SPC :
EXEMESTANE/TEVA F.C.TAB 25MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg exemestane.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό, διπλής καμπυλότητας επικαλυμμένο με
λεπτό υμένιο δισκίο, με “25” στη μια πλευρά και απλό στην άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
ενδείκνυται για τη επικουρική θεραπεία σε μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες με διηθητικό πρώιμο καρκίνο του μαστού και θετικούς
οιστρογονικούς υποδοχείς, σαν επακόλουθη θεραπεία μετά από 2-3 έτη
αρχικής επικουρικής αγωγής με tamoxifen.
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε
γυναίκες με φυσική ή προκληθείσα εμμηνόπαυση, η νόσος των οποίων
έχει εξελιχθεί μετά από αντιοιστρογονική θεραπεία. Η
αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς, των οποίων ο
καρκίνος είναι αρνητικός σε υποδοχείς οιστρογόνων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση του Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 25 mg, που
πρέπει να λαμβάνεται μία φορά ημερησίως, μετά από κάποιο γεύμα.
Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με Exemestane
Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να συνεχίζεται
μέχρι να συμπληρωθούν πέντε έτη συνδυασμένης διαδοχικής επικουρικής
ορμονικής θεραπείας (tamoxifen και κατόπιν Exemestane Teva 25 mg
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία), ή νωρίτερα εφόσον υπάρξει
υποτροπή της νόσου.
Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με
Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να
συνεχίζεται μέχρι να καταστεί εμφανής η εξέλιξη της νόσου.
2
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική ή νεφρική
ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν συνιστάται για χορήγηση σε παιδιά και εφήβους.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος
4.3 Αντενδείξεις
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
αντενδείκνυνται σε:
- ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από
τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
- προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
- έγκυες ή γυναίκες κατά την περίοδο της γαλουχίας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν
πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που βρίσκονται σε προεμμηνοπαυσιακή
ενδοκρινολογική κατάσταση. Επομένως, οποτεδήποτε θεωρείται κλινικά
αναγκαίο, η μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση πρέπει να επιβεβαιώνεται,
με αξιολόγηση των επιπέδων LH, FSH και οιστραδιόλης.
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει
να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική
δυσλειτουργία.
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι
ένας ισχυρός παράγοντας ελάττωσης των οιστρογόνων και, μετά τη
χορήγηση, έχει παρατηρηθεί απώλεια οστικής πυκνότητας σε ανόργανα
στοιχεία και αυξημένο ποσοστό καταγμάτων (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά
την έναρξη της επικουρικής θεραπείας με Exemestane Teva 25 mg
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, οι γυναίκες με οστεοπόρωση ή που
διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης οστεοπόρωσης πρέπει να υποβάλλονται
σε αξιολόγηση της υγείας της οστικής πυκνότητας κατά την έναρξη
βάσει των ισχυόντων κλινικών οδηγιών και εφαρμογών. Σε ασθενείς με
προχωρημένη νόσο, η οστική πυκνότητα σε ανόργανα στοιχεία πρέπει να
αξιολογείται κατά περίπτωση. Αν και δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα
που να αποδεικνύουν τα αποτελέσματα της θεραπείας για την
προκαλούμενη από το exemestane απώλεια οστικής πυκνότητας σε
οργανικά στοιχεία, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Exemestane
Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά και η προφυλακτική αγωγή για
οστεοπόρωση πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα της αρωματάσης
πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της συστηματικής αξιολόγησης των
επιπέδων της 25 υδροξυ-βιταμίνης D λόγω της επικρατούσας εμφάνισης
σοβαρής ανεπάρκειας στις γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού. Οι
γυναίκες με ανεπάρκεια της Βιταμίνης D πρέπει να λαμβάνουν Βιταμίνη
D συμπληρωματικά.
3
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Από δεδομένα in vitro προκύπτει ότι το φάρμακο μεταβολίζεται μέσω του
κυτοχρώματος Ρ450 CYP 3A4 και από αλδοκετοαναγωγάσες
(βλ.παράγραφο 5.2) και δεν αναστέλλει κανένα από τα κύρια ισοένζυμα
CYP. Σε μία κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η ειδική αναστολή του CYP
3A4 από την κετοκοναζόλη δεν έδειξε καμία σημαντική επίδραση στη
φαρμακοκινητική του exemestane.
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με ριφαμπικίνη, ένα ισχυρό επαγωγέα του
CYP450, σε δόση 600 mg ημερησίως και εφάπαξ δόση exemestane 25 mg,
η AUC του exemestane μειώθηκε κατά 54% και η C
max
κατά 41%.
Δεδομένου ότι η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει
αξιολογηθεί, η συγχορήγηση φαρμάκων όπως ριφαμπικίνη,
αντιεπιληπτικά (π.χ. φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη) και φυτικά
παρασκευάσματα που περιέχουν hypericum perforatum (Υπερικό το
διάτρητο ή βαλσαμόχορτο ή St John’s Wort) τα οποία είναι γνωστό ότι
επάγουν το CYP3A4, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του
Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει
να χρησιμοποιείται με προσοχή με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω
CYP3A4 και εμφανίζουν στενό θεραπευτικό εύρος. Δεν υπάρχει κλινική
εμπειρία στην ταυτόχρονη χρήση του exemestane με άλλα αντικαρκινικά
φάρμακα.
Το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν
πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα τα οποία περιέχουν
οιστρογόνα, δεδομένου ότι αυτά εξουδετερώνουν τη φαρμακολογική του
δράση.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία σε έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν σε
exemestane. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε πειραματόζωα,
παρουσιάστηκαν τοξικές επιδράσεις στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο
5.3). Επομένως, το Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το exemestane εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το
Exemestane Teva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει
να χορηγείται σε γυναίκες κατά την περίοδο της γαλουχίας.
Γυναίκες σε περιεμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή σε αναπαραγωγική
ηλικία
Ο γιατρός πρέπει να συζητήσει την αναγκαιότητα επαρκούς
αντισύλληψης με τις γυναίκες για τις οποίες υπάρχει το ενδεχόμενο
πιθανής εγκυμοσύνης συμπεριλαμβανομένων και των γυναικών που είναι
περιεμμηνοπαυσιακές ή που έχουν γίνει πρόσφατα μετεμμηνοπαυσιακές,
4
μέχρι να διαπιστωθεί πλήρως η μετεμμηνοπαυσιακή τους κατάσταση
(βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Έχει αναφερθεί νύστα, υπνηλία, εξασθένιση και ζάλη με τη χρήση του
φαρμάκου. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι, σε περίπτωση που
παρουσιασθούν τα φαινόμενα αυτά, ενδέχεται να περιοριστούν οι
σωματικές και/ή πνευματικές ικανότητες που απαιτούνται για τον
χειρισμό μηχανημάτων ή την οδήγηση οχημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη προφίλ ασφαλείας
Το exemestane ήταν γενικά καλώς ανεκτό σε όλες τις κλινικές μελέτες
που διεξήχθησαν με το exemestane στη συνήθη δόση των 25 mg/ημέρα
και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας
βαρύτητας.
Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν
7,4% σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού, οι οποίες έλαβαν
επικουρική θεραπεία με exemestane, μετά από αρχική επικουρική αγωγή
με tamoxifen. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις
ήταν εξάψεις (22%), αρθραλγία (18%) και κόπωση (16%).
Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν
2,8% στο συνολικό πληθυσμό ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του
μαστού. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν
εξάψεις (14%) και ναυτία (12%).
Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορούν να αποδοθούν στις
φυσιολογικές φαρμακολογικές επιπτώσεις που προκαλούνται από τη
στέρηση των οιστρογόνων (π.χ. εξάψεις).
Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες και
την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, καταγράφονται παρακάτω ανά
κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα εμφάνισης.
Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές: Λευκοπενία (**)
Συχνές: Θρομβοπενία (**)
Μη γνωστές: Μείωση στον αριθμό των λεμφοκυττάρων (**)
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές: Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
5
Συχνές: Ανορεξία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές: Κατάθλιψη, αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη
Συχνές: Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, παραισθησία
Σπάνιες: Υπνηλία
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές: Εξάψεις
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές: Κοιλιακό άλγος, ναυτία
Συχνές: Έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ συχνές: Αύξηση των ηπατικών ενζύμων,
χολερυθρίνη αίματος
αυξημένη,αλκαλική φωσφατάση αίματος
αυξημένη
Σπάνιες: Ηπατίτιδα
(†)
, χολοστατική ηπατίτιδα
(†)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Αυξημένη εφίδρωση
Συχνές: Αλωπεκία, εξάνθημα, κνίδωση, κνησμός
Σπάνιες: Οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση
(†)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές: Πόνος στις αρθρώσεις και μυοσκελετικός
πόνος (*)
Συχνές: Κάταγμα, οστεοπόρωση,
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Πόνος, κόπωση
Συχνές: Περιφερικό οίδημα, εξασθένηση
(*) Συμπεριλαμβάνει: αρθραλγία και με μικρότερη συχνότητα πόνος σε
άκρο, οστεοαρθρίτιδα, οσφυαλγία, αρθρίτιδα, μυαλγία και δυσκαμψία
των αρθρώσεων.
(**)Σπάνια αναφέρθηκε θρομβοπενία και λευκοπενία σε ασθενείς με
προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Περιστασιακή μείωση στον αριθμό
των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκε περίπου στο 20% των ασθενών που
λάμβαναν exemestane, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα λεμφοπενία.
Ωστόσο, οι μέσες τιμές λεμφοκυττάρων στις ασθενείς αυτές δεν
μεταβλήθηκαν σε σημαντικό βαθμό με την πάροδο του χρόνου και δεν
παρατηρήθηκε καμία αντίστοιχη αύξηση στις ιογενείς λοιμώξεις. Η
επίδραση αυτή δεν παρατηρήθηκε σε μελέτες ασθενών που λάμβαναν
θεραπεία για πρώιμο καρκίνο του μαστού.
(†)
Η συχνότητα υπολογίζεται από τον κανόνα 3/Χ
Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινική μελέτη
6
Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τη συχνότητα των προκαθορισμένων
ανεπιθύμητων ενεργειών και νοσημάτων που αναφέρθηκαν στη μελέτη
για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού Intergroup Exemestane Study (IES),
ανεξαρτήτως αιτιολογίας, σε ασθενείς που έλαβαν την υπό μελέτη αγωγή
και σε διάρκεια έως και 30 ημέρες μετά τη διακοπή της υπό μελέτης
αγωγής.
Ανεπιθύμητες
ενέργειες και
νοσήματα
Exemestane
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Εξάψεις 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Κόπωση 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Κεφαλαλγία 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Αϋπνία 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Αυξημένη εφίδρωση 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Γυναικολογικά 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ζάλη 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Ναυτία 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Οστεοπόρωση 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Κολπική αιμορραγία 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Άλλος πρωτοπαθής
καρκίνος
84 (3,6%) 125 (5,3%)
Έμετος 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Οπτική διαταραχή 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Θρομβοεμβολή 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Οστεοπορωτικό
κάταγμα
14 (0,6%) 12 (0,5%)
Έμφραγμα του
μυοκαρδίου
13 (0,6%) 4 (0,2%)
Στη μελέτη IES, η συχνότητα των ισχαιμικών καρδιακών επεισοδίων στα
σκέλη της θεραπείας με exemestame και tamoxifen ήταν 4,5% έναντι
4,2%, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά για
κανένα μεμονωμένο καρδιαγγειακό επεισόδιο συμπεριλαμβανομένων της
υπέρτασης (9,9% έναντι 8,4%), του εμφράγματος του μυοκαρδίου (0,6%
έναντι 0,2%) και της καρδιακής ανεπάρκειας (1,1% έναντι 0,7%).
Στη μελέτη IES, το exemestane συσχετίστηκε με μία μεγαλύτερη
συχνότητα εμφάνισης υπερχοληστερολεμίας συγκριτικά με το tamoxifen
(3,7% έναντι 2,1%).
Σε μία ξεχωριστή, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη
μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με πρώιμο καρκίνο του μαστού με
χαμηλό κίνδυνο, υπό θεραπεία με exemestane (N=73) ή εικονικό
φάρμακο (N=73) για 24 μήνες, το exemestane συσχετίστηκε με ένα μέσο
όρο 7-9% μείωσης στο πλάσμα της HDL-χοληστερόλης, έναντι μίας
αύξησης 1% στο εικονικό φάρμακο. Υπήρξε, επίσης, μία μείωση 5-6%
στην απολιποπρωτεΐνη Α1 στην ομάδα θεραπείας με exemestane έναντι
0-2% για το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση στις άλλες παραμέτρους
λιπιδίων που έχουν αναλυθεί (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη,
τριγλυκερίδια, απολιποπρωτεΐνη-Β και λιποπρωτεΐνη-α) ήταν παρόμοια
στις δύο ομάδες θεραπείας. Η κλινική σημαντικότητα αυτών των
αποτελεσμάτων είναι ασαφής.
7
Στη μελέτη IES, παρατηρήθηκε γαστρικό έλκος σε υψηλότερη συχνότητα
στο σκέλος του exemestane συγκριτικά με το tamoxifen (0,7% έναντι
<0,1%). Η πλειονότητα των ασθενών στο σκέλος του exemestane με
γαστρικό έλκος λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα και/ή είχαν προηγούμενο ιστορικό.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Ελλάδα
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές με το exemestane σε δοσολογία μέχρι
800 mg ημερησίως σε εφάπαξ δόση σε εθελόντριες υγιείς γυναίκες και
μέχρι 600 mg ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Οι δοσολογίες αυτές ήταν καλά
ανεκτές. Η εφάπαξ δόση του exemestane που θα μπορούσε να προκαλέσει
απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα δεν είναι γνωστή. Σε αρουραίους και
σε σκύλους παρατηρήθηκε θνησιμότητα μετά από εφάπαξ δόσεις από του
στόματος, ισοδύναμες με 2000 και 4000 φορές τη συνιστώμενη δόση
στον άνθρωπο σε βάση mg/m
2
. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την
υπερδοσολογία και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική.
Συνιστάται γενική υποστηρικτική αγωγή, που περιλαμβάνει συχνό
έλεγχο των ζωτικών σημείων και στενή παρακολούθηση της ασθενούς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ενδοκρινική θεραπεία, αναστολείς
αρωματάσης.
8
Κωδικός ATC: L02BG06
Μηχανισμός δράσης
Το exemestane είναι ένας μη αντιστρεπτός στεροειδής αναστολέας της
αρωματάσης και η δομή του σχετίζεται με το φυσικό υπόστρωμα, την
ανδροστενεδιόνη. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα
παράγονται κυρίως από τη μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα μέσω
του ενζύμου αρωματάση στους περιφερικούς ιστούς. Η μείωση των
οιστρογόνων μέσω αναστολής της αρωματάσης αποτελεί
αποτελεσματική και εκλεκτική θεραπεία για τον ορμονοεξαρτώμενο
καρκίνο του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, το exemestane από του στόματος μείωσε
σε σημαντικό βαθμό τις συγκεντρώσεις των οιστρογόνων στον ορό
αρχίζοντας από δόση 5 mg και φθάνοντας στη μέγιστη μείωση (>90%) με
δόση 10 - 25 mg. Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του
μαστού που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την ημερήσια δόση των 25 mg,
η αρωματοποίηση σε ολόκληρο το σώμα μειώθηκε κατά 98%.
Το exemestane δεν έχει προγεστογονική ή οιστρογονική δράση. Ελάχιστη
ανδρογονική δράση, πιθανώς λόγω του 17-υδροξυ παραγώγου της,
παρατηρήθηκε κυρίως σε υψηλές δόσεις. Σε δοκιμές με πολλαπλές
ημερήσιες δόσεις, το exemestane δεν παρουσίασε ανιχνεύσιμη επίδραση
στην επινεφριδική βιοσύνθεση της κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, όπως
μετρήθηκαν πριν ή μετά από πρόκληση με ACTH, αποδεικνύοντας έτσι
την εκλεκτικότητά του, όσον αφορά τα άλλα ένζυμα που εμπλέκονται
στην οδό σύνθεσης των στεροειδών.
Επομένως δεν απαιτείται παράλληλη θεραπεία υποκατάστασης με
γλυκοκορτικοειδή ή μεταλλοκορτικοειδή. Παρατηρήθηκε μη
δοσοεξαρτώμενη ελάχιστη αύξηση στα επίπεδα LH και FSH του ορού
ακόμη και σε χαμηλές δόσεις. Ωστόσο η δράση αυτή είναι αναμενόμενη
για τη φαρμακολογική αυτή κατηγορία και πιθανώς οφείλεται στο
φαινόμενο ανάδρασης στο επίπεδο της υπόφυσης, λόγω της μείωσης των
επιπέδων των οιστρογόνων, η οποία διεγείρει την έκκριση
γοναδοτροπινών από την υπόφυση ακόμη και στις μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Επικουρική θεραπεία για πρώιμο καρκίνο του μαστού
Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (IES), η οποία
διεξήχθη σε 4724 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με θετικούς ή μη
γνωστούς οιστρογονικούς υποδοχείς και πρωτογενή καρκίνο του μαστού,
οι ασθενείς που παρέμειναν ελεύθερες νόσου μετά από επικουρική
θεραπεία με tamoxifen για διάστημα από 2 ως 3 έτη, τυχαιοποιήθηκαν
για να λάβουν exemestane από 3 ως 2 έτη (25 mg/ημέρα) ή tamoxifen (20
ή 30 mg/ημέρα) μέχρι την ολοκλήρωση συνολικά 5 ετών ορμονικής
θεραπείας.
IES 52-Μήνες Διάστημα Διάμεσης Παρακολούθησης
Μετά από θεραπείας διάμεσης διάρκειας περίπου 30 μηνών και σε
διάμεσο διάστημα παρακολούθησης για περίπου 52 μήνες, τα
αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με exemestane μετά από
2 έως 3 χρόνια επικουρικής αγωγής με tamoxifen σχετίστηκε με κλινική
και στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την επιβίωση απουσία
9
νόσου (DFS) συγκριτικά με τη συνέχιση της αγωγής με tamoxifen. Η
ανάλυση έδειξε ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, το
exemestane μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού
κατά 24% σε σύγκριση με το tamoxifen (λόγος κινδύνου 0,76, p=
0,00015). To όφελος του exemestane σε σχέση με το tamoxifen ως προς
το DFS ήταν εμφανές ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή
την προηγούμενη χημειοθεραπεία.
Το Exemestane επίσης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο του ετερόπλευρου
καρκίνου του μαστού (λόγος κινδύνου 0,57, p= 0,04158).
Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε για το
exemestane μία τάση για βελτιωμένη συνολική επιβίωση (222 θάνατοι)
συγκριτικά με το tamoxifen (262 θάνατοι), με λόγο κινδύνου 0,85
(δοκιμασία log-rank: p=0,07362), που αντιπροσωπεύει μία μείωση 15%
στον κίνδυνο θανάτου προς όφελος του exemestane. Μία στατιστικά
σημαντική μείωση 23% στον κίνδυνο θανάτου (λόγος κινδύνου για
συνολική επιβίωση 0,77, δοκιμασία Wald chi square: p=0,0069)
παρατηρήθηκε για το exemestane συγκριτικά με τo tamoxifen, μετά την
προσαρμογή σχετικά με τους προκαθορισμένους προγνωστικούς
παράγοντες (δηλαδή κατάσταση οιστρογονικών υποδοχέων, κατάσταση
λεμφαδένων, προηγούμενη χημειοθεραπεία, χρήση θεραπείας ορμονικής
υποκατάστασης και χρήση διφωσφονικών).
Κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας 52 Μηνών σε όλους
τους ασθενείς (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) και σε
ασθενείς με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς.
Καταληκτικ
ό σημείο
Πληθυσμός
Exemestane
Συμβάματα /
N (%)
Tamoxifen
Συμβάματα /
N (%)
Λόγος
Κινδύνου
(95% CI)
p-
value*
Επιβίωση απουσία νόσου
a
Όλες οι
ασθενείς
354 /2352
(15,1%)
453 /2372
(19,1%)
0,76 (0,67-
0,88)
0,00015
ER+ ασθενείς
289 /2023
(14,3%)
370 /2021
(18,3%)
0,75 (0,65-
0,88)
0,00030
Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού
Όλες οι
ασθενείς
20 /2352
(0,9%)
35 /2372
(1,5%)
0,57 (0,33-
0,99)
0,04158
ER+ ασθενείς
18 /2023
(0,9%)
33 /2021
(1,6%)
0,54 (0,30-
0,95)
0,03048
Επιβίωση απουσία καρκίνου μαστού
b
Όλες οι
ασθενείς
289 /2352
(12,3%)
373 /2372
(15,7%)
0,76 (0,65-
0,89)
0,00041
ER+ ασθενείς
232 /2023
(11,5%)
305 /2021
(15,1%)
0,73 (0,62-
0,87)
0,00038
Επιβίωση απουσία απομακρυσμένης υποτροπής
Όλες οι
ασθενείς
248 /2352
(10,5%)
297 /2372
(12,5%)
0,83 (0,70-
0,98)
0,02621
ER+ ασθενείς
194 /2023
(9,6%)
242 /2021
(12,0%)
0,78 (0,65-
0,95)
0,01123
Συνολική επιβίωση
d
Όλες οι
222 /2352 262 /2372
0,85 (0,71- 0,07362
10
ασθενείς (9,4%) (11,0%) 1,02)
ER+ ασθενείς
178 /2023
(8,8%)
211 /2021
(10,4%)
0,84 (0,68-
1,02)
0,07569
* Δοκιμασία Log-rank; ER+ ασθενείς = ασθενείς με θετικούς
οιστρογονικούς υποδοχείς
a Η επιβίωση απουσία νόσου ορίζεται ως το πρώτο συμβάν τοπικής ή
απoμακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού, ή
θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.
b Επιβίωση απουσία καρκίνου μαστού ορίζεται ως το πρώτο συμβάν
τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του
μαστού ή θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού
c Επιβίωση απουσία απομακρυσμένης υποτροπής ορίζεται ως το πρώτο
συμβάν απομακρυσμένης υποτροπής, ή θάνατος λόγω καρκίνου του
μαστού
d Συνολική επιβίωση ορίζεται ως το συμβάν θανάτου από οποιαδήποτε
αιτία.
Στη συμπληρωματική ανάλυση για την υποομάδα των ασθενών με
θετικούς ή αγνώστους οιστρογονικούς υποδοχείς, ο μη διορθωμένος
λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,83 (log-rank test:
p=0,04250), που αντιπροσωπεύει μία κλινικά και στατιστικά σημαντική
μείωση 17% στον κίνδυνο θανάτου.
Τα αποτελέσματα της IES υπομελέτης σχετικής με τα οστά έδειξαν ότι σε
γυναίκες που έλαβαν exemestane μετά από 2 έως 3 χρόνια θεραπείας με
tamoxifen, παρατηρήθηκε μετρίου βαθμού μείωση της πυκνότητας
οστικής μάζας σε ανόργανα στοιχεία. Συνολικά στη μελέτη, η συχνότητα
εμφάνισης των καταγμάτων που εμφανίζονταν κατά τη θεραπεία, η
οποία αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια 30 μηνών θεραπείας ήταν
υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν exemestane συγκριτικά με tamoxifen
(4,5% και 3,3 % αντιστοίχως, p=0,038).
Τα αποτελέσματα της IES υπομελέτης σχετικής με το ενδομήτριο έδειξαν
ότι μετά από 2 χρόνια θεραπείας, παρουσιάστηκε μία διάμεση μείωση
33% στο πάχος του ενδομητρίου στις ασθενείς που έλαβαν exemestane,
συγκριτικά με τη μη αξιοσημείωτη μεταβολή στις ασθενείς που έλαβαν
tamoxifen. Η πάχυνση του ενδομητρίου, η οποία αναφέρθηκε στην αρχή
της υπό μελέτη αγωγής, επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα (< 5 mm)
στο 54% των ασθενών που έλαβαν exemestane.
IES 87-Μήνες Διάστημα Διάμεσης Παρακολούθησης
Μετά από διάμεση διάρκεια της θεραπείας περίπου 30 μηνών και σε
διάστημα διάμεσης παρακολούθησης για περίπου 87 μήνες, τα
αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με exemestane μετά από 2
έως 3 χρόνια συμπληρωματικής αγωγής με tamoxifen σχετίστηκε με
κλινική και στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την ελεύθερη νόσου
επιβίωση (Disease-Free Survival - DFS) συγκριτικά με τη συνέχιση της
αγωγής με tamoxifen. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια της
περιόδου υπό μελέτη, το exemestane μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης
καρκίνου του μαστού κατά 16% σε σύγκριση με το tamoxifen (πηλίκο
κινδύνου 0,84; p= 0,002).
11
Συνολικά, τo όφελος του exemestane σε σχέση με το tamoxifen ως προς το
DFS ήταν εμφανές ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή
την προηγούμενη χημειοθεραπεία ή την ορμονική θεραπεία. Σε λίγες
υποομάδες με μικρά μεγέθη δείγματος δε διατηρήθηκε στατιστική
σημαντικότητα. Αυτές έδειξαν μία τάση προς όφελος του exemestane σε
ασθενείς με περισσότερα από 9 θετικούς λεμφαδένες ή με προηγούμενη
χημειοθεραπεία CMF. Μία μη στατιστικά σημαντική τάση προς όφελος
του tamoxifen παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μη γνωστή κατάσταση των
λεμφαδένων, με άλλη προηγούμενη χημειοθεραπεία, καθώς και με μη
γνωστή/ελλείπουσα κατάσταση προηγούμενης ορμονικής θεραπείας
Επιπρόσθετα, το exemestane παρέτεινε επίσης σημαντικά την ελεύθερη
καρκίνου μαστού επιβίωση (πηλίκο κινδύνου 0,82, p= 0,00263) και την
ελεύθερη απομακρυσμένης υποτροπής επιβίωση (πηλίκο κινδύνου 0,85,
p= 0,02425).
Το exemestane επίσης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο του ετερόπλευρου
καρκίνου του μαστού, παρ’όλο που η επίδραση δεν ήταν πλέον
στατιστικά σημαντική κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης περιόδου υπό
μελέτη (πηλίκο κινδύνου 0,74 , p= 0,12983).
Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε για το exemestane
μία τάση για βελτιωμένη συνολική επιβίωση (373 θάνατοι) συγκριτικά με
το tamoxifen (420 θάνατοι), με πηλίκο κινδύνου 0,89 (δοκιμασία log-
rank: p=0,08972), που αντιπροσωπεύει μία μείωση 11% στον κίνδυνο
θανάτου προς όφελος του exemestane. Μία στατιστικά σημαντική μείωση
18% στον κίνδυνο θανάτου (πηλίκο κινδύνου για συνολική επιβίωση
0,82, δοκιμασία Wald chi square: p=0,0082) παρατηρήθηκε για το
exemestane συγκριτικά με το tamoxifen στο συνολικό πληθυσμό της
μελέτης.
Στη συμπληρωματική ανάλυση για την υποομάδα των ασθενών με
θετικούς ή μη γνωστούς οιστρογονικούς υποδοχείς, ο μη διορθωμένος
λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,86 (δοκιμασία log-rank:
p=0,0425062), που αντιπροσωπεύει μία κλινικά και στατιστικά
σημαντική μείωση 14% στον κίνδυνο θανάτου.
Τα αποτελέσματα μίας υπομελέτης σχετικά με τα οστά έδειξαν ότι η
θεραπεία με exemestane για 2 έως 3 χρόνια μετά από 3 έως 2 χρόνια
θεραπείας με tamoxifen, αύξησε της απώλειας οστικής μάζας κατά τη
διάρκεια της θεραπείας (μέση % αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας
της οστικής πυκνότητας (Bone Mineral Desnsity – BMD) στους 36 μήνες:
-3,37 [σπονδυλική στήλη], -2,96 [ολικό ισχίο] για το exemestane και -1,29
[σπονδυλική στήλη], -2,02 [ολικό ισχίο], για το tamoxifen). Ωστόσο,
μέχρι το πέρας της περιόδου των 24 μηνών μετά τη θεραπεία υπήρξαν
ελάχιστες διαφορές στην αλλαγή της BMD από την έναρξη της θεραπείας
και για τις δύο ομάδες θεραπείας, με το σκέλος του tamoxifen να έχει
ελάχιστα μεγαλύτερες τελικές μειώσεις στη BMD σε όλα τα σημεία
(μέση % αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας της BMD στους 24 μήνες
μετά τη θεραπεία: -2,17 [σπονδυλική στήλη], -3,06 [ολικό ισχίο] για το
exemestane και -3,44 [σπονδυλική στήλη], -4,15 [ολικό ισχίο], για το
tamoxifen).
Το σύνολο των καταγμάτων που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της
12
θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης ήταν σημαντικά υψηλότερο
στην ομάδα του exemestane συγκριτικά με την ομάδα του tamoxifen (169
[7,3%] έναντι 122 [5,2%]; p = 0,004), αλλά δεν παρατηρήθηκε διαφορά
στον αριθμό των καταγμάτων που αναφέρθηκαν ως οστεοπορωτικά.
Θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού
Σε τυχαιοποιημένη, αξιολογηθείσα από επιτροπή, ελεγχόμενη κλινική
δοκιμή, το exemestane σε ημερήσια δόση 25 mg έδειξε στατιστικά
σημαντική παράταση της επιβίωσης, του Χρόνου μέχρι την Εξέλιξη (ΤΤP)
και του Χρόνου μέχρι την Αποτυχία της Θεραπείας (ΤΤF) σε σύγκριση με
την κλασική ορμονοθεραπεία με οξική μεγεστρόλη σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, ο
οποίος είχε εξελιχθεί μετά ή κατά την αγωγή με tamoxifen είτε σαν
συμπληρωματική θεραπεία ή σαν θεραπεία πρώτης γραμμής για
προχωρημένη νόσο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση των δισκίων exemestane, το
exemestane απορροφάται ταχέως. Το ποσοστό της δόσης που
απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι υψηλό. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή, αν και αναμένεται να
είναι περιορισμένη λόγω του φαινομένου του εκτεταμένου μεταβολισμού
πρώτης διόδου. Παρόμοιο φαινόμενο προκάλεσε απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα 5% σε αρουραίους και σε σκύλους. Μετά από εφάπαξ
δόση των 25 mg επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα 18 ng/mL στο πλάσμα
μετά από 2 ώρες. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής αυξάνει τη
βιοδιαθεσιμότητα κατά 40%.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής του exemestane, χωρίς διόρθωση για από του
στόματος βιοδιαθεσιμότητα, είναι περίπου 20.000 l. Η κινητική είναι
γραμμική και ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 24 ώρες. Η δέσμευση στις
πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 90% και είναι ανεξάρτητη από τη
συγκέντρωση. Το exemestane και οι μεταβολίτες του δεν δεσμεύονται
στα ερυθρά αιμοσφαίρια.
Το exemestane δεν συσσωρεύεται με μη αναμενόμενο τρόπο μετά από
επανειλημμένη
χορήγηση.
μ μ μΒιο ετασχη ατισ ός και αποβολή
Το exemestane μεταβολίζεται με οξείδωση της ομάδας του μεθυλενίου
στη θέση 6 μέσω του ισοενζύμου CYP 3A4 και/ή αναγωγής της 17-κετο-
ομάδας από αλδοκετοαναγωγάση, που ακολουθείται από σύζευξη. Η
κάθαρση του exemestane είναι περίπου 500 λίτρα/ώρα, χωρίς διόρθωση
για βιοδιαθεσιμότητα από στόματος.
Οι μεταβολίτες είναι αδρανείς ή η αναστολή της αρωματάσης είναι
μικρότερη από εκείνη της μητρικής ένωσης.
Το ποσοστό που αποβάλλεται αμετάβλητο στα ούρα είναι το 1% της
δόσης. Εντός μιας εβδομάδας, απεβλήθησαν στα ούρα και στα κόπρανα
ίσες ποσότητες (40%) επισημασμένης με
14
C exemestane.
Ειδικοί πληθυσμοί
13
Ηλικία
Καμία σημαντική συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ της συστηματικής
έκθεσης του Exemestane και της ηλικίας των ατόμων.
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CL
cr
< 30 mL/λεπτό) η
συστηματική έκθεση στο exemestane ήταν 2 φορές υψηλότερη απ’ ότι σε
υγιείς εθελόντριες.
Λόγω των χαρακτηριστικών ασφάλειας του exemestane δεν θεωρείται
απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης.
Ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στο
exemestane ήταν 2 - 3 φορές υψηλότερη απ’ ότι σε υγιείς εθελόντριες.
Λόγω των χαρακτηριστικών ασφάλειας του exemestane δεν θεωρείται
απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τοξικολογικές μελέτες
Τα ευρήματα μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε
αρουραίους και σκύλους αποδόθηκαν γενικώς στη φαρμακολογική δράση
του exemestane, όπως επιδράσεις στα όργανα αναπαραγωγής καθώς και
στα βοηθητικά όργανα. Άλλες τοξικολογικές επιδράσεις (στο ήπαρ, στα
νεφρά ή στο κεντρικό νευρικό σύστημα), παρατηρήθηκαν μόνο με
εκθέσεις που θεωρήθηκαν αρκετά πάνω από τη μέγιστη έκθεση στον
άνθρωπο, υποδεικνύοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.
Μεταλλαξιογόνος δράση
Το exemestane δεν ήταν γονοτοξικό σε βακτηρίδια (δοκιμασία Ames), σε
κύτταρα V79 από κινεζικό κρηκιτό (chinese hamster), σε ηπατοκύτταρα
αρουραίου ή στη δοκιμασία μικροπυρήνα ποντικού. Παρόλο που το
exemestane ήταν κλαστογόνο σε λεμφοκύτταρα in vitro, δεν ήταν
κλαστογόνο σε δύο μελέτες in vivo.
Τοξικότητα αναπαραγωγής
Το exemestane ήταν εμβρυοτοξικό σε αρουραίους και σε κουνέλια σε
επίπεδα συστηματικής έκθεσης όμοια με εκείνα που παρατηρούνται στον
άνθρωπο με 25 mg ημερησίως. Δεν υπήρξαν ενδείξεις για τερατογένεση.
Καρκινογόνος δράση
Σε μελέτη καρκινογόνου δράσης διάρκειας δύο ετών σε θηλυκούς
αρουραίους, δεν παρατηρήθηκε εμφάνιση σχετιζόμενων με τη θεραπεία
όγκων. Σε αρσενικούς αρουραίους η μελέτη ολοκληρώθηκε την εβδομάδα
92, εξαιτίας πρόωρου θανάτου από χρόνια νεφροπάθεια. Σε μελέτη
καρκινογόνου δράσης διάρκειας δύο ετών σε ποντίκια, παρατηρήθηκε
αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ηπατικών νεοπλασμάτων και στα δύο
φύλα, στη μέση και υψηλή δοσολογία (150 και 450 mg/kg ημερησίως). Το
εύρημα αυτό θεωρείται ότι σχετίζεται με την επαγωγή ηπατικών
μικροσωματικών ενζύμων, μία επίπτωση που παρατηρήθηκε σε ποντίκια
αλλά όχι σε κλινικές μελέτες. Αύξηση της συχνότητας εμφάνισης
νεφροσωληναριακών αδενωμάτων παρατηρήθηκε επίσης σε αρσενικά
ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε η υψηλή δοσολογία (450 mg/kg
14
ημερησίως). Η μεταβολή αυτή θεωρείται ότι είναι σχετική με το είδος και
το φύλο και παρατηρείται σε δοσολογία, η οποία αντιστοιχεί σε 63 φορές
μεγαλύτερη έκθεση από αυτήν που παρατηρείται με την ανθρώπινη
θεραπευτική δοσολογία. Κανένα από τα παραπάνω παρατηρηθέντα
αποτελέσματα δεν θεωρείται κλινικά σχετιζόμενo με τη θεραπεία
ασθενών με exemestane.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Μαννιτόλη (E421)
Κοποβιδόνη
Κροσποβιδόνη
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άμυλο γλυκολικό νάτριο (Τύπου A)
Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Υπρομελλόζη (E464)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Διοξείδιο τιτανίου (E171)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες
θερμοκρασίας για την φύλαξή του.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες PVC-PVdC/αλουμινίου των:
10, 14, 20, 30, 50x1, 60, 90, 100 (κυψέλες των 10 ή 14 ή 30)
επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
15
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
31644/04-05-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04-05-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
16
