SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών OSTIRAL F.C.TAB 60MG/TAB BTx30

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : OSTIRAL F.C.TAB 60MG/TAB BTx30

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Ostiral 60mg επικαλυμμένα με υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο περιέχει 60 mg υδροχλωρικής

ραλοξιφένης, αντίστοιχης με 56mg ελεύθερης βάσης ραλοξιφένης.

Έκδοχο: κάθε δισκίο περιέχει ένυδρη λακτόζη (1.5 mg).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο.

Ελλειψοειδούς σχήματος, λευκά δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ostiral ενδείκνυται για τη θεραπεία και την πρόληψη της οστεοπόρωσης

στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Έχει αποδειχθεί μια σημαντική μείωση

στην συχνότητα εμφάνισης των σπονδυλικών αλλά όχι και των καταγμάτων

του ισχίου.

Κατά τον προσδιορισμό της επιλογής του Ostiral ή των άλλων θεραπειών,

συμπεριλαμβανομένων και των οιστρογόνων, για μια μετεμμηνοπαυσιακή

γυναίκα, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, τις

επιδράσεις στους ιστούς της μήτρας και του μαστού και τους καρδιαγγειακούς

κινδύνους και οφέλη (βλέπε παράγραφο5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο ημερησίως χορηγούμενο από του

στόματος, το οποίο μπορεί να ληφθεί οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας

ανεξάρτητα από τα γεύματα. Λόγω της φύσης της εξέλιξης της νόσου, το

Ostiral προορίζεται για μακροχρόνια χρήση.

Γενικά, συνιστώνται τα συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D σε

γυναίκες με χαμηλή διαιτητική πρόσληψη.

Ηλικιωμένοι

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους

Νεφρική δυσλειτουργία:

Το Ostiral δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με οξεία νεφρική

δυσλειτουργία(βλ. παράγραφο4.3). Σε ασθενείς με μέτρια και ήπια νεφρική

δυσλειτουργία, το Ostiral θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Ηπατική δυσλειτουργία :

Το Ostiral δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική

δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο4.3 και 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Ostiral δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ανεξαρτήτως ηλικίας. Δεν

υπάρχει ενδεδειγμένη χρήση του Ostiral στον παιδιατρικό πληθυσμό.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποιίας

(βλ. παράγραφο 4.4).

 Ενεργό ή προηγούμενο ιστορικό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων

(ΦΘΕ), συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, της

πνευμονικής εμβολής και της θρόμβωσης της φλέβας του

αμφιβληστροειδούς .

 Ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης της χολόστασης.

 Οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

 Ανεξήγητη αιμορραγία της μήτρας.

Το Ostiral δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σημεία ή

συμπτώματα καρκίνου του ενδομητρίου, καθώς δεν έχει μελετηθεί επαρκώς η

ασφάλεια σε αυτήν την ομάδα ασθενών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ραλοξιφένη συνδέεται με έναν αυξημένο κίνδυνο φλεβικών

θρομβοεμβολικών επεισοδίων ο οποίος είναι παρεμφερής με τον αναφερόμενο

κίνδυνο που συνδέεται με την χρήση της θεραπείας ορμονικής

υποκατάστασης. Η σχέση κινδύνου-οφέλους πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν σε

ασθενείς με κίνδυνο φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισοδίων κάθε αιτιολογίας.

Το Ostiral θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση νόσου ή μιας κατάστασης που

οδηγεί σε παρατεταμένη περίοδο ακινησίας. Η διακοπή θα πρέπει να γίνει το

συντομότερο δυνατό σε περίπτωση της παραπάνω κατάστασης, ή 3 ημέρες

πριν να συμβεί η ακινησία. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου παρά

μόνο αν η αρχική κατάσταση έχει βελτιωθεί και η ασθενής έχει

αποκινητοποιηθεί πλήρως.

Σε μια μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με διαπιστωμένη στεφανιαία

νόσο ή με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων, η ραλοξιφένη δεν

επηρέασε την επίπτωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του οξέος

στεφανιαίου συνδρόμου που απαιτεί ενδονοσοκομειακή νοσηλεία, τη συνολική

θνησιμότητα, συμπεριλαμβανομένης της συνολικής καρδιαγγειακής

θνησιμότητας, ή του εγκεφαλικού επεισοδίου, σε σύγκριση με το εικονικό

φάρμακο. Ωστόσο, υπήρξε μια αύξηση των θανάτων λόγω εγκεφαλικού

επεισοδίου σε γυναίκες που είχαν έλαβαν ραλοξιφένη. Η επίπτωση της

θνησιμότητας λόγω εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν 1,5 ανά 1.000 γυναίκες

ετησίως για το εικονικό φάρμακο έναντι 2,2 ανά 1.000 γυναίκες ετησίως για

ραλοξιφένη (βλ. παράγραφο 4.8). Το εύρημα αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται

υπόψη όταν συνταγογραφείται η ραλοξιφένη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλους σημαντικούς

παράγοντες κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου, όπως είναι παροδικό ισχαιμικό

επεισόδιο ή κολπική μαρμαρυγή.

Δεν υπάρχουν στοιχεία για πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ενδομητρίου.

Κάθε αιμορραγία της μήτρας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Ostiral

είναι μη αναμενόμενη και θα πρέπει να διερευνάται πλήρως από ειδικευόμενο

ιατρό. Οι δύο πλέον συχνές διαγνώσεις που συνδέονται με την αιμορραγία της

μήτρας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραλοξιφένη ήταν η ατροφία του

ενδομητρίου και οι καλοήθεις πολύποδες ενδομητρίου. Σε μετεμμηνοπαυσιακές

γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ραλοξιφένη για 4 έτη, ο καλοήθης πολύπους

ενδομητρίου αναφέρθηκε σε ποσοστό 0,9% συγκριτικά με ποσοστό 0,3% στις

γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο

Η ραλοξιφένη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Οι εφάπαξ δόσεις ραλοξιφένης

χορηγούμενες σε ασθενείς με κίρρωση και ήπια ηπατική ανεπάρκεια

(κατηγορία Α κατά Child-Pugh), παρήγαγαν συγκεντρώσεις πλάσματος της

ραλοξιφένης οι οποίες ήταν περίπου 2,5-φορές ανώτερες της ομάδας ελέγχου.

Η αύξηση συνδέεται με τις συνολικές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης. Ως εκ

τούτου, το Ostiral δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική

ανεπάρκεια. Η ολική χολερυθρίνη ορού, η γ-γλουταμυλτρανσφεράση, η

αλκαλική φωσφατάση, ALT και AST θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά

κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον παρατηρηθούν αυξημένες τιμές.

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι σε ασθενείς με ιστορικό

υπερτριγλυκεριδαιμίας που προκαλείται από τη λήψη οιστρογόνων από το

στόμα (> 5.6mmol / l), η ραλοξιφένη μπορεί να συνδεθεί με μια σημαντική

αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού. Σε ασθενείς με αυτό το ιατρικό ιστορικό

θα πρέπει να παρακολουθούνται τα τριγλυκερίδια στον ορό κατά τη λήψη

ραλοξιφένης

Η ασφάλεια της ραλοξιφένης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού δεν έχει

μελετηθεί επαρκώς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη

χορήγηση της ραλοξιφένης και των μέσων που χρησιμοποιούνται για τη

θεραπεία του πρόωρου ή του προχωρημένου καρκίνου του μαστού. Συνεπώς, το

Ostiral θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και την πρόληψη της

οστεοπόρωσης μόνο αφού έχει ολοκληρωθεί η θεραπεία του καρκίνου του

μαστού, συμπεριλαμβανομένης και της επικουρικής θεραπείας.

Καθώς οι πληροφορίες ασφαλείας αναφορικά με την συν-χορήγηση της

ραλοξιφένης με τα συστημικά οιστρογόνα είναι περιορισμένες, η εν λόγω

χρήση δεν συνιστάται.

Το Ostiral δεν επιδρά στην μείωση της αγγειοδιαστολής (εξάψεις) ή των

λοιπών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης που συνδέονται με την έλλειψη

οιστρογόνων.

Το Ostiral περιέχει λακτόζη. Ασθενείς µε σπάνια κληρονομικά προβλήματα

δυσανεξίας της γαλακτόζης, η ανεπάρκεια της λακτάσης LAPP ή

δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το

φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χορήγηση είτε ανθρακικού ασβεστίου είτε αργιλίου και

υδροξειδίου μαγνησίου που περιέχουν αντιόξινα δεν επηρεάζουν τη συστημική

έκθεση της ραλοξιφένης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ραλοξιφένης και της βαρφαρίνης δεν μεταβάλλει

τη φαρμακοκινητική καμίας από τις δύο ουσίες. Έχουν παρατηρηθεί ωστόσο,

μικρές μειώσεις στο χρόνο προθρομβίνης, και εάν η ραλοξιφένη χορηγείται

ταυτόχρονα με τη βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα κουμαρίνης, θα πρέπει να

παρακολουθείται ο χρόνος προθρομβίνης. Είναι δυνατόν να αναπτυχθούν

επιδράσεις στον χρόνο προθρομβίνης για αρκετές εβδομάδες εάν ξεκινήσει η

θεραπεία ραλοξιφένης σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη αντιπηκτική αγωγή με

κουμαρίνη

Η ραλοξιφένη δεν επιδρά στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της

μεθυλοπρεδνισολόνης όταν αυτή χορηγείται ως εφάπαξ δόση.

Η ραλοξιφένη δεν επηρεάζει τη AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) στην

σταθεροποιημένη κατάσταση της διγοξίνης. Η Cmax της διγοξίνης αυξήθηκε

κατά λιγότερο από 5%.

Η επίδραση της συνακόλουθης φαρμακευτικής αγωγής στις συγκεντρώσεις

πλάσματος της ραλοξιφένης αξιολογήθηκε στις μελέτες πρόληψης και

θεραπείας. Συχνά συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλάμβανα:

παρακεταμόλη, μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (όπως το

ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ιβουπροφένη και ναπροξένη), από του στόματος

αντιβιοτικά, Η1 ανταγωνιστές, Η2 ανταγωνιστές και βενζοδιαζεπίνες. Μη

κλινικά σχετικά ευρήματα της συγχορήγησης αυτών των παραγόντων στη

συγκέντρωση της ραλοξιφένης στο πλάσμα έχουν προσδιοριστεί.

Η συγχορήγηση με ενδοκολπικά σκευάσματα οιστρογόνων ήταν ανεκτή στο

πρόγραμμα κλινικών δοκιμών, εφόσον ήταν απαραίτητο για την αντιμετώπιση

των συμπτωμάτων κολπικής ατροφίας. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

δεν υπήρξε αυξημένη χρήση στους ασθενείς που έλαβαν ραλοξιφένη.

In vitro

, η ραλοξιφένη δεν επιδρά στην πρωτεϊνική δέσμευση της βαρφαρίνης,

της φαινυτοΐνης, ή ταμοξιφένης.

Η ραλοξιφένη δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με την χολεστυραμίνη (ή άλλες

ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων), η οποία μειώνει σημαντικά την απορρόφηση

και τον εντεροηπατικό κύκλο της ραλοξιφένης.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραλοξιφένης μειώνονται με τη συγχορήγηση

αμπικιλλίνης. Ωστόσο, δεδομένου ότι η συνολική έκταση της απορρόφησης και

ο ρυθμός αποβολής της ραλοξιφένης δεν επηρεάζονται, η ραλοξιφένη μπορεί να

χορηγηθεί ταυτόχρονα με αμπικιλλίνη.

Η ραλοξιφένη αυξάνει ελαφρώς τις συγκεντρώσεις των συνδεδεμένων με

σφαιρίνες ορμονών, συμπεριλαμβανομένων των συνδεδεμένων με σφαιρίνες

φυλετικών στεροειδών (SHBG), της συνδεδεμένης με σφαιρίνη θυροξίνης

(TBG), των συνδεδεμένων με σφαιρίνες κορτικοστεροειδών (CBG), με τις

αντίστοιχες αυξήσεις της συνολικής συγκέντρωσης των ορμονών. Οι αλλαγές

αυτές δεν επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις των ελεύθερων ορμονών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Το Ostiral προορίζεται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Το Ostiral δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες με δυνατότητα

τεκνοποίησης. Η ραλοξιφένη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν

χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα. Αν το ιατρικό αυτό προϊόν χρησιμοποιηθεί

τυχαία κατά τη διάρκεια της κύησης ή η ασθενής συλλάβει ενώ το λαμβάνει,

θα πρέπει να ενημερωθεί για τις δυνητικές βλάβες στο έμβρυο (βλ. ενότητα

5.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η ραλοξιφένη/ οι μεταβολίτες ραλοξιφένης απεκκρίνονται

στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογνά/βρέφη δεν μπορεί να

αποκλειστεί. Συνεπώς η κλινική χρήσης της δεν μπορεί να συστηθεί σε

θηλάζουσες γυναίκες. Το Ostiral μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του

βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η ραλοξιφένη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα

οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο σημαντικές κλινικά ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε

μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ραλοξιφένη ήταν

φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια (βλέπε παράγραφο 4.4), τα οποία

σημειώθηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών υπό θεραπεία.

β. Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τις

συχνότητες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών για τη θεραπεία και

την πρόληψη της οστεοπόρωσης οι οποίες περιελάμβαναν περισσότερες από

13.000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες

που προκύπτουν από αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Η

διάρκεια της θεραπείας στις μελέτες αυτές κυμαινόταν από 6 έως 60 μήνες. Η

πλειονότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων συνήθως δεν απαιτούσε τη

διακοπή της θεραπείας.

Οι συχνότητες των αναφορών μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

υπολογίστηκαν από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές

μελέτες (περιλαμβάνουν συνολικά 15,234 ασθενείς, 7.601 υπό αγωγή με

ραλοξιφένη 60 mg και 7.633 υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο)

μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με οστεοπόρωση, ή με εγκατεστημένη

στεφανιαία νόσο (CHD) ή με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, χωρίς

σύγκριση με τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών στις ομάδες λήψης

εικονικού φαρμάκου (placebo).

Στον πληθυσμό ασθενών για την πρόληψη, διακοπή της θεραπείας εξαιτίας

οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας εμφανίστηκε σε ποσοστό 10,7% των

581 ασθενών που έλαβαν αγωγή με ραλοξιφένη και στο 11,1% των 584

ασθενών που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο. Στον πληθυσμό ασθενών για

τη θεραπεία, διακοπή της θεραπείας εξαιτίας οποιασδήποτε κλινικής

ανεπιθύμητης εμπειρίας εμφανίστηκε σε ποσοστό 12,8% των 2.557 ασθενών

που έλαβαν αγωγή με ραλοξιφένη και στο 11,1% των 2.576 ασθενών που

έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με τη χρήση ραλοξιφένης στις

κλινικές δοκιμές για την οστεοπόρωση συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

Οι ακόλουθοι ορισμοί χρησιμοποιήθηκαν για την κατηγοριοποίηση των

ανεπιθύμητων αντιδράσεων: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10),

όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10,000 έως <1/1,000), πολύ

σπάνιες (<1/10,000).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος

Όχι συχνές

Θρομβοπενία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές:

Πονοκέφαλος, συμπεριλαμβανομένης της ημικρανίας

Όχι συχνές:

Θανάσιμα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές:

Αγγειοδιαστολή (εξάψεις).

Σπάνιες:

φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένης της εν

τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, της πνευμονικής εμβολής, της θρόμβωσης

της φλέβας του αμφιβληστροειδούς. Επιπολής φλεβική θρομβοφλεβίτιδα,

αρτηριακό θρομβοεμβολικό επεισόδιο

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Πολύ συχνές:

Γαστρεντερικά συμπτώματα

όπως η ναυτία, έμετος,

κοιλιακός πόνος, δυσπεψία

Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού

Συχνές:

Εξάνθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού

ιστού

Συχνές:

κράμπες των ποδιών.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές:

Ήπια συμπτώματα στο μαστό

όπως πόνος, πρήξιμο και

ευαισθησία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

Σύνδρομο γρίπης.

Συχνές:

Περιφερικό οίδημα.

Διερευνήσεις

Πολύ συχνές:

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Ανεπιθύμητες ενέργειες που προστίθενται βάσει της εμπειρίας μετά την

κυκλοφορία του προϊόντος.

γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο, η συχνότητα

εμφάνισης της αγγειοδιαστολής (εξάψεις) ήταν ελαφρώς αυξημένη στους

ασθενείς που έλαβαν ραλοξιφένη (κλινικές μελέτες για την πρόληψη της

οστεοπόρωσης, 2 έως 8 έτη μετεμμηνοπαυσιακές, 24,3% ραλοξιφένης και

18,2% εικονικό φάρμακο), κλινικές μελέτες για τη θεραπεία της οστεοπόρωση,

μέση ηλικία: 66, 10,6% για τη ραλοξιφένη και 7,1% το εικονικό φάρμακο).

Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν ιδιαίτερα συχνή κατά τους πρώτους 6

μήνες της θεραπείας και σπάνια εμφανίστηκε

de novo

μετά την ημερομηνία

αυτή.

Σε μία μελέτη 10.101 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με τεκμηριωμένη

στεφανιαία νόσο ή με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων (RUTH), η

συχνότητα εμφάνισης αγγειοδιαστολής (εξάψεις) ήταν 7,8% στους ασθενείς

που έλαβαν ραλοξιφένη και 4,7% στους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό

φάρμακο.

Σε όλες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες της

ραλοξιφένης για την οστεοπόρωση, τα φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια,

συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, της πνευμονικής

εμβολής, της θρόμβωσης της φλέβας του αμφιβληστροειδούς, εμφανίστηκαν σε

συχνότητα περίπου 0,8% ή 3,22 περιπτώσεις ανά 1.000 έτη-ασθενών. Στους

ασθενείς που έλαβαν ραλοξιφένη παρατηρήθηκε ο σχετικός κίνδυνος 1,60 (CI

0,95, 2,71) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος ενός

θρομβοεμβολικού επεισοδίου ήταν μεγαλύτερος κατά τους πρώτους τέσσερις

μήνες της θεραπείας. Η επιπολής θρομβοφλεβίτιδα φλεβών εμφανίστηκε σε

συχνότητα μικρότερη από 1%.

Στη μελέτη RUTH, τα φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια εμφανίστηκαν σε

συχνότητα περίπου 2,0% ή σε 3,88 περιπτώσεις ανά 1.000 έτη-ασθενών στη

ομάδα της ραλοξιφένης και 1,4% ή 2,70 περιπτώσεις ανά 1.000 έτη-ασθενών

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο σχετικός κίνδυνος για όλα τα

επεισόδια ΦΘΕ στη μελέτη RUTH ήταν HR = 1,44, (1,06 - 1,95). Η επιπολής

θρομβοφλεβίτιδα φλεβών εμφανίστηκε με συχνότητα 1% στην ομάδα της

ραλοξιφένης και 0,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη RUTH, η χορήγηση της ραλοξιφένης δεν επηρέασε τη συχνότητα

εμφάνισης αγγειακών

εγκεφαλικών επεισοδίων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).

Ωστόσο εμφανίστηκε

αύξηση των θανάτων εξαιτίας των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στις

γυναίκες που έλαβαν

ραλοξιφένη. Η θνησιμότητα των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ήταν 2,2

ανά 1.000 γυναίκες

ετησίως στην ομάδα υπό ραλοξιφένη έναντι 1,5 ανά 1.000 γυναίκες ετησίως

στην ομάδα υπό

εικονικό φάρμακο (placebo) (βλέπε παράγραφο 4.4). Κατά τη διάρκεια μιας

μέσης παρακολούθησης

5,6 ετών, 59 (1,2%) γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ραλοξιφένη έχασαν τη

ζωή τους εξαιτίας

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με 39 (0,8%) γυναίκες που

έλαβαν θεραπεία με

εικονικό φάρμακο (placebo).

Μία ακόμα ανεπιθύμητη αντίδραση που παρατηρήθηκε ήταν οι κράμπες των

ποδιών (5.5% για τη ραλοξιφένη, 1.9% για το εικονικό φάρμακο στον

πληθυσμό πρόληψης και 9.2% για τη ραλοξιφένη, 6.0% για το εικονικό

φάρμακο στον πληθυσμό θεραπείας).

Στη μελέτη RUTH, κράμπες των ποδιών παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 12.1%

των ασθενών που έλαβαν ραλοξιφένη και στο 8.3% των ασθενών που έλαβαν

εικονικό φάρμακο.

Το σύνδρομο γρίπης αναφέρθηκε από το 16.2% των ασθενών που έλαβαν

ραλοξιφένη και από το 14.0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μία ακόμη αλλαγή που παρατηρήθηκε δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p>

0,05), έδειξε όμως μια σημαντική τάση δόσης. Πρόκειται για το περιφερικό

οίδημα, που εμφανίστηκες στον πληθυσμό πρόληψης με μία συχνότητα

εμφάνισης 3,1% για τη ραλοξιφένη και 1,9% για το εικονικό φάρμακο. Και

στον πληθυσμό θεραπεία εμφανίστηκε με συχνότητα 7,1% για τη ραλοξιφένη

και 6,1% για το εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη RUTH, το περιφερικό οίδημα εμφανίστηκε στο 14,1% των ασθενών

που έλαβαν ραλοξιφένη και στο 11,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό

φάρμακο, κάτι το οποίο είναι στατιστικά σημαντικό.

Αναφέρθηκε μια ελαφρά στον αριθμό (6-10%) των αιμοπεταλίων κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με ραλοξιφένη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

κλινικές μελέτες της ραλοξιφένης για την οστεοπόρωση.

Σπάνιες περιπτώσεις μέτριων αυξήσεων της AST και /ή ALT έχουν αναφερθεί,

στις οποίες δεν μπορεί να αποκλειστεί η αιτιώδης σχέση με τη ραλοξιφένη.

Μια παρεμφερής συχνότητα αυξήσεων παρατηρήθηκε και μεταξύ των ασθενών

που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Σε μια μελέτη (RUTH) μετεμμηνοπαυσιακών

γυναικών με διαπιστωμένη στεφανιαία καρδιοπάθεια ή με αυξημένο κίνδυνο

στεφανιαίων επεισοδίων, μια επιπρόσθετη ανεπιθύμητη αντίδραση της

χολολιθίασης εμφανίστηκε σε ποσοστό 3,3% των ασθενών που έλαβαν

θεραπεία με ραλοξιφένη και στο 2,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό

φάρμακο. Τα ποσοστά χολοκυστεκτομής για τη ραλοξιφένη (2,3%) δεν είχαν

κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά από αυτά του εικονικού φαρμάκου

(2,0%).

Η ραλοξιφένη (n = 317) συγκρίθηκε με τη συνεχή συνδυασμένη (n = 110)

θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT) ή κυκλική (n = 205) HRT σε

ασθενείς σε μερικές κλινικές μελέτες. Η συχνότητα εμφάνισης των

συμπτωμάτων του μαστού και αιμορραγίας της μήτρας στις γυναίκες που

έλαβαν ραλοξιφένη ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι στις γυναίκες που

έλαβαν κάποια από τις μορφές της HRT.

* Έχουν αναφερθεί επιδράσεις φαρμάκων κατά της άνοιας, από αναστολείς

της ακετυλοχολινεστεράσης οι οποίες περιλαμβάνουν σπασμούς/επιληπτικές

κρίσεις (βλέπε 4.4 Διαταραχές νευρικού συστήματος)

μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του

Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων

Μεσογείων 284

15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κάποιες κλινικές μελέτες, οι ημερήσιες δόσεις που χορηγήθηκαν ήταν

μέχρι 600mg για 8 εβδομάδες και 120mg για 3 χρόνια. Δεν έχουν

αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με τη ραλοξιφένη κατά τη

διάρκεια των κλινικών μελετών.

Σε ενήλικες, συμπτώματα όπως κράμπες στα πόδια και ζάλη αναφέρθηκαν σε

ασθενείς, που έλαβαν περισσότερο από 120 mg σε εφάπαξ κατάποση.

Σε τυχαία υπερδοσολογία σε παιδιά νεότερα των 2 ετών, η μέγιστη

αναφερόμενη δόση ήταν 180 mg Σε παιδιά, συμπτώματα τυχαίας

υπερδοσολογίας συμπεριελάμβαναν αταξία, ζάλη, έμετο, εξάνθημα, διάρροια,

τρόμο και εξάψεις και αυξημένη τιμή της αλκαλικής φωσφατάσης.

Η υψηλότερη υπερδοσολογία ήταν περίπου 1.5 γραμμάριο. Δεν έχουν αναφερθεί

μοιραία περιστατικά συσχετιζόμενα με υπερδοσολογία.

Δεν υπάρχει κάποιο συγκεκριμένο αντίδοτο για την υδροχλωρική ραλοξιφένη

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακο-θεραπευτική ομάδα: Εκλεκτικός Ρυθμιστής των Οιστρογονικών

Υποδοχέων ΑΤΟ κωδικός: Ο03Χ Ο01

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές ιδότητες

Ως ένας εκλεκτικός ρυθμιστής των οιστρογονικών υποδοχέων (SERM), η

ραλοξιφένη έχει δράση είτε εκλεκτικού αγωνιστού είτε εκλεκτικού

ανταγωνιστού στους ιστούς που ανταποκρίνονται στα οιστρογόνα. Δρα ως

ένας αγωνιστής στα οστά και μερικώς στο μεταβολισμό της χοληστερόλης

(μειώνει την ολική και την LDL-χοληστερόλη), αλλά δεν δρα στον υποθάλαμο,

στην μήτρα ή στους μαστικούς αδένες.

Οι βιολογικές λειτουργίες της ραλοξιφένης, όπως και αυτές των οιστρογόνων,

επιτελούνται μέσω της υψηλής συγγένειας πρόσδεσης με τους οιστρογονικούς

υποδοχείς και τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Η πρόσδεση αυτή έχει ως

αποτέλεσμα τη διαφορετική γονιδιακή έκφραση σε πολλαπλά γονίδια

οιστρογόνο-ελεγχόμενα σε διαφόρους ιστούς. Δεδομένα έδειξαν ότι ο

υποδοχέας του οιστρογόνου μπορεί να ρυθμίσει την γονιδιακή ρύθμιση μέσω

τουλάχιστον δύο διακριτών οδών, οι οποίοι είναι ειδικοί της συνδεδεμένης

ουσίας, του ιστού και/ή του γονιδίου.

α) Επιδράσεις στο Σκελετό

Η μείωση στη διαθεσιμότητα των οιστρογόνων η οποία συμβαίνει στην

εμμηνόπαυση, οδηγεί σε σημαντικές αυξήσεις στην οστική απορρόφηση, στην

απώλεια οστού και στο κίνδυνο καταγμάτων. Η απώλεια οστού επιτελείται,

αρχικά, ταχέως για τα πρώτα 10 χρόνια μετά την εμμηνόπαυση, όπου η

αντισταθμιστική αύξηση του σχηματισμού των οστών είναι ανεπαρκής για την

αντιστάθμιση των απωλειών εξ απορροφήσεως. Πρόσθετοι παράγοντες

κινδύνου, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης,

περιλαμβάνουν: πρόωρη εμμηνόπαυση, οστεοπενία (τουλάχιστον 1 SD κάτω

από την μεγίστη οστική μάζα), λεπτή κατασκευή σκελετού, Καυκάσιοι ή

Ασιατικής καταγωγής πληθυσμοί, και οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης. Οι

θεραπείες υποκατάστασης γενικά αναστρέφουν την υπερβολική οστική

απορρόφηση. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, η

ραλοξιφένη μειώνει την συχνότητα των σπονδυλικών καταγμάτων, διατηρεί

την οστική μάζα και αυξάνει την οστική πυκνότητα (BMD).

Με βάση αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, η πρόληψη της οστεοπόρωσης με

τη ραλοξιφένη ενδείκνυται σε γυναίκες εντός των δέκα ετών μετά την

εμμηνόπαυση, με οστική πυκνότητα (BMD) της σπονδυλικής στήλης από 1,0

έως 2,5 SD κάτω της μέσης τιμής του υγιούς νεαρού πληθυσμού, λαμβανομένου

υπ' όψιν του υψηλού κινδύνου εμφάνισης καταγμάτων οφειλομένων σε

οστεοπόρωση κατά την διάρκεια της ζωής. Επίσης, η ραλοξιφένη ενδείκνυται

για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης ή της εγκατεστημένης οστεοπόρωσης σε

γυναίκες με οστική πυκνότητα (BMD) της σπονδυλικής στήλης 2,5 SD κάτω

της μέσης τιμής του υγιούς νεαρού πληθυσμού και/ή με σπονδυλικά

κατάγματα, ανεξάρτητα της οστικής πυκνότητας (ΒΜΟ).

ί) Συχνότητα καταγμάτων. Σε μία μελέτη με 7.705 μετεμμηνοπαυσιακές

γυναίκες με μέση ηλικία των 66 ετών με οστεοπόρωση ή με οστεοπόρωση και

ένα υπαρκτό κάταγμα, η θεραπεία με ραλοξιφένη για τρία (3) χρόνια ελάττωσε

την συχνότητα των σπονδυλικών καταγμάτων σε ποσοστό 47 % (RR 0.53; CI

0.35, 0.79; P <0.001) και σε ποσοστό 31 % (RR 0.69; CI 0.56, 0.86; p <0.001)

αντίστοιχα. Σαράντα πέντε γυναίκες με οστεοπόρωση ή 15 γυναίκες με

οστεοπόρωση και υπαρκτό κάταγμα απαιτείται να λαμβάνουν θεραπεία με

ραλοξιφένη για 3 έτη, για την πρόληψη ενός ή περισσοτέρων σπονδυλικών

καταγμάτων. Η θεραπεία με ραλοξιφένη για 4 έτη ελάττωσε την συχνότητα

των σπονδυλικών καταγμάτων σε ποσοστό 46% (RR 0.54; CI 0.38, 0.75) και σε

ποσοστό 32% (RR 0.68; CI 0.56, 0.83) σε ασθενείς με οστεοπόρωση ή με

οστεοπόρωση και υπαρκτό κάταγμα, αντίστοιχα. Στο 4° έτος της μελέτης μόνο,

η θεραπεία με ραλοξιφένη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης νέου σπονδυλικού

κατάγματος κατά 39% (RR 0.61; CI 0.43, 0.88). Αποτελεσματικότητα στα μη-

σπονδυλικά κατάγματα δεν έχει αποδειχθεί. Από το 4° έως το 8° έτος της

μελέτης, οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν ταυτόχρονα διφωσφονικά,

καλσιτονίνη και φθοριούχα άλατα και όλες οι ασθενείς στην μελέτη αυτή

έλαβαν συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D

Στη μελέτη RUTH τα συνολικά κλινικά κατάγματα συλλέχθησαν ως

δευτερεύοντα τελικά σημεία. Η ραλοξιφένη μείωσε τη συχνότητα των κλινικών

σπονδυλικών καταγμάτων κατά 35% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR

0.65, CI 0.47, 0.89). Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να έχουν επηρεαστεί από

διαφορές της BMD κατά την έναρξη της μελέτης καθώς και από σπονδυλικά

κατάγματα. Δεν υπήρξε διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας, όσον αφορά τη

συχνότητα των νέων μη σπονδυλικών καταγμάτων. Η συγχορήγηση άλλων

φαρμάκων με δράση στα οστά ήταν επιτρεπτή καθ' όλη τη διάρκεια της

μελέτης.

ii) Οστική Πυκνότητα (ΒΜD). Η αποτελεσματικότητα της ραλοξιφένης

χορηγουμένης άπαξ ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας έως

60 ετών, με ή χωρίς αφαίρεση μήτρας, έχει τεκμηριωθεί σε διάστημα θεραπείας

δύο ετών. Οι γυναίκες αυτές ήταν 2 έως 8 έτη μετεμμηνοπαυσιακές. Τρεις

μελέτες περιελάμβαναν 1.764 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες

ελάμβαναν αγωγή με ραλοξιφένη και συμπληρώματα ασβεστίου ή εικονικό

φάρμακο και συμπληρώματα ασβεστίου. Σε μία από αυτές τις μελέτες οι

γυναίκες είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε υστερεκτομή. Η ραλοξιφένη

προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις στην πυκνότητα της οστικής μάζας του ισχίου

και της σπονδυλικής στήλης καθώς και της συνολικής οστικής πυκνότητας

συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Αυτή η αύξηση ήταν περίπου 2% αύξηση της

BMD συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Μία παρόμοια αύξηση της BMD

παρατηρήθηκε και στον πληθυσμό ασθενών υπό θεραπεία που έλαβαν

ραλοξιφένη για 7 χρόνια το μέγιστο. Στις κλινικές μελέτες πρόληψης, τα

ποσοστά των ασθενών όπου παρατηρήθηκε αύξηση ή μείωση της BMD ήταν:

για την σπονδυλική στήλη 37 % μείωση και 63% αύξηση, και για το ολικό

ισχίο 29 % μείωση και 71 % αύξηση.

iii) Κινητική του ασβεστίου. H ραλοξιφένη και τα οιστρογόνα επιδρούν στον

οστικό ανασχηματισμό και στον μεταβολισμό του ασβεστίου, παρόμοια. Η

ραλοξιφένη συσχετίσθηκε με ελαττωμένη οστική απορρόφηση και μία μέση

θετική μετατόπιση του ισοζυγίου του ασβεστίου στα 60mg την ημέρα,

οφειλόμενη κυρίως σε ελαττωμένη απώλεια ασβεστίου από τα ούρα.

iv) Ιστομορφομετρία (ποιότητα οστών). Σε μελέτη συγκριτική της ραλοξιφένης

με τα οιστρογόνα, το οστό από ασθενείς στους οποίους είχαν χορηγηθεί τα

φαρμακευτικά αυτά προϊόντα ήταν ιστολογικά φυσιολογικό, χωρίς ενδείξεις

διαταραχών οστεοποίησης, οστικής σπογγοποίησης ή μυελικής ίνωσης.

Η ραλοξιφαίνη μειώνει την οστική απορρόφηση. Η επίδραση αυτή στα οστά

εκδηλώθηκε ως μειώσεις στον ορό αίματος και στα ούρα των δεικτών του

οστικού μεταβολισμού, από τις μειώσεις της οστικής απορρόφησης βάση των

αποτελεσμάτων των κινητικών μελετών με ενεργό ασβέστιο, από τις αυξήσεις

της BMD και από τις μειώσεις στην συχνότητα των καταγμάτων.

β) Επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και κίνδυνοι καρδιαγγειακού

συστήματος

Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η δόση των 60mg ημερησίως Ραλοξιφένης

ελάττωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (3-6 %}, και την LDL-

χοληστερόλη (4-10 %). Οι γυναίκες με την υψηλότερη τιμή χοληστερόλης

παρουσίασαν τις μεγαλύτερες μειώσεις. Οι συγκεντρώσεις της HDL-

χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά. Μετά από

περίοδο 3 χρόνων, η θεραπεία με ραλοξιφένη ελάττωσε το ινωδογόνο (σε

ποσοστό 6,71 %). Στην μελέτη της θεραπείας της οστεοπόρωσης, σε σημαντικά

λιγότερες ασθενείς οι οποίες

έλαβαν ραλοξιφένη χρειάσθηκε έναρξη

υπολιπιδαιμικής θεραπείας συγκριτικά με εικονικό φάρμακο.

Η θεραπεία με ραλοξιφένη για 8 έτη, δεν είχε σημαντική επίδραση, στον

κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων, στις ασθενείς που μετείχαν στη μελέτη

θεραπείας της οστεοπόρωσης. Παρομοίως, στη μελέτη RUTH, η ραλοξιφένη δεν

επηρέασε την επίπτωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του οξέος

στεφανιαίου συνδρόμου που απαιτεί ενδονοσοκομειακή νοσηλεία, του

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή τη συνολική θνησιμότητα,

συμπεριλαμβανομένης της συνολικής καρδιοαγγειακής θνησιμότητας, σε

σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (για την αύξηση του κινδύνου για

θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο βλέπε παράγραφο 4.4).

Ο σχετικός κίνδυνος των φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων που έχει

παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραλοξιφένη ήταν 1,60 (CI

0.95, 2.71) συγκριτικά με εικονικό φάρμακο και 1,0 (CI 0.3, 6.2) συγκριτικά με

τη θεραπεία υποκατάστασης ορμονών ή οιστρογόνων. Ο κίνδυνος ενός

θρομβοεμβολικού επεισοδίου ήταν μεγαλύτερος στους αρχικούς τέσσερις μήνες

της θεραπείας.

γ) Επιδράσεις στο ενδομήτριο και στο πυελικό έδαφος

Σε κλινικές μελέτες, η ραλοξιφένη δεν διέγειρε το μετεμμηνοπαυσιακό

ενδομήτριο. Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η ραλοξιφένη δεν σχετιζόταν

με μικροαπώλειες αίματος ή αιμορραγίες ή υπερπλασία του ενδομητρίου.

Περίπου 3.000 εξετάσεις υπερηχογραφήματος του ενδομήτριου (TVU)

προερχόμενες από 831 γυναίκες σε όλες τις δοσολογικές ομάδες,

αξιολογήθηκαν. Οι γυναίκες που λάμβαναν ραλοξιφένη παρουσίαζαν σταθερά

ένα ενδομήτριο πάχος το οποίο δεν ήταν διαφορετικό από αυτό του εικονικού

φαρμάκου. Μετά από θεραπεία 3 ετών, μία αύξηση τουλάχιστον 5mm στο

πάχος του ενδομητρίου, κατόπιν εξετάσεως με υπερηχογράφημα του

ενδομήτριου, παρατηρήθηκε σε ποσοστό 1,9 % από τις 211 γυναίκες οι οποίες

έλαβαν ραλοξιφένη 60mg/ημερησίως συγκριτικά με ποσοστό 1,8

από τις 219

γυναίκες οι οποίες έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές

ανάμεσα στη ραλοξιφένη και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σχετικά με

τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγιών μήτρας.

Ενδομήτριες βιοψίες λαμβανόμενες μετά την πάροδο έξι μηνών θεραπείας με

ραλοξιφένη 60mg/ημερησίως παρουσίασαν μη αυξανόμενο ενδομήτριο σε όλες

τις ασθενείς. Επιπλέον, σε μία μελέτη με 2,5 φορές ανώτερη της συνιστώμενης

ημερήσιας δόσης ραλοξιφένης, δεν υπήρξαν ενδείξεις πολλαπλασιασμού των

κυττάρων του ενδομητρίου και αύξησης του όγκου της μήτρας.

Στην μελέτη της θεραπείας της οστεοπόρωσης, το πάχος του ενδομητρίου

εξετάσθηκε σε ετήσια βάση σε ένα τμήμα του υπό μελέτη πληθυσμού (1.644

ασθενείς) για περίοδο 4 ετών. Οι μετρήσεις του πάχους του ενδομητρίου στις

γυναίκες οι οποίες έλαβαν ραλοξιφένη δεν ήταν διαφορετικές από τις τιμές

αναφοράς μετά την περίοδο των 4 ετών θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά

ανάμεσα στις γυναίκες οι οποίες έλαβαν ραλοξιφένη και στις γυναίκες οι

οποίες έλαβαν εικονικό φάρμακο στις συχνότητες της κολπικής αιμορραγίας (ή

μικροαιμορραγίες δίκην κηλίδων) ή των κολπικών εκκρίσεων. Σε λιγότερες

γυναίκες οι οποίες έλαβαν ραλοξιφένη συγκριτικά με γυναίκες οι οποίες

έλαβαν εικονικό φάρμακο απαιτήθηκε χειρουργική επέμβαση για πρόπτωση

μήτρας. Τα δεδομένα ασφάλειας χορήγησης ραλοξιφένης για 3 έτη, έδειξαν ότι

η θεραπεία με ραλοξιφένη δεν αυξάνει τη χαλάρωση του πυελικού εδάφους και

την πυελική χειρουργική επέμβαση.

Μετά από 4 έτη θεραπείας, η ραλοξιφένη δεν αυξάνει το κίνδυνο εμφάνισης

καρκίνου του ενδομητρίου ή των ωοθηκών. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες,

οι οποίες έλαβαν θεραπεία με ραλοξιφένη για 4 έτη, καλοήθης πολύπους

ενδομητρίου έχει αναφερθεί σε ποσοστό 0,9 % συγκριτικά με ποσοστό 0,3 % σε

γυναίκες οι οποίες έλαβαν εικονικό φάρμακο.

δ) Επιδράσεις στο μαστικό ιστό

Η ραλοξιφένη δεν διεγείρει τον μαστικό ιστό. Σε όλες τις ελεγχόμενες με

εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, Η ραλοξιφένη δεν διέφερε από το

εικονικό φάρμακο όσον

αφορά την συχνότητα εμφάνισης και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του

μαστού (δεν παρατηρήθηκε διόγκωση, ευαισθησία μαστού και μαστοδυνία).

Μετά από 4 χρόνια στη μελέτη θεραπείας της οστεοπόρωσης (περιελάμβανε

7.705 ασθενείς), η αγωγή με ραλοξιφένη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης

καρκίνων μαστού συνολικά σε ποσοστό 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69), τον

κίνδυνο εμφάνισης διηθητικού καρκίνου μαστού σε ποσοστό 71 % (RR 0.29; CI

0.13, 0.58) και τον κίνδυνο εμφάνισης διηθητικού καρκίνου μαστού με

ενεργοποιημένους οιστρογονικούς υποδοχείς σε ποσοστό 79% (RR 0.21; CI

0.07, 0.50). Η ραλοξιφένη δεν έχει επίδραση στον κίνδυνο εμφάνισης του

καρκίνου μαστού με μη ενεργοποιημένους οιστρογονικούς υποδοχείς. Τα

ευρήματα αυτά ενίσχυσαν το συμπέρασμα ότι η ραλοξιφένη δεν έχει ενδογενή

ευεργετική δράση αγωνιστού οιστρογόνου στο μαστικό ιστό.

ε) Επιδράσεις στην λειτουργία συνείδησης

Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα στην λειτουργία συνείδησης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η ραλοξιφένη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση.

Περίπου ποσοστό 60% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης

απορροφάται. Η προ-συστηματική μετατροπή της σε παράγωγα γλυκουρονιδίου

είναι εκτενής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ραλοξιφένης είναι 2%. Ο

χρόνος για την επίτευξη της μέσης μέγιστης συγκέντρωσης πλάσματος και η

βιοδιαθεσιμότητα είναι εξαρτώμενες από την ενδομετατροπή και τον

εντεροηπατικό κύκλο της ραλοξιφαίνης και των μεταβολιτών γλυκουρονιδίου.

Κατανομή

Η ραλοξιφένη κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής δεν είναι

δοσοεξαρτώμενος. Η ραλοξιφένη δεσμεύεται σημαντικά με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος (98-99 %).

Βιομετασχηματισμός

Η ραλοξιφένη μεταβολίζεται ευρέως σε πρώτο επίπεδο σε συζυγή

γλυκουρονιδίου: ραλοξιφένη -4'-γλυκουρονίδιο, ραλοξιφένη-6-γλυκουρονίδιο

και ραλοξιφένη -6,4-διγλυκουρονίδιο. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες.

Η ραλοξιφένη εμπεριέχει λιγότερο από 1 % των συνδυασμένων συγκεντρώσεων

της ραλοξιφένης και των μεταβολιτών γλυκουρονιδίου. Τα επίπεδα

ραλοξιφένης διατηρούνται μέσω του εντεροηπατικού κύκλου, παρέχοντας ένα

χρόνο ημιζωής 27,7 ωρών στο πλάσμα.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την χορήγηση εφάπαξ από του στόματος

δόσης ραλοξιφένης αναμένεται ίδια φαρμακοκινητική με εκείνη των

πολλαπλών δόσεων. Αυξάνοντας τις δόσεις της ραλοξιφένης επιφέρεται μία

ελαφρά μικρότερη από την ανάλογη αύξηση στην περιοχή συγκέντρωσης

κάτω από την καμπύλη (AUC).

Αποβολή

Το μεγαλύτερο ποσοστό μιας δόσης ραλοξιφένης και των μεταβολιτών

γλυκουρονιδίου απεκκρίνονται εντός 5 ημερών και ανευρίσκονται κυρίως στα

κόπρανα και λιγότερο από 6 % απεκκρίνονται στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική ανεπάρκεια: Λιγότερο από 6 % της συνολικής δόσης αποβάλλεται στα

ούρα. Σε μία

πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη, μια ελάττωση κατά 47 % της κάθαρσης

κρεατινίνης

προσαρμοσμένης στο ιδανικό σωματικό βάρος επέφερε μία ελάττωση κατά 17

% στην κάθαρση ραλοξιφένης και μια ελάττωση κατά 15 % στην κάθαρση των

συμπλοκών της ραλοξιφένης.

Ηπατική ανεπάρκεια: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μιας εφάπαξ δόσης

ραλοξιφένης σε ασθενείς με κίρρωση και ήπια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορίας

Α κατά Child-Pugh) έχουν συγκριθεί με αυτές σε υγιείς γυναίκες. Οι

συγκεντρώσεις πλάσματος της ραλοξιφένης ήταν περίπου 2,5 φορές μεγαλύτερες

από αυτές της ομάδας ελέγχου και σχετίσθηκαν με τις συγκεντρώσεις

χολερυθρίνης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μία 2-ετή μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, μία αύξηση σε όγκους των

ωοθηκών, προερχόμενους από κύτταρα της θήκης του ωοφόρου δίσκου,

παρατηρήθηκε σε θηλυκά που έλαβαν υψηλές δόσεις (279mg/kg/ημέρα). Η

συστηματική εναπόθεση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της

ραλοξιφένης στην ομάδα αυτή, ήταν περίπου 400 φορές ανώτερη από την δόση

των 60mg η οποία χορηγήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε μία μελέτη

καρκινογένεσης σε ποντικούς21 μηνών, υπήρξε μία αύξηση της επίπτωσης των

όγκων των όρχεων από διάμεσα κύτταρα και των αδενωμάτων του προστάτη και

των αδενοκαρκινωμάτων στους άρρενες ποντικούς που έλαβαν 41 ή 210mg/kg

ως και προστατικό λειομυοβλάστωμα σε άρρενες ποντικούς που έλαβαν

210mg/kg. Σε θηλυκά ποντίκια, παρατηρήθηκε μία αύξηση στην συχνότητα

εμφάνισης των όγκων των ωοθηκών στα πειραματόζωα που έλαβαν 9 έως

242mg/kg (0.3 έως 32 φορές της AUC σε ανθρώπους) συμπεριλαμβανομένων των

καλοηθών και κακοηθών νεοπλασμάτων των κυττάρων της θήκης του ωοφόρου

δίσκου και των καλοηθών νεοπλασμάτων των επιθηλιακών κυττάρων. Τα

θηλυκά τρωκτικά στις μελέτες αυτές είχαν λάβει φάρμακο κατά την

αναπαραγωγική τους περίοδο, όταν οι ωοθήκες ήταν λειτουργικές και

σημαντικά ανταποκρινόμενες στην ορμονική διέγερση. Σε αντίθεση με τις υψηλά

ανταποκρινόμενες ωοθήκες σε αυτό το μοντέλο πειραματόζωων-τρωκτικών, οι

ανθρώπινες ωοθήκες είναι σχετικά μη-ανταποκρινόμενες στην ορμονική

διέγερση της αναπαραγωγής.

Η ραλοξιφένη δεν ήταν γονοτοξική σε κανένα από τα εφαρμοζόμενα συστήματα

ελέγχου.

Οι αναπαραγωγικές και αναπτυξιακές επιδράσεις παρατηρούμενες στα

πειραματόζωα είναι συμβατές με το γνωστό φαρμακολογικό προφίλ της

ραλοξιφένης. Σε δόσεις των 0,1 έως 10mg/kg/ημέρα σε θηλυκά ποντίκια, η

ραλοξιφένη απορύθμιζε τους κύκλους του οίστρου στη διάρκεια της θεραπείας,

αλλά δεν επιβράδυνε τις γόνιμες συζεύξεις μετά τη διακοπή της θεραπείας και

μείωνε μόνο ελάχιστα τον αριθμό των νεογνών που προέκυπταν, αύξανε τον

χρόνο κύησης και μετέβαλε τον χρόνο των συμβάντων της εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Όταν χορηγήθηκε μετά τη γονιμοποίηση στην περίοδο πριν από την εμφύτευση, η

ραλοξιφένη επιβράδυνε και παρεμπόδιζε την εμφύτευση του εμβρύου, με

συνέπειες την παράταση της κύησης και την περαιτέρω μείωση του αριθμού των

νεογνών ενώ η ανάπτυξη των νεογνών αυτών καθ' αυτών δεν επηρεάσθηκε.

Μελέτες τερατογένεσης πραγματοποιήθηκαν σε κουνέλια και ποντίκια. Στα

κουνέλια, αναφέρθηκαν αποβολή και χαμηλή συχνότητα σηπτικών σκελετικών

ανωμαλιών (≥0.1mg/kg) και υδροκεφαλία (≥10mg/kg). Στα ποντίκια

παρατηρήθηκαν καθυστέρηση της εμβρυϊκής ανάπτυξης, κυματοειδείς πλευρές

και πολυκυστικοί νεφροί (≥1mg/kg).

Η ραλοξιφένη είναι ένα δυνητικό αντιοιστρογόνο στη μήτρα των ποντικών και

παρεμπόδισε την ανάπτυξη των οιστρογονο-εξαρτώμενων καρκίνων των

ποντικών και των αρουραίων.

1.3.1 Κοινή ΠΧΠ για το [όνομα προϊόντος για την Ραλοξιφένη] 60 mg, DCPno.UK/H/2156,

2987-2989/01/DC 16

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο δισκίου:

Sodium starch glycolate (Primogel)

Ένυδρο κιτρικό οξύ

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Διβασικό φωσφορικό ασβέστιο

Πολοχαμέρη 407

Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη δισκίου:

Υπρομελλόζη

Ένυδρη λακτόζη

Πολυαιθυλεογλυκόλη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλεογλυκόλη/PEG 400.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του

προϊόντος

Φυλάσσετε στην συσκευασία τύπου blister στην αρχική

συσκευασία για να την προστατεύσετε από το φως και την

υγρασία. Μην καταψύχετε.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία του Ostiral συσκευάζονται σε διάφανη συσκευασία τύπου blister από

PVC/PE/PVDC με φύλλο αλουμινίου.

Το προϊόν διατίθεται σε χάρτινο κουτί των14, 28, 30, 84, ή 90 δισκίων, τα

οποία περιέχονται σε blisters.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΒΕΕ

ΔΕΡΒΕΝΑΚΙΩΝ 6, 153 51, ΠΑΛΛΗΝΗ ΑΤΤΙΚΗΣ

Τηλ: 210- 6604300

Fax: 210-6666749

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

84601/28-11-11

1.3.1 Κοινή ΠΧΠ για το [όνομα προϊόντος για την Ραλοξιφένη] 60 mg, DCPno.UK/H/2156,

2987-2989/01/DC 17

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

έγκριση: 28-11-11

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

< Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο >

1.3.1 Κοινή ΠΧΠ για το [όνομα προϊόντος για την Ραλοξιφένη] 60 mg, DCPno.UK/H/2156,

2987-2989/01/DC 18