SPC :
DEMOFERIDON P.SV.INJ.F 500MG/VIAL BTx10 VIALS +10 AMPSx5ML SOLV
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Demoferidon 500mg Κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση.
Demoferidon 500mg Κόνις και διαλύτης για παρασκευή ενέσιμου διαλύματος ή
διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει δεφεροξαμίνη μεθανοσουλφονική 500mg.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Στείρα, λυοφιλοποιημένη κόνις διαθέσιμη σε φιαλίδια που περιέχουν 500mg
μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη.
Στείρα, λυοφιλοποιημένη κόνις διαθέσιμη σε φιαλίδια που περιέχουν 500mg
μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη & διαλύτης.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία για τη χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου, π.χ.
- αιμοσιδήρωση λόγω μετάγγισης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε τακτικές
μεταγγίσεις (π.χ. μείζων θαλασσαιμία).
- πρωτοπαθής και δευτεροπαθής αιμοχρωμάτωση σε ασθενείς στους οποίους
συνυπάρχουσες διαταραχές (π.χ. βαριά αναιμία, υποπρωτεϊναιμία, νεφρική ή
καρδιακή ανεπάρκεια) καθιστούν αδύνατη τη φλεβοτομή.
Θεραπεία για την οξεία δηλητηρίαση σιδήρου.
Για τη διάγνωση της νόσου αποθήκευσης σιδήρου και ορισμένων αναιμιών.
Υπερφόρτωση αλουμινίου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση
συντήρησης για νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, όπου τα προληπτικά
μέτρα (π.χ. αντίστροφη ώσμωση) έχουν αποτύχει και με αποδεδειγμένη
νόσο των οστών σχετιζόμενη με το αλουμίνιο ή/και αναιμία,
εγκεφαλοπάθεια σχετιζόμενη με τη αιμοδιύλιση, καθώς και για τη
διάγνωση της υπερφόρτωσης αλουμινίου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά, ενδοφλέβια
ή υποδόρια. Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βελόνα δεν πρέπει να εισάγεται πολύ
κοντά στο χόριο.
Το φάρμακο πρέπει κατά προτίμηση να χρησιμοποιείται με τη μορφή διαλύματος
10%, διαλύοντας τα περιεχόμενα ενός φιαλιδίου 500mg σε 5 ml ενέσιμου ύδατος.
Το διάλυμα δεφεροξαμίνης 10% μπορεί να αραιωθεί με τα διαλύματα έγχυσης
που χρησιμοποιούνται συνήθως (χλωριούχο νάτριο 0,9% για έγχυση, δεξτρόζη
5% για έγχυση, συνδυασμός χλωριούχου νατρίου 0,9% και δεξτρόζης 5%
διαλυμάτων για έγχυση, Ringer’s Lactate), παρόλο που αυτά δεν πρέπει να
χρησιμοποιηθούν ως διαλύτης για την ξηρή ουσία.
Το διαλυμένο Demoferidon μπορεί επίσης να προστεθεί σε υγρό αιμοδιύλισης και
να χορηγηθεί ενδοπεριτοναϊκά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή
περιπατητική περιτοναϊκή αιμοδιύλιση (CAPD) ή συνεχή κυκλική περιτοναϊκή
αιμοδιύλιση (CCPD).
Θεραπεία οξείας δηλητηρίασης σιδήρου
Ενήλικες και παιδιά:
Το Demoferidon χορηγείται παρεντερικά. Η δεφεροξαμίνη είναι συμπηρωματική
θεραπείαστα τυπικά μέτρα που χρησιμοποιούνται γενικά για τη θεραπεία της
οξείας δηλητηρίασης σιδήρου. Είναι σημαντικό η θεραπεία να ξεκινά το
συντομότερο δυνατόν.
Το ενδεχόμενο παρεντερικής θεραπείας με δεφεροξαμίνη πρέπει να εξετάζεται σε
οποιαδήποτε από τις ακόλουθες περιπτώσεις:
• όλοι οι συμπτωματικοί ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα πέραν των
μικρής σοβαρότητας παροδικών συμπτωμάτων (π.χ. περισσότερα από ένα
επεισόδια έμεσης ή παρέλευσης μαλακών κοπράνων).
• ασθενείς που παρουσιάζουν ενδείξεις λήθαργου, σημαντικού κοιλιακού άλγους,
υπογκαιμίας ή οξέωσης.
• ασθενείς με θετικά αποτελέσματα ακτινογραφίας κοιλίας που εμφανίζουν
πολλές ακτινοσκιάσεις (η σημαντική πλειονότητα των ασθενών αυτών θα
παρουσιάσει στη συνέχεια συμπτωματική δηλητηρίαση σιδήρου).
• οποιοσδήποτε συμπτωματικός ασθενής με επίπεδο σιδήρου στον ορό άνω των
300 έως 350 micro g/dL, ανεξαρτήτως ολικής σιδηροδεσμευτικής ικανότητας (total
iron binding capacity, TIBC). Επίσης, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι θα πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο μιας συντηρητικής προσέγγισης χωρίς πρόκληση ή
θεραπεία με δεφεροξαμίνη, όταν τα επίπεδα σιδήρου στον ορό βρίσκονται στο
εύρος 300 έως 500 micro g/dL σε ασυμπτωματικούς ασθενείς καθώς και σε
εκείνους με αυτοπεριοριζόμενη χωρίς αιμα έμεση ή διάρροια χωρίς άλλα
συμπτώματα.
Η δοσολογία και η οδός χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με τη
σοβαρότητα της δηλητηρίασης.
Δοσολογία:
Προτιμώμενη οδός είναι η συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση του Demoferidon και ο
συνιστώμενος ρυθμός έγχυσης είναι 15 mg/kg ανά ώρα και θα πρέπει να
μειώνεται μόλις η κατάσταση το επιτρέπει, συνήθως μετά από 4 έως 6 ώρες,
ώστε η συνολική ενδοφλέβια δόση να μην υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση των
80 mg/kg σε οποιοδήποτε διάστημα 24 ωρών.
Ωστόσο, αν η επιλογή ενδοφλέβιας έγχυσης δεν είναι διαθέσιμη και αν
χρησιμοποιείται η ενδομυϊκή οδός, η κανονική δόση είναι 2 g για τους ενήλικες
και 1g για τα παιδιά, χορηγούμενη ως μία ενδομυϊκή δόση.
Η απόφαση για τη διακοπή της θεραπείας με Demoferidon επαφίεται στην κρίση του
κλινικού γιατρού. Ωστόσο, τα ακόλουθα συνιστώμενα κριτήρια θεωρείται ότι
αποτελούν κατάλληλες προϋποθέσεις για τη διακοπή της χρήσης του Demoferidon.
Η θεραπεία χηλίωσης θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου ικανοποιούνται όλα τα
ακόλουθα κριτήρια:
• ο ασθενής πρέπει να μην παρουσιάζει σημεία και συμπτώματα συστηματικής
δηλητηρίασης σιδήρου (π.χ. να μην εμφανίζει οξέωση ή επιδεινούμενη
ηπατοτοξικότητα).
• ιδανικά, το διορθωμένο επίπεδο σιδήρου του ορού πρέπει να είναι φυσιολογικό
ή χαμηλό (όταν το επίπεδο του σιδήρου πέφτει κάτω από τα 100 micro g/dL).
Δεδομένου ότι τα εργαστήρια δεν μπορούν να μετρήσουν τις συγκεντρώσεις
σιδήρου του ορού με ακρίβεια παρουσία του Demoferidon, είναι αποδεκτό να
διακοπεί η χρήση του Demoferidon, όταν ικανοποιούνται όλα τα υπόλοιπα κριτήρια,
αν δεν είναι αυξημένη η μετρούμενη συγκέντρωση σιδήρου του ορού.
• πρέπει να πραγματοποιηθεί επαναληπτική ακτινογραφική εξέταση κοιλίας
στους ασθενείς που αρχικά παρουσίασαν πολλές ακτινοσκιάσεις, ώστε να
διασφαλιστεί ότι αυτές έχουν εξαφανιστεί, προτού διακοπεί η χρήση του
Demoferidon, καθώς αποτελούν δείκτη συνεχούς απορρόφησης σιδήρου.
• αν ο ασθενής παρουσίασε αρχικά ερυθρωπά ούρα με τη θεραπεία Demoferidon,
λογικό είναι το χρώμα των ούρων να πρέπει να επανέλθει στο φυσιολογικό πριν
τη διακοπή του Demoferidon (η απουσία του ερυθρωπού χρώματος στα ούρα δεν
αρκεί από μόνη της για τη διακοπή της χρήσης του Demoferidon).
Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας εξαρτάται από την επαρκή παραγωγή
ούρων, προκειμένου το σύμπλεγμα σιδήρου (φερριοξαμίνη) να αποβληθεί από τον
οργανισμό. Συνεπώς, αν παρουσιαστεί ολιγουρία ή ανουρία, πιθανόν να
χρειάζεται περιτοναϊκή αιμοδιύλιση ή αιμοδιάλυση για την απομάκρυνση της
φερριοξαμίνης.
Πρέπει να σημειωθεί ότι το επίπεδο του σιδήρου του ορού ενδέχεται να αυξηθεί
απότομα κατά την απελευθέρωση του σιδήρου από τους ιστούς.
Θεωρητικά 100 mg Demoferidon μπορούν να δημιουργήσουν χηλικά σύμπλοκα με
8,5 mg τρισθενούς σιδήρου.
Χρόνια Υπερφόρτωση Σιδήρου
Κύριος στόχος της θεραπείας
σε ασθενείς με υπερφόρτωση σιδήρου χωρίς
τοξικές επιπλοκές
είναι η επίτευξη ισορροπίας όσον αφορά το σίδηρο και η
αποφυγή της αιμοσιδήρωσης, ενώ
σε ασθενείς με σοβαρή υπερφόρτωση σιδήρου
το αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου είναι επιθυμητό προκειμένου να μειωθούν σιγά-
σιγά τα αυξημένα αποθέματα σιδήρου ώστε να αποφευχθούν τοξικές επιδράσεις
του σιδήρου.
Ενήλικες και παιδιά:
Η θεραπεία με Demoferidon πρέπει να ξεκινά μετά τις πρώτες 10 - 20 μεταγγίσεις
αίματος ή όταν τα επίπεδα φερριτίνης του ορού φθάσουν τα 1000 ng/mL, το
οποίο δηλώνει κορεσμό της τρανσφερρίνης. Η δόση και ο τρόπος χορήγησης
πρέπει να προσαρμόζονται στον κάθε ασθενή ανάλογα με το βαθμό της
υπερφόρτωσης σιδήρου.
Μπορεί να προκληθεί καθυστέρηση της ανάπτυξης από την υπερφόρτωση σιδήρου
ή τις υπερβολικά μεγάλες δόσεις Demoferidon. Αν η χηλίωση ξεκινήσει πριν την
ηλικία των 3 ετών, πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η ανάπτυξη και η
μέση ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40mg/kg (βλ. παράγραφο 4.4).
Δόση:
Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Η μέση ημερήσια
δόση πιθανόν θα κυμαίνεται μεταξύ 20 και 60 mg/kg/ημέρα. Ασθενείς με επίπεδα
φερριτίνης ορού < 2000 ng/mL πρέπει να χρειάζονται περίπου 25 mg/kg/ημέρα
και ασθενείς με επίπεδα μεταξύ 2000 και 3000 ng/mL περίπου 35 mg/kg/ημέρα.
Υψηλότερες δόσεις πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο αν το όφελος για τον
ασθενή αντισταθμίζει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.
Για ασθενείς με υψηλότερη φερριτίνη ορού πιθανόν να απαιτούνται έως 55
mg/kg/ημέρα. Δεν συνιστάται να υπερβαίνεται συχνά η μέση ημερήσια δόση των
50 mg/kg/ημέρα, εκτός αν απαιτείται πολύ εντατική χηλίωση σε ασθενείς στους
οποίους η ανάπτυξη έχει ολοκληρωθεί. Αν οι τιμές της φερριτίνης πέσουν κάτω
από 1000 ng/mL, ο κίνδυνος τοξικότητας του Demoferidon αυξάνεται. Σημαντικό
είναι οι συγκεκριμένοι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά και
ενδεχομένως να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της συνολικής εβδομαδιαίας
δόσης.
Για την αξιολόγηση της θεραπείας χηλίωσης, πρέπει αρχικά να παρακολουθείται
καθημερινά η απέκκριση του σιδήρου μέσω των ούρων σε 24ωρη βάση.
Ξεκινώντας με ημερήσια δόση 500 mg, η δόση πρέπει να αυξάνεται έως ότου
επιτευχθεί ένα επίπεδο plateau απέκκρισης σιδήρου. Όταν εδραιωθεί η
κατάλληλη δόση, οι ρυθμοί απέκκρισης του σιδήρου μέσω των ούρων μπορούν να
αξιολογούνται ανά διαστήματα μερικών εβδομάδων.
Εναλλακτικά, η μέση ημερήσια δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την
τιμή της φερριτίνης, ώστε ο θεραπευτικός δείκτης να διατηρηθεί κάτω από 0,025
(δηλαδή μέση ημερήσια δόση (mg/kg) Demoferidon διαιρούμενο με το επίπεδο της
φερριτίνης του ορού (mcg/L) κάτω από 0,025).
Τρόπος χορήγησης:
Η αργή υποδόρια έγχυση μέσω φορητής, ελαφριάς αντλίας έγχυσης για διάστημα
8-12 ωρών είναι αποτελεσματική και εξαιρετικά βολική για τους περιπατητικούς
ασθενείς. Πιθανόν να μπορεί να επιτευχθεί περαιτέρω αύξηση της απέκκρισης
του σιδήρου με την έγχυση της ίδιας ημερήσιας δόσης σε διάστημα 24 ωρών. Οι
ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία 5-7 φορές την εβδομάδα ανάλογα
με το βαθμό της υπερφόρτωσης σιδήρου.
Το Demoferidonδεν παρασκευάζεται για να χορηγείται με υποδόρια ταχεία ένεση
(bolus).
Καθώς οι υποδόριες εγχύσεις είναι πιο αποτελεσματικές, ενδομυϊκές ενέσεις
χορηγούνται μόνο όταν δεν είναι εφικτές οι υποδόριες εγχύσεις.
Το Demoferidon μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση κατά τη διάρκεια της
μετάγγισης αίματος.
Λόγω της μικρής ποσότητας δεφεροξαμίνης που μπορεί να χορηγειθεί με
ενδοφλέβια έγχυση κατά τη διάρκεια της μετάγγισης αίματος, το κλινικό όφελος
είναι περιορισμένo.
Το διάλυμα Demoferidon δεν πρέπει να εισάγεται απευθείας στο σάκο του αίματος,
αλλά μπορεί να προστεθεί στη γραμμή αίματος μέσω προσαρμογέα σχήματος “Y”
δίπλα στη φλεβική θέση της ένεσης. Η αντλία του ασθενούς πρέπει να
χρησιμοποιείται για τη χορήγηση του Demoferidon ως συνήθως. Πρέπει να
επισταθεί η προσοχή των ασθενών και των νοσηλευτών για την αποφυγή της
επίσπευσης της έγχυσης, καθώς η ενδοφλέβια ταχεία δόση (bolus) του Demoferidon
μπορεί να προκαλέσει έξαψη, υπόταση και οξεία κατέρρειψη (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνεχής ενδοφλέβια έγχυση συνιστάται για τους ασθενείς που δεν έχουν
δυνατότητα συνέχισης των υποδόριων εγχύσεων και για εκείνους που έχουν
καρδιακά προβλήματα δευτεροπαθή της υπερφόρτωσης σιδήρου. Η απέκκριση του
σιδήρου μέσω των ούρων σε διάστημα 24 ωρών πρέπει να μετράται τακτικά όπου
απαιτείται εντατική ενδοφλέβια (i.v.) χηλίωση και η δόση να προσαρμόζεται
ανάλογα. Όταν πραγματοποιείται εντατική χηλίωση, μπορούν να
χρησιμοποιηθούν εμφυτευμένα ενδοφλέβια συστήματα.
Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έκπλυση της γραμμής, ώστε να αποφεύγεται
ξαφνική έγχυση υπολειμμάτων του Demoferidon που πιθανόν να παραμένει στον
νεκρό χώρο της γραμμής, καθώς κάτι τέτοιο μπορεί να προκαλέσει έξαψη,
υπόταση και οξεία κατέρρειψη (βλ. παράγραφο 4.4).
Διάγνωση της νόσου αποθήκευσης σιδήρου και ορισμένων αναιμιών
Η εξέταση δεφεροξαμίνης για την υπερφόρτωση σιδήρου βασίζεται στην αρχή ότι
τα φυσιολογικά άτομα δεν απεκκρίνουν περισσότερο από ένα κλάσμα
χιλιοστόγραμμου σιδήρου στα ούρα τους ημερησίως και ότι μια τυπική
ενδομυϊκή ένεση 500 mg του Demoferidon δεν θα προκαλέσει αύξηση αυτού άνω
του 1 mg (18 μmol). Στην περίπτωση των νόσων αποθήκευσης σιδήρου ωστόσο, η
αύξηση μπορεί να είναι αρκετά πάνω από 1,5 mg (27 μmol). Πρέπει να σημειωθεί
ότι η δοκιμασία αποδίδει αξιόπιστα αποτελέσματα μόνο όταν η νεφρική
λειτουργία είναι φυσιολογική.
Το Demoferidon χορηγείται ως ενδομυϊκή ένεση των 500 mg. Στη συνέχεια τα ούρα
συλλέγονται για διάστημα 6 ωρών και καθορίζεται η περιεκτικότητα σιδήρου
τους.
Απέκκριση 1-1,5 mg (18-27 μmol) σιδήρου κατά τη διάρκεια της περιόδου των 6
ωρών υποδηλώνει υπερφόρτωση σιδήρου, ενώ τιμές πάνω από 1,5 mg (27 μmol)
θεωρούνται παθολογικές.
Θεραπεία για υπερφόρτωση αλουμινίου σε ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια τελικού σταδίου
Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν Demoferidon αν:
• έχουν συμπτώματα ή υπάρχουν τεκμήρια δυσλειτουργίας οργάνου λόγω
υπερφόρτωσης αλουμινίου.
• είναι ασυμπτωματικοί, ωστόσο τα επίπεδα αλουμινίου του ορού είναι σταθερά
άνω των 60 ng/mL και σχετίζονται με θετική δοκιμασία δεφεροξαμίνης (βλ.
παρακάτω), ιδίως αν η βιοψία οστών αποδεικνύει οστική νόσο σχετιζόμενη με
αλουμίνιο.
Τα συμπλέγματα σιδήρου και αλουμινίου της δεφεροξαμίνης μπορούν να
απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η
απομάκρυνσή τους αυξάνεται μέσω της αιμοδιύλισης.
Ενήλικες και παιδιά:
Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή αιμοδιήθηση συντήρησης:
5 mg/kg
μία φορά την εβδομάδα. Ασθενείς με επίπεδα αλουμινίου του ορού μετά την
δοκιμασία δεφεροξαμίνης έως 300 ng/mL: Το Demoferidon πρέπει να χορηγείται ως
αργή ενδοφλέβια έγχυση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 60 λεπτών μιας
συνεδρίας αιμοδιύλισης (για μείωση της απώλειας του ελεύθερου φαρμάκου στο
διάλυμα αιμοδιύλισης).
Ασθενείς με τιμή αλουμινίου του ορού μετά την δοκιμασία δεφεροξαμίνης άνω
των 300
ng
/
ml
:
Το Demoferidon πρέπει να χορηγείται με αργή ενδοφλέβια έγχυση 5
ώρες πριν από τη συνεδρία αιμοδιύλισης.
Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση ενός τρίμηνου κύκλου θεραπείας με
Demoferidon, πρέπει να εκτελείται δοκιμασία έγχυσης δεφεροξαμίνης
ακολουθούμενη από μια δεύτερη δοκιμασία μετά από 1 μήνα. Αύξηση του
αλουμινίου του ορού μικρότερη από 50ng/mL πάνω από το επίπεδο αναφοράς
μετρημένη σε 2 διαδοχικές δοκιμασίες έγχυσης δηλώνει ότι δεν απαιτείται
περαιτέρω θεραπεία με Demoferidon.
Ασθενείς που υποβάλλονται σε
CAPD
ή
CCPD
:
5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα πριν
την τελευταία ανταλλαγή της ημέρας. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η
χρήση της ενδοπεριτοναϊκής οδού. Ωστόσο το Demoferidon μπορεί επίσης να
χορηγηθεί ενδομυϊκά (i.m.), μέσω αργής ενδοφλέβιας έγχυσης (i.v.) ή υποδορίως
(s.c.).
Διάγνωση υπερφόρτωσης αλουμινίου σε ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια τελικού σταδίου
Δοκιμασία έγχυσης δεφεροξαμίνης συνιστάται σε ασθενείς με επίπεδα
αλουμινίου του ορού > 60ng/mL σχετιζόμενα με επίπεδα φερριτίνης του ορού
>100 ng/mL.
Ακριβώς πριν την έναρξη της συνεδρίας αιμοδιύλισης, λαμβάνεται δείγμα
αίματος για να καθοριστεί το επίπεδο αναφοράς του επιπέδου αλουμινίου στον
ορό.
Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 60 λεπτών της συνεδρίας αιμοδιύλισης,
χορηγείται δόση 5mg/kg ως αργή ενδοφλέβια έγχυση.
Στην αρχή της επόμενης συνεδρίας αιμοδιύλισης (δηλαδή 44 ώρες μετά την
έγχυση δεφεροξαμίνης που προαναφέρθηκε) λαμβάνεται το δεύτερο δείγμα
αίματος για να καθοριστεί το επίπεδο του αλουμινίου του ορού για άλλη μία
φορά.
Αύξηση του αλουμινίου του ορού πάνω από 150 ng/mL από το επίπεδο αναφοράς
υποδεικνύει υπερφόρτωση αλουμινίου. Πρέπει να σημειωθεί ότι μια αρνητική
δοκιμασία δεν αποκλείει εντελώς την πιθανότητα υπερφόρτωσης αλουμινίου.
Θεωρητικά 100 mg δεφεροξαμίνης μπορούν να δεσμεύσουν 4,1 mg Al
3+
.
Χρήση σε ηλικιωμένους
Γενικά, η επιλογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται
με προσοχή, συνήθως ξεκινώντας με τη χαμηλότερη δόση του δοσολογικού
εύρους, αντικατοπτρίζοντας τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής,
νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και ταυτόχρονης παρουσίας άλλης νόσου ή
θεραπείας με άλλα φάρμακα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στο δεφεροξαμίνη μεθανοσουλφονική εκτός εάν οι ασθενείς
μπορούν να απευαισθητοποιηθούν.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Demoferidon πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, καθώς τα συμπλέγματα μετάλλων απεκκρίνονται μέσω των
νεφρών. Σε αυτούς τους ασθενείς η αιμοδιύλιση θα αυξήσει την απομάκρυνση
των χηλικών συμπλόκων σιδήρου και αλουμινίου.
Όταν το Demoferidon χρησιμοποιείται μόνο του ενδέχεται να επιδεινώσει τη
νευρολογική δυσλειτουργία σε ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια σχετιζόμενη με το
αλουμίνιο. Αυτή η επιδείνωση (εκδηλώνεται με τη μορφή επιληπτικών κρίσεων)
πιθανόν να σχετίζεται με την οξεία αύξηση του αλουμινίου στον εγκέφαλο
δευτεροπαθώς στα αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα. Η προ-θεραπεία με
κλοναζεπάμη έχει καταδειχθεί ότι παρέχει προστασία έναντι μιας τέτοιου είδους
δυσλειτουργίας. Επίσης, η θεραπεία της υπερφόρτωσης αλουμινίου ενδέχεται να
επιφέρει μείωση του ασβεστίου στον ορό και επιδείνωση του
υπερπαραθυρεοειδισμού.
Η θεραπεία με Demoferidon μέσω της ενδοφλέβιας οδού πρέπει να γίνεται μόνο με
τη μορφή
αργών εγχύσεων. Η ταχεία ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να προκαλέσει υπόταση
και καταπληξία (π.χ. έξαψη, ταχυκαρδία, κατέρρειψη και κνίδωση).
Το Demoferidon δεν πρέπει να χορηγείται υποδόρια σε συγκεντρώσεις ή/και δόσεις
υψηλότερες από τις συνιστώμενες, καθώς έτσι μπορεί να εμφανιστεί συχνότερα
τοπικός ερεθισμός στο σημείο χορήγησης.
Οι ασθενείς που πάσχουν από υπερφόρτωση σιδήρου είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι
σε λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις όπου το Demoferidon προάγει
ορισμένες λοιμώξεις, όπως η Yersinia
enterocolitica και η Y
. pseudotuberculosis
. Αν οι
ασθενείς παρουσιάσουν πυρετό με φαρυγγίτιδα, διάχυτο κοιλιακό άλγος ή
εντερίτιδα/εντεροκολίτιδα, η θεραπεία με Demoferidon πρέπει να διακοπεί και να
χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία με αντιβιοτικά. Η θεραπεία με Demoferidon
μπορεί να συνεχιστεί μετά την εξάλειψη της λοίμωξης.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν Demoferidon για υπερφόρτωση αλουμινίου ή/και
σιδήρου έχουν αναφερθεί σπανίως περιπτώσεις μουκορμυκητίασης (σοβαρή
μορφή μυκητιάσεις), ορισμένες από αυτές με θανατηφόρο κατάληξη. Αν
παρουσιαστούν οποιαδήποτε χαρακτηριστικά σημεία ή συμπτώματα, η θεραπεία
με Demoferidon πρέπει να διακοπεί, πρέπει να πραγματοποιηθούν μυκητολογικές
εξετάσεις και να ακολουθηθεί αμέσως η κατάλληλη θεραπεία. Μουκορμυκητίαση
έχει αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, οι οποίοι δεν
λαμβάνουν Demoferidon, συνεπώς δεν έχει διαπιστωθεί αιτιώδης συνάφεια με τη
χρήση του φαρμάκου.
Έχουν αναφερθεί διαταραχές όρασης και ακοής σε περιπτώσεις παρατεταμένης
θεραπείας με Demoferidon. Συγκεκριμένα, αυτές έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς
που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις υψηλότερες των συνιστώμενων ή σε
ασθενείς με χαμηλά επίπεδα φερριτίνης του ορού. Ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση συντήρησης και έχουν
χαμηλά επίπεδα φερριτίνης ενδεχομένως να είναι πιο επιρρεπείς σε
ανεπιθύμητες αντιδράσεις, αφού έχουν αναφερθεί οπτικά συμπτώματα μετά από
μία δόση δεφεροξαμίνης. Συνεπώς, πρέπει να πραγματοποιούνται
οφθαλμολογικές και ακοολογικές εξετάσεις τόσο πριν την έναρξη μακροχρόνιας
θεραπείας με Demoferidon καθώς και ανά διαστήματα 3 μηνών κατά τη διάρκεια
της θεραπείας. Διατηρώντας το λόγο μέσης ημερήσιας δόσης (mg/kg
δεφεροξαμίνης) διά της φερριτίνης του ορού (micro g/L) κάτω από 0,025, μπορεί
να μειωθεί ο κίνδυνος ακοομετρικών ανωμαλιών σε ασθενείς που πάσχουν από
θαλασσαιμία. Συνιστάται αναλυτική οφθαλμολογική αξιολόγηση (μετρήσεις
οπτικού πεδίου, βυθοσκόπηση και έλεγχος χρωματικής όρασης με χρήση
ψευδοϊσοχρωματικών πινάκων και της χρωματικής εξέτασης Farnsworth D-15,
διερεύνηση με σχισμοειδή λυχνία, μελέτες οπτικών προκλητών δυναμικών).
Αν παρουσιαστούν διαταραχές όρασης ή ακοής, η θεραπεία με Demoferidon πρέπει
να διακοπεί. Οι διαταραχές αυτές συνήθως είναι αναστρέψιμες. Αν η θεραπεία με
Demoferidon συνεχιστεί αργότερα με χαμηλότερη δοσολογία, πρέπει να
παρακολουθείται στενά η οφθαλμολογική/ακουστική λειτουργία με τη δέουσα
μέριμνα για την αναλογία κινδύνου-οφέλους.
Η χρήση ακατάλληλα υψηλών δόσεων του Demoferidon σε ασθενείς με χαμηλά
επίπεδα φερριτίνης ή μικρά παιδιά (< 3 ετών στην αρχή της θεραπείας) έχει
επίσης συσχετιστεί με καθυστέρηση της ανάπτυξης. Η μείωση της δόσης έχει
δειχθεί ότι επαναφέρει το ρυθμό ανάπτυξης στα επίπεδα προ της θεραπείας σε
ορισμένες περιπτώσεις. Συνιστώνται τριμηνιαίοι έλεγχοι του σωματικού βάρους
και του ύψους στα παιδιά.
Η καθυστέρηση της ανάπτυξης, αν συσχετιστεί με υπερβολικά μεγάλες δόσεις
Demoferidon, πρέπει να διαχωρίζεται από την καθυστέρηση της ανάπτυξης λόγω
υπερφόρτωσης σιδήρου. Η καθυστέρηση της ανάπτυξης λόγω της χρήσης του
Demoferidon είναι σπάνια όταν η δόση διατηρείται κάτω από 40 mg/kg. Αν η
καθυστέρηση της ανάπτυξης έχει συσχετιστεί με υψηλότερες δόσεις από αυτήν
την τιμή, τότε με τη μείωση της δόσης μπορεί να επαναφέρει την ταχύτητα της
ανάπτυξης, ωστόσο δεν επιτυγχάνεται το προβλεπόμενο ύψος του ενήλικα.
Έχει περιγραφεί σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας μετά από θεραπεία
με υπερβολικά υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις Demoferidon σε ασθενείς με οξεία
δηλητηρίαση σιδήρου και επίσης σε θαλασσαιμικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο
4.8). Για το λόγο αυτό δεν πρέπει να υπερβαίνονται οι συνιστώμενες ημερήσιες
δόσεις.
Πρέπει να σημειωθεί ότι η δεφεροξαμίνη θα επηρεάσει τα επίπεδα αλουμινίου και
ενδεχομένως να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης της ερυθροποιητίνης σε
περίπτωση ταυτόχρονης συνταγογράφησης.
Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου, έχει αναφερθεί επιδείνωση
της καρδιακής λειτουργίας μετά από ταυτόχρονη θεραπεία με Demoferidon και
υψηλές δοσολογίες βιταμίνης C (περισσότερα από 500 mg ημερησίως σε
ενήλικες). Η καρδιακή δυσλειτουργία ήταν αντιστρέψιμη με την διακοόπη της
βιταμίνη C. Οι ακόλουθες προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται όταν η βιταμίνη C
και το Demoferidon πρόκειται να χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα:
• Τα συμπληρώματα βιταμίνης C δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια.
• Η έναρξη συμπληρώματος βιταμίνης C θα πρέπει να γίνεται μόνο μετά την
πάροδο του πρώτου μήνα κανονικής θεραπείας με Demoferidon.
• βιταμίνη C να χορηγείται μόνο, σε περίπτωση που ο ασθενής λαμβάνει τακτικά
δεφεροξαμίνη, γίνεται ιδανικά αμέσως μετά την εφαρμογή της αντλίας έγχυσης.
• Μην υπερβείτε την ημερήσια δόση των 200mg βιταμίνης C σε ενήλικες,
χορηγούμενα σε διαιρεμένες δόσεις.
Συνιστάται κλινική παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια
τέτοιας συνδυασμένης θεραπείας.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η από του στόματος χορήγηση βιταμίνης C (έως τη μέγιστη δόση των 200 mg
ημερησίως, χορηγούμενη σε διαιρεμένες δόσεις) μπορεί να εξυπηρετήσει στην
ενίσχυση της απέκκρισης του συμπλέγματος σιδήρου ως ανταπόκριση στη
δεφεροξαμίνη. Μεγαλύτερες δόσεις βιταμίνης C δεν επιφέρουν επιπρόσθετα
αποτελέσματα. Η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας ενδείκνυται κατά
τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας αυτού του είδους. Βιταμίνη C πρέπει να
χορηγείται μόνο αν ο ασθενής λαμβάνει τακτικά δεφεροξαμίνη και δεν πρέπει να
χορηγείται τον πρώτο μήνα της θεραπείας με Demoferidon. Σε ασθενείς με σοβαρή
χρόνια νόσο αποθήκευσης σιδήρου που υποβάλλονται σε συνδυασμένη θεραπεία
με Demoferidon και υψηλές δόσεις βιταμίνης C (άνω των 500 mg ημερησίως) έχουν
παρατηρηθεί περιπτώσεις καρδιακής δυσλειτουργίας, οι οποίες αποδείχθηκαν
αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της χορήγησης βιταμίνης C. Συνεπώς,
συμπληρώματα βιταμίνης C δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια.
Το Demoferidon δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προχλωρπεραζίνη
(ένα παράγωγο της φαινοθειαζίνης), καθώς μπορεί να προκληθεί παρατεταμένη
απώλεια συνείδησης.
Τα αποτελέσματα των απεικονίσεων με γάλλιο ενδέχεται να είναι λανθασμένα
λόγω της ταχείας ουρικής απέκκρισης της δεσμευμένης ραδιοσήμανσης με τη
δεφεροξαμίνη. Συνιστάται η διακοπή της χορήγησης Demoferidon 48 ώρες πριν το
σπινθηρογράφημα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη είχε προκαλέσει τερατογόνες επιδράσεις σε
ζώα, όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της κύησης. (βλ. επίσης παράγραφο 5.3.)
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό αν η μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη εκκρίνεται στο μητρικό
γάλα.
Η μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε έγκυες ή
θηλάζουσες γυναίκες, εκτός αν κατά την κρίση του γιατρού το αναμενόμενο
όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το παιδί. Αυτό
ισχύει ιδίως για το πρώτο τρίμηνο.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της χρήσης της μεθανοσουλφονική
δεφεροξαμίνη στη γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Σε ασθενείς που εμφανίζουν επιδράσεις στο ΚΝΣ, όπως ζάλη ή διαταραχές
όρασης ή ακοής, πρέπει να συνιστάται η αποφυγή οδήγησης ή χειρισμού
μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Εκτίμηση συχνότητας: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι
συχνές ( 1/1.000 έως
1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως 1.000), πολύ σπάνιες ( 1/10.000)
συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών. Ορισμένα σημεία και
συμπτώματα που αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να
αποτελούν επίσης εκδηλώσεις της υποκείμενης νόσου ( υπερφόρτωση σιδήρου
ή/και αλουμινίου).
Ειδικές παρατηρήσεις
Στο σημείο της ένεσης είναι πολύ συχνός ο πόνος, η διόγκωση, η διήθηση, το
ερύθημα, ο κνησμός και ο σχηματισμός εσχάρας/κρούστας. Όχι συχνές
αντιδράσεις είναι τα κυστίδια, το τοπικό οίδημα και ο καύσος. Οι τοπικές
εκδηλώσεις μπορεί να συνοδεύονται από συστεμικές αντιδράσεις, όπως
αρθραλγία/μυαλγία (πολύ συχνή), κεφαλαλγία (συχνή), κνίδωση (συχνή), ναυτία
(συχνή), πυρεξία (συχνή), έμετο (όχι συχνή), κοιλιακό άλγος (όχι συχνή) ή άσθμα
(όχι συχνή).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Πολύ σπάνιες:
αναφυλακτικό σοκ, αναφυλακτικές αντιδράσεις, αγγειονευρωτικό
οίδημα.
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες:
απώλεια όρασης, σκότωμα, αμφιβληστροειδής εκφύλιση, οπτική
νευρίτιδα, καταρράκτης (μείωση της οπτικής οξύτητας), θολή όραση, νυχτερινή
τύφλωση, ανωμαλίες του οπτικού πεδίου, χρωματοψία (διαταραχή της
χρωματικής όρασης), θολερότητες του κερατοειδούς (βλ. παράγραφο 4.4). Οι
οφθαλμικές διαταραχές είναι σπάνιες, εκτός εάν χορηγούνται υψηλές δόσεις.
Διαταραχές του ωτός και του λαβύρινθου
Όχι συχνές:
νευροαισθητική κώφωση, εμβοή (βλ. παράγραφο 4.4). Η τήρηση των
οδηγιών σχετικά με τη δοσολογία συμβάλλει στην ελαχιστοποίηση του κινδύνου
εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στην ακοή.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνιες
: γενικευμένο εξάνθημα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές:
καθυστέρηση της ανάπτυξης και διαταραχές των οστών (π.χ.
μεταφυσιακή δυσπλασία) είναι συχνές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
χηλίωση και λαμβάνουν δόσεις 60 mg/kg, ιδίως σε εκείνους που ξεκινούν χηλίωση
σιδήρου τα πρώτα τρία χρόνια της ζωής τους. Αν οι δόσεις διατηρηθούν στα 40
mg/kg ή λιγότερο, ο κίνδυνος μειώνεται σημαντικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Πολύ σπάνιες
: οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, πνευμονική διήθηση (βλ.
παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ σπάνιες:
νευρολογικές διαταραχές, ζάλη, πρόκληση ή επιδείνωση
εγκεφαλοπάθειας λόγω της αιμοδιύλισης σχετιζόμενης με το αλουμίνιο,
περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ σπάνιες:
διάρροια.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Πολύ σπάνιες:
νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Αγγειακές διαταραχές
Σπάνιες:
υπόταση, ταχυκαρδία και σοκ αν δεν τηρούνται οι προφυλάξεις για τη
χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ σπάνιες:
διαταραχές του αίματος (π.χ. θρομβοκυτταροπενία).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Σπάνιες: Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις από
μουκορμυκητίαση
(βλ. παράγραφο 4.4).
Πολύ σπάνιες
: Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις από Gastroenteritis
yersinia
(βλ.
παράγραφο 4.4).
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για υπερφόρτωση αλουμινίου
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για υπερφόρτωση αλουμινίου, η θεραπεία
με Demoferidon μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα ασβεστίου και επιδείνωση
του υπερπαραθυρεοειδισμού (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.9 Υπερδοσολογία
Η δεφεροξαμίνη συνήθως χορηγείται παρεντερικά και είναι απίθανο το
ενδεχόμενο οξείας δηλητηρίασης.
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας έχει αναφερθεί μετά από θεραπεία
με υπερβολικά υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις Demoferidon σε ασθενείς με οξεία
δηλητηρίαση σιδήρου και σε ασθενείς με θαλασσαιμία.
Σημεία και συμπτώματα
Ταχυκαρδία, υπόταση και γαστρεντερικά συμπτώματα έχουν παρουσιαστεί
περιστασιακά σε ασθενείς που έλαβαν υπερβολική δόση Demoferidon. Η κατά
λάθος χορήγηση του Demoferidon μέσω της ενδοφλέβιας οδού μπορεί να σχετιστεί
με οξεία, ωστόσο παροδική απώλεια όρασης, αφασία, ανησυχία, κεφαλαλγία,
ναυτία, βραδυκαρδία, υπόταση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Θεραπεία
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για τη δεφεροξαμίνη, ωστόσο τα σημεία και
τα συμπτώματα μπορούν να εξαφανιστούν μειώνοντας τη δόση και η
δεφεροξαμίνη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση. Πρέπει να ακολουθηθεί η
κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Χηλικός παράγοντας (κωδικός ATC: V03AC01)
Η δεφεροξαμίνη είναι ένας χηλικός παράγοντας για ιόντα τρισθενούς σιδήρου
και αλουμινίου. Τα προκύπτοντα χηλικά σύμπλοκα (φερριοξαμίνη και
αλουμινοξαμίνη) είναι σταθερά και μη τοξικά. Κανένα από τα δύο χηλικά
σύμπλοκα δεν απορροφάται από τα έντερα και οποιοδήποτε χηλικό σύμπλοκο
σχηματιστεί συστεμικά ως αποτέλεσμα της παρεντερικής χορήγησης,
απεκκρίνεται ταχέως μέσω των νεφρών χωρίς βλαβερές επιδράσεις. Η
δεφεροξαμίνη προσλαμβάνει το σίδηρο είτε ελεύθερο είτε δεσμευμένο στη
φερριτίνη και την αιμοσιδερίνη. Παρομοίως, κινητοποιεί και δημιουργεί χηλικά
σύμπλοκα με το αλουμίνιο που δεσμεύεται στους ιστούς. Δεν απομακρύνει το
σίδηρο
από ουσίες που περιέχουν αιμίνη, περιλαμβανομένης της αιμοσφαιρίνης και της
τρανσφερρίνης. Καθώς και η φερριοξαμίνη και η αλουμινοξαμίνη απεκκρίνονται
πλήρως, η δεφεροξαμίνη προάγει την απέκκριση του σιδήρου και του αλουμινίου
στα ούρα και τα κόπρανα, μειώνοντας κατ’ αυτό τον τρόπο τα παθολογικά
αποθέματα σιδήρου ή αλουμινίου στα όργανα και τους ιστούς.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η δεφεροξαμίνη απορροφάται ταχέως μετά από ενδομυϊκή ταχεία ένεση (bolus) ή
αργή υποδόρια έγχυση, ωστόσο απορροφάται ανεπαρκώς από το γαστρεντερικό
σύστημα, όταν υπάρχει άθικτος βλεννογόνος.
Κατά τη διάρκεια της περιτοναϊκής αιμοδιύλισης, η δεφεροξαμίνη απορροφάται
εφόσον χορηγείται στο υγρό της αιμοδιύλισης.
Κατανομή
Σε υγιείς εθελοντές μέγιστες συγκεντρώσεις της δεφεροξαμίνης στο πλάσμα
(15,5 micro mol/L (87 micro g/mL)) μετρήθηκαν 30 λεπτά μετά από ενδομυϊκή ένεση
10 mg/kg δεφεροξαμίνης. Μία
ώρα μετά την ένεση η μέγιστη συγκέντρωση φερριοξαμίνης ήταν 3,7 micro mol/L
(2,3 micro g/mL).
Λιγότερο από 10% δεφεροξαμίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες ορού in
vitro
.
Βιομετατροπή
Τέσσερις μεταβολίτες της δεφεροξαμίνης απομονώθηκαν από τα ούρα ασθενών
με υπερφόρτωση σιδήρου. Οι ακόλουθες αντιδράσεις βιομετατροπής βρέθηκε ότι
προκαλούνται με τη δεφεροξαμίνη: τρανσαμίνωση και οξείδωση, από τις οποίες
προκύπτει όξινος μεταβολίτης, βήτα-οξείδωση, από την οποία επίσης προκύπτει
όξινος μεταβολίτης, αποκαρβοξυλίωση και Ν-υδροξυλίωση, από τις οποίες
προκύπτουν ουδέτεροι μεταβολίτες.
Αποβολή
Και η δεφεροξαμίνη και η φερριοξαμίνη αποβάλλονται με διφασική διαδικασία
μετά από ενδομυϊκή ένεση σε υγιείς εθελοντές. Για τη δεφεροξαμίνη ο
φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της κατανομής είναι 1 ώρα και για τη
φερριοξαμίνη 2,4 ώρες. Ο φαινόμενος χρόνος τελικής ηµίσειας ζωής είναι 6 ώρες
και για τις δύο. Μέσα σε έξι ώρες από την ένεση, το 22% της δόσης εμφανίζεται
στα ούρα ως δεφεροξαμίνη και το 1% ως φερριοξαμίνη.
Χαρακτηριστικά στους ασθενείς
Σε ασθενείς με αιμοχρωμάτωση μετρήθηκαν μέγιστα επίπεδα πλάσματος 7,0
μmol/L (3,9 mcg/mL) για τη δεφεροξαμίνη και 15,7 μmol/L (9,6 mcg/mL) για τη
φερριοξαμίνη, 1 ώρα μετά από ενδομυϊκή ένεση 10 mg/kg δεφεροξαμίνης. Σε
αυτούς τους ασθενείς η δεφεροξαμίνη και η φερριοξαμίνη απομακρύνθηκαν με
χρόνο ημίσειας ζωής 5,6 και 4,6 ώρες αντίστοιχα. Έξι ώρες μετά την ένεση το
17% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως δεφεροξαμίνη και το 12% ως
φερριοξαμίνη.
Σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση για νεφρική ανεπάρκεια, οι
οποίοι έλαβαν 40 mg/kg δεφεροξαμίνης ως ενδοφλέβια έγχυση εντός 1 ώρας, η
συγκέντρωση στο πλάσμα στο τέλος της έγχυσης ήταν 152 μmol/L (85,2 mcg/mL),
όταν η έγχυση χορηγήθηκε μεταξύ των συνεδριών αιμοδιύλισης. Οι
συγκεντρώσεις της δεφεροξαμίνης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες κατά 13% -
27%, όταν η έγχυση χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης. Οι
συγκεντρώσεις της φερριοξαμίνης ήταν σε όλες τις περιπτώσεις περίπου 7,0
μmol/L (4,3 mcg/mL) με ταυτόχρονα επίπεδα αλουμινοξαμίνης 2-3 μmol/λίτρο (1,2-
1,8 mcg/mL). Μετά τη διακοπή της έγχυσης, οι συγκεντρώσεις της δεφεροξαμίνης
στο πλάσμα μειώθηκαν ταχέως με χρόνο ημίσειας ζωής 20 λεπτών. Μικρότερο
κλάσμα δόσης απομακρύνθηκε με μεγαλύτερη χρόνο ημίσειας ζωής 14 ωρών. Οι
συγκεντρώσεις της αλουμινοξαμίνης στο πλάσμα συνέχισαν να αυξάνονται για
έως 48 ώρες μετά την έγχυση και έφθασαν σε τιμές περίπου 7 μmol/L (4 mcg/mL).
Μετά την αιμοδιύλιση, η συγκέντρωση της αλουμινοξαμίνης στο πλάσμα
μειώθηκε σε 2,2 μmol/L (1,3 mcg/mL), το οποίο δηλώνει ότι το σύμπλεγμα
αλουμινοξαμίνης μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Σε ασθενείς με θαλασσαιμία η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση 50mg/kg/24h
δεφεροξαμίνης
είχε ως αποτέλεσμα επίπεδα δεφεροξαμίνης σταθεροποιημένης κατάστασης στο
πλάσμα της τάξης του 7,4 μmol/L. Η απομάκρυνση της δεφεροξαμίνης από το
πλάσμα έγινε με διφασική διαδικασία με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής της
κατανομής 0,28 ώρες και φαινόμενο χρόνο τελικής ημίσειας ζωής 3,0 ώρες. Η
συνολική κάθαρση από το πλάσμα ήταν 0,5 L/h/kg και ο όγκος κατανομής στη
σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε σε 1,35 L/kg. Η έκθεση στον κύριο
μεταβολίτη δέσμευσης σιδήρου ήταν περίπου 54% αυτής της δεφεροξαμίνης όσον
αφορά την AUC. Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής μονοεκθετικής
απομάκρυνσης του μεταβολίτη ήταν 1,3 ώρες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Στα κουνέλια η μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη προξένησε σκελετικές
δυσμορφίες. Ωστόσο, αυτές οι τερατογόνες επιδράσεις στα έμβρυα
παρατηρήθηκαν σε δόσεις που ήταν τοξικές για τη μητέρα. Στα ποντίκια και
τους αρουραίους η μεθανοσουλφονική δεφεροξαμίνη φαίνεται να μην έχει
τερατογόνο δράση.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροπρόθεσμες μελέτες καρκινογένεσης.
Έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης σε λεμφωματικά κύτταρα
ποντικού.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Κανένα
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα εκτός από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
48 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φιαλίδιο: Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά
την ανασύσταση (έναρξη θεραπείας εντός 3 ωρών). Όταν η ανασύσταση
πραγματοποιείται κάτω από πιστοποιημένες άσηπτες συνθήκες, το
ανασυσταμένο διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί το πολύ για 24 ώρες σε θερμοκρασία
25°C πριν από τη χορήγηση. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι
συνθήκες φύλαξης μέχρι τη χρήση πριν από τη χορήγηση αποτελούν ευθύνη του
χρήστη. Το μη χρησιμοποιημένο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Προϊόν: Γυάλινα (Ph. Eur., τύπος I) φιαλίδια που περιέχουν λευκό έως υπόλευκο
λυόφιλο παρασκεύασμα, κλεισμένα με ελαστικά (Ph. Eur., τύπος I) πώματα.
Διαλύτης: Γυάλινες (Ph. Eur., τύπος I) αμπούλες, άχρωμες που περιέχουν ενέσιμο
ύδωρ.
Μέγεθος συσκευασίας:
Bt x 10 φιαλίδια x 500mg
Bt x 10 φιαλίδια x 500mg και 10 φύσιγγες διαλύτη 5ml
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Για μία χρήση μόνο. Κάθε μη χρησιμοποιημένο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
Συνιστάται η χρήση πρόσφατα παρασκευασμένων διαλυμάτων. Αυτά διατηρούν
την αποτελεσματικότητά τους για τουλάχιστον 24 ώρες στους 25°C.
Το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές. Μην το χρησιμοποιήσετε αν
περιέχει σωματίδια.
Το Demoferidon πρέπει κατά προτίμηση να χρησιμοποιείται με τη μορφή υδατικού
διαλύματος 10%, διαλύοντας τα περιεχόμενα ενός φιαλιδίου 500mg σε 5 ml
ενέσιμου ύδατος.
Ενδομυϊκή χορήγηση: Ο όγκος του διαλύτη δεν πρέπει να είναι μικρότερος από
3 mL για κάθε γραμμάριο μεθανοσουλφονικής δεφεροξαμίνης (πραγματοποιήστε
ανασύσταση του καθενός από τα φιαλίδια του Demoferidon των 500 mg με όχι
λιγότερο από 1,5 mL ενέσιμο ύδωρ).
Ενδοφλέβια χορήγηση: Η χορήγηση μέσω της ενδοφλέβιας οδού πρέπει να
γίνεται με τη μορφή αργής έγχυσης. Το διάλυμα της μεθανοσουλφονικής
δεφεροξαμίνης 10% μπορεί να αραιωθεί με τα διαλύματα έγχυσης που
χρησιμοποιούνται συνήθως (χλωριούχο νάτριο 0,9% για έγχυση, δεξτρόζη 5% για
έγχυση, συνδυασμός χλωριούχου νατρίου 0,9% και δεξτρόζης 5% διαλυμάτων
για έγχυση, Ringer’s Lactate), παρόλο που αυτά δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν
ως διαλύτης για την ξηρή ουσία. Ο ρυθμός της έγχυσης δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει τα 15 mg/kg/ώρα για το πρώτο 1 g μεθανοσουλφονικής
δεφεροξαμίνης. Ο ρυθμός της επόμενης ενδοφλέβιας δοσολογίας πρέπει να είναι
πιο αργός και να μην υπερβαίνει τα125 mg/ώρα.
Υποδόρια χορήγηση: Το Demoferidon θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 8 - 24
ωρών με χρήση μικρής φορητής αντλίας με δυνατότητα χορήγησης συνεχούς μίνι
έγχυσης.
Ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση: Το διάλυμα της μεθανοσουλφονικής
δεφεροξαμίνης 10% μπορεί επίσης να προστεθεί σε υγρό αιμοδιύλισης και να
χορηγηθεί ενδοπεριτοναϊκά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή
περιπατητική περιτοναϊκή αιμοδιύλιση (CAPD) ή συνεχή κυκλική περιτοναϊκή
αιμοδιύλιση (CCPD).
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
DEMO Α.Β.Ε.Ε.,
21
ο
χιλιόμετρο
εθνικής οδού
Αθηνών-Λαμίας,
14568 Κρυονέρι, Αθήνα,
Ελλάδα.
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
