SPC :
CANDESARTAN/TAD TAB 16MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Candesartan Krka 4 mg δισκία
Candesartan Krka 8 mg δισκία
Candesartan Krka 16 mg δισκία
Candesartan Krka 32 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 4 mg candesartan cilexetil.
Κάθε δισκίο περιέχει 8 mg candesartan cilexetil.
Κάθε δισκίο περιέχει 16 mg candesartan cilexetil.
Κάθε δισκίο περιέχει 32 mg candesartan cilexetil.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
δισκία 4
mg
δισκία 8
mg
δισκία 16
mg
δισκία 32
mg
Λακτόζη
μονοϋδρική
94,050
mg
90,035
mg
82,020
mg
164,040
mg
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
4 mg: Δισκία στρογγυλά, λευκά, αμφίκυρτα, με εγκοπή στην μία όψη.
8 mg: Δισκία στρογγυλά, ροζ-λευκά, αμφίκυρτα, με εγκοπή στην μία όψη.
16 mg: Δισκία στρογγυλά, χρώματος ανοιχτού ροζ, αμφίκυρτα, με εγκοπή στην
μία όψη.
32 mg: Δισκία στρογγυλά, χρώματος ανοιχτού ροζ, αμφίκυρτα, με εγκοπή στην
μία όψη.
Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την
κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.
Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως <18 ετών.
Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένη συστολική
λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤ 40%)
όταν οι αναστολείς ΜΕΑ δεν είναι ανεκτοί ή ως προσθήκη σε θεραπεία με
αναστολείς ΜΕΑ σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, παρά τη
βέλτιστη θεραπεία, όταν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των
μεταλλοκορτικοειδών δεν είναι ανεκτοί (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία στην υπέρταση
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της θεραπείας και η συνήθης δόση συντήρησης
του Candesartan Krka είναι 8 mg μια φορά την ημέρα.
Το μεγαλύτερο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων.
Σε μερικούς ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται
ικανοποιητικά, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 16 mg μια φορά την ημέρα και στη
μέγιστη δόση των 32 mg μια φορά την ημέρα. Η θεραπεία πρέπει να
προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης.
Το Candesartan Krka μπορεί επίσης να χορηγείται μαζί με άλλα αντιυπερτασικά
φάρμακα. Η προσθήκη της υδροχλωροθειαζίδης έχει δείξει ότι έχει πρόσθετο
αντιυπερτασικό αποτέλεσμα με διάφορες δόσεις του Candesartan Krka.
Ηλικιωμένοι
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για την έναρξη της
θεραπείας στους ηλικιωμένους.
Ασθενείς με μείωση του ενδαγγειακού όγκου
Δόση 4 mg για την έναρξη της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται για τους
ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, όπως είναι οι ασθενείς με πιθανή
μείωση του ενδαγγειακού όγκου (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
H δόση έναρξης της θεραπείας για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία,
συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοκάθαρση, είναι 4 mg. Η δόση
πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με την απόκριση. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία
σε ασθενείς με πολύ σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία
(Cl
creatinine
<15 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται δόση
έναρξης της θεραπείας 4 mg μια φορά την ημέρα. Η δόση μπορεί να ρυθμίζεται
ανάλογα με την απόκριση. Το Candesartan Krka αντενδείκνυται σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Έγχρωμοι ασθενείς
Η αντιυπερτασική δράση του candesartan είναι λιγότερο έντονη στους
έγχρωμους ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-έγχρωμους ασθενείς. Συνεπώς,
μπορεί να απαιτείται συχνότερα τιτλοποίηση της δόσης του Candesartan Krka
προς υψηλότερες δόσεις και συγχορήγηση άλλης θεραπείας για τον έλεγχο της
αρτηριακής πίεσης των έγχρωμων ασθενών σε σύγκριση με τους μη-έγχρωμους
ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως <18 ετών:
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της θεραπείας είναι 4 mg μια φορά την ημέρα.
- Για ασθενείς με σωματικό βάρος < 50 kg: Σε μερικούς ασθενείς των οποίων
η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά, η δόση μπορεί να αυξηθεί
στη μέγιστη δόση των 8 mg μια φορά την ημέρα.
- Για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg: Σε μερικούς ασθενείς των οποίων
η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά, η δόση μπορεί να αυξηθεί
σε 8 mg μια φορά την ημέρα και έπειτα, εάν απαιτείται, σε 16 mg μια φορά
την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1).
Δόσεις υψηλότερες των 32 mg δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Το μεγαλύτερο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων.
Σε παιδιά με πιθανή μείωση του ενδοαγγειακού όγκου (π.χ., ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα εκείνοι με διαταραγμένη νεφρική
λειτουργία), η θεραπεία με Candesartan Krka πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική
παρακολούθηση και πρέπει να εξετάζεται μια χαμηλότερη δόση έναρξης της
θεραπείας σε σχέση με την παραπάνω γενική δόση έναρξης.
Το Candesartan Krka δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ρυθμό σπειραματικής
διήθησης μικρότερο από 30 ml/min/1,73 m
2
(βλ. παράγραφο 4.4).
Έγχρωμοι παιδιατρικοί ασθενείς
Η αντιυπερτασική δράση του candesartan είναι λιγότερο έντονη στους
έγχρωμους ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-έγχρωμους ασθενείς (βλ.
παράγραφο 5.1).
Παιδιά ηλικίας 1 έτους έως < 6 ετών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών δεν
έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην
παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Το Candesartan Krka αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του 1 έτους (βλ.
παράγραφο 4.3).
Δοσολογία στην καρδιακή ανεπάρκεια
Η συνήθης συνιστώμενη δόση του Candesartan Krka για την έναρξη της
θεραπείας είναι 4 mg μια φορά την ημέρα. Ρύθμιση της δόσης προς μεγαλύτερες
δόσεις έως τη δόση-στόχο των 32 mg μια φορά την ημέρα (μέγιστη δόση) ή έως
τη μεγαλύτερη ανεκτή δόση επιτυγχάνεται με διπλασιασμό της δόσης σε
διαστήματα τουλάχιστον 2 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.4). Η αξιολόγηση των
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει πάντα να περιλαμβάνει εκτίμηση της
νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της
κρεατινίνης ορού και του καλίου.
Το Candesartan Krka μπορεί να χορηγηθεί μαζί με άλλη θεραπεία για την
καρδιακή ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ, των βήτα-
αποκλειστών, των διουρητικών και της δακτυλίτιδας ή ενός συνδυασμού αυτών
των φαρμακευτικών προϊόντων.
Το Candesartan Krka μπορεί να συγχορηγηθεί με έναν αναστολέα ΜΕΑ σε ασθενείς
με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια παρά τη βέλτιστη καθιερωμένη
θεραπεία για τη καρδιακή ανεπάρκεια όταν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων
των μεταλλοκορτικοειδών δεν είναι ανεκτοί. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα
ΜΕΑ, ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού και του Candesartan Krka δεν
συνιστάται και πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση του
πιθανού οφέλους και των κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την έναρξη της θεραπείας στους
ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με μείωση του ενδαγγειακού όγκου,
νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός Π μληθυσ ός
μ Η ασφάλεια και η αποτελεσ ατικότητα του Candesartan TAD μδεν έχει τεκ ηριωθεί
μ 18 σε παιδιά ηλικίας εταξύ της γέννησης και των ετών για τη θεραπεία της
. Δ μ μ .καρδιακής ανεπάρκειας εν υπάρχουν διαθέσι α δεδο ένα
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Το Candesartan Krka πρέπει να λαμβάνεται μια φορά την ημέρα με ή χωρίς
τροφή.
Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από την τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση.
Παιδιά ηλικίας μικρότερης του 1 έτους (βλ. παράγραφο 5.3).
Η ταυτόχρονη χρήση Candesartan Krka με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία
(GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Νεφρική δυσλειτουργία
Όπως με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία είναι
πιθανώς αναμενόμενες σε ευαίσθητους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με
Candesartan Krka.
Όταν το Candesartan Krka χορηγείται σε υπερτασικούς ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδικός έλεγχος των επιπέδων του καλίου και
της κρεατινίνης του ορού. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με πολύ
σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία (Cl
creatinine
<15 ml/min). Σε
αυτούς τους ασθενείς το Candesartan Krka πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά
με ενδελεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.
Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να περιλαμβάνει
περιοδικούς ελέγχους της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους
ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερους, και στους ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία. Κατά την περίοδο της τιτλοποίησης της δόσης του Candesartan
Krka, συνιστάται παρακολούθηση της κρεατινίνης του ορού και του καλίου. Οι
κλινικές δοκιμές στην καρδιακή ανεπάρκεια δεν συμπεριέλαβαν ασθενείς με
κρεατινίνη ορού >265 μmol/L (> 3 mg/dl).
Συγχορηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ στην καρδιακή ανεπάρκεια
Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα υπότασης, υπερκαλιαιμίας και
μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας) μπορεί να αυξηθεί όταν το Candesartan Krka χορηγείται σε
συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ. Τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα
ΜΕΑ, ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων των μεταλλοκορτικοειδών και
candesartan επίσης δεν ενδείκνυται. Χρήση των συνδυασμών αυτών πρέπει να
γίνεται υπό την επίβλεψη ειδικού και να υπόκειται σε συχνή στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της
αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ
δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Αιμοκάθαρση
Κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης η αρτηριακή πίεση μπορεί να παρουσιάσει
ιδιαίτερη ευαισθησία στην αναστολή των υποδοχέων AΤ
1
ως αποτέλεσμα του
μειωμένου όγκου πλάσματος και της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Συνεπώς σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση το
Candesartan Krka πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά με ενδελεχή
παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Φαρμακευτικά προϊόντα που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ), μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ουρίας στο αίμα
και της κρεατινίνης στον ορό σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της
νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους νεφρού.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση Candesartan Krka σε ασθενείς
που έχουν πρόσφατα υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.
Υπόταση
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Candesartan Krka ασθενών με καρδιακή
ανεπάρκεια μπορεί να εμφανισθεί υπόταση. Αυτό μπορεί επίσης να συμβεί σε
υπερτασικούς ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου όπως αυτοί που
λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών. Πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την
έναρξη της θεραπείας και να επιχειρείται διόρθωση της υποογκαιμίας.
Αναισθησία και χειρουργικές επεμβάσεις
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ
μπορεί να εμφανισθεί υπόταση κατά τη διάρκεια της αναισθησίας και της
χειρουργικής επέμβασης εξαιτίας του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτενσίνης. Πολύ σπάνια, η υπόταση μπορεί να είναι τόσο σοβαρή που να
δικαιολογεί τη χρήση ενδοφλέβιων υγρών και/ή αγγειοσυσπαστικών ουσιών.
Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας (αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια)
Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε
ασθενείς που πάσχουν από αιμοδυναμικά σχετιζόμενη στένωση της αορτικής ή
της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν θα ανταποκριθούν στα
αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν ανασταλτικά στο σύστημα
ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση του
Candesartan Krka.
Υπερκαλιαιμία
Ταυτόχρονη χρήση του Candesartan Krka με καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα μαγειρικού άλατος που περιέχουν κάλιο,
ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου
(π.χ. ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των επιπέδων του καλίου στο
πλάσμα σε υπερτασικούς ασθενείς. Πρέπει να γίνεται κατάλληλη
παρακολούθηση του καλίου.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν Candesartan Krka, μπορεί
να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία. Συνιστάται περιοδικός έλεγχος των επιπέδων
του καλίου στον ορό. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός
καλιοσυντηρητικού διουρητικού (π.χ. σπιρονολακτόνη) και του Candesartan
Krka δεν συνιστάται και πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική
αξιολόγηση του πιθανού οφέλους και των κινδύνων.
Γενικά
Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία
εξαρτώνται κυρίως από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή
υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανόμενης της στένωσης νεφρικής
αρτηρίας), η θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το
σύστημα αυτό έχει συσχετισθεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή,
σπάνια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η πιθανότητα παρόμοιας δράσης με τους
ΑΥΑΙΙ δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Όπως και με κάθε άλλον αντιυπερτασικό
παράγοντα, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με
ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειακή εγκεφαλική νόσο μπορεί να
καταλήξει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Η αντιυπερτασική δράση του candesartan μπορεί να ενισχυθεί από άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν την ιδιότητα να μειώνουν την αρτηριακή
πίεση, είτε συνταγογραφούνται ως αντιυπερτασικά είτε συνταγογραφούνται
για άλλες ενδείξεις.
Κύηση
Η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ δε θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης.
Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ θεωρείται απαραίτητη, οι
ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβαίνουν σε
εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο
προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Αν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία
με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να διακόπτεται
άμεσα, και, αν είναι κατάλληλο, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλέπε
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
(ΣΡΑΑ)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών
των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο
υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(περιλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Επομένως ο διπλός
αποκλεισμός του ΣΡΑΑ μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν
συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό
πρέπει να πραγματοποιείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της
αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ
δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεφρική
δυσλειτουργία
Το Candesartan Krka δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ρυθμό σπειραματικής
διήθησης μικρότερο από 30 ml/min/1,73 m
2
(βλ. παράγραφο 4.2).
Σε παιδιά με πιθανή μείωση του ενδοαγγειακού όγκου (π.χ., ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα εκείνοι με διαταραγμένη νεφρική
λειτουργία), η θεραπεία με candesartan πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική
παρακολούθηση και πρέπει να εξετάζεται μια χαμηλότερη δόση έναρξης της
θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Η πιθανότητα εγκυμοσύνης σε ασθενείς μετά την εμμηναρχή πρέπει να
αξιολογείται σε τακτική βάση.
Πρέπει να παρέχεται κατάλληλη πληροφόρηση και/ή να λαμβάνονται ενέργειες
για την πρόληψη του κινδύνου έκθεσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με
σπάνιες κληρονομικές διαταραχές δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν
αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Οι ουσίες που έχουν διερευνηθεί σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες
συμπεριλαμβάνουν την υδροχλωροθειαζίδη, τη βαρφαρίνη, τη διγοξίνη, τα από
του στόματος αντισυλληπτικά (π.χ. αιθυνυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), τη
γλιβενκλαμίδη, τη νιφεδιπίνη και την εναλαπρίλη. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί
κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αυτά τα
φαρμακευτικά προϊόντα.
Ταυτόχρονη χορήγηση με καλιοσυντηριτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου,
υποκατάστατα μαγειρικού άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα (π.χ. ηπαρίνη) μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του καλίου. Πρέπει να
γίνεται κατάλληλη παρακολούθηση του καλίου (βλ. παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό
και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ.
Παρόμοια δράση μπορεί να παρατηρηθεί με τους ΑΥΑΙΙ. Δεν συνιστάται η χρήση
του candesartan με λίθιο. Εάν ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, συνιστάται
προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων του λιθίου στον ορό.
Όταν οι ΑΥΑΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη
φάρμακα (ΜΣΑΦ) (δηλαδή εκλεκτικούς αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό
οξύ (>3 g/ημέρα) και μη-εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να συμβεί εξασθένηση της
αντιυπερτασικής δράσης.
Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, ταυτόχρονη χρήση ΑΥΑΙΙ και ΜΣΑΦ μπορεί
να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας,
συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρική ανεπάρκειας, και σε αύξηση του
καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ανεπαρκή νεφρική
λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους
ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να δίνεται
προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της
ταυτόχρονης θεραπείας, και περιοδικά, στη συνέχεια.
Δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του
Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθύμητων ενεργειών όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική
λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) συγκριτικά με
τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4
και 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Η χρήση των ΑΥΑΙΙ δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ.
παράγραφο 4.4). Η χρήση των ΑΥΑΙΙ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο
τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις που αφορούν στον κίνδυνο τερατογένεσης μετά
από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της
κύησης δεν οδήγησαν σε ασφαλή συμπεράσματα. Ωστόσο, μια μικρή αύξηση του
κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Μολονότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα
επιδημιολογικά δεδομένα που αφορούν στους κινδύνους με ΑΥΑΙΙ, ενδέχεται να
υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός εάν η
συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που
προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας
για χρήση στην κύηση. Αν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ πρέπει να
διακόπτεται άμεσα, και, αν είναι κατάλληλο, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική
θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑΙΙ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου
τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί στον άνθρωπο εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη
νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και
νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ.
παράγραφο 5.3).
Εάν έχει συμβεί έκθεση σε ΑΥΑΙΙ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,
συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του
κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ΑΥΑΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται
στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός
Επειδή δεν υπάρχουν πληροφορίες διαθέσιμες σχετικά με τη χρήση του
Candesartan Krka κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το Candesartan Krka δεν
συνιστάται και κατά τη γαλουχία είναι προτιμότερες εναλλακτικές θεραπείας
με καλύτερα αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό
νεογνών ή πρόωρων βρεφών.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Candesartan Krka μπορεί να εμφανιστεί
περιστασιακά ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Θεραπεία της υπέρτασης
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες και
παροδικές. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών δεν
φάνηκε να σχετίζεται με τη δόση ή την ηλικία. Οι περιπτώσεις διακοπής της
θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιες με το candesartan
cilexetil (3,1%) και το εικονικό φάρμακο (3,2%).
Κατά την ανάλυση δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από κλινικές δοκιμές σε
υπερτασικούς ασθενείς, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με το
candesartan cilexetil ορίστηκαν βάσει της συχνότητας εμφάνισης της
ανεπιθύμητης ενέργειας με το candesartan cilexetil τουλάχιστον 1%
μεγαλύτερης από τη συχνότητα εμφάνισης που παρατηρείται με το εικονικό
φάρμακο. Με βάση αυτό τον ορισμό, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες ήταν ζάλη/ίλιγγος, κεφαλαλγία και λοίμωξη του αναπνευστικού.
Ο πίνακας παρακάτω παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές
δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στους πίνακες αυτής της παραγράφου
είναι:
- Πολύ συχνές (1/10)
- Συχνές (1/100 έως <1/10)
- Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100)
- Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000)
- Πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με
βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Κατηγορία οργανικού
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητη Ενέργεια
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Συχνές Λοίμωξη του αναπνευστικού
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Λευκοπενία, ουδετεροπενία και
ακοκκιοκυτταραιμία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ σπάνιες Υπερκαλιαιμία, υπονατριαιμία
Διαταραχές του νευρικού Συχνές Ζάλη/ίλιγγος, κεφαλαλγία
συστήματος
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Πολύ σπάνιες Βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ σπάνιες Ναυτία
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Πολύ σπάνιες Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, ηπατική
δυσλειτουργία ή ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνιες Αγγειοοίδημα, εξάνθημα, κνίδωση,
κνησμός
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Πολύ σπάνιες Οσφυαλγία, αρθραλγία,
μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
Πολύ σπάνιες Νεφρική δυσλειτουργία,
συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής
ανεπάρκειας σε ευαίσθητους
ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4)
Εργαστηριακά ευρήματα
Γενικά, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις του candesartan cilexetil
στις συνήθεις εργαστηριακές παραμέτρους. Όπως και με άλλους αναστολείς
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχουν παρατηρηθεί
μικρές μειώσεις στην τιμή της αιμοσφαιρίνης. Για τους ασθενείς που παίρνουν
candesartan cilexetil συνήθως δεν είναι απαραίτητος ο τακτικός έλεγχοςτων
εργαστηριακών παραμέτρων. Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία,
συνιστάται περιοδικός έλεγχος των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης
στον ορό.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του candesartan cilexetil ελέγχθηκε σε 255 υπερευαίσθητα παιδιά και
εφήβους, ηλικίας 6 έως <18 ετών, σε μια μελέτη κλινικής αποτελεσματικότητας
διάρκειας 4 εβδομάδων και σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη διάρκειας 1
έτους (βλ. παράγραφο 5.1). Σχεδόν σε όλες τις διαφορετικές κατηγορίες
οργανικού συστήματος, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά
είναι εντός του φάσματος συχνές/όχι συχνές. Ενώ η φύση και σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε
ενήλικες (βλ. τον παραπάνω πίνακα), η συχνότητα όλων των ανεπιθύμητων
ενεργειών είναι υψηλότερη σε παιδιά και εφήβους, ιδιαιτέρως των ακολούθων:
- Κεφαλαλγία, ζάλη και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
είναι «πολύ συχνές» (δηλ. ≥ 1/10) σε παιδιά και «συχνές» (≥ 1/100 έως <
1/10) σε ενήλικες.
- Ο βήχας είναι «πολύ συχνός» (δηλ. ≥ 1/10) σε παιδιά και «πολύ σπάνιος»
(< 1/10.000) σε ενήλικες.
- Το εξάνθημα είναι «συχνό» (δηλ. ≥ 1/100 έως < 1/10) σε παιδιά και «πολύ
σπάνιο» (< 1/10.000) σε ενήλικες.
- Υπερκαλιαιμία, υπονατριαιμία και μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
είναι «μη συχνές» (≥ 1/1.000 έως < 1/100) σε παιδιά και «πολύ σπάνιες»
(< 1/10.000) σε ενήλικες.
- Φλεβοκομβική αρρυθμία, ρινοφαρυγγίτιδα, πυρεξία είναι «συχνές» (δηλ. ≥
1/100 έως < 1/10) και ο στοματοφαρυγγικός πόνος είναι «πολύ συχνός»
(δηλ. ≥ 1/10) σε παιδιά αλλά καμία δεν αναφέρθηκε σε ενήλικες. Ωστόσο,
αυτές είναι παροδικές και ευρέως διαδεδομένες ασθένειες της παιδικής
ηλικίας.
Το συνολικό προφίλ ασφαλείας για το candesartan cilexetil σε παιδιατρικούς
ασθενείς δεν διαφέρει σημαντικά από το προφίλ ασφαλείας σε ενήλικες.
Θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας
Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του candesartan cilexetil σε ασθενείς
με καρδιακή ανεπάρκεια σχετίζεται με τις φαρμακολογικές επιδράσεις του
φαρμάκου και την κατάσταση της υγείας των ασθενών. Στο κλινικό πρόγραμμα
CHARM που συνέκρινε το candesartan cilexetil σε δόσεις έως 32 mg (n= 3.803)
με εικονικό φάρμακο (n=3.796), 21,0% των ασθενών της ομάδας του
candesartan cilexetil και 16,1% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου διέκοψε τη
θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνά αναφερόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική
δυσλειτουργία. Τα συμβάματα αυτά ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας άνω
των 70 ετών, σε διαβητικούς ασθενείς, ή σε άτομα που λαμβάνουν άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης, ιδιαίτερα ένα αναστολέα ΜΕΑ και/ή σπιρονολακτόνη.
Ο πίνακας παρακάτω παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές
δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Κατηγορία οργανικού
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητη Ενέργεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Λευκοπενία, ουδετεροπενία και
ακοκκιοκυτταραιμία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές Υπερκαλιαιμία
Πολύ σπάνιες Υπονατριαιμία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ σπάνιες Ζάλη, κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπόταση
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ σπάνιες Ναυτία
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Πολύ σπάνιες Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, ηπατική
δυσλειτουργία ή ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνιες Αγγειοοίδημα, εξάνθημα, κνίδωση,
κνησμός
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Πολύ σπάνιες Οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική δυσλειτουργία,
συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής
ανεπάρκειας σε ευαίσθητους
ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4)
Εργαστηριακά ευρήματα
Η υπερκαλιαιμία και η νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ συχνές σε ασθενείς
που λαμβάνουν Candesartan Krka για την ένδειξη της καρδιακής ανεπάρκειας.
Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της κρεατινίνης και του καλίου του ορού (βλ.
παράγραφο 4.4).
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
μ μ μ Η αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών ετά από τη χορήγηση
μ μάδειας κυκλοφορίας του φαρ ακευτικού προϊόντος είναι ση αντική. Επιτρέπει τη
- μσυνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρ ακευτικού
προϊόντος. μ μ μΖητείται από τους επαγγελ ατίες του το έα της υγειονο ικής
μ μπερίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογού ενες ανεπιθύ ητες
ενέργειες στον μ μ , 284, GR-15562 ,Εθνικό Οργανισ ό Φαρ άκων Μεσογείων Χολαργός
, : + 30 Αθήνα Τηλ 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Με βάση τα φαρμακολογικά δεδομένα, η κύρια εκδήλωση μιας υπερδοσολογίας
πιθανόν να είναι συμπτωματική υπόταση και ζάλη. Σε μεμονωμένα περιστατικά
υπερδοσολογίας (με δόση candesartan cilexetil έως 672 mg), η ανάνηψη των
ασθενών επιτεύχθηκε χωρίς επιπλοκές.
Αντιμετώπιση
Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπότασης, πρέπει να εφαρμοστεί συμπτωματική
αντιμετώπιση και παρακολούθηση των ζωτικών σημείων. Ο ασθενής πρέπει να
τοποθετείται ύπτιος με τα πόδια σε υψηλότερο επίπεδο. Επί ανεπαρκούς
αποτελέσματος, πρέπει να αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος, για παράδειγμα, με
έγχυση ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Αν τα προαναφερόμενα
μέτρα δεν είναι επαρκή μπορεί να χορηγηθούν συμπαθητικομιμητικά
φαρμακευτικά προϊόντα.
Το candesartan δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ, απλοί,
κωδικός ATC: C09CA06.
Μηχανισμός δράσης
Η αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία
της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας και άλλων καρδιαγγειακών
διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας και βλάβης
των τελικών οργάνων. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ,
όπως αγγειοσύσπαση, διέγερση παραγωγής αλδοστερόνης, ρύθμιση της
ομοιόστασης άλατος και ύδατος και διέγερση της ανάπτυξης των κυττάρων,
πραγματοποιούνται μέσω των υποδοχέων τύπου 1 (ΑΤ
1
).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο κατάλληλο για από του
στόματος χρήση. Μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, candesartan, με
υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό
σωλήνα. To candesartan είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ, εκλεκτικός για τους υποδοχείς ΑΤ
1
, με ισχυρή σύνδεση και
βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση διεγέρτη.
Το candesartan δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, το ένζυμο το οποίο μετατρέπει την
αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και διασπά τη βραδυκινίνη. Δεν υπάρχει
καμία δράση στο ΜΕΑ ούτε ενίσχυση της δράσης της βραδυκινίνης ή της ουσίας
P. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συγκρίθηκε το candesartan με
αναστολείς του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους
ασθενείς που έπαιρναν candesartan cilexetil. Το candesartan δεν συνδέεται
ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων που είναι
γνωστό ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού
συστήματος. O ανταγωνισμός των υποδοχέων ΑΤ
1
της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει
σαν αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των επιπέδων της ρενίνης, της
αγγειοτενσίνης Ι και αγγειοτενσίνης ΙΙ, και μείωση της συγκέντρωσης της
αλδοστερόνης στο πλάσμα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υπέρταση
Στην υπέρταση, το candesartan προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας
μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος. Η αντιυπερτασική του δράση
οφείλεται στη μείωση των συστηματικών περιφερικών αντιστάσεων, χωρίς
αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για
σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση πρώτης δόσης ή φαινόμενο rebound
μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Μετά από χορήγηση μιας μεμονωμένης δόσης candesartan cilexetil, η έναρξη
της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται κατά κανόνα εντός 2 ωρών. Με τη
συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης
επιτυγχάνεται γενικά με κάθε δοσολογικό σχήμα εντός τεσσάρων εβδομάδων
και διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της μακρόχρονης χορήγησης. Σύμφωνα με τα
αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης, το μέσο επιπρόσθετο αντιυπερτασικό
αποτέλεσμα από την αύξηση της δόσης από 16 mg σε 32 mg μια φορά την ημέρα
ήταν μικρό. Λαμβάνοντας υπόψη τη διαφορά ανταπόκρισης από άτομο σε άτομο,
σε κάποιους ασθενείς αναμένεται μεγαλύτερο του μέσου όρου αποτέλεσμα. Το
candesartan cilexetil χορηγούμενο μία φορά ημερησίως εξασφαλίζει
αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για διάστημα 24
ωρών με μικρή διαφορά μεταξύ του μέγιστου και ελάχιστου αποτελέσματος στο
διάστημα μεταξύ των δόσεων. H αντιυπερτασική δράση και η ανεκτικότητα του
candesartan και της λοσαρτάνης συγκρίθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-
τυφλές μελέτες σε σύνολο 1.268 ασθενών με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η
ελάχιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης (συστολική/διαστολική) ήταν 13,1/10,5
mmHg με το candesartan cilexetil 32 mg χορηγούμενο μια φορά την ημέρα και
10,0/8,7 mmHg με το μετά καλίου άλας της λοσαρτάνης 100 mg χορηγούμενο
μία φορά την ημέρα (διαφορά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Όταν το candesartan cilexetil χορηγείται μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, η μείωση
της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική. Παρατηρείται επίσης αυξημένη
αντιυπερτασική δράση όταν το candesartan cilexetil συνδυάζεται με αμλοδιπίνη
ή φελοδιπίνη. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το σύστημα
ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης έχουν λιγότερο έντονη αντιυπερτασική
δράση σε έγχρωμους ασθενείς (πληθυσμός με συνήθως χαμηλά επίπεδα ρενίνης)
σε σύγκριση με τους μη-έγχρωμους ασθενείς. To ίδιο συμβαίνει και με το
candesartan. Σε μια δοκιμή κλινικής εμπειρίας ανοικτής επισήμανσης σε 5.156
ασθενείς με διαστολική υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη
θεραπεία με candesartan ήταν σημαντικά μικρότερη σε έγχρωμους ασθενείς από
ότι σε μη-έγχρωμους ασθενείς (14,4/10,3 mmHg έναντι 19,0/12,7 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Το candesartan αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και είτε δεν έχει καμία
επίδραση, ή αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης ενώ η νεφρική αγγειακή
αντίσταση και το κλάσμα διήθησης μειώνονται. Σε μια κλινική μελέτη
διάρκειας 3 μηνών σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
και μικρολευκωματινουρία, η αντιυπερτασική αγωγή με candesartan cilexetil
μείωσε την απέκκριση λευκωματίνης από τα ούρα (μέση αναλογία
λευκωματίνης/κρεατινίνης 30%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 15-42%). Μέχρι
σήμερα δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του candesartan στην
εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας.
Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8-16 mg (μέση δόση 12 mg) μια
φορά την ημέρα, στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά
συμβάματα αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σε 4.937
ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70-89 ετών, 21% ηλικίας 80 ετών ή και
μεγαλύτερης) με ήπια έως μέτρια υπέρταση οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για
μέσο διάστημα 3,7 έτη (Study on CΟgnition and Prognosis in the Elderly). Οι
ασθενείς έλαβαν candesartan cilexetil ή εικονικό φάρμακο μαζί με άλλη
αντιυπερτασική θεραπεία που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η αρτηριακή
πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα του candesartan, και
από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά
σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο, μείζον καρδιαγγειακό
σύμβαμα (θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα, μη-θανατηφόρο
εγκεφαλικό επεισόδιο και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρξαν
26,7 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη (patient-years) στην ομάδα του
candesartan σε σύγκριση με 30,0 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη (patient-
years) στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89%, 95% CI 0,75 έως 1,06,
p=0,19).
Παιδιατρικός πληθυσμός – υπέρταση
Οι αντιυπερτασικές δράσεις του candesartan αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά παιδιά
ηλικίας 1 έως <6 ετών και 6 έως <17 ετών σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-
τυφλές πολυκεντρικές, κυμαινόμενης δόσης μελέτες διάρκειας 4 εβδομάδων.
Σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών, 93 ασθενείς, το 74% εκ των οποίων είχε
νεφρική νόσο, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μια από στόματος δόση
εναιωρήματος candesartan cilexetil 0,05, 0,20 ή 0,40 mg/kg μία φορά την ημέρα. Η
κύρια μέθοδος ανάλυσης ήταν η κλίση της μεταβολής της συστολικής
αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) ως συνάρτηση της δόσης. Η ΣΑΠ και η διαστολική
αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ) μειώθηκαν 6,0/5,2 έως 12,0/11,1 mmHg από την αρχική
τιμή και με τις τρεις δόσεις του candesartan cilexetil. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν
υπήρχε ομάδα εικονικού φαρμάκου, η πραγματική έκταση της επίδρασης στην
αρτηριακή πίεση παραμένει αβέβαιο πράγμα που καθιστά δύσκολη σε αυτή την
ηλικιακή ομάδα μια οριστική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου.
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως <17 ετών, 240 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να
λάβουν είτε εικονικό φάρμακο ή χαμηλές, μεσαίες, ή υψηλές δόσεις candesartan
cilexetil σε αναλογία 1: 2: 2: 2. Σε παιδιά που ζύγιζαν <50 kg, οι δόσεις του
candesartan cilexetil ήταν 2, 8, ή 16 mg μία φορά την ημέρα. Σε παιδιά που ζύγιζαν
>50 kg, οι δόσεις candesartan cilexetil ήταν 4, 16 ή 32 mg μία φορά την ημέρα.
Το candesartan σε συγκεντρωτικές δόσεις μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση
σε καθιστή θέση (SiSBP) κατά 10,2 mmHg (P <0,0001) και τη διαστολική
αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση (SiDBP) (P = 0,0029) κατά 6,6 mmHg, από την
έναρξη της θεραπείας. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υπήρξε επίσης μια
μείωση των 3,7 mmHg στην SiSBP (p = 0,0074) και 1,80 mmHg για την SiDBP (p =
0,0992) από την έναρξη της θεραπείας. Παρά τη μεγάλη επίδραση «placebo», όλες
οι μεμονωμένες δόσεις candesartan (και όλες οι συγκεντρωτικές δόσεις) ήταν
σημαντικά ανώτερες από το εικονικό φάρμακο. Η μέγιστη απόκριση στη μείωση
της αρτηριακής πίεσης σε παιδιά ηλικίας κάτω και άνω των 50 kg επιτεύχθηκε
σε δόσεις 8 mg και 16 mg, αντίστοιχα, και το αποτέλεσμα σταθεροποιήθηκε μετά
από εκείνο το σημείο. Από τα παιδιά που συμμετείχαν, το 47% ήταν έγχρωμοι
ασθενείς και το 29% ήταν θηλυκού φύλου. Η μέση ηλικία +/- SD ήταν 12,9 +/-
2,6 χρόνια.
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως <17 ετών υπήρξε μια τάση για μικρότερη επίδραση
στην αρτηριακή πίεση σε έγχρωμους ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-
έγχρωμους ασθενείς.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η θεραπεία με το candesartan cilexetil μειώνει τη θνησιμότητα, μειώνει τη
νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και βελτιώνει τα συμπτώματα σε
ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας όπως
αποδεικνύεται από το κλινικό πρόγραμμα Candesartan in Heart failure –
Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).
Το ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλό, κλινικό πρόγραμμα σε
ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ έως ΙV κατά ΝΥΗΑ
αποτελείτο από τρεις ξεχωριστές μελέτες: CHARM – Alternative (Εναλλακτική
αγωγή) (n=2.028) σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤40%
που δεν έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ λόγω μη-ανοχής (κυρίως εξαιτίας του βήχα,
72%), CHARM-Αdded (Προστιθέμενη αγωγή) (n=2.548) σε ασθενείς με κλάσμα
εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤40% που έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ, και τη
CHARM-Preserved (Διατηρημένη λειτουργία αριστερής κοιλίας) (n=3.023) σε
ασθενείς με κλάσμα εξώθησης >40%. Aσθενείς σε βέλτιστη θεραπεία για την
καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή
candesartan cilexetil (με ρύθμιση της δόσης από 4 mg ή 8 mg μια φορά την
ημέρα σε 32 mg μία φορά την ημέρα ή έως τη μέγιστη ανεκτή δόση, μέση δόση
24 mg) και παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση διάρκεια 37,7 μήνες. Μετά από
6 μήνες θεραπείας το 63% των ασθενών που εξακολουθούσε να λαμβάνει
candesartan cilexetil (89%) ελάμβανε τη δόση-στόχο των 32 mg.
Στην CHARM-Alternative, το σύνθετο τελικό σημείο, θάνατος καρδιαγγειακής
αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, μειώθηκε
σημαντικά με το candesartan σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία
σχετικού κινδύνου 0,77, 95% CI 0,67-0,89, p<0,001). Αυτό αντιστοιχεί σε
σχετική μείωση του κινδύνου 23%. 33% των ασθενών που έλαβαν candesartan
cilexetil (95%CI: 30,1 έως 36,0) και 40% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο (95%CI: 37,0 έως 43,1) παρουσίασαν αυτό το τελικό σημείο. Η
απόλυτη διαφορά είναι 7,0% (95%CI: 11,2 έως 2,8). Δεκατέσσερις ασθενείς
χρειάστηκε να λάβουν θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης ώστε να
προληφθεί ο θάνατος από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή η νοσηλεία για θεραπεία
καρδιακής ανεπάρκειας ενός ασθενή. Το σύνθετο τελικό σημείο, θνησιμότητα
κάθε αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας,
μειώθηκε επίσης σημαντικά με το candesartan (αναλογία σχετικού κινδύνου
0,80, 95% CI 0,70-0,92, p=0,001). 36,6% των ασθενών που έλαβαν candesartan
cilexetil (95%CI: 33,7 έως 39,7) και 42,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο (95%CI: 39,6 έως 45,8) παρουσίασαν αυτό το τελικό σημείο. Η
απόλυτη διαφορά είναι 6,0% (95%CI: 10,3 έως 1,8). Και οι δύο παράμετροι
αυτών των σύνθετων τελικών σημείων, η θνησιμότητα και η νοσηρότητα
(νοσηλεία λόγω της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας) συντελούν στα θετικά
αποτελέσματα του candesartan. Η θεραπεία με candesartan cilexetil επέφερε
βελτίωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά NYHA (p=0,008).
Στην CHARM-Added το σύνθετο τελικό σημείο, θάνατος καρδιαγγειακής
αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, μειώθηκε
σημαντικά με το candesartan σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία
σχετικού κινδύνου 0,85, 95% CI 0,75-0,96, p=0,011). Αυτό αντιστοιχεί σε
σχετική μείωση του κινδύνου κατά 15%. Από τους ασθενείς που έλαβαν
candesartan το 37,9% (95% CI: 35,2 έως 40,6) και από τους ασθενείς που
έλαβαν εικονικό φάρμακο 42,3% (95% CI: 39,6 έως 45,1) εμφάνισαν αυτό το
τελικό σημείο, με απόλυτη διαφορά 4,4% (95% CI: 8,2 έως 0,6). Είκοσι τρεις
ασθενείς χρειάστηκε να λάβουν θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης ώστε
να προληφθεί ο θάνατος από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή η νοσηλεία για
θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας ενός ασθενή. Το σύνθετο τελικό σημείο,
θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή η πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής
ανεπάρκειας μειώθηκε επίσης σημαντικά με το candesartan (αναλογία σχετικού
κινδύνου 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Από τους ασθενείς που έλαβαν
candesartan το 42,2% (95% CI: 39,5 έως 45,0) και από τους ασθενείς που
έλαβαν εικονικό φάρμακο 46,1% (95% CI: 43,4 έως 48,9) εμφάνισαν αυτό το
τελικό σημείο, με απόλυτη διαφορά 3,9% (95% CI: 7,8 έως 0,1). Και οι δύο
παράμετροι αυτών των σύνθετων τελικών σημείων, η θνησιμότητα και η
νοσηρότητα συντελούν στα θετικά αποτελέσματα του candesartan. Η θεραπεία
με candesartan cilexetil επέφερε βελτίωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά
NYHA (p=0,020).
Στην CHARM-Preserved το σύνθετο τελικό σημείο, θάνατος καρδιαγγειακής
αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας δεν
μειώθηκε στατιστικά σημαντικά (αναλογία σχετικού κινδύνου 0,89, 95% CI
0,77-1,03, p=0,118).
Η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας δεν μειώθηκε στατιστικά σημαντικά όταν
εξετάστηκε σε κάθε μία από τις τρεις μελέτες του κλινικού προγράμματος
CHARM. Εντούτοις, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας αξιολογήθηκε επίσης στο
σύνολο των ασθενών από τις μελέτες CHΑRM–Alternative και CHARM-Added
(αναλογία σχετικού κινδύνου 0,88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018) καθώς και από
τις τρεις μελέτες (αναλογία σχετικού κινδύνου 0,91, 95% CI 0,83-1,00,
p=0,055).
Η ευεργετική δράση του candesartan ήταν σταθερή, ανεξάρτητα από την ηλικία,
το φύλο και την συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Το candesartan ήταν
επίσης αποτελεσματικό σε ασθενείς που ελάμβαναν συγχρόνως βήτα-
αποκλειστές και αναστολείς ΜΕΑ, και το όφελος επετεύχθη είτε οι ασθενείς
ελάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ στις δόσεις που συστήνονται από τις
κατευθυντήριες οδηγίες είτε όχι.
Σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένη συστολική
λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤40%),
το candesartan ελαττώνει τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και την
πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, ενισχύει τη δράση της ρενίνης
στο πλάσμα και αυξάνει τη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης ΙΙ, και μειώνει τα
επίπεδα της αλδοστερόνης.
Διπλός Αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης
(ΣΡΑΑ)
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού
ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης
ΙΙ.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου, ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης του τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν
μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική
νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές
και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε
αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε
σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών
ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς
ΜΕΑ και τους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης
αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν
αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η
μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο
καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο
αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα
συμβάντα που παρουσίαζαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική
δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι
στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται
στη δραστική ουσία candesartan. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος
candesartan cilexetil η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του candesartan είναι
περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του candesartan υπό την μορφή
δισκίων συγκριτικά με το πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34%, με πολύ μικρή
μεταβλητότητα. Συνεπώς η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του δισκίου εκτιμάται σε
14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C
max
) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά
τη λήψη του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις του candesartan στον ορό αυξάνονται
γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν
παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική του candesartan που να
σχετίζονται με το φύλο. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων
του candesartan στο πλάσμα σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται
σημαντικά από την τροφή.
Το candesartan συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
(περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του candesartan είναι
0,1 l/kg.
Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Το candesartan αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο με τα ούρα και τη χολή και σε
μικρό μόνο ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι
διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έδειξαν επίδραση στο CYP2C9 και στο
CYP3A4. Σύμφωνα με τα
in vitro
δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανισθεί
in
vivo
αλληλεπίδραση με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα
ισοένζυμα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Ε1 ή CYP3A4
του κυτοχρώματος Ρ450. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του candesartan είναι
περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από χορήγηση
πολλαπλών δόσεων.
Η συνολική κάθαρση του candesartan από το πλάσμα είναι περίπου 0,37
ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική
απέκκριση του candesartan πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση
όσο και με ενεργητική σωληναριακή έκκριση. Μετά την από του στόματος
χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil ραδιοσημασμένου με
14
C, το 26%
περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως candesartan και 7% υπό τη μορφή
ανενεργού μεταβολίτη ενώ το 56% περίπου της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα
ως candesartan και 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές ομάδες πληθυσμού
Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών) η C
max
και η AUC του candesartan είναι
αυξημένες περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής
ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα
εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών για μία δεδομένη δόση candesartan cilexetil
είναι παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4. 2).
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία η C
max
και η
AUC του candesartan αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων
δόσεων περίπου 50% και 70%, αντίστοιχα, αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής (t
1/2
)
παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία. Οι αντίστοιχες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος
ημίσειας ζωής του candesartan ήταν περίπου διπλάσιος σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC του candesartan σε ασθενείς που υπόκεινται σε
αιμοκάθαρση ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία.
Σε δύο μελέτες, οι οποίες και οι δύο περιλάμβαναν ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση της μέσης AUC του candesartan περίπου
κατά 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν
υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του candesartan αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά
παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών και 6 έως <17 ετών σε δύο φαρμακοκινητικές
μελέτες με εφάπαξ δόση.
Σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών, 10 παιδιά με σωματικό βάρος 10 έως <25 kg
έλαβαν μία εφάπαξ δόση 0,2 mg/kg πόσιμου εναιωρήματος. Δεν υπήρξε καμία
συσχέτιση μεταξύ Cmax και AUC με την ηλικία ή το βάρος. Δεδομένα κάθαρσης
δεν έχουν συλλεχθεί. Ως εκ τούτου η πιθανότητα συσχέτισης μεταξύ κάθαρσης
και βάρους /ηλικίας σε αυτόν τον πληθυσμό δεν είναι γνωστή.
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως <17 ετών, 22 παιδιά έλαβαν μία εφάπαξ δόση 16 mg
δισκίο. Δεν υπήρξε καμία συσχέτιση μεταξύ Cmax και AUC με την ηλικία.
Ωστόσο το βάρος φαίνεται να συσχετίζεται σημαντικά με την Cmax (p = 0,012)
και την AUC (p = 0,011). Δεδομένα κάθαρσης δεν έχουν συλλεχθεί. Ως εκ τούτου
η πιθανότητα συσχέτισης μεταξύ κάθαρσης και βάρους/ηλικίας σε αυτόν τον
πληθυσμό δεν είναι γνωστή.
Παιδιά > 6 ετών είχαν έκθεση παρόμοια με αυτή των ενηλίκων που έλαβαν την
ίδια δόση.
Η φαρμακοκινητική του candesartan cilexetil δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας <1 έτους.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Κατά τη χορήγηση σχετικών με την κλινική χρήση δόσεων δεν υπήρξε ένδειξη
μη φυσιολογικής συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας στα όργανα-
στόχους. Σε προκλινικές μελέτες για την ασφάλεια που πραγματοποιήθηκαν σε
ποντικούς, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους, το candesartan χορηγούμενο σε
υψηλές δόσεις παρουσίασε επιδράσεις στους νεφρούς και στις παραμέτρους
των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το candesartan προκάλεσε μείωση των
παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη,
αιματοκρίτης). Η επίδραση του candesartan στους νεφρούς (όπως διάμεσος
νεφρίτιδα, διάταση σωληναρίων, βασεοφιλική απεικόνιση των κυττάρων των
ουροφόρων σωληναρίων, αύξηση των συγκεντρώσεων ουρίας και κρεατινίνης
στο πλάσμα) μπορεί να ήταν επακόλουθο της υποτασικής δράσης που οδήγησε
σε μεταβολές της νεφρικής αιμάτωσης. Επιπλέον, το candesartan προκάλεσε
υπερπλασία/ υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων. Οι αλλαγές αυτές
θεωρείται ότι προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική δράση του candesartan. Η
υπερπλασία/υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων δεν
φαίνεται να είναι κλινικής σημασίας, όταν το candesartan χορηγείται σε
θεραπευτικές δόσεις στον άνθρωπο.
Σε προκλινικές μελέτες σε νορμοτασικούς νεογέννητους και νεαρούς
αρουραίους, το candesartan προκάλεσε μείωση του σωματικού βάρους και του
βάρους της καρδιάς. Όπως και στα ενήλικα ζώα, οι επιδράσεις αυτές
θεωρούνται ότι προκύπτουν από την φαρμακολογική δράση του candesartan. Στη
χαμηλότερη δόση των 10 mg/kg η έκθεση στο candesartan ήταν μεταξύ 12πλάσια
και 78πλάσια των επιπέδων που βρέθηκαν σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών που
έλαβαν candesartan cilexetil σε δόση 0,2 mg/kg και 7πλάσια έως 54πλάσια εκείνων
που βρέθηκαν σε παιδιά ηλικίας 6 έως <17 ετών που έλαβαν candesartan cilexetil σε
δόση 16 mg. Καθώς δεν ταυτοποιήθηκε σε αυτές τις μελέτες το επίπεδο όπου δεν
παρατηρείται καμία επίδραση, το περιθώριο ασφαλείας για τις επιδράσεις στο
βάρος της καρδιάς και η κλινική σημασία του ευρήματος δεν είναι γνωστά.
Σε προχωρημένη εγκυμοσύνη έχει παρατηρηθεί εμβρυοτοξικότητα (βλ.
παράγραφο 4.6).
Δεδομένα από
in vitro
και
in vivo
μελέτες μεταλλαξογένεσης δείχνουν ότι το
candesartan δεν ασκεί μεταλλαξιογόνο δράση ή επίταση των διεργασιών
μίτωσης, σε συνθήκες κλινικής χρήσης.
Δεν υπάρχουν ενδείξεις καρκινογένεσης.
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης παίζει έναν κρίσιμο ρόλο
στην ενδομήτρια ανάπτυξη των νεφρών. Ο αποκλεισμός του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης έχει δειχθεί ότι οδηγεί σε ανώμαλη
ανάπτυξη των νεφρών σε πολύ νεαρά ποντίκια. Η χορήγηση φαρμάκων που
δρουν απευθείας στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης μπορεί να
μεταβάλλει τη φυσιολογική ανάπτυξη των νεφρών. Ως εκ τούτου, τα παιδιά
ηλικίας μικρότερης του 1 έτους δεν πρέπει να λαμβάνουν candesartan (βλ.
παράγραφο 4.3).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο αραβοσίτου
Σεβακικό διβουτύλιο
Νάτριο λαουρυλοθεϊικό
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Καρμελλόζη ασβεστιούχος
Μαγνήσιο στεατικό
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) – (μόνο για τα δισκία των 8 mg, 16 mg και 32 mg)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blister PVC/PVDC/Αλουμινίου
Συσκευασίες: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 δισκία σε κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Candesartan Krka 4 mg δισκία: 4446/23-1-2013
Candesartan Krka 8 mg δισκία: 4447/23-1-2013
Candesartan Krka 16 mg δισκία: 4448/23-1-2013
Candesartan Krka 32 mg δισκία: 4449/23-1-2013
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
23 Ιανουαρίου 2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
