
(3,6%)
0,61
(0,44, 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70, 1,10)
Συνολική επιβίωση
Θάνατοι 51
(2,0%)
62
(2,4%)
0,82
(0,56, 1,19)
236
(9,1%)
232
(9,0%)
1,13
(0,95, 1,36)
Θάνατοι
4
--- --- --- 236
5
(9,1%)
170
6
(6,6%)
0,78
(0,64, 0,96)
HR = Αναλογία κινδύνου, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης
1
Όταν πραγματοποιήθηκε η άρση της τυφλοποίησης της μελέτης το 2003, 1.551 ασθενείς του
τυχαιοποιημένου σκέλους του εικονικού φαρμάκου (60% από εκείνες που πληρούσαν τις
προϋποθέσεις για αλλαγή θεραπείας – δηλ. ασθενείς που ήταν ελεύθερες νόσου) άλλαξαν σε
θεραπεία με λετροζόλη σε μία διάμεση διάρκεια 31 μηνών μετά την τυχαιοποίηση. Οι
αναλύσεις που παρουσιάζονται εδώ αγνοούν την επιλεκτική αλλαγή θεραπείας.
2
Διαστρωμάτωση με βάση την κατάσταση των υποδοχέων, την κατάσταση των λεμφαδένων
και την προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία.
3
Ορισμός κατά το πρωτόκολλο για τα συμβάματα ελεύθερης νόσου επιβίωσης: τοπικο-
περιοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση ή αντίπλευρος καρκίνος του μαστού.
4
Διερευνητική ανάλυση, με περικοπή (censoring) των χρόνων παρακολούθησης κατά την
ημέρα αλλαγής της θεραπείας (εάν πραγματοποιήθηκε) στο σκέλος του εικονικού
φαρμάκου.
5
Διάμεση παρακολούθηση 62 μηνών.
6
Διάμεση παρακολούθηση 37 μηνών έως την αλλαγή της θεραπείας (εάν
πραγματοποιήθηκε).
Στην υπομελέτη της MA-17 για τα οστά, στην οποία συγχορηγούνταν ασβέστιο και βιταμίνη
D, παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις της BMD σε σύγκριση με τα επίπεδα αναφοράς με
τη λετροζόλη από ό,τι με το εικονικό φάρμακο. Η μοναδική στατιστικά σημαντική διαφορά
παρατηρήθηκε κατά τα 2 έτη και αφορούσε την BMD του ολικού ισχίου (διάμεση μείωση
κατά 3,8% με τη λετροζόλη έναντι διάμεσης μείωσης κατά 2,0% με το εικονικό φάρμακο).
Στην υπομελέτη λιπιδαιμικού προφίλ της MA-17, δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική
διαφορά μεταξύ της λετροζόλης και του εικονικού φαρμάκου ως προς τα επίπεδα ολικής
χοληστερόλης ή οποιουδήποτε άλλου λιπιδαιμικού κλάσματος.
Στην επικαιροποιημένη υπομελέτη ποιότητας ζωής δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική
διαφορά μεταξύ των θεραπειών στη συνοπτική βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας ή στη
συνοπτική βαθμολογία της διανοητικής συνιστώσας ή στη βαθμολογία οποιουδήποτε πεδίου
της κλίμακας SF-36. Στην κλίμακα MENQOL, σημαντικά περισσότερες γυναίκες στο σκέλος
της λετροζόλης από ό,τι στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου αντιμετώπισαν κατά κύριο λόγο
SPC_2881301_2.doc
15
Διαιτησία 08/2012
προβλήματα (γενικά κατά το πρώτο έτος της θεραπείας) που σχετίζονταν με τα συμπτώματα
εκείνα που οφείλονται στην αποστέρηση οιστρογόνων – εξάψεις και κολπική ξηρότητα. Το
σύμπτωμα που ενόχλησε τις περισσότερες ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν οι
μυϊκοί πόνοι, με στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του εικονικού φαρμάκου.
Νεο-επικουρική θεραπεία
Μία διπλά τυφλή μελέτη (P024) διεξήχθη σε 337 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο
του μαστού, οι οποίες εντάχθηκαν με τυχαίο τρόπο σε ομάδες για να λάβουν είτε λετροζόλη
2,5 mg για 4 μήνες ή ταμοξιφαίνη για 4 μήνες. Κατά την έναρξη της μελέτης, όλες οι
ασθενείς είχαν όγκους σταδίου T2-T4c, N0-2, M0, ER- ή/και PgR-θετικούς και καμία από τις
ασθενείς δεν πληρούσε τις προϋποθέσεις για χειρουργική επέμβαση διατήρησης του μαστού.
Με βάση την κλινική αξιολόγηση, σημειώθηκαν 55% αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο
σκέλος της λετροζόλης έναντι 36% για το σκέλος της ταμοξιφαίνης (P < 0,001). Αυτό το
εύρημα επιβεβαιώθηκε σταθερά μέσω υπερηχογραφίας (λετροζόλη 35% έναντι ταμοξιφαίνης
25%, P = 0,04) και μαστογραφίας (λετροζόλη 34% έναντι ταμοξιφαίνης 16%, P < 0,001).
Συνολικά, 45% των ασθενών στην ομάδα της λετροζόλης έναντι 35% των ασθενών στην
ομάδα της ταμοξιφαίνης (P = 0,02) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διατήρηση του μαστού.
Κατά τη διάρκεια της 4μηνης προεγχειρητικής θεραπευτικής περιόδου, 12% των ασθενών
που έλαβαν θεραπεία με λετροζόλη και 17% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με
ταμοξιφαίνη εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά την κλινική αξιολόγηση.
Θεραπεία πρώτης γραμμής
Μία ελεγχόμενη, διπλά τυφλή μελέτη διεξήχθη για τη σύγκριση της λετροζόλης 2,5 mg με
την ταμοξιφαίνη 20 mg, ως θεραπειών πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Σε 907 γυναίκες, η λετροζόλη ήταν ανώτερη της
ταμοξιφαίνης ως προς τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (κύριο τελικό σημείο) και ως
προς τη συνολική αντικειμενική ανταπόκριση, τον χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας και
ως προς το κλινικό όφελος.
Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 9.
SPC_2881301_2.doc
16
Διαιτησία 08/2012
Πίνακας 9: Αποτελέσματα σε μία διάμεση παρακολούθηση 32 μηνών
Μεταβλητή Στατιστική
παράμετρος
λετροζόλη
N = 453
ταμοξιφαίνη
N = 454
Χρόνος έως την
εξέλιξη της νόσου
Διάμεση τιμή 9,4 μήνες 6,0 μήνες
(95% CI της
διάμεσης τιμής)
(8,9, 11,6 μήνες) (5,4, 6,3 μήνες)
HR 0,72
(95% CI για HR) (0,62, 0,83)
P < 0,0001
Αντικειμενικός
σκοπός
ποσοστό
ανταπόκρισης
(ORR)
CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(95% CI του
ποσοστού)
(28, 36%) (17, 25%)
Αναλογία
πιθανοτήτων
1,78
(95% CI της
αναλογίας
πιθανοτήτων)
(1,32, 2,40)
P 0,0002
HR = Αναλογία κινδύνου, CI = Διάστημα εμπιστοσύνης
Ο χρόνος έως την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και το ποσοστό ανταπόκρισης
σημαντικά υψηλότερο για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα από το κατά πόσον είχε χορηγηθεί η όχι
επικουρική θεραπεία με αντιοιστρογόνα. Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν
σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα από την κύρια εντόπιση της νόσου. Ο
διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 12,1 μήνες για τη λετροζόλη έναντι 6,4
μηνών για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με νόσο μαλακών μορίων μόνο και 8,3 μήνες για τη
λετροζόλη έναντι 4,6 μηνών για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με σπλαγχνικές μεταστάσεις.
Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεπε στους ασθενείς την αλλαγή στην άλλη θεραπεία σε
περίπτωση εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή την απόσυρση από τη μελέτη. Περίπου 50% των
ασθενών «πέρασαν» στο άλλο σκέλος θεραπείας και η αλλαγή ουσιαστικά ολοκληρώθηκε
έως τους 36 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος έως την αλλαγή ήταν 17 μήνες (από λετροζόλη σε
ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες (από ταμοξιφαίνη σε λετροζόλη).
Η θεραπεία με λετροζόλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου καρκίνου του
μαστού είχε ως αποτέλεσμα μία διάμεση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε σύγκριση με
αντίστοιχη επιβίωση 30 μηνών για την ταμοξιφαίνη (έλεγχος λογαριθμικής σειράς P=0,53,
όχι σημαντική). Η απουσία ενός πλεονεκτήματος για τη λετροζόλη ως προς τη συνολική
επιβίωση θα μπορούσε να επεξηγηθεί από τον διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης.
SPC_2881301_2.doc
17
Διαιτησία 08/2012
Θεραπεία δεύτερης γραμμής
Δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διεξήχθησαν για τη σύγκριση δύο δόσεων
λετροζόλης (0,5 mg και 2,5 mg) με οξική μεγεστρόλη και αμινογλουτεθιμίδη, αντίστοιχα, σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που είχαν λάβει
προηγουμένως θεραπεία με αντιοιστρογόνα.
Ο χρόνος έως την εξέλιξη δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της λετροζόλης των 2,5 mg και της
οξικής μεγεστρόλης (P = 0,07). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν υπέρ της
λετροζόλης των 2,5 mg σε σύγκριση με την οξική μεγεστρόλη ως προς τα ποσοστά συνολικής
αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου (24% έναντι 16%, P = 0,04) και ως προς τον χρόνο
έως την αποτυχία της θεραπείας (P = 0,04). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά
διαφορετική μεταξύ των σκελών (P = 0,2).
Στη δεύτερη μελέτη, το ποσοστό ανταπόκρισης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της
λετροζόλης 2,5 mg και της αμινογλουτεθιμίδης (P = 0,06). Η λετροζόλη 2,5 mg ήταν
στατιστικά ανώτερη της αμινογλουτεθιμίδης ως προς τον χρόνο έως την εξέλιξη (P = 0,008),
τον χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας (P = 0,003) και τη συνολική επιβίωση (P = 0,002).
Καρκίνος του μαστού στους άνδρες
Η χρήση της λετροζόλης σε άνδρες με καρκίνο του μαστού δεν έχει μελετηθεί.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η λετροζόλη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τη γαστρεντερική οδό (μέση απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα: 99,9%). Η τροφή μειώνει ελαφρώς τον ρυθμό απορρόφησης (διάμεσος
t
max
1 ώρα σε κατάσταση νηστείας έναντι 2 ωρών μετά την τροφή, και μέση C
max
129 ± 20,3
nmol/l σε κατάσταση νηστείας έναντι 98,7 ± 18,6 nmol/l μετά από τροφή) αλλά η έκταση της
απορρόφησης (AUC) δεν μεταβάλλεται. Η ελάχιστη επίδραση στον ρυθμό απορρόφησης δεν
θεωρείται ότι είναι κλινικά σχετική και συνεπώς η λετροζόλη μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα
από τα γεύματα.
Κατανομή
Η σύνδεση της λετροζόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%, και συνδέεται
κυρίως με τη λευκωματίνη (55%). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα ερυθροκύτταρα είναι
περίπου 80% εκείνης στο πλάσμα. Μετά τη χορήγηση 2,5 mg
14
C-σημασμένης λετροζόλης,
περίπου το 82% της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν αμετάβλητο σύμπλοκο. Η συστηματική
έκθεση στους μεταβολίτες είναι συνεπώς χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται ταχέως και
εκτεταμένα στους ιστούς. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της σε σταθερή κατάσταση είναι
περίπου 1,87 ± 0,47 l/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη καρβινόλης είναι η
κύρια οδός αποβολής της λετροζόλης (CL
m
= 2,1 l/h) αλλά είναι σχετικά αργή σε σύγκριση με
την ηπατική ροή αίματος (περίπου 90 l/h). Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, 3A4 και
2A6, βρέθηκε ότι είναι σε θέση να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν τον μεταβολίτη. Ο
σχηματισμός ελασσόνων μη ταυτοποιημένων μεταβολιτών και η άμεση νεφρική και μέσω
των κοπράνων αποβολή διαδραματίζουν ελάσσονα μόνο ρόλο στη συνολική αποβολή της
λετροζόλης. Εντός 2 εβδομάδων μετά τη χορήγηση 2,5 mg
14
C-σημασμένης λετροζόλης σε
SPC_2881301_2.doc
18
Διαιτησία 08/2012
υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, ένα ποσοστό 88,2 ± 7,6% της ραδιενέργειας
ανακτήθηκε στα ούρα και 3,8 ± 0,9% στα κόπρανα. Τουλάχιστον 75% της ραδιενέργειας που
ανακτήθηκε στα ούρα σε έως και 216 ώρες (84,7 ± 7,8% της δόσης) αποδόθηκε στον
μεταβολίτη γλυκουρονίδιο της καρβινόλης, περίπου 9% σε δύο μη ταυτοποιημένους
μεταβολίτες και 6% στην αμετάβλητη λετροζόλη.
Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής τελικής αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 2 ημέρες.
Μετά από ημερήσια χορήγηση 2,5 mg, τα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης
επιτεύχθηκαν εντός 2 έως 6 εβδομάδων. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη
κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά
από μία μονή δόση 2,5 mg, ενώ είναι 1,5 έως 2 φορές υψηλότερες από τις τιμές
σταθεροποιημένης κατάστασης που προέρχονταν από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν
μετά από μία μονή δόση, υποδηλώνοντας μία ελαφρά μη γραμμικότητα στη φαρμακοκινητική
της λετροζόλης με την ημερήσια χορήγηση 2,5 mg. Καθώς τα επίπεδα σταθεροποιημένης
κατάστασης διατηρούνται στην πάροδο του χρόνου, μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι
δεν υφίσταται συνεχής συσσώρευση της λετροζόλης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ηλικία δεν είχε οποιαδήποτε επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη που συμπεριελάμβανε 19 εθελόντριες με ποικίλους βαθμούς νεφρικής
λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης σε 24 ώρες 9-116 ml/min) δεν βρέθηκε καμία επίδραση
στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από μία μονή δόση 2,5 mg.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία παρόμοια μελέτη που συμπεριελάμβανε συμμετέχουσες με ποικίλους βαθμούς
ηπατικής λειτουργίας, οι μέσες τιμές AUC των εθελοντριών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
(B κατά Child-Pugh) ήταν 37% υψηλότερες από εκείνες των φυσιολογικών συμμετεχουσών,
αλλά και πάλι εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στις συμμετέχουσες χωρίς επηρεασμένη
λειτουργία. Σε μία μελέτη που συνέκρινε τη φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από μονή
από του στόματος δόση σε οκτώ άνδρες συμμετέχοντες με κίρρωση του ήπατος και σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία ( C κατά Child-Pugh) έναντι εκείνης σε υγιείς εθελοντές (N = 8), η
AUC και ο t
1/2
αυξήθηκαν κατά 95% και 187%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η λετροζόλη θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και μόνο αφού
συνεκτιμηθεί ο λόγος κινδύνου/οφέλους για κάθε μεμονωμένο ασθενή.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε διάφορες μελέτες προκλινικής ασφάλειας που διεξήχθησαν σε συνήθη πειραματόζωα δεν
υπήρξαν ενδείξεις συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας των οργάνων-στόχων.
Η λετροζόλη κατέδειξε χαμηλό βαθμό οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά που εκτέθηκαν σε έως
και 2000 mg/kg. Σε σκύλους, η λετροζόλη προκάλεσε σημεία μέτριας τοξικότητας σε δόση
των 100 mg/kg.
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και σκύλους διάρκειας
έως και 12 μηνών, τα κύρια ευρήματα που παρατηρήθηκαν μπορούν να αποδοθούν στη
SPC_2881301_2.doc
19
Διαιτησία 08/2012
φαρμακολογική δράση του συμπλόκου. Το δοσολογικό επίπεδο χωρίς εμφάνιση
ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 0,3 mg/kg και στα δύο είδη πειραματόζωων.
Τόσο in vitro όσο και in vivo δοκιμασίες σχετικά με το μεταλλαξιόγονο δυναμικό της
λετροζόλης δεν αποκάλυψαν οποιαδήποτε ένδειξη γονοτοξικότητας.
Σε μία μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους διάρκειας 104 εβδομάδων δεν παρατηρήθηκαν
σχετιζόμενοι με τη θεραπεία όγκοι στους αρσενικούς αρουραίους. Σε θηλυκούς αρουραίους
βρέθηκε μειωμένη επίπτωση καλοήθων και κακοήθων μαστικών όγκων για όλες τις δόσεις
της λετροζόλης.
Η λετροζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε κυοφορούντες αρουραίους και κονίκλους μετά από
χορήγηση από το στόμα σε κλινικά σχετικές δόσεις. Σε αρουραίους με ζώντα έμβρυα,
σημειώθηκε μία αύξηση της επίπτωσης των εμβρυϊκών δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων
του θολωτού κρανίου και της σύντηξης τραχηλικών σπονδυλικών σωμάτων – κέντρου
σπονδύλων. Αυξημένη επίπτωση εμβρυϊκών δυσμορφιών δεν παρατηρήθηκε σε κονίκλους.
Ωστόσο, δεν είναι γνωστό κατά πόσον αυτό ήταν μία έμμεση συνέπεια των φαρμακολογικών
ιδιοτήτων (αναστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων) ή μία άμεση επίδραση του
φαρμάκου (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Οι προκλινικές παρατηρήσεις περιορίζονταν σε εκείνες που σχετίζονταν με την
αναγνωρισμένη φαρμακολογική δράση, η οποία αποτελεί το μοναδικό ζήτημα ασφαλείας που
προκύπτει από μελέτες σε πειραματόζωα σε σχέση με την ανθρώπινη χρήση.
6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο
Αμυλο-γλυκολικό νάτριο, Τύπου Α
Στεατικό Μαγνήσιο (E572)
Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο πυριτίου, (E551)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Τάλκης (E553b)
Υπρομελλόζη (E464)
Διοξείδιο τιτανίου (E171)
Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
SPC_2881301_2.doc
20
Διαιτησία 08/2012
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες PVC/αλουμινίου.
Μεγέθη συσκευασιών: 10, 14, 28, 30, 100, 120
*
δισκία ανά χάρτινο κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
*
για χρήση μόνο στη Γερμανία
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
Λεωφ.Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
21480/15-04-2011
9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
15-04-2011
10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
15-04-2011
SPC_2881301_2.doc
21
Διαιτησία 08/2012
SPC_2881301_2.doc
22
