SPC :
CLOVELEN F.C.TAB 75MG/TAB BTx28 TAB
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩN ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Clovelen
®
75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75mg clopidogrel (κλοπιδογρέλης), ως
besilate.
Έκδοχα: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2.6mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Ροζ, στρογγυλά και αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων
Η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε:
Ενήλικες ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (από λίγες ημέρες μέχρι
λιγότερο από 35 ημέρες), ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ημέρες
μέχρι λιγότερο από 6 μήνες), ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο.
Ενήλικες ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο:
- Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής
στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), συμπεριλαμβανομένων
των ασθενών που υποβάλλονται σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) μετά από
διαδερμική επέμβαση στεφανιαίων σε συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ
(ΑΣΟ).
- Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST, σε
συνδυασμό με ΑΣΟ, σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται συντηρητικά και είναι
κατάλληλοι να λάβουν θρομβολυτική αγωγή.
Πρόληψη αθηροθρομβωτικών και θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε κολπική μαρμαρυγή
Σε ενήλικες ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουν τουλάχιστον ένα παράγοντα
κινδύνου για αγγειακά συμβάματα, που δεν είναι δυνατό να πάρουν θεραπεία με
ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) και οι οποίοι έχουν χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η
κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε συνδυασμό με το ΑΣΟ για την πρόληψη
αθηροθρομβωτικών επεισοδίων και επεισοδίων θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένου
του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.
Για περισσότερες πληροφορίες παρακαλείσθε να ανατρέξετε στη παράγραφο 5.1.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η κλοπιδογρέλη πρέπει να δίνεται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg.
Σε ασθενείς που πάσχουν από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο:
- Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής
στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q): η αγωγή με κλοπιδογρέλη
θα πρέπει να ξεκινά με μια εφάπαξ δόση φόρτισης των 300mg και μετά, να
συνεχίζεται με 75mg μια φορά την ημέρα (με ακετυλοσαλικυλικό οξύ [ΑΣΟ] 75mg
– 325mg ημερησίως). Καθώς υψηλότερες δόσεις ΑΣΟ συσχετίσθηκαν με
υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας, συστήνεται η δόση ΑΣΟ να μην είναι
μεγαλύτερη από 100mg. Η βέλτιστη διάρκεια της αγωγής δεν έχει επίσημα
1
προσδιοριστεί. Στοιχεία κλινικών δοκιμών υποστηρίζουν τη χρήση μέχρι 12
μήνες, με το μέγιστο όφελος να παρατηρείται στους 3 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).
- Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST: η
κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75mg
ξεκινώντας με μια δόση φόρτισης των 300mg σε συνδυασμό με ΑΣΟ, με ή χωρίς
θρομβολυτικά. Για ασθενείς άνω των 75 ετών η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να
ξεκινά χωρίς δόση φόρτισης. Η συνδυασμένη θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το
συντομότερο δυνατό μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και να συνεχίζεται το
λιγότερο για τέσσερις εβδομάδες. Το όφελος από το συνδυασμό της
κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ για διάστημα μεγαλύτερο των τεσσάρων εβδομάδων δεν
έχει μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η κλοπιδογρέλη πρέπει να χορηγείται ως μια
ημερήσια δόση των 75mg. Το ΑΣΟ (75 – 100mg ημερησίως) πρέπει να αρχίζει και να
συνεχίζεται σε συνδυασμό με την κλοπιδογρέλη (βλ. παράγραφο 5.1).
Εάν ξεχαστεί μια δόση:
- Εντός λιγότερο των 12 ωρών μετά την κανονική προγραμματισμένη ώρα:
οι ασθενείς πρέπει να πάρουν τη δόση τους αμέσως και μετά να πάρουν την
επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα.
- Μετά από περισσότερο από 12 ώρες: οι ασθενείς πρέπει να πάρουν την
επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα και να μην διπλασιάσουν
τη δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κλοπιδογρέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά λόγω αμφιβολιών για την
αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
(βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο, οι
οποίοι μπορεί να παρουσιάσουν αιμορραγική προδιάθεση (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση
Είναι δυνατό να χορηγείται με ή χωρίς τροφή
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ενεργός παθολογική αιμορραγία, όπως πεπτικό έλκος ή ενδοκρανιακή
αιμορραγία.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αιμορραγία και αιματολογικές διαταραχές
Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, θα
πρέπει να διενεργείται εγκαίρως μέτρηση των έμμορφων συστατικών του αίματος,
και/ή άλλες σχετικές εξετάσεις οποτεδήποτε κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν
αιμορραγία εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Όπως
με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να είναι σε κίνδυνο αυξημένης
2
αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις και
σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με (ΑΣΟ), ηπαρίνη, αναστολείς των υποδοχέων της
γλυκοπρωτεΐνης Ilb/IIIa ή μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)
συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox-2.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κάθε σημείο αιμορραγίας
συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας αιμορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες
εβδομάδες της αγωγής και/ή μετά από επεμβατικές καρδιολογικές διαδικασίες ή
χειρουργική επέμβαση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλοπιδογρέλης με από του
στόματος αντιπηκτικά δεν συνιστάται επειδή μπορεί να αυξήσει την ένταση της
αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση
για την οποία προσωρινά δεν είναι επιθυμητή αντιαιμοπεταλιακή δράση, η
κλοπιδογρέλη θα πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Οι
ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνουν τους ιατρούς και τους οδοντιάτρους ότι
λαμβάνουν κλοπιδογρέλη, πριν από τον προγραμματισμό κάθε χειρουργικής επέμβασης
και πριν από τη λήψη κάθε νέου φαρμακευτικού προϊόντος. Η κλοπιδογρέλη παρατείνει
το χρόνο ροής και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι
έχουν βλάβες με τάση να αιμορραγήσουν (ιδιαίτερα γαστρεντερικές και ενδοφθάλμιες).
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι όταν λαμβάνουν κλοπιδογρέλη (μόνη ή σε
συνδυασμό με ΑΣΟ) ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος απ' ότι συνήθως προκειμένου
να σταματήσει η αιμορραγία, και ότι θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστη
(ως προς την εντόπιση ή τη διάρκεια)αιμορραγία στο γιατρό τους.
Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (
TTP
)
Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) μετά από χρήση
κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από μικρής διάρκειας έκθεση. Χαρακτηρίζεται από
θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία που συνδέεται είτε με
νευρολογικά ευρήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή με πυρετό. Η ΤΤΡ είναι μία δυνητικά
θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί έγκαιρη αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της
πλασμαφαίρεσης.
Πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Λόγω της έλλειψης δεδομένων, δεν μπορεί να υπάρξει σύσταση για λήψη
κλοπιδογρέλης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών μετά από οξύ ισχαιμικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Κυτόχρωμα Ρ450 2
C
19 (
CYP
2
C
19)
Φαρμακογενετική: Σε ασθενείς με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, η
κλοπιδογρέλη στις συνιστώμενες δόσεις σχηματίζει λιγότερη ποσότητα από το
δραστικό μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και έχει μικρότερη επίδραση στη λειτουργία
των αιμοπεταλίων. Εξετάσεις είναι διαθέσιμες για την ταυτοποίηση του γονότυπου του
CYP2C19.
Επειδή η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στο δραστικό μεταβολίτη της εν μέρει από το
CYP2C19, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου
αυτού θα αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του δραστικού
μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική συσχέτιση της αλληλεπίδρασης αυτής είναι
αβέβαιη. Ως προφύλαξη, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του
CYP2C19 πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο 4.5 για μια λίστα αναστολέων του
CYP2C19, βλ. επίσης παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία. Γι' αυτό η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ'
αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
3
Ηπατική δυσλειτουργία
Η εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο που μπορεί να
έχουν αιμορραγική προδιάθεση. Η κλοπιδογρέλη, επομένως θα πρέπει να χορηγείται με
προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Έκδοχα
Το Clovelen
®
περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα
δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψης λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-
γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Αντιπηκτικά από του στόματος:
Η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης και αντιπηκτικών από
του στόματος δεν συνιστάται διότι μπορεί να αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ.
παράγραφο 4.4). Αν και η χορήγηση κλοπιδογρέλης 75mg/ημέρα δεν τροποποίησε τη
φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης ή του INR (διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης) σε
ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση
κλοπιδογρέλης με βαρφαρίνη αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας λόγω ανεξάρτητων
λειτουργιών της αιμόστασης.
Αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης
Ilb
/
IIIa
:
Η κλοπιδογρέλη πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς των
υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (βλ. παράγραφο 4.4).
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ):
Το ΑΣΟ δε μετέβαλε την αναστολή που προκαλεί η
κλοπιδογρέλη στην προκαλούμενη από την ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ενώ η
κλοπιδογρέλη ενίσχυσε τη δράση του ΑΣΟ στην προκαλούμενη από το κολλαγόνο
συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500 mg ΑΣΟ δύο
φορές την ημέρα για μια ημέρα δεν αύξησε σημαντικά την παράταση του χρόνου ροής
που προκαλείται από τη λήψη της κλοπιδογρέλης. Μία φαρμακοδυναμική
αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ είναι πιθανή, με αποτέλεσμα την
αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται
με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Πάντως, η κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ χορηγήθηκαν
μαζί για διάστημα μέχρι ένα έτος (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηπαρίνη:
Σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιή άτομα η κλοπιδογρέλη δεν κατέστησε
αναγκαία τη μεταβολή της δόσης της ηπαρίνης, ούτε μετέβαλε τη δράση της ηπαρίνης
στην πήξη. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ηπαρίνης δεν επηρέασε την αναστολή της
συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη. Μία
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ηπαρίνης είναι πιθανή, με
αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα
πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).
Θρομβολυτικά:
Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλοπιδογρέλης,
εξειδικευμένων ή μη για το ινώδες θρομβολυτικών παραγόντων και ηπαρινών
αξιολογήθηκε σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα εμφάνισης
κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε, όταν τα
θρομβολυτικά φάρμακα και η ηπαρίνη συγχορηγήθηκαν με ΑΣΟ (βλ. παράγραφο 4.8).
ΜΣΑΦ:
Σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση
κλοπιδογρέλης και ναπροξένης αύξησε τη λανθάνουσα απώλεια αίματος από το
γαστρεντερικό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης μελετών αλληλεπίδρασης με άλλα ΜΣΑΦ
είναι προς το παρόν αδιευκρίνιστο εάν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας από
το γαστρεντερικό με όλα τα ΜΣΑΦ. Συνεπώς τα ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των
αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox-2 και η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να συγχορηγούνται
με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες:
4
Επειδή η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εν μέρει μέσω του CYP2C19 για να προκύψει ο
δραστικός μεταβολίτης της, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τη
δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται ότι θα έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του
δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική συσχέτιση της αλληλεπίδρασης
αυτής είναι αβέβαιη. Ως προφύλαξη, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων
αναστολέων του CYP2C19 πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP2C19 περιλαμβάνουν την ομεπραζόλη
και την εσομεπραζόλη, τη φλουβοξαμίνη, τη φλουοξετίνη, τη μοκλοβεμίδη, τη
βορικοναζόλη, τη φλουκοναζόλη, την τικλοπιδίνη, τη σιπροφλοξασίνη, τη σιμετιδίνη,
την καρβαμαζεπίνη, την οξκαρβαζεπίνη και τη χλωραμφαινικόλη.
Αναστολείς της Αντλίας Πρωτονίων (ΑΑΠ)
Η χορήγηση 80
mg
ομεπραζόλης εφάπαξ ημερησίως, είτε στον ίδιο χρόνο με την
κλοπιδογρέλη, είτε με 12 ώρες μεταξύ των χορηγήσεων των δύο φαρμάκων, μείωσε την
έκθεση του δραστικού μεταβολίτη κατά 45% (δόση φόρτισης) και 40% (δόση
συντήρησης). Η μείωση σχετίστηκε με 39% (δόση φόρτισης) και 21% (δόση
συντήρησης) μείωση της αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η
εσομεπραζόλη αναμένεται να έχει παρόμοια αλληλεπίδραση με την κλοπιδογρέλη.
Αντιφατικά δεδομένα για τις κλινικές επιπλοκές αυτής της φαρμακοκινητικής
(ΦΚ)/φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) αλληλεπίδρασης αναφορικά με μείζονα καρδιαγγειακά
συμβάματα έχουν αναφερθεί από μελέτες παρατήρησης και κλινικές μελέτες. Ως
προφύλαξη, η ταυτόχρονη χρήση ομεπραζόλης ή εσομεπραζόλης πρέπει να
αποθαρρύνεται (βλ. παρ. 4.4).
Λιγότερο έντονες μειώσεις της έκθεσης του μεταβολίτη έχει παρατηρηθεί με την
παντοπραζόλη ή τη λανσοπραζόλη.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του δραστικού μεταβολίτη μειώθηκε κατά 20% (δόση
φόρτισης) και κατά 14% (δόση συντήρησης) κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης αγωγής
με 80mg παντοπραζόλης εφάπαξ ημερησίως. Αυτό συσχετίστηκε με μείωση της μέσης
αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων κατά 15% και 11% αντίστοιχα. Τα
αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η κλοπιδογρέλη μπορεί να χορηγείται με την
παντοπραζόλη.
Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα γαστρικά
οξέα όπως οι Η2 αποκλειστές (με εξαίρεση τη σιμετιδίνη, η οποία είναι αναστολέας του
CYP2C19) ή τα αντιόξινα επηρεάζουν την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Ένας αριθμός κλινικών μελετών έχουν γίνει με την κλοπιδογρέλη και άλλα
συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα
φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων. Δεν παρατηρήθηκαν
κλινικά σημαντικές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις, όταν η κλοπιδογρέλη
συγχορηγήθηκε με ατενολόλη, νιφεδιπίνη, ή με συνδυασμό ατενολόλης και νιφεδιπίνης.
Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική δράση της κλοπιδογρέλης δεν επηρεάστηκε σημαντικά
με τη συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης ή οιστρογόνων.
Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης ή της θεοφυλλίνης δε μεταβλήθηκε με τη
συγχορήγηση της κλοπιδογρέλης. Τα αντιόξινα δε μετέβαλαν το βαθμό της
απορρόφησης της κλοπιδογρέλης.
Δεδομένα από την μελέτη CAPRIE υποδεικνύουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη, οι
οποίες μεταβολίζονται από το CYP2C9, μπορούν να συγχορηγηθούν με ασφάλεια με την
κλοπιδογρέλη.
Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά
προϊόντα που περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης
της κλοπιδογρέλης με μερικά φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται συχνά σε
ασθενείς με αθηροθρομβωτική ασθένεια. Ωστόσο, ασθενείς που συμμετείχαν στις
5
κλινικές δοκιμές με την κλοπιδογρέλη έλαβαν μια ποικιλία συγχορηγούμενων
φαρμακευτικών προϊόντων συμπεριλαμβανομένων των διουρητικών, των β-
αναστολέων, των ανταγωνιστών του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης
(αναστολείς ΜΕΑ), των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου, των παραγόντων μείωσης
των επιπέδων χοληστερόλης, των αγγειοδιασταλτικών των στεφανιαίων αγγείων, των
αντιδιαβητικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), των
αντιεπιληπτικών παραγόντων και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της
γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa χωρίς ευρήματα κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων
αλληλεπιδράσεων.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στην κλοπιδογρέλη κατά
την εγκυμοσύνη, είναι προτιμότερο να μη χρησιμοποιείται η κλοπιδογρέλη κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης ως μέτρο προφύλαξης.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην
εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη
(βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της κλοπιδογρέλης στο μητρικό γάλα. Ως μέτρο
προφύλαξης, η γαλουχία δεν θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας
με κλοπιδογρέλη.
Γονιμότητα
Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καταδειχθεί ότι επηρεάζει τη γονιμότητα σε μελέτες με ζώα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης
και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ασφάλεια της κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκε σε περισσότερους από 44.000 ασθενείς
που έχουν συμμετάσχει σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από
12.000 ασθενών που έκαναν θεραπεία για 1 χρόνο ή περισσότερο. Συνολικά η
κλοπιδογρέλη 75mg ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με το AΣΟ 325mg ημερησίως στη
μελέτη CAPRIE, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή. Οι κλινικά
συνδεόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT και ACTIVE-A περιγράφονται παρακάτω. Επιπλέον της
εμπειρίας από τις κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί
αυθορμήτως.
Η αιμορραγία είναι η πιο συχνή αντίδραση που αναφέρθηκε τόσο σε κλινικές μελέτες
όσο και με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, όπου
αναφέρθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας.
Σε ασθενείς της μελέτης CAPRIE, που έλαβαν θεραπεία είτε με κλοπιδογρέλη είτε με
ΑΣΟ, η συνολική συχνότητα κάθε είδους αιμορραγίας ήταν 9,3%. Η συχνότητα
εμφάνισης σοβαρών περιστατικών ήταν παρόμοια για την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.
Στη μελέτη CURE, δεν παρουσιάστηκαν επιπλέον μείζονες αιμορραγίες με τον
συνδυασμό κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ σε διάστημα 7 ημερών μετά την επέμβαση
αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, σε ασθενείς που σταμάτησαν τη θεραπεία
περισσότερες από 5 ημέρες πριν τη χειρουργική επέμβαση. Σε ασθενείς που συνέχισαν
την αγωγή εντός 5 ημερών από την επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, η
συχνότητα των επεισοδίων ήταν 9,6% για την κλοπιδογρέλη με ΑΣΟ και 6,3% για το
εικονικό φάρμακο με ΑΣΟ.
Στη μελέτη CLARITY, υπήρχε συνολική αύξηση των αιμορραγιών στην ομάδα
κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου με ΑΣΟ. Η συχνότητα
6
εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Τα
αποτελέσματα αυτά ισχύουν και για τις υποομάδες ασθενών όπως ορίζονται από
χαρακτηριστικά αναφοράς και από τον τύπο της θεραπείας με θρομβολυτικά ή ηπαρίνη.
Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής μείζονος αιμορραγίας ή
εγκεφαλικής αιμορραγίας ήταν χαμηλό και παρόμοιο εντός των δύο ομάδων.
Στη μελέτη ACTIVE-A, το ποσοστό της μείζονος αιμορραγίας ήταν μεγαλύτερο στην
ομάδα της κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου (6,7% έναντι
4,3%). Η μείζων αιμορραγία ήταν κυρίως εξωκρανιακής προέλευσης και στις δύο
ομάδες (5,3% στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ 3,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου
+ ΑΣΟ), κυρίως από το γαστρεντερικό σωλήνα (3,5% έναντι 1,8%). Υπήρξε μια αύξηση
της ενδοκρανιακής αιμορραγίας στην ομάδα αγωγής με κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ
συγκρινόμενη με την ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (1,4% έναντι 0,8%
αντίστοιχα). Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά των
θανατηφόρων αιμορραγιών (1,1% στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ και 0,7% στην
ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ) και του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου (0,8% και 0,6%, αντίστοιχα) μεταξύ των ομάδων.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που είτε εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών
μελετών είτε αναφέρθηκαν αυθορμήτως παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί. Η
συχνότητά τους ορίζεται με βάση τις ακόλουθες παραδοχές: συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ
σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Κατηγορία
Οργανικό
Σύστημα
Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες Πολύ Σπάνιες
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία,
λευκοπενία,
ηωσινοφιλία
Ουδετεροπενία,
συμπεριλαμβανομέν
ης της σοβαρής
ουδετεροπενίας
Θρομβωτική
θρομβοπενική
πορφύρα (ΤΤΡ) (βλ.
παράγραφο 4.4),
απλαστική αναιμία,
πανκυτταροπενία,
ακοκκιοκυτταραιμία
, σοβαρή
θρομβοπενία,
κοκκιοκυτταροπενία
, αναιμία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Ορονοσία,
αναφυλακτοειδείς
αντιδράσεις
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Ψευδαισθήσεις,
σύγχυση
7
Διαταραχές
νευρικού
συστήματος
Ενδοκρανιακή
αιμορραγία
(αναφέρθηκαν
ορισμένες
περιπτώσεις με
θανατηφόρο
έκβαση),
κεφαλαλγία,
παραισθησία,
ζάλη
Διαταραχές της
γεύσης
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αιμορραγίες του
οφθαλμού
(επιπεφυκότος,
ενδοφθάλμια,
αμφιβληστροειδού
ς)
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Αγγειακές
διαταραχές
Αιμάτωμα Σοβαρή αιμορραγία,
αιμορραγία από το
εγχειρητικό τραύμα,
αγγειίτιδα, υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Επίσταξη Αιμορραγία από την
αναπνευστική οδό
(αιμόπτυση,
πνευμονική
αιμορραγία),
βρογχόσπασμος,
διάμεση
πνευμονίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Αιμορραγία
του
γαστρεντερικο
ύ σωλήνα,
διάρροια,
κοιλιακό
άλγος,
δυσπεψία
Γαστρικό έλκος
και
δωδεκαδακτυλικό
έλκος,
γαστρίτιδα,
έμετος, ναυτία,
δυσκοιλιότητα,
μετεωρισμός
Οπισθοπεριτοναϊκή
αιμορραγία
Γαστρεντερική και
οπισθοπεριτοναϊκή
αιμορραγία με
θανατηφόρο έκβαση,
παγκρεατίτιδα,
κολίτιδα
(συμπεριλαμβανομέν
ης της ελκώδους ή
λεμφοκυτταρικής
κολίτιδας),
στοματίτιδα
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Οξεία ηπατική
ανεπάρκεια,
ηπατίτιδα, μη
φυσιολογικές
δοκιμασίες ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Μώλωπας Εξάνθημα,
κνησμός,
αιμορραγία από
το δέρμα
(πορφύρα)
Πομφολυγώδης
δερματίτιδα (τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση,
σύνδρομο Stevens-
Johnson, πολύμορφο
ερύθημα),
αγγειοοίδημα,
ερυθηματώδες
εξάνθημα, κνίδωση,
έκζεμα, ομαλός
8
λειχήνας
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος, και
του συνδετικού
ιστού
Μυοσκελετική
αιμορραγία
(αίμαρθρο),
αρθρίτιδα,
αρθραλγία, μυαλγία
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Αιματουρία Σπειραματονεφρίτιδ
α, αυξημένη
κρεατινίνηςαίματος
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Αιμορραγία
στη θέση
παρακέντησης
Πυρετός
Παρακλινικές
εξετάσεις
Παρατεταμένος
χρόνος ροής,
μειωμένος
αριθμός
ουδετερόφιλων,
μειωμένος
αριθμός
αιμοπεταλίων
4.9 Υπερδοσολογία
Υπερδοσολογία μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης μπορεί να οδηγήσει σε παράταση
του χρόνου ροής και επακόλουθες αιμορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθούν
αιμορραγίες θα πρέπει να εξεταστεί ποια είναι η κατάλληλη αγωγή.
Δεν έχει βρεθεί αντίδοτο της φαρμακολογικής δράσης της κλοπιδογρέλης. Εάν
απαιτείται άμεση διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου ροής, η μετάγγιση
αιμοπεταλίων μπορεί να αναστρέψει τα αποτελέσματα της κλοπιδογρέλης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός
ηπαρίνης.
Κωδικός ATC: B01AC04.
Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι
αναστολέας της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη πρέπει να
μεταβολιστεί από τα ένζυμα του CYP450 για να παράξει το δραστικό μεταβολίτη που
αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ο δραστικός μεταβολίτης της
κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP)
με τον υποδοχέα Ρ2Υ
12
των αιμοπεταλίων, και την επακόλουθη ενεργοποίηση, μέσω της
ADP, του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας με τον τρόπο
αυτό τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης σύζευξης, τα
εκτεθειμένα αιμοπετάλια επηρεάζονται για το υπόλοιπο του χρόνου ζωής τους (κατά
προσέγγιση 7-10 ημέρες) και η ανάκτηση της φυσιολογικής λειτουργίας των
αιμοπεταλίων συμβαίνει με ρυθμό ανάλογο με το ρυθμό ανανέωσης των αιμοπεταλίων.
Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από αγωνιστές άλλους από την
ADP, αναστέλλεται, επίσης, από την παρεμπόδιση της ενίσχυσης της ενεργοποίησης
από την απελευθερούμενη ADP.
Επειδή ο δραστικός μεταβολίτης προκύπτει από τα ένζυμα CYP450, ορισμένα από τα
οποία παρουσιάζουν πολυμορφισμούς ή υπόκεινται σε αναστολή από άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς επαρκή αναστολή των
αιμοπεταλίων.
Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της
προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από τη πρώτη ημέρα. Η
9
αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3ης
και 7ης ημέρας. Στη σταθερή κατάστασης, η αναστολή της αιμοπεταλιακής
συσσώρευσης που παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα, ήταν της τάξης του 40 %
έως 60%. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά
στα αρχικά επίπεδα, γενικά μέσα σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 5
διπλές-τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 88.000 ασθενείς: η CAPRIE,
μία μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και οι CURE, CLARITY,
COMMIT και ACTIVE-A, μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού
φαρμάκου, όπου και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με
ΑΣΟ και άλλη συγκεκριμένη θεραπεία.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή
εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσος
Η μελέτη CAPRIE συμπεριέλαβε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση, που είχε εκδηλωθεί
με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (<35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο (μεταξύ 7 ημέρες και 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική
αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε ομάδες κλοπιδογρέλης 75
mg/ημέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ημέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια. Στην
υποομάδα με έμφραγμα του μυοκαρδίου οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ
για τις πρώτες λίγες ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών
επεισοδίων (σύνθετο τελικό σημείο αξιολόγησης εμφράγματος του μυοκαρδίου,
ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου)
συγκρινόμενη με ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο στατιστικής ανάλυσης με σκοπό
την θεραπεία, 939 επεισόδια εξετάστηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης, και 1.020
επεισόδια με ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 έως 16,4], p
= 0,045) που αναλογικά σημαίνει ότι σε κάθε 1000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή επί 2
χρόνια αντιστοιχούν 10 [CI: 0 έως 20] επιπρόσθετοι ασθενείς που προφυλάχθηκαν από
νέο ισχαιμικό επεισόδιο. Ανάλυση της συνολικής θνησιμότητας ως δευτερεύον
καταληκτικό σημείο δεν έδειξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ της κλοπιδογρέλης
(5,8%) και του ΑΣΟ (6,0%).
Σε μια ανάλυση υποομάδων ανά κατάσταση (έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και ΠΑΝ) το όφελος αποδείχθηκε μέγιστο
(επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p=0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί
λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου)
(RRR = 23,7%, Cl: 8,9 έως 36,2) και μικρότερο (όχι σημαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε
ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (RRR = 7,3%, Cl: -5,7 έως 18,7 [p=0,258]).
Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί στη δοκιμή με μόνη αιτιολογία πρόσφατου
εμφράγματος του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθμητικά κατώτερη αλλά χωρίς
στατιστικά σημαντική διαφορά από το ΑΣΟ (RRR = -4,0%, Cl: -22,5 έως 11,7 [p=0,639]).
Επιπλέον η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την ηλικία έδειξε ότι το όφελος από την
κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν μικρότερο από εκείνο που
παρατηρήθηκε σε ασθενείς < 75 ετών.
Επειδή η μελέτη CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των
επί μέρους υποομάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική ελάττωση του
κινδύνου στις υποομάδες με κατάσταση είναι πραγματικές, ή αποτέλεσμα τύχης.
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
Η μελέτη CURE συμπεριέλαβε 12.562 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς
ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς
κύμα Q), που προσήλθαν μέσα σε 24 ώρες μετά την εμφάνιση του πιο πρόσφατου
επεισοδίου θωρακικού άλγους ή συμπτωμάτων συμβατών με ισχαιμία. Οι ασθενείς
απαιτήθηκε να έχουν είτε ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές συμβατές με νέα ισχαιμία
10
ή αύξηση των καρδιακών ενζύμων ή τροπονίνης Ι ή Τ τουλάχιστον δύο φορές πάνω από
το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη (300mg
δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 75mg/ημερησίως, Ν=6.259) ή εικονικό φάρμακο
(Ν=6.303), και τα δύο χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ (75-325mg εφάπαξ
ημερησίως) και άλλες καθιερωμένες αγωγές. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή μέχρι και
ένα χρόνο. Στη μελέτη CURE, σε 823 (6,6%) ασθενείς συγχορηγήθηκαν ανταγωνιστές
των υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Ηπαρίνες χορηγήθηκαν σε περισσότερο από το
90% των ασθενών και ο σχετικός ρυθμός αιμορραγίας μεταξύ κλοπιδογρέλης και
εικονικού φαρμάκου δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση ηπαρίνης.
Ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο
[θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), ή αγγειακό
επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 719 (11,4%) στην ομάδα
του εικονικού φαρμάκου, με 20% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 10%-28%,
p=0,00009) για την ομάδα της κλοπιδογρέλης (17% σχετική μείωση του κινδύνου όταν
οι ασθενείς ήταν υπό συντηρητική αγωγή, 29% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση
διαδερμικής διαυλικής αγγειοπλαστικής στεφανιαίων (PTCA) με ή χωρίς τοποθέτηση
ενδοπρόθεσης (stent) στα στεφανιαία και 10% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση
αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG). Προλήφθηκαν νέα καρδιαγγειακά επεισόδια
(πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης), με σχετικές μειώσεις του κινδύνου της τάξεως
του 22% (CI:8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4) 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5,34,3) και
14% (CI: -31,6, 44,2), κατά τη διάρκεια των διαστημάτων της μελέτης 0-1, 1-3, 3-6, 6-9,
και 9-12 μήνες, αντίστοιχα. Συνεπώς, μετά τους 3 μήνες αγωγής, το όφελος που
παρατηρήθηκε στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ δεν αυξήθηκε περαιτέρω ενώ ο
κίνδυνος αιμορραγίας παρέμεινε (βλ. παράγραφο 4.4).
Η χρήση της κλοπιδογρέλης στην CURE συσχετίστηκε με μείωση της ανάγκης για
θρομβολυτική αγωγή (RRR=43,3%, CI: 24,3%, 57%) και αναστολείς υποδοχέων
γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).
Ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς το σύνθετο πρωτεύον
καταληκτικό σημείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου
(ΜΙ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία] ήταν 1.035 (16,5%) στην
ομάδα της κλοπιδογρέλης και 1.187(18,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με
14% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 6%-21%, p=0,0005) για την ομάδα της
κλοπιδογρέλης. Αυτό το όφελος προκύπτει κυρίως από τη στατιστικώς σημαντική
μείωση της συχνότητας εμφάνισης του εμφράγματος του μυοκαρδίου [287 (4,6%) στην
ομάδα της κλοπιδογρέλης και 363 (5,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου]. Δεν
παρατηρήθηκε επίδραση στη συχνότητα επανεισαγωγής σε νοσοκομείο για ασταθή
στηθάγχη.
Τα αποτελέσματα όπως εκτιμήθηκαν σε πληθυσμούς με διαφορετικά χαρακτηριστικά
(π.χ. ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q, χαμηλό έως υψηλό
κίνδυνο, ύπαρξη διαβήτη, ανάγκη επέμβασης επαναγγείωσης, ηλικία, φύλο, κ.λπ.) ήταν
σύμφωνα με τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης. Συγκεκριμένα, σε μια post
-
hoc ανάλυση 2.172 ασθενών (17% του συνολικού πληθυσμού ασθενών της μελέτης
CURE), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) (Stent-CURE), τα
δεδομένα έδειξαν ότι, όταν η κλοπιδογρέλη συγκρίνεται με το εικονικό φάρμακο,
καταδεικνύεται σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 26,2% στους
ασθενείς που ελάμβαναν κλοπιδογρέλη ως προς το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό
σημείο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο) και επίσης μια σημαντική μείωση κατά 23,9% του σχετικού
κινδύνου ως προς το σύνθετο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος από
καρδιαγγειακά αίτια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή
ανθεκτική ισχαιμία). Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της κλοπιδογρέλης σε αυτήν την
υπο-ομάδα ασθενών δεν δημιούργησε κάποιο ιδιαίτερο πρόβλημα. Συνεπώς, τα
11
αποτελέσματα από αυτό το υπο-σύνολο συμφωνούν με τα συνολικά αποτελέσματα της
δοκιμής.
Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με την κλοπιδογρέλη ήταν ανεξάρτητα από άλλες
θεραπείες που χορηγούνται οξέως ή χρονίως για καρδιαγγειακά νοσήματα (όπως
ηπαρίνη/ηπαρίνες μικρού μοριακού βάρους (ΗΜΜΒ), ανταγωνιστές υποδοχέων της
γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa, υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, β-αναστολείς και
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης). Η αποτελεσματικότητα της
κλοπιδογρέλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη δόση του ΑΣΟ (75-325mg μια φορά
ημερησίως).
Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST, η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχουν αξιολογηθεί σε δύο
τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές-τυφλές μελέτες, την
CLARITY και την COMMIT.
Η δοκιμή CLARITY συμπεριέλαβε 3.491 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν εντός 12 ωρών
από την έναρξη της ST ανάσπασης έμφραγμα του μυοκαρδίου και προγραμματίστηκε να
ξεκινήσουν θρομβολυτική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (300mg ως δόση
φάρτισης και στη συνέχεια 75mg/ημέρα, n=1.752) ή εικονικό φάρμακο (n=1.739) και
στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασμό με ΑΣΟ (150 έως 325mg ως δόση φόρτισης και στη
συνέχεια 75 έως 162mg/ημέρα), με έναν ινωδολυτικό παράγοντα και, όταν χρειαζόταν,
με ηπαρίνη. Οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για 30 ημέρες. Το πρωτεύον
καταληκτικό σημείο αξιολόγησης ήταν η παρουσία αποφραγμένης εξαιτίας εμφράκτου
στεφανιαίας αρτηρίας στην αγγειογραφία πριν από την έξοδο του ασθενούς από το
νοσοκομείο, ή θάνατος ή υποτροπιάζον έμφραγμα του μυοκαρδίου πριν τη
στεφανιογραφία. Για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία, το πρωτεύον
καταληκτικό σημείο αξιολόγησης ήταν ο θάνατος ή το υποτροπιάζον έμφραγμα του
μυοκαρδίου την Ημέρα 8 ή κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Ο πληθυσμός των
ασθενών συμπεριελάμβανε 19,7% γυναίκες και 29,2% ασθενείς ≥ 65 ετών. Ένα σύνολο
99,7% των ασθενών έλαβε ινωδολυτικά (ινωδο-ειδικά: 68,7%, μη ινωδο-ειδικά: 31,1%),
89,5% ηπαρίνη, 78,7% β-αναστολείς, 54,7% β-αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτασίνης και 63% στατίνες.
Ποσοστό δεκαπέντε τοις εκατό (15,0%) των ασθενών στην ομάδα της κλοπιδογρέλης
και 21,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έφτασε στο πρωτεύον καταληκτικό
σημείο αξιολόγησης, αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 6,7% και 36% πιθανή
μείωση χάριν της κλοπιδογρέλης (95% CI: 24,47%, p<0,001), κυρίως σχετιζόμενες με
μείωση του αποφρακτικού αρτηριακού εμφράκτου. Το όφελος αυτό υπήρχε σε όλες τις
προκαθορισμένες υποομάδες συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του φύλου του
ασθενούς, της εντόπισης του εμφράκτου και του τύπου του ινωδολυτικού ή της
ηπαρίνης που χρησιμοποιήθηκε.
Η δοκιμή COMMIT με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 συμπεριέλαβε 45.852 ασθενείς οι
οποίοι παρουσίασαν εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων υποψία
εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάλογες ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις (π.χ.
ανάσπαση ST, κατάσπαση ST ή αριστερό σκελικό αποκλεισμό). Οι ασθενείς έλαβαν
κλοπιδογρέλη (75mg/ημέρα, n=22.961) ή εικονικό φάρμακο (n=22.891), σε συνδυασμό
με ΑΣΟ (162mg/ημέρα), για 28 ημέρες ή μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο. Τα σύνθετα
πρωτεύοντα καταληκτικά σημείο ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και η πρώτη
εμφάνιση επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου. Ο πληθυσμός
περιελάμβανε 27,8% γυναίκες, 58,4% ασθενείς ≥ 60 ετών (26% ≥ 70 ετών) και 54,5%
ασθενείς που λάμβαναν ινωδολυτικά.
Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά το σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία
κατά΄7% (p=0,029) και το σχετικό κίνδυνο του συνδυασμού επανέμφραξης, αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9% (p=0,002), αντιπροσωπεύοντας απόλυτη
μείωση κατά 0,5% και 0,9% αντίστοιχα. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό για την ηλικία,
το φύλο και την χορήγηση ή όχι θρομβολυτικών και παρατηρήθηκε εντός 24 ωρών.
12
Κολπική μαρμαρυγή
Οι μελέτες ACTIVE-W και ACTIVE-A, διαφορετικές δοκιμές του προγράμματος ACTIVE,
συμπεριέλαβαν ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ), οι οποίοι είχαν τουλάχιστον
έναν παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συμβάματα. Βάσει των κριτηρίων εισαγωγής,
οι ιατροί ενέταξαν ασθενείς στην ACTIVE-W εάν ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με
ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) (όπως η βαρφαρίνη). Η μελέτη ACTIVE-A
περιελάμβανε ασθενείς που δεν μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με ΑΒΚ επειδή δεν
μπορούσαν ή δεν επιθυμούσαν να λάβουν την αγωγή.
Η μελέτη ACTIVE-W κατέδειξε ότι η αγωγή με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ήταν πιο
αποτελεσματική από την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.
Η μελέτη ACTIVE-A (N=7.554) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία συνέκρινε την κλοπιδογρέλη
75mg/ημέρα + ΑΣΟ (Ν=3.772) με εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (Ν=3.782). Η συνιστώμενη
δόση για το ΑΣΟ ήταν 75 έως 100mg/ημέρα. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή έως και 5
χρόνια.
Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο πρόγραμμα ACTIVE ήταν εκείνοι που
παρουσιάστηκαν με αποδεδειγμένη ΚΜ, δηλ. είτε με μόνιμη ΚΜ ή με τουλάχιστον 2
επεισόδια διαλείπουσας ΚΜ στους τελευταίους 6 μήνες, και είχαν τουλάχιστον έναν
από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: ηλικία ≥ 75 ετών, ή ηλικία 55 έως 74 ετών
και είτε σακχαρώδη διαβήτη που απαιτούσε θεραπεία με φάρμακα, είτε αποδεδειγμένο
προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή αποδεδειγμένη στεφανιαία νόσο, ήταν
σε αγωγή για συστηματική υπέρταση, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,
παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ), ή συστηματικό εμβολισμό εκτός ΚΝΣ,
δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας <
45% ή αποδεδειγμένη περιφερική αγγειακή νόσο. Η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,0
(εύρος 0-6).
Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού για ασθενείς που καταγράφηκαν ήταν έλκος πεπτικού
εντός των τελευταίων 6 μηνών, προηγούμενη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, σοβαρή
θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <50 x 10
9
/l), απαίτηση για κλοπιδογρέλη ή από του
στόματος αντιπηκτικά (ΑΣΑΠ), ή δυσανεξία σε οποιαδήποτε από τις δύο ουσίες.
Εβδομήντα τρία τοις εκατό (73%) των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ACTIVE-A
δεν μπορούσαν να λάβουν ΑΒΚ λόγω της αξιολόγησης του ιατρού, αδυναμίας
συμμόρφωσης για την παρακολούθηση του INR (διεθνής ομαλοποιημένη σχέση),
προδιάθεσης για πτώση ή τραυματισμό της κεφαλής, ή συγκεκριμένου κινδύνου
αιμορραγίας, για το 26% των ασθενών, η απόφαση του ιατρού βασίστηκε στη μη
επιθυμία του ασθενούς να λάβει ΑΒΚ.
Ο πληθυσμός των ασθενών συμπεριέλαβε γυναίκες κατά το 41,8%. Η μέση ηλικία ήταν
71 έτη, το 41,6% των ασθενών ήταν ≥ 75 ετών. Ένα σύνολο 23,0% των ασθενών
λάμβαναν αντιαρρυθμικά, 52,1% βήτα-αποκλειστές, 54,6% αναστολείς του ΜΕΑ και
25,4% στατίνες.
Ο αριθμός των ασθενών, οι οποίοι έφτασαν σε ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο
(χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ΕΜ,
συστηματικός εμβολισμός εκτός ΚΝΣ ή αγγειακό θάνατο) ήταν 832 (22,1%) στην
ομάδα που αντιμετωπίστηκε με κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 924 (24,4%) στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου 11,1%, 95% CI 2,4% έως
19,1%, p=0,013), κυρίως λόγω μιας μεγάλης μείωσης της συχνότητας των αγγειακών
εγκεφαλικών επεισοδίων. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια συνέβησαν σε 296 (7,8%)
ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 408 (10,8%) ασθενείς που έλαβαν
εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου, 28,4%, 95% CI, 16,8% έως
38,3%, p=0,00001).
Παιδιατρικός πληθυσμός
13
Σε μια μελέτη κλιμακούμενης δοσολογίας 86 νεογνών ή βρεφών έως 24 μηνών σε
κίνδυνο θρόμβωσης (PICOLO), η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε σε διαδοχικές δόσεις των
0,01, 0,1 και 0,2mg/kg σε νεογνά και βρέφη και 0,15mg/kg μόνο σε νεογνά. Η δόση των
0,2mg/kg πέτυχε τη μέση ποσοστιαία αναστολή της τάξης του 49,3% (5 μΜ ADP –
επαγώμενη συσσώρευση αιμοπεταλίων), η οποία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των
ενηλίκων που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη 75mg/ημέρα.
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη (CLARINET), 906
παιδιατρικοί ασθενείς (νεογνά και βρέφη) με κυανωτική συγγενή καρδιακή νόσο που
αντιμετωπίζεται παρηγορητικά με αρτηριακή παράκαμψη από τη συστηματική προς την
πνευμονική κυκλοφορία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κλοπιδογρέλη 0,2mg/kg
(n=467) ή εικονικό φάρμακο (n=439) μαζί με ταυτόχρονη θεραπεία μέχρι το χρόνο του
χειρουργείου σε δεύτερη φάση. Ο μέσος χρόνος μεταξύ της παρηγορητικής
αντιμετώπισης με παράκαμψη και της πρώτης χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος
της μελέτης ήταν 20 ημέρες. Κατά προσέγγιση 88% των ασθενών έλαβαν ταυτόχρονα
ΑΣΟ (εύρος 1 έως 23mg/kg/ημέρα). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων
στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου, θρόμβωσης της παράκαμψης ή
παρέμβασης σχετιζόμενης με την καρδιά πριν από την ηλικία των 120 ημερών μετά από
επεισόδιο που θεωρήθηκε θρομβωτικής φύσης [89 (19,1%) για την ομάδα κλοπιδογρέλης
και 90 (20,5%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου] (βλ. παράγραφο 4.2). Η αιμορραγία
ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και στις δύο ομάδες
κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου, ωστόσο, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά
στο ποσοστό αιμορραγίας μεταξύ των ομάδων. Στη μακροχρόνια παρακολούθηση της
ασφάλειας αυτής της μελέτης, 26 ασθενείς με την παράκαμψη ακόμα υφιστάμενη σε
ηλικία ενός έτους έλαβαν κλοπιδογρέλη έως την ηλικία των 18 μηνών. Καμία
καινούργια ανησυχία για την ασφάλεια δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια αυτής της
μακροχρόνιας παρακολούθησης.
Οι δοκιμές CLARINET και PICOLO διενεργήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα συσταθέν
διάλυμα κλοπιδογρέλης. Σε μια σχετική μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε ενήλικες, το
συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης έδειξε παρόμοια έκταση και ελάχιστα υψηλότερο
ποσοστό απορρόφησης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη συγκριτικά
με το εγκεκριμένο δισκίο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg από του στόματος, η
κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Το μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης
κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (κατά προσέγγιση 2,2-2,5ng/ml μετά από εφάπαξ δόση 75mg
από του στόματος) εμφανίστηκε περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η
απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50% με βάση τη μέτρηση αποβολής των μεταβολιτών
της κλοπιδογρέλης στα ούρα.
Κατανομή
Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) μεταβολίτης της, δεσμεύονται
αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα) in
vitro. Η δέσμευση in
vitro δεν φτάνει μέχρι κορεσμού για ένα ευρύ φάσμα συγκέντρωσης.
Μεταβολισμός
Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. In vitro και in vivo, η κλοπιδογρέλη
μεταβολίζεται μέσω δύο κύριων μεταβολικών οδών: μια κατά την οποία με τη
μεσολάβηση εστερασών υδρολύεται στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος
(85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και μια με τη μεσολάβηση πολλαπλών
κυτοχρωμάτων Ρ450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται αρχικά στον ενδιάμεσο
μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Επακόλουθος μεταβολισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-
oxo-clopidogrel έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία του δραστικού μεταβολίτη, ένα
14
παράγωγο θειόλης. In
vitro, αυτή η μεταβολική οδός ρυθμίζεται από τα CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 και CYP2B6.
Ο ενεργός μεταβολίτης θειόλη, ο οποίος απομονώθηκε in
vitro
,
συνδέεται γρήγορα και μη
αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των
αιμοπεταλίων.
Η Cmax του δραστικού μεταβολίτη είναι διπλάσια μετά από εφάπαξ δόση φόρτισης των
300mg όπως είναι μετά από τέσσερις ημέρες με δόση συντήρησης των 75mg. Η Cmax
παρατηρείται κατά προσέγγιση μετά από 30 έως 60 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.
Απέκκριση
Στον άνθρωπο, μετά από μία από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με
14
C, 50% περίπου αποβάλλεται με τα ούρα και 46% περίπου με τα κόπρανα σε διάστημα
120 ωρών μετά από τη λήψη της δόσης. Μετά από εφάπαξ δόση 75mg από του
στόματος, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας
απέκκρισης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8 ώρες, μετά από
την εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Φαρμακογενετική
Το CYP2C19 εμπλέκεται στη δημιουργία και του δραστικού μεταβολίτη και του
ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Η φαρμακοκινητική και η αντιαιμοπεταλιακή
δράση του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, όπως μετρήθηκαν με ex
vivo
μετρήσεις της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα με το γονότυπο του
CYP2C19.
Το αλληλόμορφο CYP2C19*1 αντιστοιχεί σε πλήρως λειτουργικό μεταβολισμό, ενώ τα
αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 είναι μη λειτουργικά. Τα αλληλόμορφα
CYP2C19*2 και CYP2C19*3 ευθύνονται για την πλειοψηφία των αλληλόμορφων με
μειωμένη λειτουργία στους Καυκάσιους (85%) και στους Ασιάτες (99%) με μειωμένη
μεταβολική λειτουργία.
Άλλα αλληλόμορφα που σχετίζονται με απόντα ή μειωμένο μεταβολισμό είναι λιγότερο
συχνά και περιλαμβάνουν τα CYP2C19*4, *5, *6, *7 και *8. Ένας ασθενής με μειωμένη
μεταβολική λειτουργία θα διαθέτει δύο αλληλόμορφα με έλλειψη λειτουργίας όπως
ορίζεται παραπάνω. Δημοσιευμένες συχνότητες γονοτύπων του CYP2C19 με μειωμένη
μεταβολική λειτουργία είναι κατά προσέγγιση 2% για τους Καυκάσιους , 4% για τους
Μαύρους και 14% για τους Κινέζους. Υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμασίες για τον ορισμό
του γονοτύπου του CYP2C19 ενός ασθενούς.
Μια μελέτη διασταύρωσης σε 40 υγιή άτομα, από 10 σε κάθε μία από τις τέσσερις
κατηγορίες μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 (πολύ υψηλή, εκτεταμένη, ενδιάμεση
και μειωμένη), αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική και την ανταπόκριση των
αιμοπεταλίων χρησιμοποιώντας 300mg κλοπιδογρέλης που ακολουθείται από
75mg/ημέρα και 600mg που ακολουθείται από 150mg/ημέρα, το καθένα για 5 ημέρες
(σταθεροποιημένη κατάσταση). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση
στο δραστικό μεταβολίτη και στη μέση αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων
(ΙΡΑ) μεταξύ εκείνων με πολύ υψηλή, εκτεταμένη και ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα.
Στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα, η έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη
μειώθηκε κατά 63-71% συγκριτικά με εκείνα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.
Μετά το δοσολογικό σχήμα 300mg/75mg, οι αντιαιμοπεταλιακές ανταποκρίσεις
μειώθηκαν στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα με μέση ΙΡΑ (5μΜ ADP) 24%
(24 ώρες) και 37% (Ημέρα 5) όπως συγκρίθηκε με την ΙΡΑ 39% (24 ώρες) και 58%
(Ημέρα 5) στα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα και 37% (24 ώρες) και 60%
(Ημέρα 5) στα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα. Όταν τα άτομα με μειωμένη
μεταβολική ικανότητα έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 600mg/150mg, η έκθεση στο
δραστικό μεταβολίτη ήταν μεγαλύτερη από το δοσολογικό σχήμα των 300mg/75mg.
Επιπρόσθετα, η ΙΡΑ ήταν 32% (24 ώρες) και 61% (Ημέρα 5), που ήταν μεγαλύτερες από
ότι στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα
15
300mg/75mg και παρόμοιες με τις άλλες ομάδες μεταβολικής λειτουργίας του CYP2C19
που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 300mg/75mg.
Ένα κατάλληλο δοσολογικό σχήμα για αυτό τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει
καθιερωθεί σε κλινικές δοκιμές.
Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα, σε μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 6
μελέτες με 335 άτομα που αντιμετωπίστηκαν με κλοπιδογρέλη σε σταθεροποιημένη
κατάσταση, καταδείχθηκε ότι η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 28%
για τα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική λειτουργία και 72% για τα άτομα με μειωμένη
μεταβολική λειτουργία ενώ η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (5 μΜ ADP)
μειώθηκε με διαφορές στην ΙΡΑ του 5,9% και 21,4%, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με
τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική λειτουργία.
Η επιρροή του γονοτύπου του CYP2C19 στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που
αντιμετωπίστηκαν με κλοπιδογρέλη δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές,
τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές. Έχει υπάρξει ένας αριθμός αναδρομικών
αναλύσεων, ωστόσο, για την αξιολόγηση αυτής της επίδρασης σε ασθενείς που έχουν
αντιμετωπιστεί με κλοπιδογρέλη και για τους οποίους υπάρχουν γονοτυπικά
αποτελέσματα: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-
TIMI 38 (n=1477) και ACTIVE-A (n=601), όπως και ένας αριθμός δημοσιευμένων
μελετών κοορτής .
Στην TRITON–TIMI 38 και σε 3 από τις μελέτες κοορτής (Collet, Sibbing, Giusti), οι
συνδυασμένη ομάδα ασθενών με είτε ενδιάμεση, είτε μειωμένη μεταβολική ικανότητα
είχαν υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, έμφραγμα του
μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ή θρόμβωση της ενδοπρόθεσης (stent)
συγκριτικά με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.
Στην CHARISMA και σε μια μελέτη κοορτής (Simon), μια αυξημένη συχνότητα
συμβαμάτων παρατηρήθηκε μόνο στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα όταν
συγκρίθηκαν με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.
Στη CURE, στη CLARITY, στην ACTIVE-A και σε μια από τις μελέτες κοορτής (Trenk), δεν
παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα συμβαμάτων βάσει της μεταβολικής ικανότητας.
Καμιά από αυτές τις αναλύσεις δεν είχε το μέγεθος για να εντοπίσει διαφορές στην
έκβαση των ατόμων με μειωμένη μεταβολική ικανότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης δεν είναι γνωστή σε
αυτούς τους ειδικούς πληθυσμούς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75mg κλοπιδογρέλης την ημέρα σε άτομα με
σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 μέχρι 15ml/min), η αναστολή της
συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%)
από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, ωστόσο, η παράταση του χρόνου ροής ήταν
παρόμοια με εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτομα που ελάμβαναν 75mg
κλοπιδογρέλης την ημέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους
ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75mg κλοπιδογρέλης την ημέρα για 10 ημέρες σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης
αιμοπεταλίων διαμέσου της ADP ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή
άτομα. Η μέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόμοια στις δύο ομάδες.
Φυλή
16
Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που σχετίζονται με ενδιάμεσο ή
περιορισμένο μεταβολισμό διαφέρει ανάλογα με τη φυλή/εθνικότητα (βλ.
Φαρμακογενετική). Από την βιβλιογραφία, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα
για να αξιολογηθεί η κλινική επίπτωση γονότυπων του CYP για την εμφάνιση
συμβαμάτων ως κλινική έκβαση.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Κατά τη διάρκεια των μη κλινικών μελετών σε αρουραίους και σε μπαμπουίνους, τα
πιο συχνά παρατηρούμενα αποτελέσματα ήταν ηπατικές αλλοιώσεις. Αυτές
παρατηρήθηκαν σε δόσεις που αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που
παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που ελάμβαναν κλινικές δόσεις των 75mg/ημερησίως και
ήταν επακόλουθο μιας επίδρασης στα ηπατικά μεταβολικά ένζυμα. Καμία επίδραση στα
ηπατικά μεταβολικά ένζυμα δεν παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που ελάμβαναν
κλοπιδογρέλη στις θεραπευτικές δόσεις.
Σε πολύ υψηλές δόσεις, αναφέρθηκε επίσης περιορισμένη γαστρική ανοχή (γαστρίτιδα,
γαστρικές διαβρωτικές αλλοιώσεις και/ή έμετος) της κλοπιδογρέλης στους αρουραίους
και τους μπαμπουίνους.
Δεν υπήρξε καμία ένδειξη καρκινογόνου δράσης όταν η κλοπιδογρέλη χορηγήθηκε για
78 εβδομάδες σε ποντικούς και για 104 εβδομάδες σε αρουραίους, σε δόσεις μέχρι και
77mg/kg την ημέρα (η οποία αντιπροσωπεύει τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που
εμφανίζεται στους ανθρώπους που λαμβάνουν 75mg/ημερησίως).
Η κλοπιδογρέλη έχει δοκιμασθεί σε μία σειρά in
vitro
και in
vivo
γονοτοξικών μελετών
και δεν έδειξε γονοτοξικότητα.
Η κλοπιδογρέλη δε βρέθηκε να έχει επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών και των
θηλυκών αρουραίων και δεν ήταν τερατογόνος ούτε στους αρουραίους ούτε στα
κουνέλια. Όταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, η κλοπιδογρέλη προκάλεσε
ελαφριά καθυστέρηση στην ανάπτυξη του απογόνου. Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες
που έγιναν με ραδιοσεσημασμένη κλοπιδογρέλη έδειξαν ότι η μητρική ουσία ή οι
μεταβολίτες της εκκρίνονται στο γάλα. Επομένως, μια άμεση επίδραση (ήπια
τοξικότητα), ή μια έμμεση επίδραση (μείωση της γευστικής ικανότητας) δεν μπορεί να
αποκλεισθεί.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕIΑ
6.1. Κατάλογος Εκδόχων
Πυρήνας
Cellulose microcrystalline, Spray-dried mannitol, Hydroxypropylcellulose, Crospovidone, Citric acid,
Polyethylene glycol, Stearic acid, Talc.
Επικάλυψη
Hypromellose (E421), Iron oxide red (E172), Lactose monohydrate, Triacetin (E1518), Titanium dioxide
(E171).
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3. Διάρκεια Ζωής
24 μήνες.
6.4. Ιδιαίτερες Προφυλάξεις κατά την Φύλαξη του Προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5. Φύση και Συστατικά του Περιέκτη
14, 28, 30, 50, 84, 90 και 100 δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο συσκευασμένα σε
κυψέλες από PVC/PE/PVDC/Aluminium ή σε κυψέλες μόνο από αλουμίνιο, σε κουτιά από
χαρτόνι.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
17
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα
με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΕΠΩΝΥΜΙΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ELPEN AE ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ
Λεωφ. Μαραθώνος 95, 190 09 Πικέρμι Αττικής, Τηλ.: 210 6039326-9
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
51331/13-7-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
13-7-2009.
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
18
