SPC :
BLOONIS OR.DISP.TA 10MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Bloonis 5 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Bloonis 10 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Bloonis 15 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Bloonis 20 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 5 mg ολανζαπίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει
89,15 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 10 mg ολανζαπίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει
178,30 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 15 mg ολανζαπίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει
267,45 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 20 mg ολανζαπίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει
356,60 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα.
Bloonis 5 mg: στρογγυλό, λείο, αμφίκυρτο, κίτρινο, δισκίο διασπειρόμενο στο
στόμα.
Bloonis 10 mg: στρογγυλό, λείο, αμφίκυρτο, κίτρινο, δισκίο διασπειρόμενο στο
στόμα, με διαχωριστική γραμμή στη μια πλευρά και λείο από την άλλη πλευρά.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.
Bloonis 15 mg: στρογγυλό, λείο, αμφίκυρτο, κίτρινο, δισκίο διασπειρόμενο στο
στόμα με το διακριτικό χαρακτηριστικό «Ζ» στη μια πλευρά.
Bloonis 20 mg: στρογγυλό, λείο, αμφίκυρτο, κίτρινο, δισκίο διασπειρόμενο στο
στόμα, με διαχωριστική γραμμή στη μια πλευρά και με το διακριτικό
χαρακτηριστικό «Ζ» από την άλλη πλευρά. Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε
δύο ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενήλικες
Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.
2
Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης
κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι
εμφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία.
Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού μανιακού
επεισοδίου.
Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη χορήγηση
ολανζαπίνης, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε
ασθενείς με διπολική διαταραχή (βλ. παράγραφο 5.1)
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
Σχιζοφρένεια
μ 10Η συνιστώ ενη δοσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι mg/ μ .η έρα
Μανιακό επεισόδιο
15Η δοσολογία έναρξης είναι mg μ μ ως εφάπαξ η ερήσια δόση σε ονοθεραπεία ή
10 mg μ μ ( 5.1).η ερησίως σε θεραπεία συνδυασ ού βλέπε παράγραφο
Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή
μ 10Η συνιστώ ενη δόση έναρξης είναι mg/ μ . μ η έρα Για ασθενείς που λα βάνουν
μ , ολανζαπίνη για τη θεραπεία του ανιακού επεισοδίου να συνεχίζεται η θεραπεία
. μ , μ για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δόση Εάν ένα νέο ανιακό ικτό ή
μ , μ καταθλιπτικό επεισόδιο ε φανιστεί η θεραπεία ε ολανζαπίνη θα πρέπει να
(μ , ), μ συνεχιστεί ε βελτιστοποίηση της δόσης εάν κριθεί αναγκαίο ε
μ μ μ μ μ μ συ πληρω ατική αγωγή για την αντι ετώπιση των συ πτω άτων εταβολής της
, .διάθεσης όταν ενδείκνυται κλινικά
, μ Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας του ανιακού επεισοδίου και
, μ της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής η η ερήσια δοσολογία
μ μ , θα πρέπει να προσαρ όζεται ανάλογα ε την κλινική κατάσταση του ασθενούς
5-20στο εύρος των mg/ μ . μ η έρα Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από τη συνιστώ ενη
μ μ αρχική δόση συνιστάται να γίνεται όνο ετά από κατάλληλη κλινική
μ μ μ επανεκτί ηση και γενικά θα πρέπει να πραγ ατοποιείται σε διαστή ατα όχι
μ 24ικρότερα των . μ ωρών Σταδιακή είωση της δόσης θα πρέπει να εξετάζεται
.κατά τη διακοπή της ολανζαπίνης
Το Bloonis μ μ μ μ δισκίο διασπειρό ενο στο στό α είναι βιοϊσοδύνα ο ε τα Bloonis
μμ μ μ , μ μ μ . επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία ε ό οιο ρυθ ό και έκταση απορρόφησης
μ Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης ε τα Bloonis μμ μ επικαλυ ένα ε
μ . λεπτό υ ένιο δισκία Τα Bloonis μ μ δισκία διασπειρό ενα στο στό α είναι δυνατόν να
μ χρησι οποιηθούν ως εναλλακτικά στα Bloonis μμ μ μ επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο
.δισκία
Ειδικοί πληθυσμοί
μ Ηλικιω ένοι
μ (5Μια ικρότερη αρχική δόση mg/ μ ) , η έρα συνήθως δεν ενδείκνυται αλλά πρέπει
65 , να εξετάζεται για εκείνους των ετών και άνω όταν οι κλινικοί παράγοντες το
( 4.4).απαιτούν βλέπε παράγραφο
/ Νεφρική και ή ηπατική ανεπάρκεια
3
μ (5Μια ικρότερη αρχική δόση mg) .πρέπει να εξετάζεται για αυτούς τους ασθενείς
μ ( , Σε περιπτώσεις έτριας ηπατικής ανεπάρκειας κίρρωση κατηγορίας Α ή Β στην
μ ταξινό ηση κατά Child-Pugh), 5η αρχική δόση θα πρέπει να είναι mg και να
μ μ .αυξάνεται ε προσοχή όνο
Καπνιστές
Η αρχική δόση και το εύρος της δοσολo γίας δεν απαιτείται συνήθως να
μ - μ .τροποποιούνται σε η καπνιστές σε σχέση ε καπνιστές Ο μεταβολισμός της
ολανζαπίνης ενδέχεται να ενισχυθεί από το κάπνισμα. Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση των ασθενών και μια αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης
ενδέχεται να εξεταστεί εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.5).
Όταν συνυπάρχουν περισσότεροι από ένας παράγοντας οι οποίοι πιθανόν να
μ μ μ ( , μ , μ - ), ειώσουν το εταβολισ ό θήλυ φύλο ηλικιω ένος ασθενής η καπνιστής θα
μ . , πρέπει να εξετάζεται η είωση της αρχικής δόσης Η σταδιακή αύξηση της δόσης
, ( . όταν ενδείκνυται πρέπει να είναι συντηρητική στους ασθενείς αυτούς βλ
4.5 5.2).παραγράφους και
2,5Σε περιπτώσεις όπου αυξήσεις των δόσεων κατά mg , κρίνονται απαραίτητες
μ πρέπει να χρησι οποιούνται τα Bloonis μμ μ μ .επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
18 Η ολανζαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και σε εφήβους κάτω των
μ μ . ετών λόγω έλλειψης δεδο ένων για την ασφάλεια και την αποτελεσ ατικότητα
μ μ , Μια εγαλύτερη αλλαγή στην αύξηση του σω ατικού βάρους καθώς και
μ εταβολές των λιπιδίων και της προλακτίνης έχουν αναφερθεί σε
μ μ μ βραχυπρόθεσ ες ελέτες εφήβων ασθενών από ότι σε ελέτες ενηλίκων ασθενών
( . 4.4, 4.8, 5.1 5.2).βλ παραγράφους και
Τρόπος χορήγησης
μ , Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευ άτων καθώς η
. απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής
Το Bloonis μ μ μ , δισκίο διασπειρό ενο στο στό α πρέπει να εναποτίθεται στο στό α
, . όπου θα διαλυθεί ταχύτατα στο σίελο ούτως ώστε να καταποθεί εύκολα
, μ μ μ Εναλλακτικά είναι δυνατό να διαλυθεί σε ένα γε άτο ποτήρι ε νερό α έσως
.πρίν από τη χορήγηση
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Ασθενείς με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωσικής αγωγής, η βελτίωση της κλινικής
κατάστασης του ασθενούς πιθανόν να χρειαστεί αρκετές ημέρες έως κάποιες
εβδομάδες. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την περίοδο
αυτή.
Ψύχωση και/ή διαταραχές συμπεριφοράς σχετιζόμενες με άνοια
4
Η ολανζαπίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ψύχωση και/ή
διαταραχές συμπεριφοράς σχετιζόμενες με άνοια λόγω αύξησης της
θνησιμότητας και του κινδύνου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές (διάρκειας 6-12
εβδομάδων), ηλικιωμένων ασθενών (μέσης ηλικίας 78 ετών) με ψύχωση και/ή
διαταραχές συμπεριφοράς σχετιζόμενες με άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια
αύξηση στην επίπτωση θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά με
εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (3,5% έναντι 1,5%
αντιστοίχως). Η μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν με τη δόση της
ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι
παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσμό
ασθενών σε αυξημένη θνησιμότητα περιλαμβάνουν: ηλικία > 65 ετών,
δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευμονικές
καταστάσεις (π.χ. πνευμονία, με ή χωρίς εισρόφηση) ή ταυτόχρονη χρήση
βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου ήταν μεγαλύτερη στους
ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό εικονικό
φάρμακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.
Στις ίδιες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα αγγεία
του εγκεφάλου (CVAE, π.χ. αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Υπήρξε μια
τριπλάσια αύξηση των CVAE στους ασθενείς που ήταν σε αγωγή με ολανζαπίνη
συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (1,3% έναντι 0,4%,
αντίστοιχα). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη και εικονικό
φάρμακο που εμφάνισαν κάποιο επεισόδιο από τα αγγεία του εγκεφάλου είχαν
προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία > 75 ετών και αγγειακού/μικτού
τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για CVAE που
σχετίζονται με την αγωγή με ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της
ολανζαπίνης δεν τεκμηριώθηκε στις δοκιμές αυτές.
Νόσος του Parkinson
Η χρήση της ολανζαπίνης στην αγωγή της ψύχωσης που σχετίζεται με
αγωνιστές ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο του Parkinson δε συνιστάται. Σε
κλινικές δοκιμές, επιδείνωση της παρκινσονικής συμπτωματολογίας και των
ψευδαισθήσεων αναφέρθηκαν πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα έναντι
του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.8) και η ολανζαπίνη δεν ήταν πιο
αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στην αγωγή των ψυχωσικών
συμπτωμάτων. Σε αυτές τις δοκιμές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι
σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των αντι-
παρκινσονικών φαρμάκων (αγωνιστών ντοπαμίνης) και να παραμένουν στα
ίδια αντι-παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογία κατά τη
διάρκεια της μελέτης. Η ολανζαπίνη άρχισε στα 2,5 mg/ημέρα και
τιτλοποιήθηκε σε ένα μέγιστο των 15 mg/ημέρα με βάση την κρίση του
ερευνητή.
Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο
Το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) είναι
μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που σχετίζεται με
αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σπάνια περιπτώσεις που αναφέρθηκαν
ως NMS έχουν επίσης ληφθεί να συσχετίζονται με την ολανζαπίνη. Οι κλινικές
εκδηλώσεις του NMS είναι υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολή στη νοητική
κατάσταση και ενδείξεις αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος
(ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, διαφόρηση και
5
καρδιακή δυσρυθμία). Επιπρόσθετα σημεία πιθανόν να περιλαμβάνουν
αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση, μυοσφαιρινουρία, (ραβδομυόλυση) και οξεία
νεφρική ανεπάρκεια. Αν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα
ενδεικτικά του NMS ή παρουσιαστεί με ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς
πρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του NMS, όλα τα αντιψυχωσικά φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένης της ολανζαπίνης πρέπει να διακοπούν.
Υπεργλυκαιμία και διαβήτης
Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή επιδείνωση του διαβήτη, περιστασιακά
σχετιζόμενη με κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί όχι συχνά,
συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο
4.8). Σε κάποιες περιπτώσεις, προηγούμενη αύξηση στο βάρος του σώματος έχει
αναφερθεί, η οποία πιθανόν να είναι ένας παράγοντας προδιάθεσης.
Συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση, σύμφωνα με τις
χρησιμοποιούμενες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπευτική των ψυχώσεων,
π.χ. μετρώντας τη γλυκόζη αίματος στην έναρξη, 12 εβδομάδες μετά την
έναρξη της αγωγής με ολανζαπίνη και ετησίως στη συνέχεια.
Ασθενείς που αντιμετωπίζονται με αντιψυχωσικά φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένης της ολανζαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται για
σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία,
πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες
κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για
επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το βάρος πρέπει να παρακολουθείται
τακτικά, π.χ. στην αρχή, 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής με
ολανζαπίνη και ανά τρίμηνο στη συνέχεια.
Μεταβολές των λιπιδίων
Ανεπιθύμητες μεταβολές στα λιπίδια έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό
αγωγή με ολανζαπίνη σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
(βλ. παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται
όπως απαιτείται κλινικά, ειδικά σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς
με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Ασθενείς
που αντιμετωπίζονται με αντιψυχωσικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της
ολανζαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τα λιπίδια σύμφωνα με
τις χρησιμοποιούμενες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπευτική των
ψυχώσεων, π.χ. στην αρχή, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής με
ολανζαπίνη και κάθε 5 χρόνια στη συνέχεια.
Αντιχολινεργική δραστηριότητα
Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in
vitro, η εμπειρία
κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών αποκάλυψε χαμηλή συχνότητα
εμφάνισης σχετιζόμενων περιστατικών. Ωστόσο, επειδή η κλινική εμπειρία με
την ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ασθένειες είναι περιορισμένη,
συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερτροφία του
προστάτη ή παραλυτικό ειλεό και σχετιζόμενες καταστάσεις.
Ηπατική λειτουργία
Παροδικές, ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, της
ALT, της AST έχουν παρατηρηθεί συχνά, ειδικά στα αρχικά στάδια της αγωγής.
Απαιτείται προσοχή και συνεχής παρακολούθηση σε ασθενείς με αυξημένες ALT
και/ή AST, σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας, σε
ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις σχετιζόμενες με περιορισμένη
6
ηπατική λειτουργική εφεδρεία και σε ασθενείς που είναι σε αγωγή με δυνητικά
ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωστεί ηπατίτιδα
(συμπεριλαμβανομένων ηπατοκυτταρικής, χολοστατικής ή μικτής ηπατικής
βλάβης), η αγωγή με ολανζαπίνη πρέπει να διακοπεί.
Ουδετεροπενία
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και/ή
ουδετερόφιλων για οποιοδήποτε λόγο, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα
που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με ιστορικό
καταστολής/τοξικότητας του μυελού των οστών προκαλούμενης από φάρμακα,
σε ασθενείς με καταστολή του μυελού των οστών απότοκο συνυπάρχουσας
ασθένειας, θεραπείας με ακτινοβολίες ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με
υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία
έχει συχνά αναφερθεί όταν η ολανζαπίνη και το βαλπροϊκό χρησιμοποιούνται
ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.8).
Διακοπή της θεραπευτικής αγωγής
Οξεία συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία ή έμετος
έχουν αναφερθεί σπάνια (≥0,01% και <0,1%) όταν η ολανζαπίνη διεκόπη
απότομα.
Διάστημα QT
Σε κλινικές δοκιμές, κλινικά σημαντικές παρατάσεις του διαστήματος QTc
[διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia (QTcF) ≥ 500
χιλιοστοδευτερόλεπτα (msec) οποτεδήποτε μετά την αρχική εκτίμηση σε
ασθενείς με αρχική τιμή QTcF < 500 msec] δεν ήταν συχνές (0,1% έως 1%) σε
ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές διαφορές στα
σχετιζόμενα καρδιακά συμβάματα συγκρινόμενα με το εικονικό φάρμακο.
Ωστόσο, συνιστάται προσοχή όταν η ολανζαπίνη συνταγογραφείται με
φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QTc, ειδικά στους
ηλικιωμένους, στους ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT,
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή
υπομαγνησιαιμία.
Θρομβοεμβολή
Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής
έχει αναφερθεί όχι συχνά (≥ 0,1% και < 1%). Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική
συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης φλεβικών θρομβοεμβολών και της αγωγής με
ολανζαπίνη. Ωστόσο, αφού οι ασθενείς με σχιζοφρένεια συχνά παρουσιάζονται
με επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί
παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, π.χ. ακινητοποίηση των
ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαμβάνονται προστατευτικά
μέτρα.
Γενική δράση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα
Με δεδομένες τις κύριες επιδράσεις της ολανζαπίνης στο ΚΝΣ, συνιστάται
προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που δρουν
κεντρικά και με τα οινοπνευματώδη. Επειδή η ολανζαπίνη εμφανίζει
ντοπαμινικό ανταγωνισμό in
vitro, η ολανζαπίνη πιθανόν να ανταγωνιστεί τις
επιδράσεις των άμεσων ή έμμεσων αγωνιστών ντοπαμίνης.
7
Επιληπτικές κρίσεις
Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό
επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί να
μειώσουν τον επιληπτικό ουδό. Σπασμοί έχουν αναφερθεί να εμφανίζονται όχι
συχνά σε ασθενείς όταν είναι σε αγωγή με ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των
περιπτώσεων αυτών, έχει αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή
παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις.
Όψιμη δυσκινησία
Σε συγκριτικές μελέτες ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη
σχετίστηκε με μία στατιστικά σημαντική χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης
φαρμακο-επαγώμενης δυσκινησίας. Ωστόσο, ο κίνδυνος της όψιμης
δυσκινησίας αυξάνεται με τη μακροχρόνια έκθεση και για αυτό εάν
εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας σε ασθενή υπό
ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξεταστεί μείωση της δόσης ή διακοπή της. Αυτά τα
συμπτώματα πιθανόν προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόμη και να εμφανιστούν
μετά από διακοπή της αγωγής.
Ορθοστατική υπόταση
Ορθοστατική υπόταση δεν παρατηρήθηκε συχνά στους ηλικιωμένους σε
κλινικές δοκιμές με ολανζαπίνη. Συνιστάται η αρτηριακή πίεση να μετράται
περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος
Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία της ολανζαπίνης, το συμβάν του αιφνίδιου
καρδιακού θανάτου έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ολανζαπίνη. Σε μια
αναδρομική μελέτη κοορτής-παρατήρησης, ο κίνδυνος των θεωρούμενων
αιφνίδιων καρδιακών θανάτων σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με
ολανζαπίνη ήταν κατά προσέγγιση διπλάσιος του κινδύνου σε ασθενείς που
δεν χρησιμοποιούν αντιψυχωσικά. Στη μελέτη, ο κίνδυνος με την ολανζαπίνη
ήταν συγκρίσιμος με τον κίνδυνο με τα άτυπα αντιψυχωσικά που
περιλαμβάνονται σε μια συγκεντρωτική ανάλυση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για χρήση στην αγωγή παιδιών και εφήβων.
Μελέτες σε ασθενείς 13-17 ετών έδειξαν διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες,
συμπεριλαμβανομένων της αύξησης του βάρους, αλλαγών στις μεταβολικές
παραμέτρους και αυξήσεων στα επίπεδα προλακτίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και
5.1).
Λακτόζη
Τα δισκία Bloonis περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή
απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
μ μ .Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγ ατοποιηθεί όνο σε ενήλικες
8
Δ υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη
μ μ Επειδή η ολανζαπίνη εταβολίζεται έσω του CYP1A2, μ οι ουσίες που πορούν
μ ειδικά να επάγουν ή να αναστείλουν το ισοένζυ ο αυτό πιθανόν να επηρεάσουν
μ .τη φαρ ακοκινητική της ολανζαπίνης
Επαγωγή του CYP 1 A 2
μ μ μ Ο εταβολισ ός της ολανζαπίνης πιθανόν να ενισχυθεί από το κάπνισ α και την
μ , μ μ καρβα αζεπίνη τα οποία πιθανόν να οδηγήσουν σε ειω ένη συγκέντρωση
. μ , μ , ολανζαπίνης Μικρή έως έτρια όνο αύξηση της κάθαρσης ολανζαπίνης έχει
. μ , παρατηρηθεί Οι κλινικές επιπτώσεις είναι πιθανότερο να είναι περιορισ ένες
μ αλλά συνιστάται κλινική παρακολούθηση και θα πρέπει να εξεταστεί ια αύξηση
, ( . 4.2).της δόσης της ολανζαπίνης εάν είναι αναγκαίο βλ παράγραφο
Αναστολή του CYP 1 A 2
Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει αποδειχθεί ότι
αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση της
C
max
της ολανζαπίνης μετά από χορήγηση φλουβοξαμίνης ήταν 54% σε γυναίκες
μη-καπνίστριες και 77% σε άνδρες καπνιστές. Η μέση αύξηση της AUC της
ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Μια χαμηλότερη αρχική δόση
ολανζαπίνης θα πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν
φλουβοξαμίνη ή κάποιο άλλο αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη.
Μια μείωση στη δόση της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξεταστεί εάν αρχίσει μια
αγωγή με έναν αναστολέα του CYP1A2.
Μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα
Ο ενεργός άνθρακας μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος
ολανζαπίνης από 50 έως 60% και θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες
πριν ή μετά την ολανζαπίνη.
Η φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), εφάπαξ δόσεις αντιόξινων
(αργίλιο, μαγνήσιο) ή σιμετιδίνης δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν
σημαντικά τη φαρμακοκινητική της ολανζαπίνης.
Δυνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης στο μεταβολισμό άλλων
φαρμακευτικών προϊόντων
Η ολανζαπίνη πιθανόν να ανταγωνιστεί τις ενέργειες των άμεσων ή έμμεσων
αγωνιστών ντοπαμίνης.
Η ολανζαπίνη δεν αναστέλλει τα κύρια CYP450 ισοένζυμα in
vitro (π.χ. 1Α2,
2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Επομένως, δεν αναμένεται κάποια ιδιαίτερη
αλληλεπίδραση, όπως επιβεβαιώθηκε μέσω μελετών in
vivo, όπου δεν
παρατηρήθηκε καμία αναστολή του μεταβολισμού των ακόλουθων δραστικών
ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (αντιπροσωπεύοντας κυρίως την
οδό του CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1A2) ή της
διαζεπάμης (CYP3A4 και CYP2C19).
Η ολανζαπίνη δεν έδειξε κάποια αλληλεπίδραση όταν συγχορηγήθηκε με λίθιο
ή βιπεριδένη.
9
Η θεραπευτική παρακολούθηση των επιπέδων του βαλπροϊκού στο πλάσμα δεν
έδειξε ότι απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας του βαλπροϊκού μετά την
έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης.
Γενική Δράση στο ΚΝΣ
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν οινοπνευματώδη ή
λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή
του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Η ταυτόχρονη χρήση της ολανζαπίνης με αντι-παρκινσονικά φαρμακευτικά
προϊόντα σε ασθενείς με νόσο του Parkinson και άνοια δε συνιστάται (βλ.
παράγραφο 4.4).
Διάστημα QTc
Συνιστάται προσοχή εάν η ολανζαπίνη χορηγείται ταυτόχρονα με
φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QTc (βλ.
παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες επί εγκύων γυναικών.
Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερώνουν τον ιατρό τους σε περίπτωση που
μείνουν ή προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
ολανζαπίνη. Παρ’ όλα αυτά, επειδή η εμπειρία σε ανθρώπους είναι
περιορισμένη, η ολανζαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνο
εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Νεογέννητα βρέφη που έχουν εκτεθεί σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης
της ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης είναι σε κίνδυνο
εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά και/ή
συμπτώματα λόγω απόσυρσης που πιθανώς να ποικίλουν σε σοβαρότητα και
διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας,
υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής
πρόσληψης τροφής. Συνεπώς, τα νεογνά πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά.
Θηλασμός
Σε μια μελέτη με θηλάζουσες, υγιείς γυναίκες, παρατηρήθηκε ότι η ολανζαπίνη
απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η μέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), σε
σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1,8% της αντίστοιχης
δόσης της ολανζαπίνης στη μητέρα (mg/kg). Οι ασθενείς πρέπει να
ενημερώνονται ότι δε συνιστάται να θηλάζουν εάν λαμβάνουν ολανζαπίνη.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις στη γονιμότητα είναι άγνωστες (βλ. παράγραφο 5.3 για
προκλινικές πληροφορίες).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
10
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη πιθανόν να προκαλέσει
υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το χειρισμό
μηχανών, συμπεριλαμβανομένων των οχημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Ενήλικες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (εμφανιζόμενες σε ≥ 1%
των ασθενών) που σχετίζονται με τη χρήση της ολανζαπίνης σε κλινικές
δοκιμές ήταν υπνηλία, αύξηση του βάρους, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα
προλακτίνης, χοληστερόλης, γλυκόζης και τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.4),
γλυκοζουρία, αυξημένη όρεξη, ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισμός, λευκοπενία,
ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4), δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση,
αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές, ασυμπτωματικές αυξήσεις των
ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ. παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση,
κόπωση, πυρεξία, αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, υψηλή
γ-γλουταμυλτρανσφεράση, υψηλό ουρικό οξύ, υψηλή κρεατινοφωσφοκινάση και
οίδημα.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο ακόλουθος πίνακας αναφέρει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τις
εργαστηριακές έρευνες που παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε
κλινικές δοκιμές. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι
όροι της συχνότητας που αναφέρονται ορίζονται ως ακολούθως:
Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη
γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Δ μ μ μιαταραχές του αι οποιητικού και του λε φικού συστή ατος
Ηωσινοφιλία
Λευκοπενία
10
Ουδετεροπενία
10
μΘρο βοπενία
11
Δ μιαταραχές του ανοσοποιητικού συστή ατος
11
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Υπερευαισθησία
11
Δ μ μ ιαταραχές του εταβολισ ού και της θρέψης
Αύξηση
βάρους
1
μ Αυξη ένα επίπεδα
χοληστερόλης
2,3
μ Αυξη ένα επίπεδα
γλυκόζης
4
μ Αυξη ένα επίπεδα
τριγλυκεριδίων
2,5
Γλυκοζουρία
μ Αυξη ένη όρεξη
Ανάπτυξη ή
έξαρση του
διαβήτη που
περιστασιακά
μ σχετίζεται ε
μ ,κετοξέωση ή κώ α
μ μπεριλα βανο ένων
κάποιων
θανατηφόρων
( . περιστατικών βλ
4.4)παράγραφο
11
μΥποθερ ία
12
Δ μιαταραχές του νευρικού συστή ατος
Υπνηλία Ζάλη
Ακαθησία
6
μΠαρκινσονισ ός
6
Δυσκινησία
6
Επιληπτικές
, κρίσεις όπου στα
περισσότερα
περιστατικά έχουν
αναφερθεί
ιστορικό
επιληπτικών
κρίσεων ή
παραγόντων
κινδύνου για
επιληπτικές
κρίσεις
11
Δ υστονία
( μ μπεριλα βανο ένης
της
)βολβοστροφής
11
μ Όψι η
δυσκινησία
11
μΑ νησία
9
Δυσαρθρία
μ Σύνδρο ο
ανήσυχων ποδιών
Κακόηθες
νευροληπτικ
μ ό σύνδρο ο
( . βλ
παράγραφο
4.4)
μ μ Συ πτώ ατα
-λόγω διακο
πής
7, 12
Καρδιακές διαταραχές
Βραδυκαρδία
μ Επι ήκυνση του
QTc ( . βλ
4.4)παράγραφο
Κοιλιακή
/ταχυκαρδία
μ μ , αρ αρυγή
αιφνίδιος
( . θάνατος βλ
παράγραφο
4.4)
11
Αγγειακές διαταραχές
12
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Ορθοστατι
κή
υπόταση
10
μ μ Θρο βοε βολή
( μ μ μσυ περιλα βανο έ
νης της
μ πνευ ονικής
μ ε βολής και της εν
τω βάθει φλεβικής
μ ) ( . θρό βωσης βλ
4.4)παράγραφο
Δ μ , ιαταραχές τους αναπνευστικού συστή ατος του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Επίσταξη
9
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
, Ήπιες παροδικές
αντιχολινεργικές
, επιδράσεις
μ μ μσυ περιλα βανο έ
νης της
δυσκοιλιότητας
και της
μξηροστο ίας
Δ ιάταση της
κοιλίας
9
Παγκρεατίτι
δα
11
Δ ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
, Παροδικές
μ μ ασυ πτω ατικές
αυξήσεις των
ηπατικών
μα ινοτρανσφερασ
(ών ALT, AST),
ειδικά στην
έναρξη της
( . θεραπείας βλ
4.4)παράγραφο
Ηπατίτιδα
( μ μσυ περιλα β
- μ α νο ένης
της
ηπατοκυτταρ
- , ι κής
χολοστατική
μ ς ή ικτής
ηπατικής
)βλάβης
11
Δ μ ιαταραχές του δέρ ατος και του υποδόριου ιστού
μΕξάνθη α Αντίδραση
φωτοευαισθησίας
Αλωπεκία
Αντίδραση
στο
μ μ φάρ ακο ε
μ μσυ πτώ ατα
Ηωσινοφιλί
ας και
μ Συστη ικού
μ Συνδρό ου
(DRESS)
Δ μ μ ιαταραχές του υοσκελετικού συστή ατος και του συνδετικού ιστού
Αρθραλγία
9
μΡαβδο υόλυ
-ση
11
Δ ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
13
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
, Ακράτεια ούρων
κατακράτηση
Δ ούρων υσκολία
στην ούρηση
11
, Καταστάσεις της κύησης της λοχίας και της περιγεννητικής περιόδου
μ Σύνδρο ο
από
απόσυρση
μ φαρ άκου
των
νεογνών
( . βλ
παράγραφο
4.6)
Δ μ μιαταραχές του αναπαραγωγικού συστή ατος και του αστού
Στυτική
δυσλειτουργία
στους άντρες
μ Μειω ένη
μ γενετήσια ορ ή
(libido) στους
άντρες και στις
γυναίκες
μΑ ηνόρροια
Δ μιόγκωση αστού
Γαλακτόρροια
στις γυναίκες
μ /Γυναικο αστία
μ διόγκωση αστού
στους άντρες
μΠριαπισ ός
1
2
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Εξασθένιση
Κόπωση
μΟίδη α
Πυρεξία
10
Παρακλινικές εξετάσεις
μ Αυξη ένα
επίπεδα
προλακτίν
ης
μπλάσ ατος
8
μ Αυξη ένη
αλκαλική
φωσφατάση
10
Υψηλά επίπεδα
κρεατινοφωσφοκι
νά-σης
11
-Υψηλά επίπεδα γ
μΓλουτα υλτρανσ
-φερά σης
10
Υψηλά επίπεδα
Ουρικού Οξέος
μ Αυξη ένη ολική
χολερυθρίνη
1
μ μ Κλινικά ση αντική αύξηση βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες ε
μ Δ μ (Δ ). αρχική εκτί ηση είκτη Μάζας Σώ ατος ΜΣ Μετά από βραχυχρόνια αγωγή
(μ 47 μ ), ≥έσης διάρκειας η ερών αύξηση βάρους 7% μ του αρχικού βάρους σώ ατος
(22,2%), ≥ήταν πολύ συχνή 15% (4,2%) ≥ήταν συχνή και 25% (0,8%). ήταν όχι συχνή
≥Πολύ συχνή ήταν η αύξηση κατά 7%, ≥ 15% ≥25% και του αρχικού βάρους
μ μ μ ( 48 μ ) (64,4%, σώ ατος σε ασθενείς ε ακροχρόνια έκθεση τουλάχιστον εβδο άδες
31,7% 12,3%, ).και αντίστοιχα
14
2
μ ( , Μέσες αυξήσεις στις τι ές των λιπιδίων νηστείας ολική χοληστερόλη LDL
) μ χοληστερόλη και τριγλυκερίδια ήταν εγαλύτερες σε ασθενείς χωρίς ένδειξη
μ μ μ .λιπιδαι ικής απορρύθ ισης κατά την αρχική εκτί ηση
3
μ Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτί ηση
(< 5,17 mmol/l), (≥τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά 6,2 mmol/l). μ Οι εταβολές στα ολικά
μ επίπεδα χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτί ηση
(≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) (≥σε υψηλά 6,2 mmol/l) .ήταν πολύ συχνές
4
μ Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτί ηση
(< 5,56 mmol/l), (≥τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά 7 mmol/l). μ Οι εταβολές στα επίπεδα
μ (≥γλυκόζης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτί ηση 5,56 mmol/l - < 7 mmol/l)
(≥σε υψηλά 7 mmol/l) .ήταν πολύ συχνές
5
μ Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτί ηση
(< 1,69 mmol/l), (≥τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά 2,26 mmol/l). μ Οι εταβολές στα
μ επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτί ηση
(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) (≥σε υψηλά 2,26 mmol/l) .ήταν πολύ συχνές
6
μ , μ μ Σε κλινικές δοκι ές η συχνότητα ε φάνισης παρκινσονισ ού και δυστονίας σε
μ μ , ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταν αριθ ητικά εγαλύτερη αλλά όχι στατιστικά
μ μ . ση αντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρ άκου Οι
μ μ μ μ λα βάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν ια χα ηλότερη συχνότητα ε φάνισης
μ , μ μ παρκινσονισ ού ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά ε αυτούς που ελά βαναν
μ . μ τιτλοποιού ενες δόσεις αλοπεριδόλης Λόγω έλλειψης λεπτο ερούς
μ μ πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατο ικό ιστορικό οξέων και όψι ων
μ , μ εξωπυρα ιδικών κινητικών διαταραχών δεν είναι δυνατόν να τεκ ηριωθεί επί
μ / του παρόντος ότι η ολανζαπίνη προκαλεί λιγότερη όψι η δυσκινησία και ή άλλα
μ μ μ .όψι α εξωπυρα ιδικά σύνδρο α
7
μ μ , , μ , , μ Οξέα συ πτώ ατα όπως εφίδρωση αϋπνία τρό ος άγχος ναυτία και έ ετος
μ .έχουν αναφερθεί όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται απότο α
8
μ μ 12 μ , Σε κλινικές δοκι ές έχρι τις εβδο άδες η συγκέντρωση της προλακτίνης
μ 30% πλάσ ατος υπερέβει το ανώτερο φυσιολογικό όριο σε περίπου των ασθενών
μ μ μ μ . που αντι ετωπίστηκαν ε ολανζαπίνη ε φυσιολογική αρχική τι ή προλακτίνης
, Στην πλειοψηφία των ασθενών αυτών οι αυξήσεις ήταν γενικά ήπιες και
μ . παρέ ειναν κάτω από το διπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου
9
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε σε κλινικές δοκιμές, στην
Ολοκληρωμένη Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
10
Όπως αξιολογήθηκε από μετρήσιμες τιμές σε κλινικές δοκιμές, στην
Ολοκληρωμένη Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
11
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά
την κυκλοφορία του
προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την
Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
12
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά
την κυκλοφορία του
15
προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε στο ανώτερο όριο του
διαστήματος εμπιστοσύνης 95%, χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
( 48 μ )Μακροχρόνια έκθεση τουλάχιστον εβδο άδες
μ μ , μ Το ποσοστό των ασθενών που ε φάνισαν ανεπιθύ ητες κλινικά ση αντικές
μ μ , , /εταβολές στο βάρος του σώ ατος στη γλυκόζη στην ολική LDL/HDL
μ . χοληστερόλη ή στα τριγλυκερίδια αυξανόταν ε την πάροδο του χρόνου Σε
, 9-12 μ , μ ενήλικες ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν ήνες θεραπείας ο ρυθ ός της
μ μ μ 6 αύξησης στη έση γλυκόζη αί ατος επιβραδύνθηκε κατά προσέγγιση ετά από
μ .ήνες
μΠρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσ ούς
μ μ μ , μ Σε κλινικές δοκι ές σε ηλικιω ένους ασθενείς ε άνοια η αγωγή ε ολανζαπίνη
μ μ συσχετίστηκε ε υψηλότερη επίπτωση θανάτου και ανεπιθύ ητες ενέργειες από
μ μ ( . 4.4). τα εγκεφαλικά αγγεία συγκριτικά ε το εικονικό φάρ ακο βλ παράγραφο
μ μ μ Πολύ συχνές ανεπιθύ ητες ενέργειες σχετιζό ενες ε τη χρήση της ολανζαπίνης
μ μ μ . σε αυτήν την ο άδα ασθενών ήταν το η φυσιολογικό βάδισ α και οι πτώσεις
μ , μ μ μ , , Συχνά παρατηρήθηκαν πνευ ονία αυξη ένη θερ οκρασία σώ ατος λήθαργος
μ , .ερύθη α οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων
μ μ μ - μ ( μ ) Σε κλινικές δοκι ές σε ασθενείς ε φαρ ακο επαγώ ενη αγωνιστή ντοπα ίνης
μ μ ψύχωση σχετιζό ενη ε νόσο του Parkinson, επιδείνωση της παρκινσονικής
μ μ συ πτω ατολογίας και ψευδαισθήσεις αναφέρθηκαν πολύ συχνά και συχνότερα
μ μ .από ότι ε το εικονικό φάρ ακο
μ μ μ μ , μ Σε ία κλινική δοκι ή σε ασθενείς ε διπολική ανία η θεραπεία συνδυασ ού του
μ μ μ βαλπροϊκού ε την ολανζαπίνη οδήγησε σε ια συχνότητα ε φάνισης
4,1%∙ ουδετεροπενίας ένας δυνητικά συνεισφέρων παράγοντας ενδέχεται να
. μ μ είναι τα υψηλά επίπεδα βαλπροϊκού Η ολανζαπίνη χορηγού ενη ε λίθιο ή
μ (≥βαλπροϊκό οδήγησε σε αυξη ένα επίπεδα 10%) μ , μ , μ τρό ου ξηροστο ίας αυξη ένης
. μ . όρεξης και αύξησης του βάρους Συχνά αναφέρθηκε διαταραχή της ο ιλίας Κατά
μ μ μ τη διάρκεια της αγωγής ε ολανζαπίνη σε συνδυασ ό ε λίθιο ή βαλπροϊκό νάτριο
(divalproex), μ ≥ια αύξηση 7% μ μ 17,4% από το αρχικό βάρος σώ ατος ε φανίστηκε σε
(μ 6 μ ). των ασθενών κατά τη διάρκεια της αγωγής της οξείας φάσης έχρι εβδο άδες
μ μ (μ 12Η ακροχρόνια αγωγή ε ολανζαπίνη έχρι μ ) ήνες για την πρόληψη υποτροπής
μ μ μ ≥σε ασθενείς ε διπολική διαταραχή συσχετίστηκε ε ια αύξηση 7% από το
μ 39,9% .αρχικό βάρος σώ ατος στο των ασθενών
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για την αγωγή των παιδιών και των έφηβων
18ασθενών κάτω των . μ μ ετών Αν και δεν έχουν πραγ ατοποιηθεί κλινικές ελέτες
μ , μ μ μ σχεδιασ ένες να συγκρίνουν εφήβους και ενήλικες δεδο ένα από δοκι ές ε
μ μ .εφήβους συγκρίθηκαν ε εκείνα από τις δοκι ές σε ενήλικες
μ μΟ ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύ ητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ε
μ ( 13-17 ) εγαλύτερη συχνότητα στους έφηβους ασθενείς ηλικίας ετών από ότι
μ μ στους ενήλικες ασθενείς ή ανεπιθύ ητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν όνο
μ . κατά τη διάρκεια βραχυχρόνιων κλινικών δοκι ών σε έφηβους ασθενείς Κλινικά
μ (≥ση αντική αύξηση του βάρους 7%) μ προκύπτει ότι ε φανίζεται πιο συχνά στον
μ μ μ μ μ . εφηβικό πληθυσ ό σε σχέση ε τους ενήλικες ε συγκρίσι η έκθεση στο φάρ ακο
μ , Το έγεθος της αύξησης του βάρους και η αναλογία των έφηβων ασθενών οι
16
μ μ μ οποίοι είχαν κλινικά ση αντική αύξηση του βάρους ήταν εγαλύτερα ε τη
μ ( 24ακροχρόνια έκθεση τουλάχιστον μ ) μ εβδο άδες από ότι ε τη βραχυχρόνια
.έκθεση Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι της
συχνότητας που αναφέρονται ορίζονται ως ακολούθως: Πολύ συχνές (≥ 1/10),
συχνές (≥1/100 έως < 1/10).
Δ μ μ ιαταραχές του εταβολισ ού και της θρέψης
: Πολύ συχνές Αύξηση βάρους
13
, μ αυξη ένα επίπεδα τριγλυκεριδίων
14
, μ αυξη ένη
.όρεξη
:Συχνές μ Αυξη ένα επίπεδα χοληστερόλης
15
Δ μιαταραχές του νευρικού συστή ατος
:Πολύ συχνές ( μ μ μ : , , Καταστολή συ περιλα βανο ένων υπερυπνία λήθαργος
).υπνηλία
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
:Συχνές μΞηροστο ία
Δ ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
:Πολύ συχνές μ (Αυξήσεις των ηπατικών α ινοτρανσφερασών ALT/AST∙ . βλ
4.4).παράγραφο
Παρακλινικές εξετάσεις
:Πολύ συχνές μ , μ Μειω ένη ολική χολερυθρίνη αυξη ένη γ-
γλουταμυλοτρανσφεράση ( -γ GT), μ μαυξη ένα επίπεδα προλακτίνης πλάσ ατος
16
13
(μ 22 μ ), ≥Μετά από βραχυχρόνια αγωγή έσης διάρκειας η ερών αύξηση βάρους 7%
μ (του αρχικού βάρους σώ ατος kg) (40,6%), ≥ήταν πολύ συχνή 15% του αρχικού
μ (βάρους σώ ατος kg) (7,1%) ≥ήταν συχνή και 25% (2,5%). ήταν συχνή Με
μ ( 24 μ ), 89,4% ακροχρόνια έκθεση τουλάχιστον εβδο άδες παρουσίασαν αύξηση
≥βάρους 7%, 55,3% ≥παρουσίασαν αύξηση βάρους 15% 29,1% και παρουσίασαν
≥αύξηση βάρους 25% μ . από το αρχικό βάρος του σώ ατός τους
14
μ Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτί ηση
(< 1,016 mmol/l), (≥τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά 1,467 mmol/l) μ και εταβολές στα
μ επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτί ηση
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) (≥σε υψηλά 1,467 mmol/l).
15
Μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από κανονικά στην
μ (<αρχική εκτί ηση 4,39 mmol/l) (≥σε υψηλά 5,17 mmol/l) . παρατηρήθηκαν συχνά Οι
μ εταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την
μ (≥αρχική εκτί ηση 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) (≥σε υψηλά 5,17 mmol/l) ήταν πολύ
.συχνές
16
μ μ 47,4% Αυξη ένα επίπεδα προλακτίνης πλάσ ατος αναφέρθηκαν στο των έφηβων
.ασθενών
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μ μ :έσω του εθνικού συστή ατος αναφοράς
Ελλάδα
17
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και συμπτώματα
Πολύ συχνά συμπτώματα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα > 10%)
περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση/επιθετικότητα, δυσαρθρία, διάφορα
εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μειωμένο επίπεδο συνείδησης που ποικίλει
από καταστολή μέχρι κώμα.
Άλλες ιατρικά σημαντικές συνέπειες της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν
παραλήρημα, επιληπτική κρίση, κώμα, πιθανό κακόηθες νευροληπτικό
σύνδρομο, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση,
καρδιακή αρρυθμία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και
καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί σε
οξείες υπερδοσολογίες με τουλάχιστον 450 mg, αλλά επιβίωση έχει επίσης
αναφερθεί μετά από οξεία υπερδοσολογία περίπου 2 g από του στόματος
ολανζαπίνης.
Αντιμετώπιση
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εμέτου δε
συνιστάται. Καθιερωμένες διαδικασίες για την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας πιθανόν να ενδείκνυνται (δηλ. γαστρική πλύση, χορήγηση
ενεργού άνθρακα). Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι μειώνει
την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ολανζαπίνης κατά 50 έως 60%.
Συμπτωματική αγωγή και παρακολούθηση των ζωτικών λειτουργιών των
οργάνων πρέπει να αρχίσει σύμφωνα με την κλινική εικόνα,
συμπεριλαμβανομένης της αντιμετώπισης της υπότασης και της κυκλοφορικής
κατέρρειψης και υποστήριξης της αναπνευστικής λειτουργίας. Να μην
χρησιμοποιείται επινεφρίνη, ντοπαμίνη ή άλλοι συμπαθητικομιμητικοί
παράγοντες με β-αγωνιστική δράση, επειδή η διέγερση των βήτα-υποδοχέων
ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. Καρδιαγγειακή παρακολούθηση είναι
αναγκαία για τον εντοπισμό πιθανών αρρυθμιών. Η στενή κλινική επίβλεψη
και παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου ο ασθενής ανακάμψει
πλήρως.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
18
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:
Ψυχοληπτικά, διαζεπίνες, οξαζεπίνες,
θειαζεπίνες και οξεπίνες·
Κωδικός ATC:
Ν05Α Η03.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιμανιακός και σταθεροποιητικός
της διάθεσης παράγοντας που εκδηλώνει ένα ευρύ φαρμακολογικό προφίλ σε
έναν αριθμό συστημάτων υποδοχέων.
Σε προκλινικές μελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χημική συγγένεια (Ki <100 nM)
για ευρύ φάσμα υποδοχέων όπως τους υποδοχείς σεροτονίνης 5ΗΤ
2Α/2
C
, 5HT
3
,
5HT
6
· τους υποδοχείς ντοπαμίνης D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
· τους χολινεργικούς
μουσκαρινικούς υποδοχείς Μ
1
-Μ
5
· τους α
1
αδρενεργικούς· και τους Η
1
υποδοχείς της ισταμίνης. Μελέτες συμπεριφοράς σε πειραματόζωα με
ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαμινικό και χολινεργικό ανταγωνισμό, σύμφωνο
με το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη εμφάνισε μια
μεγαλύτερη συγγένεια in
vitro για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5ΗΤ
2
από ότι
για τους ντοπαμινικούς D
2
υποδοχείς και μεγαλύτερη 5ΗΤ
2
από ότι D
2
δράση σε
in
vivo
μοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη
μειώνει επιλεκτικά την εκφόρτιση των μεσο-αιχμιακών (Α10) ντοπαμινεργικών
νευρώνων, ενώ έχει μικρή επίδραση στην οδό του ραβδωτού σώματος (Α9) που
εμπλέκεται στην κινητική λειτουργία. Η ολανζαπίνη μείωσε μια εξαρτημένη
αντίδραση αποφυγής, μια δοκιμασία ενδεικτική της αντιψυχωσικής
δραστηριότητας, σε δόσεις μικρότερες από εκείνες που προκαλούν καταληψία,
μια δράση ενδεικτική των κινητικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Αντίθετα από
κάποιους άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, η ολανζαπίνη αυξάνει την
ανταπόκριση σε μια «αγχολυτική» δοκιμασία.
Σε μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) μιας εφάπαξ δόσης
(10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερο βαθμό
σύνδεσης με τους 5ΗΤ
2Α
από ότι με τους D
2
υποδοχείς ντοπαμίνης. Επιπλέον,
μελέτη σχιζοφρενικών ασθενών με χρήση Τομογραφίας Απλού Φωτονίου
(SPECT) αποκάλυψε ότι οι ανταποκρινόμενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν
μικρότερη D
2
σύνδεση σε νευρώνες του ραβδωτού σώματος παρά οι
ανταποκρινόμενοι σε τυπικά αντιψυχωσικά – και ρισπεριδόνη – ασθενείς και
συγκρίσιμη με αυτή των ανταποκρινόμενων σε κλοζαπίνη ασθενών.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σε δύο από τις δύο με εικονικό φάρμακο και σε δύο από τις τρεις συγκριτικές
ελεγχόμενες δοκιμές με περισσότερους από 2.900 ασθενείς με σχιζοφρένεια οι
οποίοι εμφάνιζαν θετικά και αρνητικά συμπτώματα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε
από στατιστικά σημαντικές μεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης
και στα θετικά συμπτώματα.
Σε μια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας,
σχιζοσυναισθηματικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε 1.481
ασθενείς με ποικίλου βαθμού συνοδά καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση
βαθμολογία κατά την εισαγωγή στη μελέτη 16,6 στην Κλίμακα Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale), μια προοπτική δευτερογενής ανάλυση της μεταβολής της
συναισθηματικής βαθμολογίας από την εισαγωγή μέχρι το τέλος της μελέτης
έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν
ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1).
19
Σε ασθενείς με μανιακά ή μικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη
απεδείχθει ότι έχει
μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου και του
βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων
εντός 3 εβδομάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εμφάνισε παρόμοια
αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών
στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων της μανίας
και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδομάδες. Σε μία μελέτη συγχορήγησης όπου
οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, η
προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση με λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν
αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων, στο
διάστημα των 6 εβδομάδων, συγκριτικά με την μονοθεραπεία με βαλπροϊκό ή
λίθιο.
Σε μια μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς με
μανιακό επεισόδιο, οι
οποίοι πέτυχαν ύφεση με ολανζαπίνη και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν σε
ολανζαπίνη ή εικονικό φάρμακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σημαντική
υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου, στο κύριο καταληκτικό σημείο της
μελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη
επίσης εμφάνισε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού
φαρμάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς μανία είτε προς κατάθλιψη.
Σε δεύτερη μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς
με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι πέτυχαν ύφεση με συνδυασμό ολανζαπίνης και
λιθίου και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή λίθιο μόνο, η
ολανζαπίνη ήταν στατιστικά μη κατώτερη από το λίθιο στο κύριο καταληκτικό
σημείο της μελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής
(ολανζαπίνη 30,0%, λίθιο 38,3%, p=0,055).
Σε μια 18-μηνη μελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό
επεισόδιο, οι οποίοι
σταθεροποιήθηκαν με ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή
βαλπροϊκό), η
μακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν σε
στατιστικά σημαντικό βαθμό ανώτερη της μονοθεραπείας με λίθιο ή βαλπροϊκό,
όσον αφορά την καθυστέρηση της εμφάνισης υποτροπής της διπολικής
διαταραχής, σύμφωνα με τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόμου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ελεγχόμενα δεδομένα ασφάλειας σε εφήβους (ηλικίας 13 – 17 ετών) είναι
περιορισμένα σε μελέτες μικρής διάρκειας για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες)
και για τη μανία που σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες),
περιλαμβάνοντας λιγότερους από 200 έφηβους. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με
ευέλικτο δοσολογικό σχήμα με δόση έναρξης 2,5 που κυμάνθηκε εώς και
20 mg/ημέρα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι
παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους
ενήλικες. Το μέγεθος των αλλαγών στις τιμές νηστείας της ολικής
χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της
προλακτίνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) ήταν μεγαλύτερο στους έφηβους
συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενα δεδομένα για τη
διατήρηση της αποτελεσματικότητας ή για τη μακροχρόνια ασφάλεια (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.8). Οι πληροφορίες για τη μακροχρόνια ασφάλεια είναι
κυρίως περιορισμένες σε μη ελεγχόμενα δεδομένα μελετών ανοιχτού
σχεδιασμού.
20
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Το Bloonis δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα είναι βιοϊσοδύναμο με τα Bloonis
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με όμοιο ρυθμό και έκταση
απορρόφησης. Τα Bloonis δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι δυνατό να
χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτικά στα Bloonis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία.
Απορρόφηση
Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος χορήγηση και τα
μέγιστα επίπεδα στο
πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5-8 ωρών. H απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη
λήψη τροφής. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορήγησης σχετικά με αυτή
της ενδοφλέβιας δεν
έχει προσδιορισθεί.
Κατανομή
Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν
περίπου 93 % με εύρος
συγκέντρωσης 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με
την λευκωματίνη και
την α1- όξινη- γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
H ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O
κύριος μεταβολίτης στο αίμα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε
διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα
κυτοχρώματα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 συντελούν στον σχηματισμό των
N-δεσμεθυλ και 2-υδροξυμεθυλ- μεταβολιτών· και οι δύο εμφάνισαν σημαντικά
μικρότερη in
vivo
φαρμακολογική δραστικότητα από την ολανζαπίνη σε μελέτες
πειραματοζώων. H κύρια φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική
ολανζαπίνη.
Αποβολή
Mετά την από του στόματος χορήγηση της ολανζαπίνης, η μέση τελική
ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτομα ποικίλλει ανάλογα με
την ηλικία και το φύλο.
Σε υγιείς ηλικιωμένους (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση με μη-ηλικιωμένα
άτομα, η μέση ημιπερίοδος αποβολής ήταν παρατεταμένη (51,8 έναντι 33,8
ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωμένη (17,5 έναντι 18,2 l/hr). Οι
φαρμακοκινητικές διαφορές που παρατηρήθηκαν στους ηλικιωμένους
ευρίσκονται εντός του εύρους που παρατηρείται στους μη-ηλικιωμένους. Σε 44
ασθενείς με σχιζοφρένια ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις
ολανζαπίνης μεταξύ 5 και 20 mg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο
προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.
Στις γυναίκες έναντι των ανδρών, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της
ολανζαπίνης ήταν κάπως
παρατεταμένη (36,7 έναντι 32,3 ωρών) και η κάθαρση ήταν μικρότερη (18,9
έναντι 27,3 l/hr).
Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας στις
γυναίκες (n=467) με
αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών.
21
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min)
έναντι υγιών ατόμων, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση
ημιπερίοδο αποβολής (37,7 έναντι 32,4 ωρών) ή στην κάθαρση (21,2 έναντι
25,0 l/hr). Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας (mass balance) έδειξε ότι περίπου 57% της
ραδιοσημασμένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες.
Καπνιστές
Σε καπνιστές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημιπερίοδος αποβολής
(39,3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρμάκου (18,0 l/hr) ελαττώθηκε
ανάλογα με υγιείς μη-καπνιστές (48,8 ώρες και 14,1 l/hr, αντίστοιχα).
Στους μη-καπνιστές έναντι των καπνιστών (άνδρες και γυναίκες), η μέση
ημιπερίοδος αποβολής της
ολανζαπίνης παρατάθηκε (38,6 έναντι 30,4 ωρών) και η κάθαρση ελαττώθηκε
(18,6 έναντι 27,7 l/hr).
H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσμα είναι μικρότερη στους
ηλικιωμένους σε σύγκριση με νεαρά άτομα, στις γυναίκες σε σύγκριση με τους
άνδρες, και στους μη καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές. Εντούτοις, το
μέγεθος της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσματος στην
κάθαρση και την περίοδο ημιζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε σύγκριση με
τη συνολική διακύμανση μεταξύ των ατόμων.
Σε μια μελέτη με Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές
στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα στους τρεις αυτούς πληθυσμούς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Η φαρμακοκινητική της ολανζαπίνης είναι
παρόμοια μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων. Στις κλινικές μελέτες, ο
μέσος όρος έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27% υψηλότερος στους
εφήβους. Οι δημογραφικές διαφορές μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων
περιλαμβάνουν το μειωμένο κατά μέσο όρο βάρος σώματος και λιγότεροι
έφηβοι ήταν
καπνιστές. Οι παράγοντες αυτοί πιθανά συμβάλουν στη μεγαλύτερη κατά μέσο
όρο έκθεση που
παρατηρήθηκε στους εφήβους.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα
Tα σημεία της από του στόματος τοξικότητας στα τρωκτικά ήταν
χαρακτηριστικά των ισχυρών
νευροληπτικών ουσιών: μείωση της δραστηριότητας, κώμα, τρόμος, κλονικοί
σπασμοί,
σιελόρροια και καταστολή της αύξησης του βάρους. Oι μέσες θανατηφόρες
δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντικούς) και 175 mg/kg (σε αρουραίους).
Εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους
χωρίς θνησιμότητα. Tα κλινικά σημεία περιελάμβαναν καταστολή, αταξία,
τρόμο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, μύση και
ανορεξία. Σε πιθήκους, εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg
22
προκάλεσαν κατάρρευση και σε υψηλότερες δόσεις μερική απώλεια της
συνείδησης.
Τοξικότητα μετά από επανειλημμένες δόσεις
Σε μελέτες διάρκειας μέχρι 3 μηνών σε ποντικούς και μέχρι 1 έτους σε
αρουραίους και σκύλους, τα
κύρια συμπτώματα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές επιδράσεις και
περιφερικές αιματολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή
του KNΣ. Oι παράμετροι ανάπτυξης
μειώθηκαν στις υψηλές δόσεις. Oι αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες που
ήταν συμβατές με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους
περιλάμβαναν μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας και
μορφολογικές μεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του μαζικού αδένα.
Αιματολογική τοξικότητα
Επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε κάθε είδος
πειραματόζωου, συμπεριλαμβανόμενων των δοσο-εξαρτώμενων μειώσεων των
κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων σε ποντικούς και των μη-ειδικών μειώσεων
των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων σε αρουραίους· ωστόσο, δεν
παρατηρήθηκε κυτταροτοξικότητα στο μυελό των οστών. Aναστρέψιμη
ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή αναιμία παρατηρήθηκαν σε ορισμένους σκύλους
που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ημέρα [συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη
(AUC) ήταν 12 -15 φορές μεγαλύτερη από αυτή ενός ατόμου που έλαβε 12 mg
ολανζαπίνης]. Σε σκύλους με κυτταροπενία, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες
ενέργειες στα αρχέγονα κύτταρα και στα πολλαπλασιάζοντα κύτταρα του
μυελού των οστών.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή
H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την
ικανότητα ζευγαρώματος των
αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1,1 mg/kg (3
φορές ανώτερες της
μεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράμετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν
σε αρουραίους που
έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της μεγίστης ανθρώπινης δόσης).
Στους απογόνους
αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της
ανάπτυξης των εμβρύων και
παροδικές μειώσεις της δραστηριότητάς τους.
Μεταλλαξιογένεση
H ολανζαπίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος σε όλες τις τυπικές
δοκιμασίες, οι οποίες περιλάμβαναν δοκιμασίες μετάλλαξης σε βακτήρια και in
vitro
και in
vivo
δοκιμασίες σε θηλαστικά.
Καρκινογένεση
Με δεδομένα τα αποτελέσματα των μελετών σε ποντικούς και αρουραίους,
συμπεραίνεται ότι η
ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση.
23
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Λακτόζη μονοϋδρική
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο, τύπου Α
Σακχαρίνη νατριούχος
Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα Bloonis 5 mg, 10 mg, 15 mg και 20 mg διατίθενται σε κυψέλες από
ΟΡΑ/Α1/PVC/A1, σε χάρτινα κουτιά των 14, 28, 35, 56, 70 ή 98 δισκίων ανά
χάρτινο κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα – Αθήνα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(OI) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5
mg: 5194/25-01-2011
10
mg: 5195/25-01-2011
1
5
mg: 5583/25-01-2011
20
mg: 5584/25-01-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
μ μ : 25 2011 Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης Ιανουαρίου
24
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
25
