SPC :
ATORVASTATIN/GENERICS F.C.TAB 40MG/TAB BTx30
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Atorvastatin/Generics 10 mg, 20 mg, 40mg & 80mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ατορβαστατίνης ως ατορβαστατίνη
ασβεστούχο.
Ένα επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ατορβαστατίνης ως ατορβαστατίνη
ασβεστούχο.
Ένα επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ατορβαστατίνης ως ατορβαστατίνη
ασβεστούχο.
Ένα επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 80 mg ατορβαστατίνης ως ατορβαστατίνη
ασβεστούχο.
Έκδοχο(α):
Atorvastatin/Generics 10 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 42,5 mg λακτόζη (ως λακτόζη άνυδρη).
Atorvastatin/Generics 20 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 85 mg λακτόζη (ως λακτόζη άνυδρη).
Atorvastatin/Generics 40 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 170 mg λακτόζη (ως λακτόζη άνυδρη).
Atorvastatin/Generics 80 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 340 mg λακτόζη μονοϋδρική (ως λακτόζη
άνυδρη).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο.
Λευκό, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο το οποίο είναι κενό στη μία όψη
του και φέρει το ανάγλυφο διακριτικό «10» στην άλλη όψη του.
Λευκό, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο το οποίο φέρει διαχωριστική
γραμμή στη μία όψη του και το ανάγλυφο διακριτικό «20» στην άλλη όψη του.
Λευκό, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο το οποίο φέρει διαχωριστική
γραμμή στη μία όψη του και το ανάγλυφο διακριτικό «40» στην άλλη όψη του.
Λευκό, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο το οποίο φέρει διαχωριστική
γραμμή στη μία όψη του και το ανάγλυφο διακριτικό «80» στην άλλη όψη του.
Η διαχωριστική γραμμή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση για διευκόλυνση της
κατάποσης και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Το Atorvastatin/Generics ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για τη μείωση των αυξημένων
επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης, της απολιποπρωτεΐνης Β και των
τριγλυκεριδίων σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της
(ετερόζυγης) οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας ή της συνδυασμένης (μικτής) υπερλιπιδαιμίας (που
αντιστοιχεί στους τύπους ΙΙα και ΙΙβ κατά Fredrickson) όταν η δίαιτα και τα άλλα μη φαρμακολογικά
μέτρα δεν επαρκούν. Το Atorvastatin/Generics ενδείκνυται επίσης για τη μείωση της ολικής
χοληστερόλης και της LDL – χοληστερόλης (LDL-C) σε ενήλικες με ομόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση) ή
όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι διαθέσιμες.
2
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς για τους οποίους εκτιμάται ότι έχουν υψηλό
κίνδυνο να εμφανίσουν ένα πρώτο καρδιαγγειακό σύμβαμα (βλέπε παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα
στη ρύθμιση άλλων παραγόντων κινδύνου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Για από του στόματος χορήγηση.
Ο ασθενής πριν από τη λήψη του Atorvastatin/Generics θα πρέπει να ακολουθήσει μια καθιερωμένη
υπολιπιδαιμική δίαιτα, την οποία και θα συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας του με
ατορβαστατίνη.
Η συνήθης αρχική δόση είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται με
βάση τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης (LDL-C), τους στόχους της θεραπείας και την
ανταπόκριση του ασθενούς.
Τροποποίηση της δοσολογίας πρέπει να γίνεται ανά μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων ή μεγαλύτερα. Η
μέγιστη δόση είναι 80 mg μία φορά την ημέρα.
Κάθε ημερήσια δόση ατορβαστατίνης πρέπει να χορηγείται εφάπαξ και μπορεί να λαμβάνεται
οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τη συνοδεία τροφής.
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία
Η πλειονότητα των ασθενών ελέγχεται με χορήγηση 10 mg Atorvastatin/Generics άπαξ ημερησίως.
Θεραπευτική ανταπόκριση φαίνεται σε 2 εβδομάδες, ενώ η μέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση
συνήθως επιτυγχάνεται μέσα σε 4 εβδομάδες. Η θεραπευτική ανταπόκριση διατηρείται κατά τη
μακροχρόνια θεραπευτική αγωγή.
Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Η θεραπεία των ασθενών πρέπει να αρχίζει με 10 mg Atorvastatin/Generics ημερησίως. Οι δόσεις
πρέπει να εξατομικεύονται και να αναπροσαρμόζονται κάθε 4 εβδομάδες έως τα 40 mg ημερησίως.
Στη συνέχεια, ή η δοσολογία αυξάνεται στη μέγιστη τιμή των 80 mg ημερησίως ή χορηγούνται 40 mg
Atorvastatin/Generics σε συνδυασμό με μία ρητίνη ανταλλαγής ιόντων.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Σε μία μελέτη παρηγορητικής χορήγησης σε 64 ασθενείς υπήρξαν διαθέσιμες πληροφορίες για 46
ασθενείς για τους οποίους είχε επιβεβαιωθεί η ύπαρξη LDL υποδοχέων. Σε αυτούς τους 46 ασθενείς, η
μέση εκατοστιαία μείωση της LDL-C ήταν περίπου 21 %. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις μέχρι
80 mg /ημέρα.
Η δοσολογία της ατορβαστατίνης σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι 10
έως 80 mg ημερησίως. Το Atorvastatin/Generics πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς ως
συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν θεραπείες όπως αυτές
δεν είναι διαθέσιμες.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης η δόση ήταν 10 mg/ημέρα. Υψηλότερες δόσεις μπορεί να είναι
απαραίτητες ώστε να επιτευχθούν τα επίπεδα (LDL) χοληστερόλης που προβλέπονται από τις
τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.
Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα ή την επίδραση
του Atorvastatin/Generics στα λιπίδια. Επομένως δε χρειάζεται τροποποίηση της δοσολογίας.
Χρήση στους ηλικιωμένους
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών
3
όταν χρησιμοποιούνται οι συνιστώμενες δόσεις, είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο
γενικό πληθυσμό.
Παιδιατρική χρήση
Η παιδιατρική χρήση πρέπει να εφαρμόζεται μόνο από τους ειδικούς.
Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη σε ένα μικρό αριθμό ασθενών (ηλικίας 4-17 ετών) με
σοβαρές δυσλιπιδαιμίες, όπως ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η
συνιστώμενη αρχική δοσολογία είναι 10 mg ατορβαστατίνης ημερησίως. Ωστόσο, σε περιορισμένο
αριθμό ασθενών αυτής της κατηγορίας χορηγήθηκαν δόσεις έως 80 mg ημερησίως. Με εξαίρεση το
παραπάνω, δόσεις πάνω από 20 mg/ημέρα δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών. Τα
δεδομένα ασφάλειας ως προς την ανάπτυξη σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών δεν έχουν αξιολογηθεί.
4.3 Αντενδείξεις
Το Atorvastatin/Generics αντενδείκνυται σε ασθενείς:
- με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα,
- με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη, επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών του ορού
μεγαλύτερη από το 3πλάσιο των ανώτατων φυσιολογικών ορίων,
- με μυοπάθεια,
- κατά τη διάρκεια της κύησης, κατά τη διάρκεια της γαλουχίας και σε γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλέπε
παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επιδράσεις από το ήπαρ
Συνιστάται να εκτελούνται ηπατικές δοκιμασίες πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια
περιοδικά.
Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιοδήποτε σημείο ή σύμπτωμα ενδεικτικό ηπατικής βλάβης θα
πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται
μέχρις ότου η διαταραχή (ές) αποκατασταθούν. Αν μία αύξηση των τιμών των τρανσαμινασών,
μεγαλύτερη του 3πλάσιου των ανώτερων φυσιολογικών τιμών, επιμένει, συνιστάται μείωση της
δόσης ή απόσυρση της αγωγής με το Atorvastatin/Generics (βλέπε παράγραφο 4.8).
Το Atorvastatin/Generics πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν
σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου μέσω Επιθετικής Μείωσης των Επιπέδων της
Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
Στα πλαίσια μια ανάλυσης post-hoc των υποκατηγοριών του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, η
οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς οι οποίοι δεν έπασχαν από συμφορητική καρδιοπάθεια (CHD)
και είχαν εμφανίσει πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA),
η επίπτωση του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν υψηλότερη στους ασθενείς
που ξεκίνησαν αγωγή με ατορβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η αύξηση του
κινδύνου ήταν ιδιαίτερα έντονη στους ασθενείς οι οποίοι είχαν στο παρελθόν εμφανίσει αιμορραγικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή βοθριωτό έμφρακτο κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Για τους
ασθενείς που είχαν εμφανίσει αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή βοθριωτό έμφρακτο, το
ισοζύγιο μεταξύ των κινδύνων και των ωφελειών από τη χορήγηση της ατορβαστατίνης στη δόση των
80 mg δεν είναι σαφές και ο δυνητικός κίνδυνος εμφάνισης ενός αιμορραγικού αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπ’ όψιν πριν να ξεκινήσει η αγωγή (βλέπε
παράγραφο 5.1).
Επίδραση στους μυς
Η θεραπεία με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες) έχει συσχετισθεί με έναρξη
μυαλγίας, μυοπάθειας και, πολύ σπάνια, ραβδομυόλυσης. Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς
4
της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει
μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια, που μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε
ραβδομυόλυση, μία κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της
φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) (>10 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια), μυοσφαιριναιμία και
μυοσφαιρινουρία, που μπορεί προκαλέσουν νεφρική ανεπάρκεια και σε σπάνιες περιπτώσεις να
οδηγήσουν σε θάνατο.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μυοπάθειας σε κάθε ασθενή που λαμβάνει αγωγή στατίνης και
εμφανίζει αγνώστου αιτιολογίας μυϊκά συμπτώματα όπως άλγος ή ευαισθησία, μυϊκή αδυναμία ή
μυϊκές κράμπες. Σε αυτές τις περιπτώσεις, θα πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της κινάσης της
κρεατινίνης (CK).
Πριν την έναρξη της θεραπείας
Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για
εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις καταστάσεις που ακολουθούν πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα
της φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες:
• Νεφρική δυσλειτουργία
• Υποθυρεοειδισμός
• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
• Ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη
• Ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται μεγάλες ποσότητες οινοπνεύματος
• Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να
εξετάζεται, με βάση την ύπαρξη άλλων παραγόντων που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση
Σε αυτές τις καταστάσεις, θα πρέπει να σταθμίζεται ο δυνητικός κίνδυνος σε σχέση με το πιθανό
όφελος της θεραπείας και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα της CΡΚ είναι
σημαντικά αυξημένα ( > 5 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια) πριν την έναρξη της θεραπείας, η
θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά.
Προσδιορισμός της φωσφοκινάσης της κρεατίνης
Η φωσφοκινάση της κρεατίνης (CΡΚ) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική άσκηση ή
παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CΡΚ, γιατί αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία
των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CΡΚ, πριν την έναρξη της θεραπείας, είναι σημαντικά
αυξημένα (> 5 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια), τα επίπεδα πρέπει να προσδιορίζονται εκ νέου 5
έως 7 ημέρες αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
• Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες ή
αδυναμία, ιδιαίτερα εάν αυτά συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή από πυρετό.
• Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με
ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της CΡΚ. Εάν διαπιστωθεί ότι τα
επίπεδα αυτά είναι σημαντικώς αυξημένα (> 5 x τα ανώτατα φυσιολογικά όρια), η θεραπεία
θα πρέπει να σταματήσει.
• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμα και αν
τα επίπεδα CΡΚ είναι αυξημένα σε ≤ 5 x ανώτατα φυσιολογικά όρια, πρέπει να εξετάζεται η
ανάγκη διακοπής της θεραπείας.
• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CΡΚ επανέλθουν στο φυσιολογικό,
τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση
μιας άλλης στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενό έλεγχο.
• Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν σημειωθεί κλινικά σημαντική αύξηση στα επίπεδα
της CΡΚ (υψηλότερα από 10 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια) ή εάν διαγνωσθεί ή
υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης.
• Ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται
ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση
της ατορβαστατίνης στο πλάσμα όπως: κυκλοσπορίνη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,
ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νιασίνη, γεμφιβροζίλη, άλλα παράγωγα φιβρικού
5
οξέος ή αναστολείς της ΗΙV πρωτεάσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας είναι επίσης
πιθανό να είναι αυξημένος λόγω της ταυτόχρονης χρήσης της εζετιμίβης. Εάν αυτό είναι
δυνατό, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών (μη
αλληλεπιδρούντων) θεραπειών σε αντικατάσταση αυτών των φαρμακευτικών αγωγών. Στις
περιπτώσεις όπου είναι απαραίτητη η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών παραγόντων
και της ατορβαστατίνης, θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή το όφελος και ο κίνδυνος που
ενέχει η ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή.
• Σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα, τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της
ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη εναρκτήρια δόση ατορβαστατίνης. Στην
περίπτωση της κυκλοσπορίνης, της κλαριθρομυκίνης και της ιτρακοναζόλης, η μέγιστη
χορηγούμενη δόση της ατορβαστατίνης ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί (βλέπε παράγραφο
4.5).
Έκδοχα
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτή τη
φαρμακευτική αγωγή.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με τη χρήση μερικών
στατινών, ιδιαίτερα με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά με τα
οποία αυτή εκδηλώνεται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση
της γενικής κατάστασης της υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία πως
κάποιος ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με την στατίνη θα πρέπει να
διακοπεί.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας φουσιδικού οξέος μπορεί να ενδείκνυται η προσωρινή διακοπή της
ατορβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Ο κίνδυνος της μυοπάθειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Atorvastatin/Generics, όπως ισχύει
με άλλα φάρμακα αυτής της κατηγορίας, αυξάνεται όταν αυτό χορηγείται ταυτόχρονα με
κυκλοσπορίνη, παράγωγα φιβρικού οξέος, μακρολιδικά αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένης της
ερυθρομυκίνης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, αναστολείς της HIV πρωτεάσης ή νιασίνη
και σε σπάνιες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη χορήγηση οδήγησε σε ραβδομυόλυση με δευτεροπαθή
νεφρική δυσλειτουργία, λόγω της μυοσφαιρινουρίας. Σε περιπτώσεις όπου κρίνεται αναγκαία η
συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με την ατορβαστατίνη, θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά τα
οφέλη σε σχέση με τους κινδύνους της ταυτόχρονης χορήγησης.
Σε περίπτωση που οι ασθενείς λαμβάνουν φάρμακα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της
ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται η χορήγηση μιας χαμηλότερης εναρκτήριας δόσης
ατορβαστατίνης. Στην περίπτωση της κυκλοσπορίνης, της κλαριθρομυκίνης και της ιτρακοναζόλης,
θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της μέγιστης δόσης ατορβαστατίνης και συνιστάται
στενή κλινική παρακολούθηση αυτής της κατηγορίας των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Αλληλεπίδραση μπορεί να συμβεί
όταν το Atorvastatin/Generics χορηγείται μαζί με αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 (π.χ.
κυκλοσπορίνη, μακρολιδικά αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανόμενης της ερυθρομυκίνης και της
κλαριθρομυκίνης, νεφαζοδόνη, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, συμπεριλαμβανόμενης της
ιτρακοναζόλης και αναστολείς της ΗΙV πρωτεάσης). Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε
αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Επομένως, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη
προσοχή όταν η ατορβαστατίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τέτοιους φαρμακευτικούς
παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναστολείς μεταφορέων
6
Η ατορβαστατίνη και οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του μεταφορέα
OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης στη δόση των 10 mg και κυκλοσπορίνης στη
δόση των 5,2 mg/kg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά 7,7 φορές στην έκθεση στην
ατορβαστατίνη. Στις περιπτώσεις όπου είναι απαραίτητη η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με την
κυκλοσπορίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg.
Ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη
Η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη είναι γνωστοί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4. Η
συγχορήγηση ατορβαστατίνης στη δόση των 80 mg μια φορά την ημέρα και ερυθρομυκίνης (500 mg
τέσσερεις φορές την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά 33 % στην έκθεση στη συνολική
δραστικότητα της ατορβαστατίνης. Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης στη δόση των 10 mg μια φορά
την ημέρα και κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά
3,4 φορές στην έκθεση στην ατορβαστατίνη. Στις περιπτώσεις όπου είναι απαραίτητη η συγχορήγηση
κλαριθρομυκίνης και ατορβαστατίνης, συνιστάται η χορήγηση χαμηλότερων δόσεων συντήρησης
ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg, συνιστάται η κλινική
παρακολούθηση των ασθενών.
Ιτρακοναζόλη
Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης 20 έως 40 mg και ιτρακοναζόλης 200 mg ημερησίως είχε
ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνης κατά 1,5 – 2,3 φορές. Στις περιπτώσεις
όπου είναι απαραίτητη η συγχορήγηση της ιτρακοναζόλης με την ατορβαστατίνη, συνιστάται η
χορήγηση χαμηλότερων δόσεων συντήρησης ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που
υπερβαίνουν τα 40 mg, συνιστάται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών.
Αναστολείς πρωτεάσης
Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης και αναστολέων πρωτεάσης, που αποτελούν γνωστούς
αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4, συσχετίστηκε με αυξημένες συγκεντρώσεις
ατορβαστατίνης στο πλάσμα.
Υδροχλωρική διλτιαζέμη
Η συγχορήγηση διλτιαζέμης στη δόση των 240 mg σε συνδυασμό με ατορβαστατίνη στη δόση των 40
mg είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά 51 % στην έκθεση στην ατορβαστατίνη. Έπειτα από τη
έναρξη της αγωγής με τη διλτιαζέμη ή έπειτα από αναπροσαρμογή της δοσολογίας, συνιστάται η
κλινική παρακολούθηση των ασθενών αυτής της κατηγορίας.
Εζετιμίβη
Η χρήση μονοθεραπείας με εζετιμίβη συσχετίζεται με μυοπάθεια. Για το λόγο αυτό, είναι πιθανό ο
κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίβης και
ατορβαστατίνης.
Χυμός γκρέιπφρουτ
Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και
µπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα στο πλάσµα των φαρµακευτικών ουσιών που
µεταβολίζονται από το CYP3A4. Η λήψη ενός ποτηριού χυµού γκρέιπφρουτ 240 ml, είχε ως
αποτέλεσµα αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 37 % και µείωση της AUC του ενεργού
όρθο-υδρόξυ-µεταβολίτη κατά 20,4 %.
Ωστόσο, μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 L ημερησίως για 5 ημέρες)
προκάλεσαν αύξηση της ΑUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και της ΑUC των δραστικών
(ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων της ΗΜG-CοΑ αναγωγάσης κατά 1,3 φορές. Κατά
συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ και
ατορβαστατίνης.
Επαγωγείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ.
εφαβιρένζη, ριφαμπίνη, St. John's Wort/υπερικό/βαλσαμόχορτο) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορων
μεγεθών μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διττού μηχανισμού
7
αλληλεπίδρασης της ριφαμπίνης (επαγωγή κυττοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα
επαναπρόσληψης ηπατοκυττάρων OATΡ1B1), συνιστάται η ταυτόχρονη συγχορήγηση
ατορβαστατίνης και ριφαμπίνης, καθώς η όψιμη χορήγηση της ατορβαστατίνης έπειτα από τη
χορήγηση της ριφαμπίνης έχει συσχετισθεί με σημαντικού βαθμού μείωση των συγκεντρώσεων της
ατροβαστατίνης στο πλάσμα.
Βεραπαμίλη και Αμιωδαρόνη
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ της ατορβαστατίνης και της βεραπαμίλης. Η
βεραπαμίλη και η αμιωδαρόνη είναι γνωστό πως αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 και η
συγχορήγηση με την ατορβαστατίνη είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης
στην ατορβαστατίνη.
Διγοξίνη
Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της
διγοξίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση παρέμειναν αμετάβλητες. Ωστόσο, οι
συγκεντρώσεις της διγοξίνης αυξήθηκαν περίπου κατά 20 % μετά από χορήγηση διγοξίνης με 80 mg
ατορβαστατίνης ημερησίως. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποδοθεί στην αναστολή της
πρωτεΐνης μεταφοράς μεμβράνης, της γλυκοπρωτεΐνης Ρ. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει
να παρακολουθούνται καταλλήλως.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό που περιέχει
νοραιθυνδρόνη και της αιθυνυλ-οιστραδιόλη προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της
νοραιθυνδρόνης και της αιθυνυλ-οιστραδιόλης στο πλάσμα. Οι αυξήσεις αυτές των συγκεντρώσεων
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή των δόσεων των από του στόματος αντισυλληπτικών.
Αµλοδιπίνη
Σε μια μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα, η
συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης µε 10 mg αµλοδιπίνης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση στην έκθεση
στην ατορβαστατίνη κατά 18 %.
Γεμφιβροζίλη / Παράγωγα φιβρικού οξέος
Η χρήση μονοθεραπείας φιβρατών περιστασιακά συσχετίζεται με μυοπάθεια. Ο κίνδυνος εμφάνισης
μυοπάθειας λόγω της ατορβαστατίνης, μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων
φιβρικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης στη δόση των 600
mg δύο φορές την ημέρα είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 24 % στην έκθεση στην ατορβαστατίνη.
Αντιόξινα
Η συγχορήγηση ενός από του στόματος αντιόξινου εναιωρήματος, που περιέχει υδροξείδιο του
μαγνησίου και του αργιλίου με ατορβαστατίνη μείωσε τα επίπεδα της ατορβαστατίνης και των
δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα περίπου κατά 35 %. Ωστόσο, η ελάττωση της LDL-C δεν
επηρεάστηκε.
Βαρφαρίνη
Κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών συγχορήγησης βαρφαρίνης και ατορβαστατίνης παρατηρήθηκε
μικρή μείωση του χρόνου προθρομβίνης, ο οποίος επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών
θεραπείας με ατορβαστατίνη. Πάντως, οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται βαρφαρίνη, χρειάζονται
στενή παρακολούθηση, όταν προστεθεί ατορβαστατίνη στη θεραπεία τους.
Κολεστιπόλη
Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολεστιπόλη, συσχετίσθηκε με μείωση (περίπου κατά 25 %) των
συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα. Όταν η
ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκαν, η δράση μείωσης των λιπιδίων ήταν ακόμη
μεγαλύτερη απ’ ό,τι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.
Φεναζόνη
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης με φεναζόνη, επέδρασε ελάχιστα ή καθόλου
8
στην κάθαρση της φεναζόνης.
Σιµετιδίνη
Σε µελέτη αλληλεπίδρασης µεταξύ ατορβαστατίνης και σιµετιδίνης που διεξάχθηκε δεν
διαπιστώθηκαν αλληλεπιδράσεις.
Φουσιδικό Οξύ
Aν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και φουσιδικό οξύ, κατά την
εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφέρθηκαν διάφορα σοβαρά μυϊκά προβλήματα
όπως ραβδομυόλυση με το συνδυασμό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή
παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης των επιπέδων της φωσφοκινάσης της
κρεατινίνης (CPK) και ενδέχεται να ενδείκνυται προσωρινή διακοπή της θεραπείας της
ατορβαστατίνης.
4.6 Kύηση και γαλουχία
Kύηση
Το Atorvastatin/Generics αντενδείκνυται στην κύηση και στο θηλασμό. Οι γυναίκες που βρίσκονται
σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης. Η ασφάλεια της
ατορβαστατίνης κατά την κύηση και τη γαλουχία δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 4.3).
Από μελέτες σε πειραματόζωα, φαίνεται ότι η χορήγηση αναστολέων της ΗΜG-CοΑ αναγωγάσης
μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της
ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των θηλυκών ζώων σε ατορβαστατίνη, σε δόσεις
μεγαλύτερες των 20 mg/kg/ημέρα (που είναι η συστηματική έκθεση στην κλινική πρακτική), η
επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε.
Θηλασμός
Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο
πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές που ανευρίσκονται στο γάλα. Κατά πόσον αυτό το φάρμακο ή οι
μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα δεν είναι γνωστό (βλέπε παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Κατά τις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στα ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε επίδραση στη
γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών σε δόσεις μέχρι 175 και 225 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ακολουθούν κάποιο χαρακτηριστικό μοντέλο, γεγονός
που υποδηλώνει απουσία επίδρασης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού επικίνδυνων
μηχανημάτων στους ασθενείς που λαμβάνουν ατορβαστατίνη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Ποσοστό μικρότερο του 2 % των
ασθενών διέκοψε τη συμμετοχή του στις κλινικές μελέτες εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών που
αποδόθηκαν στην ατορβαστατίνη.
Οι συχνότερες (1 % ή περισσότερο) ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με τη θεραπεία
της ατορβαστατίνης, στους ασθενείς που έλαβαν μέρος στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ήταν:
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Εξασθένηση
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
9
Κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, ναυτία, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, διάρροια.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Αϋπνία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία
Όπως συμβαίνει με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, σε ασθενείς που έπαιρναν
ατορβαστατίνη έχει αναφερθεί αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών στον ορό. Οι μεταβολές
αυτές ήταν συνήθως ήπιας έντασης, παροδικές και δε χρειάστηκε διακοπή της θεραπείας. Κλινικά
σημαντική αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (> 3 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια)
παρατηρήθηκε σε ποσοστό περί το 0,7 % των ασθενών που έπαιρναν ατορβαστατίνη. Η επίπτωση
αυτών των διαταραχών ήταν 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % και 2,3 % για δόσεις ίσες με 10, 20, 40 και 80mg,
αντίστοιχα. Αυτή η αύξηση ήταν αναστρέψιμη σε όλους τους ασθενείς.
Αυξημένα επίπεδα φωσφοκινάσης της κρεατινίνης (CΡΚ) του ορού μεγαλύτερα του 3πλάσιου των
ανώτατων φυσιολογικών ορίων σημειώθηκαν σε ποσοστό 2,5 % των ασθενών που λάμβαναν
ατορβαστατίνη, παρόμοια με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης κατά τη διάρκεια
κλινικών μελετών. Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε
ποσοστό 0,4 % των ασθενών υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη. Από αυτούς τους ασθενείς, ποσοστό
0,1 % εμφάνισε ταυτόχρονα μυϊκό άλγος, κόπωση ή αδυναμία.
Οι επιπλέον ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών της ατορβαστατίνης
παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας εμφάνισης.
Στον πίνακα που ακολουθεί αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργεις βάσει δεδομένων που προέκυψαν
από κλινικές μελέτες και από εμπιερία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου:
Οι εκτιμώμενες συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ακολουθούν τη σύμβαση που
ακολουθεί: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες
(≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (≤1/10.000).
10
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
Πολύ
Συχνές
(≥1/10):
Συχνές
(≥1/100,
< 1/10)
Όχι Συχνές
(≥1/1000, <
1/100)
Σπάνιες
(≥1/10000, <
1/1000)
Πολύ Σπάνιες (<
1/10000).
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
πολύ σπάνια
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
αλλεργικές
αντιδράσεις.
αναφυλαξία
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
αλωπεκία,
υπεργλυκαιμία,
υπογλυκαιμία,
παγκρεατίτιδα
Ψυχιατρικές
διαταραχές
αϋπνία. αμνησία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
κεφαλαλγία,
ζάλη,
παραισθησία,
υπαισθησία
περιφερική
νευροπάθεια.
αμνησία
δυσγευσία (διαταραχή
γεύσης)
Οφθαλμικές
διαταραχές
οπτικές διαταραχές
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
απώλεια ακοής.
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
δυσκοιλιότητα,
μετεωρισμός,
δυσπεψία,
ναυτία,
διάρροια.
ανορεξία,
έμετος
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
ηπατίτιδα,
χολοστατικός
ίκτερος
ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
δερματικό
εξάνθημα,
κνησμός
κνίδωση αγγειονευρωτικό
οίδημα,
πομφολιγγώδες
δερματικό εξάνθημα
(που περιλαμβάνει
πολύμορφο ερύθημα,
σύνδρομο Stevens-
Johnson και τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση)
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
μυαλγία,
αρθραλγία
μυοπάθεια μυοσίτιδα,
ραβδομυόλυση,
μυικές κράμπες
ρήξη τένοντος
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
ανικανότητα γυναικομαστία.
Γενικές διαταραχές
και καταστάσειςτης
οδού χορήγησης
εξασθένηση,
θωρακικό
άλγος,
οσφυαλγία,
περιφερικό
οίδημα, κόπωση
αίσθημα
κακουχίας,
αύξηση
σωματικού
βάρους
Παρακλινικές εξετάσεις:
11
Όπως συμβαίνει με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, σε ασθενείς που έπαιρναν
ατορβαστατίνη έχει αναφερθεί αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών στον ορό. Οι μεταβολές
αυτές ήταν συνήθως ήπιας έντασης, παροδικές και δε χρειάστηκε διακοπή της θεραπείας. Κλινικά
σημαντική αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (περισσότερο από 3 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά
όρια) παρατηρήθηκε σε ποσοστό 0,8 % των ασθενών που έπαιρναν ατορβαστατίνη. Η αύξηση αυτή
ήταν δοσοεξαρτώμενη και σε όλους τους ασθενείς ήταν αναστρέψιμη.
Αυξημένα επίπεδα φωσφοκινάσης της κρεατινίνης (CΡΚ) του ορού (μεγαλύτερα του 3πλάσιου των
ανώτατων φυσιολογικών ορίων) παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 2,5 % των ασθενών που λάμβαναν
ατορβαστατίνη, παρόμοια με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης κατά τη διάρκεια
κλινικών μελετών. Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια σημειώθηκαν σε
ποσοστό 0,4 % των ασθενών υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ακολουθούν έχουν αναφερθεί στην περίπτωση μερικών στατινών:
- Διαταραχές ύπνου που περιλαμβάνουν εφιάλτες
- Κατάθλιψη
- Μεμονωμένες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια θεραπεία
(βλέπε παράγραφο 4.4)
4.9 Υπερδοσολογία
Για την υπερδοσολογία ατορβαστατίνης δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Αν σημειωθεί υπερδοσολογία, ο
ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά
μέτρα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει να παρακολουθείται με εξετάσεις η ηπατική λειτουργία και τα
επίπεδα της CPK στον ορό. Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης με τις πρωτεΐνες
του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να αυξήσει σημαντικά την κάθαρση της
ατορβαστατίνης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της ΗΜG-CοΑ αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10A A05
Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της ΗΜG-CοΑ αναγωγάσης,
του ενζύμου που καθορίζει την ταχύτητα και είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-
μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό εστέρα, ο οποίος αποτελεί πρόδρομη ουσία των
στερολών, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης.
Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται σε πολύ χαμηλής πυκνότητας
λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθούν στους
περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και
καταβολίζεται κυρίως μέσω των υψηλής χημικής συγγένειας LDL υποδοχέων.
Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη και τα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα
αναστέλλοντας την ΗΜG-CοΑ αναγωγάση και τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και
αυξάνει τον αριθμό των LDL ηπατικών υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, για
αυξημένη πρόσληψη και καταβολισμό της LDL.
Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή της LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η
ατορβαστατίνη προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων,
σε συνδυασμό με ευεργετική μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η
ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά την LDL χοληστερόλη (LDL-C)σε μικρό αριθμό ασθενών
με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που συνήθως δεν
ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιμικά φάρμακα.
12
Η ατορβαστατίνη αποδείχτηκε ότι ελαττώνει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο τη συγκέντρωση της ολικής
χοληστερόλης κατά 30 %-46 %, της LDL-C κατά 41 %-61 %, της απολιποπρωτεΐνης Β κατά 34 %-50
% και των τριγλυκεριδίων κατά 14 %-33 % . Η ατορβαστατίνη προκάλεσε διάφορες μικρού βαθμού
αυξήσεις της απολιποπρωτεΐνης Α1. Δεν καταδείχτηκε ωστόσο σαφής σχέση δόση-ανταπόκρισης. Η
ανασκόπηση της υπάρχουσας βάσης κλινικών δεδομένων 24 μελετών που ολοκληρώθηκαν
καταδεικνύουν πως η ατορβαστατίνη αυξάνει την HDL- χοληστερόλη και μειώνει τους λόγους
LDL/HDL και ολική χοληστερόλη/HDL.
Τα αποτελέσματα αυτά είναι ομοίως σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και σε μικτή υπερλιπιδαιμία,
συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.
Έχει αποδειχθεί ότι η ελάττωση των τιμών της ολικής χοληστερόλης, της LDL-C και της
απολιποπρωτεΐνης Β μειώνει τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών επεισοδίων και τη θνησιμότητα εξ
αυτών.
Αθηροσκλήρυνση
Στη µελέτη «Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering» (REVERSAL),
αξιολογήθηκε µε ενδοαγγειακό υπερηχογράφηµα (IVUS), κατά την διάρκεια αγγειογραφίας, η
επίδραση αγωγής µε ατορβαστατίνη 80 mg και πραβαστατίνη 40 mg στην στεφανιαία
αθηροσκλήρυνση, σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο. Σε αυτή την τυχαιοποιηµένη, διπλά-τυφλή,
πολυκεντρική, ελεγχόµενη κλινική µελέτη, το IVUS πραγµατοποιήθηκε στην αρχική επίσκεψη και
στους 18 µήνες, σε 502 ασθενείς. Στην οµάδα ασθενών που λάµβαναν ατορβαστατίνη (n=253), δεν
εξελίχθηκε η αθηροσκλήρυνση. Η διάμεση επί τοις εκατό µεταβολή, από την αρχική επίσκεψη, στο
συνολικό αθηρωµατικό όγκο (το πρωτεύον τελικό σηµείο της µελέτης) ήταν –0,4 % (p=0,98) για την
οµάδα ασθενών που λάµβαναν ατορβαστατίνη και +2,7 % (p=0,001) για την οµάδα ασθενών που
λάµβαναν πραβαστατίνη (n=249). Συγκρινόµενα µε την πραβαστατίνη, τα αποτελέσµατα της για την
ατορβαστατίνη ήταν στατιστικώς σηµαντικά (p=0,02). Υπήρξε μέση μείωση κατά 36,4 % στην τιμή
της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σύγκριση με μείωση 5,2 %
στην ομάδα της πραβαστατίνης (p<0,0001).
Στην οµάδα ασθενών που λάµβαναν ατορβαστατίνη, η LDL-C ελαττώθηκε έως τη µέση τιµή των
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) από την αρχική τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) και
στην οµάδα ασθενών που λάµβαναν πραβαστατίνη, η LDL-C ελαττώθηκε έως τη µέση τιµή των 2,85
mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) από την αρχική τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p<0,0001). Η ατορβαστατίνη επίσης ελάττωσε σηµαντικά τη µέση τιµή της ολικής χοληστερόλης
κατά 34,1 % (πραβαστατίνη: -18,4 %, p<0,0001), τη µέση τιµή των επιπέδων των τριγλυκεριδίων
(TG) κατά 20 % (πραβαστατίνη: -6,8 %, p<0,0009) και τη µέση τιµή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά
39,1 % (πραβαστατίνη: -22 %, p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε τη µέση τιµή της HDL-C κατά
2,9 % (πραβαστατίνη: +5,6 %, p=µη σηµαντικό).
Τα αποτελέσµατα της µελέτης επιτεύχθηκαν µε την δοσολογία των 80mg. Ως εκ τούτου, δεν µπορούν
να επεκταθούν σε δόσεις χαµηλότερης περιεκτικότητας.
Τα προφίλ ασφαλείας και ανεκτικότητας των δύο θεραπευτικών οµάδων ήταν συγκρίσιµα.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη θανατηφόρο στεφανιαία καρδιακή νόσο,
αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Οι ασθενείς ήταν
υπερτασικοί, ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θεραπείας για
στηθάγχη και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ΤC) μικρότερα ή ίσα με 6,5 mmol /L (251 mg/dl).
Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 3 από τους ακόλουθους προκαθορισμένους καρδιαγγειακούς
παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία μεγαλύτερη ή ίση με 55 έτη, κάπνισμα, διαβήτης,
ιστορικό στεφανιαίας καρδιακής νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού, ΤC: HDL-C >6, περιφερική
13
αγγειακή νόσος, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου,
ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωμαλία, πρωτεϊνουρία/λευκωματινουρία. Από τους ασθενείς που
συμπεριελήφθηκαν στη μελέτη, δεν είχαν όλοι εκτιμηθεί ως υψηλού κινδύνου για εμφάνιση πρώτου
καρδιαγγειακού συμβάματος. Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή (θεραπευτικό σχήμα
βασιζόμενο είτε στην αμλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n =
5.168) ή εικονικό φάρμακο (n = 5.137).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη μείωση του απόλυτου και του σχετικού κινδύνου ήταν η
ακόλουθη:
Μείωση
σχετικού
κινδύνου (%)
Αρ. συμβαμάτων
(ατορβαστατίνη έναντι
εικονικού φαρμάκου)
Μείωση
απόλυτου
κινδύνου
1
(%)
Τιμή p
Θανατηφόρος ΣΝ συν μη
θανατηφόρο ΕΜ
36 % 100 έναντι 154 1,1 % 0,0005
Σύνολο καρδιαγγειακών
συμβαμάτων και επεμβάσεων
επαναγγείωσης
20 % 389 έναντι 483 1,9 % 0,0008
Σύνολο στεφανιαίων
συμβαμάτων
29 % 178 έναντι 247 1,4 % 0,0006
1
Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια
διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,3 ετών.
ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου
Η ολική θνησιμότητα και η θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας δεν μειώθηκαν σημαντικά, (185
έναντι 212 περιστατικών, p = 0,17 και 74 έναντι 82 περιστατικών, p = 0,51). Στις αναλύσεις υπο-
ομάδων ανάλογα με το φύλο (81 % άνδρες, 19 % γυναίκες), η ευεργετική επίδραση της
ατορβαστατίνης φάνηκε για τους άντρες αλλά δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί για τις γυναίκες, πιθανώς
λόγω της μικρής συχνότητας συμβαμάτων στην υποομάδα των γυναικών. Η ολική και η
καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν αριθμητικά υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17
έναντι 12), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση της
θεραπείας με την αρχική αντιυπερτασική αγωγή. Το πρωτεύον τελικό σημείο (θανατηφόρος
στεφανιαία νόσος και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) μειώθηκε σημαντικά από την
ατορβαστατίνη στους ασθενείς που ελάμβαναν αμλοδιπίνη (ΗR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), αλλά
όχι σε αυτούς που ελάμβαναν ατενολόλη (ΗR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη θανατηφόρο καρδιαγγειακή νόσο
εκτιμήθηκε επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη, την Συλλογική Μελέτη της Ατορβαστατίνης στο Διαβήτη (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study -CARDS), σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 40-75 ετών, χωρίς
προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και με LDL χοληστερόλη κάτω από ή ίση με 4,14
mmol/L (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια (TG) κάτω από ή ίσα με 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Όλοι οι
ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση, ενεργό
κάπνισμα, αμφιβληστροειδοπάθεια, μικρολευκωματινουρία ή μακρολευκωματινουρία.
Οι ασθενείς ελάμβαναν, είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n = 1.428), ή εικονικό φάρμακο (n=
1.410), για μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9 ετών.
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη μείωση του απόλυτου και σχετικού κινδύνου ήταν η ακόλουθη:
Μείωση
σχετικού
κινδύνου
( %)
Αρ. συμβαμάτων
(ατορβαστατίνη έναντι
εικονικού φαρμάκου)
Μείωση
απόλυτου
κινδύνου
1
( %)
Τιμή p
14
Μείζονα καρδιαγγειακά
συμβάματα (θανατηφόρο και
μη-θανατηφόρο ΟΕΜ,
σιωπηλό ΕΜ, αιφνίδιος
θάνατος από οξεία ΣΝ,
ασταθής στηθάγχη, CΑΒG,
ΡΤCΑ, επαναγγείωση,
αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο)
37 % 83 έναντι 127 3,2 % 0,0010
ΕΜ (θανατηφόρο και μη-
θανατηφόρο ΟΕΜ, σιωπηλό
ΕΜ)
42 % 38 έναντι 64 1,9 % 0,0070
Αγγειακά εγκεφαλικά
επεισόδια (θανατηφόρα και
μη θανατηφόρα)
48 % 21 έναντι 39 1,3 % 0,0163
1
Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων που
παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9 ετών.
ΟΕΜ = Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, CABG = coronary artery bypass graft -Παρακαμπτήριο
μόσχευμα στεφανιαίου αγγείου -, ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου, ΡΤCA =
percutaneous transluminal coronary angioplasty -διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων.
Δεν υπήρξαν στοιχεία που να τεκμηριώνουν διαφορά στην επίδραση της θεραπείας, ανάλογα με το
φύλο, την ηλικία ή τα αρχικά επίπεδα της LDL-C των ασθενών. Παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή τάση,
όσον αφορά στη συχνότητα της θνησιμότητας (82 θάνατοι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου
συγκριτικά με 61 θανάτους στην ομάδα της ατορβαστατίνης, p = 0,0592).
Υποτροπιάζον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Στη μελέτη Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου μέσω Επιθετικής Μείωσης των Επιπέδων
της Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL), η
επίδραση της ατορβαστατίνης στη δόση των 80 mg ημερησίως ή του εικονικού φαρμάκου επί του
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αξιολογήθηκε σε 4731 ασθενείς οι οποίοι υπέστησαν αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA) εντός των προηγούμενων 6 μηνών και
δεν είχαν ιστορικό στεφανιαίας καρδιακής νόσου (CHD). Οι ασθενείς ήταν σε ποσοστό 60 %
άρρενες, ηλικίας 21-92 ετών (μέση ηλικία 63 έτη) και οι τιμές της LDL χοληστερόλης (LDL-C ) τους
κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν κατά μέσο όρο 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Η μέση τιμή της LDL-C
ήταν 73 mg/dl (1,9 mmol/l) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την ατορβαστατίνη και 129 mg/dl (3,3
mmol/l) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση διάρκεια του χρόνου της
μετέπειτα παρακολούθησης ήταν 4,9 έτη.
Η ατορβαστατίνη στη δόση των 80 mg μείωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος τελικού σημείου του
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου με μοιραία ή με μη μοιραία κατάληξη κατά 15 % (HR: 0,85, 95 %
CI, 0,72-1,00, p = 0,05 ή 0,84, 95 % CI, 0,71-0,99, p = 0,03 έπειτα από αναπροσαρμογή για τους
παράγοντες που ήταν παρόντες κατά την ένταξη στη μελέτη) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Το ποσοστό της θνησιμότητας παντός αιτιολογίας ήταν 9,1 % (216/2365) για την ομάδα που έλαβε
την ατορβαστατίνη έναντι 8,9 % (211/2366) για την ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο.
Μια ανάλυση post-hoc, κατέδειξε πως η ατορβαστατίνη στη δόση των 80 mg μείωσε την επίπτωση
του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ισχαιμικής αιτιολογίας (218/2365, 9,2 % έναντι 274/2366,
11.6 %, p = 0.01) και αύξησε την επίπτωση του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
(55/2365, 2,3 % έναντι 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
• Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αυξημένος
στους ασθενείς που εισήλθαν στη μελέτη έχοντας εμφανίσει στο παρελθόν αιμορραγικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό
15
φάρμακο, HR 4,06, 95 % CI, 0,84-19,57) και ο κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
ισχαιμικής αιτιολογίας ήταν παρόμοιος μεταξύ των δύο ομάδων (3/45 για την ατορβαστατίνη
έναντι 2/48 για το εικονικό φάρμακο, HR 1,64, 95 % CI, 0,27-9,82).
• Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αυξημένος
στους ασθενείς που εισήλθαν στη μελέτη έχοντας εμφανίσει στο παρελθόν βοθριωτό
έμφρακτο (20/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 4/701για το εικονικό φάρμακο, HR 4,99, 95
% CI, 1,71-14,61), αλλά και ο κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ισχαιμικής
αιτιολογίας ήταν μειωμένος στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας (79/708 για την
ατορβαστατίνη έναντι 102/701 για το εικονικό φάρμακο, HR 0,76/95 % CI, 0,57-1,02).
Ενδέχεται να σημειώνεται αύξηση του απόλυτου κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου στους ασθενείς που είχαν εμφανίσει στο παρελθόν βοθριωτό έμφρακτο και
λαβάνουν δόση ατορβασταστίνης ίση με 80 mg/ημέρα.
Η θνησιμότητα παντός αιτιολογίας ήταν 15,6 % (7/45) για την ομάδα που έλαβε την ατορβαστατίνη
έναντι 10,4 % (5/48) στην υποομάδα των ασθενών που είχαν εμφανίσει στο παρελθόν αιμορραγικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η θνησιμότητα παντός αιτιολογίας ήταν 10,9 % (77/708) για την
ομάδα που έλαβε την ατορβαστατίνη έναντι 9,1 % (64/701) για την ομάδα που έλαβε το εικονικό
φάρμακο στην υποομάδα των ασθενών που είχαν εμφανίσει στο παρελθόν βοθριωτό έμφρακτο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός φαρμάκου
Απορρόφηση
Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 έως 2 ωρών. Ο βαθμός της απορρόφησης
αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Τα δισκία της ατορβαστατίνης έχουν
βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95 % έως 99 % αυτής του πόσιμου διαλύματος. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12 % και στη συστηματική κυκλοφορία η
διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στην ΗΜG-CοΑ αναγωγάσης είναι περίπου 30 %. Η
χαμηλή συστηματική διαθεσιμότητα αποδίδεται στην προσυστηματική της κάθαρση στο
γαστρεντερικό βλεννογόνο και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 L. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε
ποσοστό 98 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μεταβολισμός
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 σε όρθο- και παρα- ϋδροξυλιωμένα
παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα
αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω γλυκουρονιδίωσης. Ιn vitro, η αναστολή της ΗΜG-CοΑ
αναγωγάσης από τους όρθο- και παρα-ϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της
ατορβαστατίνης. Περίπου το 70 % της ανασταλτικής δράσης επί της κυκλοφορούσας ΗΜG-CοΑ
αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.
Απέκκριση
Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό και/ή τον εξω-ηπατικό μεταβολισμό της, αποβάλλεται κυρίως
στη χολή. Ωστόσο, το φάρμακο δεν φαίνεται να υπόκειται σε σημαντική εντεροηπατική
επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης της ατορβαστατίνης από το πλάσμα
στον άνθρωπο είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω της συνεισφοράς των δραστικών μεταβολιτών, ο χρόνος
ημιζωής της ανασταλτικής της δράσης επί της ΗΜG-CοΑ αναγωγάσης είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Γηριατρικός
Η συγκέντρωση της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι
16
υψηλότερη σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’ ότι σε νεώτερους ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα
λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεώτερων ασθενών.
Παιδιατρικός
Δεν είναι διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στις γυναίκες διαφέρουν
(περίπου 20 % υψηλότερη Cmax και περίπου 10 % χαμηλότερη ΑUC) από εκείνες των ανδρών. Οι
διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και δεν είχαν ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές
διαφορές στην επίδραση του φαρμάκου στα λιπίδια μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Νεφρική Ανεπάρκεια
Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις του πλάσματος ή την αντιλιπιδαιμική δράση της
ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (στάδιο Β Childs-Pugh ), οι συγκεντρώσεις της
ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16
φορές η Cmax και περίπου 11 φορές η ΑUC).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους. Η μέγιστη δόση που
χρησιμοποιήθηκε ήταν 63 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (80
mg/ημέρα) με βάση τα χορηγούμενα mg/kg σωματικού βάρους και 8 έως 16 φορές μεγαλύτερη, με
βάση τις τιμές ΑUC (0-24), όπως αυτές υπολογίζονται από τη συνολική ανασταλτική δράση του
φαρμάκου. Σε μία μελέτη διάρκειας 2 ετών σε ποντίκια, η επίπτωση ηπατοκυτταρικού αδενώματος
στα άρρενα και ηπατοκυτταρικού καρκινώματος στα θήλεα ζώα ήταν αυξημένη στις μέγιστες δόσεις
του φαρμάκου που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ, η μέγιστη δόση ήταν 250 φορές μεγαλύτερη από τη
μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο, με βάση τα χορηγούμενα mg/kg σωματικού βάρους. Με
βάση την ΑUC (0-24), η συστηματική έκθεση στο φάρμακο ήταν 6 έως 11 φορές μεγαλύτερη.
Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δυναμικό ή δυναμικό ρήξης χρωμοσωμάτων σε 4
in vitro δοκιμασίες με και χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση και σε 1 in vivo μελέτη. Σε μελέτες στα
πειραματόζωα, η ατορβαστατίνη δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα στους άνδρες ή στις γυναίκες σε
δόσεις μέχρι 175 και 225 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα, και δεν είχε τερατογόνο δράση.
Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο
πλάσμα είναι παρόμοιες με εκείνες που απαντώνται στο γάλα. Στον άνθωπο, δεν είναι γνωστό εάν
αυτό το φάρμακο ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Συστατικά πυρήνα δισκίου
Πυριτίου διοξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Νάτριο ανθρακικό άνυδρο
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, άνυδρη
L-Αργινίνη
Λακτόζη άνυδρη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Υδροξυπροπυλο- κυτταρίνη
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμένιου
17
Opadry AMB OY-B-28929 το οποίο περιέχει:
Πολυβινυλική αλκοόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τάλκη
Λεκιθίνη σόγιας
Ξανθάνης κόμμι (E415)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
18 μήνες
Φιάλες: Χρησιμοποιήστε εντός 3 μηνών από το πρώτο άνοιγμα της φιάλης.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να
προστατεύεται από το φως και την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Αδιαφανής φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) (με stabilox) που φέρει πώμα από
πολυπροπυλένιο (PP), η οποία περιέχει 90 δισκία.
Νοσοκομειακές συσκευασίες:
Αδιαφανής φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) (με stabilox) που φέρει πώμα από
πολυπροπυλένιο (PP), η οποία περιέχει 100, 200, 250 και 500 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά
τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος προϊόντος & Yπεύθυνος Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, 164-51 Αργυρούπολη,
τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Atorvastatin/Generics 10 mg: 26259/08-04-2011
Atorvastatin/Generics 20 mg: 26258/08-04-2011
Atorvastatin/Generics 40mg: 26260/08-04-2011
Atorvastatin/Generics 80mg: 26266/08-04-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
18
08/04/2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Απρίλιος 2011
19
