SPC :
MEDIGEM C/S.SOL.IN 10MG/ML BTx1 VIALx100ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Medigem 10mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml περιέχει 11,4 mg υδροχλωρικής γεμσιταβίνης το οποίο αντιστοιχεί σε 10 mg
γεμσιταβίνης ως δραστική ουσία. Τα έκδοχα που συμπεριλαμβάνονται στο
φαρμακευτικό προϊόν και περιέχουν νάτριο είναι τριυδρικό οξικό νάτριο και
υδροξείδιο του νατρίου.
Το Medigem 200 mg περιέχει 21,49 mg (0,93 mmol), το Medigem 500 mg
περιέχει 53,74 mg (2,34 mmol) και το Medigem 1000 mg περιέχει 107,47 mg
(4,67 mmol) ανά φιαλίδιο.
Για πλήρη λίστα των εκδόχων, βλέπε παρ. 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Περιγραφή προϊόντος: διαυγές, άχρωμο ή σχεδόν άχρωμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά εξελιγμένου ή
μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε συνδυασμό με σισπλατίνη.
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά ανεπτυγμένου ή
μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος.
Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης
γραμμής των ασθενών με τοπικά ανεπτυγμένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό
καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη μπορεί να
προτιμηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας 2.
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά ανεπτυγμένο ή
μεταστατικό επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, σε
ασθενείς με υποτροπή της νόσου, ακολουθώντας κύκλους θεραπείας τουλάχιστον
6 μηνών μετά την θεραπεία πρώτης γραμμής με πλατίνες.
Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, ενδείκνυται για τη θεραπεία
ασθενών με ανεγχείρητο, τοπικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του
μαστού, οι οποίοι έχουν υποτροπιάσει μετά από εισαγωγική/συμπληρωματική
χημειοθεραπεία. Η αρχική χημειοθεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει θεραπεία
με ανθρακυκλίνες, εκτός εάν αντενδείκνυται η χρήση τους.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να συνταγογραφείται αποκλειστικά από εξειδικευμένο
ιατρό στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Συνιστώμενη δοσολογία
Καρκίνος ουροδόχου κύστεως
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1000 mg/m
2
, χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών. Αυτή η δόση θα πρέπει να
δίδεται κατά την 1
η
, 8
η
και 15
η
ημέρα κάθε 28ήμερου κύκλου χορήγησης σε
συνδυασμό με σισπλατίνη. Η συνιστώμενη δόση σισπλατίνης είναι 70 mg/m
2
στην 1
η
μέρα του κύκλου αμέσως μετά την γεμσιταβίνη ή την 2
η
ημέρα κάθε
28ήμερου κύκλου. Αυτός ο κύκλος των τεσσάρων εβδομάδων χορήγησης, θα
πρέπει να επαναλαμβάνεται. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή/ και μέσα
στον κύκλο γίνεται με βάση την τοξικότητα του φαρμάκου στο συγκεκριμένο
ασθενή.
Καρκίνος παγκρέατος
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1000 mg/m
2
, χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση, διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών. Η χορήγηση θα πρέπει να
επαναλαμβάνεται μια φορά την εβδομάδα, επί 7 εβδομάδες, ακολουθούμενη από
μία περίοδο διακοπής διάρκειας μιας εβδομάδας. Οι επόμενοι κύκλοι θα πρέπει να
περιλαμβάνουν εγχύσεις μια φορά την εβδομάδα για 3 διαδοχικές εβδομάδες για
κάθε 4 εβδομάδες. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή/ και μέσα στον κύκλο
γίνεται με βάση την τοξικότητα του φαρμάκου στο συγκεκριμένο ασθενή.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Μονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1000 mg/m
2
, χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών. Η χορήγηση θα πρέπει να
επαναλαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα, επί 3 εβδομάδες, ακολουθούμενη από
μία περίοδο διακοπής διάρκειας μιας εβδομάδας. Αυτός ο κύκλος των τεσσάρων
εβδομάδων, θα πρέπει να επαναλαμβάνεται. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε
κύκλο ή/και μέσα στον κύκλο γίνεται με βάση την τοξικότητα του φαρμάκου στο
συγκεκριμένο ασθενή.
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1250 mg/m
2
επιφάνειας σώματος, με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών, χορηγούμενη την 1
η
και 8
η
ημέρα του κύκλου θεραπείας (21 ημέρες). Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο
ή/ και μέσα στον κύκλο γίνεται με βάση την τοξικότητα του φαρμάκου στο
συγκεκριμένο ασθενή.
Η σισπλατίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε δόσεις μεταξύ των 75-100 mg/m
2
μία φορά
κάθε 3 εβδομάδες.
Καρκίνος Μαστού
Συνδυασμένη αγωγή
Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη, συνίσταται όταν χορηγείται η
πακλιταξέλη (175 mg/m
2
) την 1
η
ημέρα με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου
3 ωρών, ακολουθούμενη από τη γεμσιταβίνη (1250 mg/m
2
) με ενδοφλέβια έγχυση
διάρκειας 30 λεπτών την 1
η
και 8
η
ημέρα κάθε κύκλου χορήγησης 21 ήμερών.
Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή/ και μέσα στον κύκλο γίνεται με βάση
την τοξικότητα του φαρμάκου στο συγκεκριμένο ασθενή.
Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν απόλυτο αριθμό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον
1500 (x 10
6
/l), πριν από την έναρξη χορήγησης της θεραπείας συνδυασμού της
γεμσιταβίνης με πακλιταξέλη.
Καρκίνος Ωοθηκών
Συνδυασμένη αγωγή
Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, συνίσταται όταν χορηγείται
γεμσιταβίνη 1000 mg/m
2
, με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 30
λεπτών, χορηγούμενη την 1
η
και την 8
η
ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών. Μετά την
έγχυση της γεμσιταβίνης, η καρβοπλατίνη χορηγείται την 1
η
ημέρα, συνεχώς και
μέχρι επίτευξης AUC(περιοχή υπό την καμπύλη συγκεντρώσεων-χρόνου) των 4,0
mg/ml.min. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή/ και μέσα στον κύκλο γίνεται
με βάση την τοξικότητα του φαρμάκου στο συγκεκριμένο ασθενή.
Έλεγχος για τοξικότητα και τροποποίηση της δόσης λόγω της τοξικότητας
Τροποποίηση της δόσης λόγω της μη αιματολογικής τοξικότητας
Θα πρέπει να πραγματοποιείται περιοδικά φυσική εξέταση και έλεγχος της
λειτουργίας του ήπατος και των νεφρών για να ανιχνευθεί μη-αιματολογική
τοξικότητα. Η ελάττωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια ενός
κύκλου μπορεί να γίνεται με βάση τον βαθμό τοξικότητας στο συγκεκριμένο
ασθενή. Σε γενικές γραμμές, στη σοβαρή (Βαθμός 3 ή 4) μη αιματολογική
τοξικότητα, εκτός από ναυτία/έμετο, η θεραπεία με γεμσιταβίνη θα πρέπει να
διακόπτεται ή να μειώνεται σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού. Η
δόση θα διακόπτεται μέχρι να κρίνει ο γιατρός ότι έχει υποχωρήσει η τοξικότητα.
Στις συνδυασμένες θεραπείες, για την ανάλογη τροποποίηση της δόσης της
σισπλατίνης, της καρβοπλατίνης και της πακλιταξέλης θα πρέπει να ανατρέξετε
στην αντίστοιχη Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του κάθε προϊόντος .
Δοσολογικές μεταβολές λόγω αιματολογικής τοξικότητας
Έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης
Για όλες τις ενδείξεις, ο ασθενής θα πρέπει πριν από κάθε θεραπεία να ελέγχεται
ως προς τον αριθμό των αιμοπεταλίων και των κοκκιοκυττάρων . Οι ασθενείς θα
πρέπει να έχουν απόλυτο αριθμό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1500 (x 10
6
/l) και
απόλυτο αριθμό αιμοπεταλίων 100000 (x 10
6
/l) πριν από την έναρξη του κύκλου
θεραπείας.
Κατά την διάρκεια κάθε κύκλου χορήγησης
Οι δοσολογικές μεταβολές της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο θα πρέπει να
γίνονται σύμφωνα με τους παρακάτω πίνακες:
Τροποποίηση της δόσης της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο για καρκίνο της
ουροδόχου κύστης, NSCLC και καρκίνο του παγκρέατος, όταν χορηγείται σε
μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη
Απόλυτος Αριθμός
Κοκκιοκυττάρων (x 106/L)
Αριθμός Αιμοπεταλίων
(x 106/L)
% της πλήρους δόσης
> 1.000 και > 100.000 100
500 – 1.000 ή 50.000 – 100.000 75
< 500 ή < 50.000 Αναστολή
*
*
Η θεραπεία που έχει αναβληθεί δεν θα συνεχίζεται μέσα στον κύκλο πριν ο
απόλυτος αριθμός των κοκκιοκυττάρων γίνει τουλάχιστον 500 (x10
6
/l) και ο
αριθμός των αιμοπεταλίων γίνει 50.000 (x10
6
/l).
Τροποποίηση της δόσης της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο για καρκίνο του μαστού,
όταν χορηγείται σε συνδυασμό με πακλιταξέλη
Απόλυτος Αριθμός
Κοκκιοκυττάρων (x 10
6
/L)
Αριθμός Αιμοπεταλίων
(x 10
6
/L)
% της πλήρους δόσης
≥ 1.200 και > 75.000 100
1.000 – 1.200 ή 50.000 – 75.000 75
700 – < 1.000 και ≥ 50.000 50
< 700 ή < 50.000 Αναστολή
*
*
Η θεραπεία που έχει αναβληθεί δε θα συνεχίζεται μέσα στον κύκλο. Η θεραπεία
θα ξεκινήσει την πρώτη ημέρα του επόμενου κύκλου εφόσον ο απόλυτος αριθμός
των κοκκιοκυττάρων γίνει τουλάχιστον 1.500 (x10
6
/l) και ο αριθμός των
αιμοπεταλίων γίνει 100.000 (x10
6
/l).
Τροποποίηση της δόσης της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο για καρκίνο των
ωοθηκών, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη
Απόλυτος Αριθμός
Κοκκιοκυττάρων (x 10
6
/L)
Αριθμός Αιμοπεταλίων
(x 10
6
/L)
% της πλήρους δόσης
> 1.500 και ≥ 100.000 100
1.000 – 1.500 ή 75.000 – 100.000 50
< 1.000 ή < 75.000 Αναστολή
*
*
Η θεραπεία που έχει αναβληθεί δε θα επαναληφθεί μέσα στον κύκλο. Η θεραπεία
θα ξεκινήσει την πρώτη ημέρα του επόμενου κύκλου εφόσον ο απόλυτος αριθμός
των κοκκιοκυττάρων γίνει τουλάχιστον 1.500 (x10
6
/l) και ο αριθμός των
αιμοπεταλίων γίνει 100.000 (x10
6
/l).
Τροποποίηση της δόσης λόγω της αιματολογικής τοξικότητας στους επόμενους
κύκλους, για όλες τις ενδείξεις
Η δόση της γεμσιταβίνης θα πρέπει να μειώνεται στο 75% της αρχικής δόσης του
κύκλου έναρξης, στην περίπτωση των παρακάτω αιματολογικών τοξικοτήτων
• Απόλυτος Αριθμός Κοκκιοκυττάρων < 500 x 10
6
/L για
περισσότερες από 5 ημέρες
• Απόλυτος Αριθμός Κοκκιοκυττάρων < 100 x 10
6
/L για
περισσότερες από 3 ημέρες
• Πυρετώδης Ουδετεροπενία
• Αιμοπετάλια < 25.000 x 10
6
/L
• Καθυστέρηση του κύκλου πάνω από 1 εβδομάδα λόγω
τοξικότητας
Μέθοδος χορήγησης
Το MEDIGEM είναι καλά ανεκτό κατά την έγχυση και μπορεί να χορηγηθεί και
σε περιπατητικούς ασθενείς . Σε περίπτωση που παρατηρηθεί εξαγγείωση, η
χορήγηση πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει πάλι σε άλλο αγγείο. Ο
ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται μετά την χορήγηση.
Για οδηγίες για την ανασύνθεση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική διαταραχή
Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή
νεφρική ανεπάρκεια, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από
κλινικές μελέτες για να προταθεί η ενδεδειγμένη δοσολογία για αυτούς τους
πληθυσμούς των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)
Η γεμσιταβίνη είναι καλά ανεκτή από ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Δεν
υπάρχουν στοιχεία που να στηρίζουν αναπροσαρμογή της δοσολογίας για τους
ηλικιωμένους ασθενείς διαφορετική από ότι έχει ήδη προταθεί για όλους τους
ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιά (<18 ετών)
Η γεμσιταβίνη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω
ανεπαρκών δεδομένων όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη γεμσιταβίνη ή σε οποιοδήποτε από τα
έκδοχα.
• Θηλασμός (βλέπε παράγραφο 4.6)
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παράταση του χρόνου έγχυσης και η αύξηση της
συχνότητας των δόσεων σχετίζονται με αυξημένη τοξικότητα.
Αιματολογική τοξικότητα
Η γεμσιταβίνη είναι δυνατό να καταστείλει τη λειτουργία του μυελού των οστών
η οποία εκδηλώνεται με λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία..
Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται γεμσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται
πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης και να γίνονται μετρήσεις του αριθμού των
αιμοπεταλίων,των λευκοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων. Η αναστολή ή η
τροποποίηση της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστεί όταν ανιχνεύεται η
φαρμακοεπαγόμενη καταστολή του μυελού των οστών (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ωστόσο, η καταστολή του μυελού έχει βραχεία διάρκεια και συνήθως δεν
χρειάζεται να γίνει μείωση ή σπανιότερα διακοπή της δόσης .
Τα στοιχεία του περιφερικού αίματος μπορεί να εξακολουθήσουν να μειώνονται
ακόμα και αν έχει σταματήσει η χορήγηση της γεμσιταβίνης. Σε ασθενείς με
διαταραγμένη λειτουργία του μυελού των οστών, η θεραπεία θα πρέπει να
ξεκινάει με προσοχή. Όπως και με άλλες κυτταροτοξικές θεραπείες, ο κίνδυνος
αθροιστικής καταστολής του μυελού των οστών θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν
η γεμσιταβίνη συγχορηγείται με άλλη χημειοθεραπεία.
Ηπατική ανεπάρκεια
Η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε ασθενείς με ταυτόχρονες μεταστάσεις στο ήπαρ
ή με γνωστό ιατρικό ιστορικό ηπατίτιδας, αλκοολισμού ή κίρρωσης του ήπατος
μπορεί να οδηγήσει στην επιδείνωση της υποκείμενης ηπατικής ανεπάρκειας.
Θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτικός εργαστηριακός έλεγχος της νεφρικής και
ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων των εξετάσεων για ιούς).
Η γεμσιταβίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
ανεπάρκεια ή με εξασθενημένη νεφρική λειτουργία γιατί δεν υπάρχουν επαρκή
δεδομένα από κλινικές μελέτες που να στηρίζουν σαφή σύσταση για την
δοσολογία στον πληθυσμό αυτό (βλέπε παράγραφο 4.2).
Συνδυασμένη ακτινοθεραπεία
Ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία (πραγματοποιείται μαζί ή εντός 7 ημερών): Έχει
αναφερθεί τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.5 για λεπτομέρειες και συστάσεις για
τη χρήση).
Εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους ιους
Χρήση του εμβολίου κίτρινου πυρετού και άλλων εμβολίων ζώντων
εξασθενημένων ιών δεν συνιστώνται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με
γεμσιταβίνη(βλέπε παράγραφο 4.5).
Καρδιαγγειακό
Λόγω του αυξημένου κινδύνου για καρδιακή ή/ και αγγειακή δυσλειτουργία με τη
χρήση της γεμσιταβίνης, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς με
ιστορικό καρδιαγγειακών επεισοδίων .
Αναπνευστικό
Έχουν αναφερθεί πνευμονικές εκδηλώσεις , σε ορισμένες περιπτώσεις σοβαρές σε
σχέση με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη, (όπως πνευμονικό οίδημα, διάμεση
πνευμονίτιδα ή σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS)). Η
αιτιολόγηση αυτών των εκδηλώσεων δεν είναι γνωστή. Εάν παρουσιαστούν
τέτοια επεισόδια, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας με
γεμσιταβίνη. Η κατάσταση μπορεί να βελτιωθεί με έγκαιρη έναρξη
υποστηρικτικής θεραπείας.
Νεφροί
Κλινικά ευρήματα που σχετίζονται με το αιμολυτικό ουρικό σύνδρομο (HUS)
έχουν σπανίως αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο
4.8). Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα
εμφάνισης μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, όπως ταχεία πτώση της
αιμοσφαιρίνης με ταυτόχρονη θρομβοκυτοπενία, αύξηση της χολερυθρίνης της
κρεατινίνης ορού, αύξηση της ουρίας ή της LDH στο αίμα. Η νεφρική
ανεπάρκεια μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη, ακόμα και με διακοπή της
θεραπείας και ο ασθενής να χρειαστεί αιμοκάρθαση.
Γονιμότητα
Σε μελέτες γονιμότητας, η γεμσιταβίνη προκάλεσε υποσπερματογένεση σε
αρσενικά ποντίκια (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι άντρες που ακολουθούν
θεραπεία με γεμσιταβίνη συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη
διάρκεια της θεραπείας και έως και 6 μήνες μετά τη διακοπή της, και να ζητήσουν
περαιτέρω συμβουλές σχετικά με την αποθήκευση σπέρματος πριν την έναρξη
της θεραπείας λόγω της πιθανότητας στειρότητας εξαιτίας της θεραπείας με
γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.6).
Νάτριο
Το Medigem 200 mg περιέχει 21,49 mg (0,93 mmol), τα 500 mg περιέχουν 53,74
mg (2,34 mmol) και τα 1000 mg περιέχουν 107,47 mg (4,67 mmol) νατρίου ανά
φιαλίδιο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τους ασθενείς που βρίσκονται
υπό ελεγχόμενη δίαιτα με νατρίο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης (βλέπε παράγραφο 5.2)
Ακτινοθεραπεία
Ταυτόχρονη(πραγματοποιείται μαζί ή σε διάστημα μικρότερο των 7 ημερών): Η
τοξικότητα που σχετίζεται με αυτήν την πολυμορφική θεραπεία εξαρτάται από
διάφορους παράγοντες, όπου συμπεριλαμβάνονται η δόση της γεμσιταβίνης, η
συχνότητα της χορήγησης της γεμσιταβίνης, η δόση της ακτινοβολίας, η τεχνική
της ακτινοθεραπείας, ο ιστός-στόχος και το μέγεθος του στόχου. Προκλινικές και
κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η γεμσιταβίνη προκαλεί ευαισθησία στην
ακτινοβολία . Σε μία μελέτη, όπου χορηγήθηκε γεμσιταβίνη 1000 mg/m
2
για 6
συνεχόμενες εβδομάδες σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία θώρακος σε ασθενείς
με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, παρατηρήθηκε σοβαρή τοξικότητα
και δυνητικά απειλητική για τη ζωή προσβολή του βλεννογόνου, ειδικά
οισοφαγίτιδα και πνευμονίτιδα, κυρίως σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν τις
μεγαλύτερες ποσότητες ακτινοβολίας (ποσότητες μέσης θεραπείας 4,975 cm
3
).
Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν ότι είναι εφικτή η χορήγηση γεμσιταβίνης σε
χαμηλότερες δόσεις με ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία προκαλώντας ελεγχόμενη
τοξικότητα όπως μία στη μελέτη της Φάσης ΙΙ σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα όπου η ακτινοβολία του θώρακα έφτασε δόσεις των 66 Gy, ενώ
ταυτόχρονα χορηγούνταν γεμσιταβίνη (600 mg/m
2
, 4 φορές) και σισπλατίνη (80
mg/m
2
, δύο φορές) για 6 εβδομάδες. Το βέλτιστο σχήμα για την ασφαλή
χορήγηση γεμσιταβίνης με θεραπευτικές δόσεις ακτινοβολίας δεν έχει ακόμα
τεκμηριωθεί για όλους τους τύπους όγκων.
Διαδοχικά (πραγματοποιείται σε διάστημα μεγαλύτερων των 7 ημέρών):
Αναλύοντας τα γνώστα δεδομένα δεν φαίνεται να υπάρχει ενισχυμένη τοξικότητα
αν η γεμσιταβίνη έχει χορηγηθεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών πριν ή
μετά την ακτινοθεραπεία σε σχέση με αυτή που προκαλεί η ακτινοβολία μόνη της
. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η γεμσιταβίνη μπορεί να αρχίσει αμέσως μόλις οι
άμεσες επιδράσεις της ακτινοβολίας υποχωρήσουν ή τουλάχιστον μία εβδομάδα
μετά την ακτινοβολία.
Έχει αναφερθεί τραυματισμός από ακτινοβολία σε ιστούς-στόχους (π.χ.
ισοφαγίτιδα, κολίτιδα και πνευμονίτιδα) που σχετίζεται με τη διαδοχική χορήγηση
της γεμσιταβίνης.
Άλλα
Ο εμβολιασμός με το εμβόλιο του κίτρινου πυρετού και άλλα εμβόλια ζώντων
εξασθενημένων ιών δεν συνιστάται λόγω του πιθανού κινδύνου συστηματικής
ασθένειας , ενδεχομένως μοιραίας, ειδικά σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της γεμσιταβίνης σε εγκύους
γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο
5.3). Με βάση τα αποτελέσματα από τις μελέτες σε πειραματόζωα και το
μηχανισμό δράσης της γεμσιταβίνης, το φάρμακο δεν θα πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν κρίνεται απολύτως
απαραίτητο.
Οι γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην κυοφορήσουν κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με γεμσιταβίνη και να ενημερώσουν άμεσα τον
θεράποντα ιατρό τους στην περίπτωση που αυτό συμβεί.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό αν η γεμσιταβίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν
μπορούν να αποκλεισθούν οι παρενέργειες στο νεογνό. Ο θηλασμός θα πρέπει να
διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμσιταβίνη.
Γονιμότητα
Σε μελέτες γονιμότητας, η γεμσιταβίνη προκάλεσε υποσπερματογένεση σε
αρσενικά ποντίκια (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι άντρες που ακολουθούν
θεραπεία με γεμσιταβίνη συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη
διάρκεια της θεραπείας έως και 6 μήνες μετά τη διακοπή της ενώ θα πρέπει να
ενημερώνονται σχετικά με την αποθήκευση του σπέρματος πριν την έναρξη της
θεραπείας λόγω της αυξημένης πιθανότητας στειρότητας λόγω της θεραπείας με
γεμσιταβίνη.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Εντούτοις, έχει αναφερθεί ότι η γεμσιταβίνη μπορεί να
προκαλέσει ήπια έως μέτρια υπνηλία, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με κατανάλωση
αλκοόλ. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό
μηχανών έως ότου εξακριβωθεί ότι δεν θα υποστούν υπνηλία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία
με Medigem περιλαμβάνουν: ναυτία, με ή χωρίς έμετο, αυξημένα επίπεδα
τρανσαμινασών στο ήπαρ (AST/ALT) και της αλκαλικής φωσφατάσης, οι
οποίες αναφέρθηκαν περίπου στο 60% των ασθενών, πρωτεϊνοουρία και
αιματουρία, οι οποίες αναφέρθηκαν περίπου στο 50% των ασθενών, δύσπνοια, η
οποία αναφέρθηκε στο 10-40% των ασθενών (υψηλότερη συχνότητα στους
ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα), αλλεργική δερματική αναφυλαξία, η οποία
εμφανίζεται περίπου στο 25% των ασθενών και συνδέονται με κνησμό σε
ποσοστό 10% των ασθενών.
Η συχνότητα και η σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών
επηρεάζονται από τη δόση, το ρυθμό έγχυσης και τα διαστήματα μεταξύ των
δόσεων (βλέπε παράγραφο 4.4). Ανεπιιθύμητες ενέργειες που επιβάλλουν τη
μείωση της δόσης είναι η μείωση του αριθμού των θρομβοκυττάρων, των
λευκοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2).
Δεδομένα κλινικών μελετών
Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 με ≤1/10), μη συχνές (≥1/1,000 με ≤1/100),
σπάνιες (≥1/10,000 με ≤1/1,000), πολύ σπάνιες (≤1/10,000).
Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών και συχνοτήτων βασίζεται σε
δεδομένα από κλινικές μελέτες. Η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε
κάθε ομάδα συχνότητας γίνεται με φθίνουσα σοβαρότητα.
Κατηγορία οργανικού συστήματος Ομάδα συχνοτήτων
Διαταραχές του αιμαποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές
• Λευκοπενία (Ουδετεροπενία
τρίτου βαθμού = 19.3 %,
τέταρτου βαθμού = 6 %).
Η καταστολή του μυελού των οστών
είναι συνήθως ήπια με μέτρια και έχει
επιπτώσεις περισσότερο στον αριθμό των
κοκκιοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.2).
• Θρομβοπενία
• Αναιμία
Κατηγορία οργανικού συστήματος Ομάδα συχνοτήτων
Συχνές
• Εμπύρετη ουδετεροπενία
Πολύ σπάνιες
• Θρομβοκυτταραιμία
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες
• Αναφυλακτοειδής αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και
θρέψης
Συχνές
• Ανορεξία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές
• Κεφαλαλγία
• Αϋπνία
Υπνηλία
Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες
• Έμφραγμα του μυοκαρδίου
Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες
• Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος,του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές
• Δύσπνοια – συνήθως ήπια, άμεση
επαναφορά χωρίς θεραπεία
Συχνές
• Βήχας
• Ρινίτιδα
Ασυνήθιστες
• Διάμεση πνευμονία (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Βρογχοσπασμός – συνήθως ήπιος και
παροδικός αλλά μπορεί να χρειαστεί
παρεντερική θεραπεία.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές
• Έμετος
• Ναυτία
Συχνές
• Διάρροια
• Στοματίτιδα και στοματικό έλκος
Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του ήπατος και των
χολιφόρων
Πολύ συχνές
• Αύξηση των τρανσαμινασών του
ήπατος (AST και ALT) και της
αλκαλικής φωσφατάσης
Συχνές
• Αυξημένη χολερυθρίνης
Σπάνιες
• Αυξημένη γ-
γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)
Κατηγορία οργανικού συστήματος Ομάδα συχνοτήτων
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές
• Αλλεργικό δερματικό εξάνθημα
που συνδέεται συχνά με κνησμό
• Αλωπεκίαση
Συχνές
• Κνησμός
• Εφίδρωση
Σπάνιες
• Εξέλκωση
• Σχηματισμός επώδυνων κύστεων
• Απολέπιση
Πολύ σπάνιες
• Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις,
που περιλαμβάνουν απολέπιση
πομφωλυγώδη δερματικά
εξανθήματα
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές
• Οσφυαλγία
Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Πολύ συχνές
• Αιματουρία
Ήπια πρωτεϊνουρία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Πολύ συχνές
• Συμπτώματα τύπου γριπης-τα πιο
συχνά αναφερόμενα συμπτώματα
συμπεριλαμβάνουν πυρετό,
κεφαλαλγία, πόνους πλάτης, ρίγη,
μυαλγία ασθένεια και ανορεξία.
Επίσης εχoυν αναφερθεί
βήχας,ρινίτιδα, δυσφορία,
εφίδρωση και δυσκολίες στον
ύπνο.
• Οίδημα/περιφερειακό οίδημα-
συμπεριλαμβανομένου του
οιδήματος προσώπου. Το οίδημα
είναι συνήθως αναστρέψιμο μετά
τη διακοπή της θεραπείας.
Συχνές
• Πυρετός
• Ασθένεια
• Ρίγη
Σπάνιες
• Αντιδράσεις στο σημείο ένεσης –
Κατηγορία οργανικού συστήματος Ομάδα συχνοτήτων
κυρίως ήπιας φύσης
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές
κατά τη διαδικασία
Τοξικότητα ακτινοθεραπείας (βλέπε
παράγραφο 4.5)
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία (αυθόρμητες αναφορές) άγνωστης συχνότητος (δεν μπορεί να
εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα στοιχεία)
Διαταραχές νευρικού συστήματος
Εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο
Καρδιακές διαταραχές
Αρρυθμίες, επικρατέστερα η υπερκοιλιακή
Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Κλινικά σημάδια περιφερειακής αγγειίτιδας και γάγγραινας
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Πνευμονικό οίδημα
Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας σε ενήλικες (βλέπε παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Ισχαιμική κολίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Σοβαρή ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης ηπατικής ανεπάρκειας και
θανάτου.
Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων της απολέπισης και
ποσφωλυγοδών δερματικών εξανθημάτων, σύνδρομο Lyell’s, σύνδρομο Steven-
Johnson.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (βλέπε παράγραφο 4.4)
Τραυματισμός, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την διαδικασία
Αναστολή της ακτινοθεραπείας.
Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο του μαστού
Η συχνότητα των αιματολογικών τοξικοτήτων βαθμού 3 και 4, ιδιαίτερα της
ουδετεροπενίας, αυξάνονται όταν χρησιμοποιείται η γεμσιταβίνη σε συνδυασμό
με την πακλιταξέλη. Εντούτοις, η αύξηση αυτή στις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν
συνδέεται με την αυξημένη επίπτωση των μολύνσεων ή των αιμορραγικών
επεισοδίων. Κόπωση και εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίζονται συχνότερα όταν
η γεμσιταβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη. Η κόπωση, η
οποία δεν συσχετίζεται με αναιμία, συνήθως υποχωρεί μετά τον πρώτο κύκλο
χορήγησης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού τοξικότητας 3 και 4
Πακλιταξέλη έναντι γεμσιταβίνης με πακλιταξέλης
Αριθμός (%) των ασθενών
Πακλιταξέλη
(N=259)
Γεμσιταβίνη και
Πακλιταξέλη (N=262)
Βαθμός
3
Βαθμός 4 Βαθμός 3 Βαθμός 4
Εργαστηριακές
Αναιμία 5 (1.9) 1 (0.4) 15 (5.7) 3 (1.1)
Θρομβοπενία 0 0 14 (5.3) 1 (0.4)
Ουδετεροπενία 11 (4.2) 17 (6.6)* 82 (31.3) 45 (17.2)*
Μη εργαστηρακές
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
3 (1.2) 0 12 (4.6) 1(0.4)
Κόπωση 3 (1.2) 1 (0.4) 15 (5.7) 2 (0.8)
Διάρροια 5 (1.9) 0 8 (3.1) 0
Μηχανική νευροπάθεια 2(0.8) 0 6(2.3) 1(0.4)
Αισθητική
νευροπάθεια
9(3.5) 0 14(5.3) 1(0.4)
*Ουδετεροπενία βαθμού τοξικότητας 4 που διαρκεί για πάνω από 7 ημέρες
παρατηρήθηκε στο 12,6% των ασθενών στη συνδυασμένη ομάδα θεραπείας και
στο 5,0% στην ομάδα θεραπείας με πακλιταξέλη.
Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως
Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού τοξικότητας 3 και 4
MVAC έναντι γεμσιταβίνης και σισπλατίνης
Αριθμός (%) των ασθενών
MVAC
(μεθοτρεξάτη,βινμπλαστίνη,
δοξορουμπικίνη και
σισπλατίνη)
(N=196)
Γεμσιταβίνη με σισπλατίνη
(N=200)
Βαθμός
τοξικότητας
3
Βαθμός
τοξικότητας
4
Βαθμός
τοξικότητας3
Βαθμός
τοξικότητας4
Εργαστηριακές
Αναιμία 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)
Θρομβοπενία 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)
Μη εργαστηριακές
Ναυτία και
έμετος
37(19) 3(2) 44(22) 0(0)
Διάρροια 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)
Μόλυνση 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)
Στοματίτιδα 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)
Συνδυασμένη χορήγηση στον καρκίνο των οωθηκών
Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού τοξικότητας 3 και 4
Καρβοπλατίνη έναντι γεμσιταβίνης και καρβοπλατίνης
Αριθμός (%) των ασθενών
Ομάδα θεραπείας με
Καρβοπλατίνη
(N=174)
Ομάδα θεραπείας με
Γεμσιταβίνη και
καρβοπλατίνη
(N=175)
Βαθμός
τοξικότητας
3
Βαθμός
τοξικότητας
4
Βαθμός
τοξικότητας
3
Βαθμός
τοξικότητας
4
Εργαστήριο
Αναιμία 10(5.7) 4(2.3) 39(22.3) 9(5.1)
Ουδετεροπενία 19(10.9) 2(1.1) 73(41.7) 50(28.6)
Θρομβοπενία 18(10.3) 2(1.1) 53(30.3) 8(4.6)
Λευκοπενία 11(6.3) 1(0.6) 84(48.0) 9(5.1)
Μη εργαστηριακές
Αιμορραγία 0(0.0) 0(0.0) 3(1.8) (0.0)
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
0(0.0) 0(0.0) 2(1.1) (0.0)
Μόλυνση χωρίς
ουδετεροπενία
0(0) 0(0.0) (0.0) 1(0.6)
Η αισθητική νευροπάθεια αναφέρθηκε επίσης πιο συχνά στη συνδυασμένη αγωγή
σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία καρβοπλατίνης.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία της γεμσιταβίνης.
Δόσεις υψηλές έως 5700 mg/m² έχουν χορηγηθεί μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για
πάνω από 30 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες με κλινικά αποδεκτή τοξικότητα. Στην
περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται
με κατάλληλες μετρήσεις του αριθμού των έμμορφων συστατικών του αίματος
και να λάβει την κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία, αν αυτό κριθεί απαραίτητο.
5.0. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ανάλογα πυριμιδίνης
Κωδικός ATC: L01BC05
Κυτταροτοξική δράση σε μοντέλα κυτταρικών καλλιεργειών:
Η γεμσιταβίνη παρουσιάζει σημαντική κυτταροτοξική δράση ως προς ένα ευρύ
φάσμα κυτταρικών καλλιεργειών από ποντίκια και ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα.
Στην πράξη παρουσιάζει εκλεκτικότητα ως προς το στάδιο του κυτταρικού
κύκλου, καταστρέφοντας κυρίως εκείνα τα κύτταρα που βρίσκονται στη φάση
σύνθεσης του DNA (S phase) και εμποδίζοντας, κάτω από ορισμένες συνθήκες,
τη μετάβαση των κυττάρων από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου.
In vitro, η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης εξαρτάται από τη συγκέντρωση
και το χρόνο.
Αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα:
Σε μοντέλα όγκων σε πειραματόζωα, η αντικαρκινική δράση της γεμσιταβίνης
εξαρτάται από τη συχνότητα χορήγησης. Εάν η γεμσιταβίνη χορηγείται
καθημερινά, παρατηρείται υψηλή θνησιμότητα στα πειραματόζωα αλλά ελάχιστη
αντικαρκινική δραστικότητα. Εάν εντούτοις, η γεμσιταβίνη χορηγείται κάθε τρίτη
ή τέταρτη ημέρα, μπορεί να χορηγηθεί σε μη-θανατηφόρες δόσεις με υψηλή
αντικαρκινική δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος όγκων στα ποντίκια.
Μηχανισμός δράσης:
Κυτταρικός μεταβολισμός και μηχανισμοί δράσης: Η γεμσιταβίνη (dFdC), η
οποία είναι αντιμεταβολίτης πυριμιδίνης, μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά από
νουκλεοτιδικές κινάσες σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και τριφωσφορικά
(dFdCTP) νουκλεοτίδια. Η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης φαίνεται να
οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του DNA μέσω δύο δράσεων των
dFdCDP και dFdCTP. Πρώτον, η dFdCDP αναστέλλει την αναγωγάση των
ριβονουκλεοτιδίων, η οποία είναι αποκλειστικά υπεύθυνη για την κατάλυση των
αντιδράσεων που παράγουν τα τριφωσφορικά δεσοξυνουκλεοτίδια (dCTP) για τη
σύνθεση του DNA. Η αναστολή αυτού του ενζύμου από την dFdCDP προκαλεί
γενική ελάττωση των συγκεντρώσεων όλων των δεσοξυνουκλοτιδίων και
ειδικότερα του dCTP. Δεύτερον, η dFdCTP ανταγωνίζεται το dCTP για
ενσωμάτωση στο νεοσυντιθέμενο DNA (αυτο-ενίσχυση).
Ομοίως, μία μικρή ποσότητα γεμσιταβίνης μπορεί επίσης να ενσωματωθεί στο
RNA. Έτσι, η μείωση στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση του dCTP καθιστά
δυνατή την ενσωμάτωση της dFdCTP στο DNA. Η DNA πολυμεράση έψιλον δεν
έχει τη δυνατότητα να αφαιρέσει την γεμσιταβίνη και να επιδιορθώσει τους
αναπτυσσόμενους κλώνους του DNA. Μετά την ενσωμάτωση της γεμσιταβίνης
στο DNA, προστίθεται ένα επιπλέον νουκλεοτίδιο στους αναπτυσσόμενους
κλώνους του DNA. Μετά την προσθήκη αυτή, υπάρχει ουσιαστικά πλήρης
αναστολή της περαιτέρω συνθέσεως DNA (κρυφός τερματισμός αλυσίδας). Μετά
την ενσωμάτωση στο DNA, η γεμσιταβίνη φαίνεται να προάγει τη διαδικασία
κυτταρικού θανάτου, που είναι γνωστός ως απόπτωση (apoptosis).
Κλινικά δεδομένα
Καρκίνος ουροδόχου κύστεως
Μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 405 ασθενείς με προχωρημένο ή
μεταστατικό καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο δεν έδειξε καμία διαφορά
μεταξύ των δύο θεραπειών, γεμσιταβίνης/σισπλατίνης έναντι
μεθοτρεξάτης/βινμπλαστίνης/αδριαμικίνης/σισπλατίνης (MVAC), σε σχέση με το
μέσο όρο επιβίωσης (12,8 και 14,8 μήνες αντίστοιχα, p=0.547), το χρόνο της
προόδου της ασθένειας (7,4 και 7,6 μήνες αντίστοιχα, p=0.842) και το ποσοστό
ανταπόκρισης (49.4% και 45.7% αντίστοιχα, p=0.512). Εντούτοις, ο συνδυασμός
της γεμσιταβίνης και της σισπλατίνης έχει καλύτερο προφίλ τοξικότητας από το
MVAC.
Καρκίνος του παγκρέατος
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 126 ασθενείς με προχωρημένο ή
μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η γεμσιταβίνη έδειξε ένα στατιστικά
σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης από την 5-
φλουορουρακίλη(23.8% και 4.8% αντίστοιχα, p=0.0022). Επίσης, παρατηρήθηκε
μια στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 0,9 σε 2,3
μήνες (log-rank p<0.0002) και στατιστικά σημαντική αύξηση του μέσου όρου
επιβίωσης από 4,4 σε 5,7 μήνες (log-rank p<0.0024) σε ασθενείς που ακολουθούν
θεραπεία με γεμσιταβίνη σε σύγκριση με ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με
5- φλουορουρακίλη.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 522 ασθενείς με μη επιδεχόμενο
χειρουργική επέμβαση, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό
καρκίνο του πνεύμονα, η γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με την σισπλατίνη έδειξε
στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης απ’ ότι η μεμονωμένη
χορήγηση σισπλατίνης (31.0% και 12.0%, αντίστοιχα, p<0.0001). Παρατηρήθηκε
στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή, από 3,7 σε 5,6 μήνες
(log-rank p<0.0012) και στατιστικά σημαντική αύξηση του μέσου όρου επιβίωσης
από 7,6 σε 9,1 μήνες (log-rank p<0.004) σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία
με γεμσιταβίνη/σισπλατίνη σε σύγκριση με αυτούς που ακολουθούν θεραπεία με
σισπλατίνη.
Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 135 ασθενείς με μη
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΒ ή IV, η συνδυασμένη
θεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνης έδειξε στατιστικά σημαντικά
υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης απ’ ότι η συνδυασμένη αγωγή με σισπλατίνη
και ετοποσίδη (40.6% και 21.2%, αντίστοιχα, p=0.025). Παρατηρήθηκε
στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή, από 4,3 σε 6,9 μήνες
(p=0.014) σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με γεμσιταβίνη/σισπλατίνη σε
σύγκριση με τους ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με ετοποσίδη/σισπλατίνη.
Και στις δύο μελέτες βρέθηκε ότι η ανεκτικότητα ήταν παρόμοια και στις δύο
ομάδες θεραπείας.
Καρκίνος ωοθηκών
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, 356 ασθενείς με προχωρημένο
επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών που υποτροπίασαν τουλάχιστον 6 μήνες μετά την
ολοκλήρωση της βασιζόμενης σε πλατίνη θεραπείας, υποβλήθηκαν τυχαία σε
θεραπεία με γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη (GCb) ή καρβοπλατίνη (Cb).
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή , από
5,8 σε 8,6 μήνες (log-rank p=0.0038) σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με
GCb σε σύγκριση με τους ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με Cb. Οι διαφορές
στο ποσοστό ανταπόκρισης του 47,2% στη θεραπεία με GCb έναντι του
ποσοστού 30,9% στη θεραπεία με Cb (p=0.0016) και στο μέρο όρο επιβίωσης των
18 μηνών (GCb) έναντι των 17,3 μηνών (Cb) (p=0.73) ευνοούσαν την θεραπεία
με GCb.
Καρκίνος μαστού
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 529 ασθενείς με μη επιδεχόμενο
χειρουργική επέμβαση, τοπικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του
μαστού που έχουν υποτροπίασαν μετά από εισαγωγική/επικουρική
χημειοθεραπεία, η γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη έδειξε μία
στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 3,98 σε 6,14
μήνες (log-rank p=0.0002) σε ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία με
γεμσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία
με πακλιταξέλη. Μετά από 377 θανάτους, ο συνολικός όρος επιβίωσης ήταν 18,6
μήνες έναντι 15,8 μηνών (log rank p=0.0489, HR 0.82) σε ασθενείς που
ακολουθούν θεραπεία με γεμσιατβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με τους ασθενείς
που ακολουθούν θεραπεία με πακλιταξέλη και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης
ήταν 41,4% και 26,2% αντίστοιχα (p=0.0002).
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης έχει μελετηθεί σε 353 ασθενείς σε επτά
μελέτες. Οι 121 γυναίκες και 232 άνδρες είχαν εύρος ηλικίας από 29 έως 79 ετών.
Από αυτούς τους ασθενείς, περίπου 45% είχαν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα και 35% είχαν διαγνωσθεί με καρκίνο παγκρέατος. Οι παρακάτω
φαρμακοκινητικές παράμετροι παρατηρήθηκαν με δόσεις που κυμαίνονταν από
500 έως 2.592 mg/m
2
, οι οποίες χορηγήθηκαν με έγχυση διάρκειας από 0,4 έως
1,2 ώρες.
Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (επιτυγχάνεται εντός 5 λεπτών μετά το
τέλος της έγχυσης) ήταν 3,2 έως 45,5 μg/ml. Οι συγκεντρώσεις της μητρικής
δόσης στο πλάσμα μετά από μία δόση των 1.000 mg/m²/30 λεπτά ήταν
μεγαλύτερες από 5 μg/ml για περίπου 30 λεπτά μετά το τέλος της έγχυσης και
μεγαλύτερες από 0,4 μg/ml για μία επιπλέον ώρα.
Κατανομή:
Ο όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα ήταν 12,4 l/ m
2
για γυναίκες και
17,5 l/ m
2
στους άνδρες (η μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα ήταν 91,9%). Ο
όγκος κατανομής στο περιφερικό διαμέρισμα ήταν 47,4 l/ m
2
. Ο όγκος κατανομής
στο περιφερικό διαμέρισμα δεν επηρεάζεται από το φύλο του ασθενούς. Η
δέσμευση από πρωτείνες του πλάσματος θεωρήθηκε αμελητέα.
Χρόνος Ημιζωής: εύρος από 42 έως 94 λεπτά, εξαρτώμενος από την ηλικία και το
φύλο. Για το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα, η αποβολή της γεμσιταβίνης
πρέπει να επιτυγχάνεται εντός 5 έως 11 ωρών από την έναρξη της έγχυσης. Η
γεμσιταβίνη δεν συσσωρεύεται όταν χορηγείται άπαξ εβδομαδιαίως.
Μεταβολισμός:
Η γεμσιταβίνη μεταβολίζεται ταχέως από την απαμινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ,
στους νεφρούς, στο αίμα και σε άλλους ιστούς. Ο ενδοκυττάριος μεταβολισμός
της γεμσιταβίνης παράγει τη μόνο-, δι- και τρι-φωσφορική γεμσιταβίνη
(dFdCMP, dFdCDP και dFdCTP αντίστοιχα), από τις οποίες οι dFdCDP και
dFdCTP θεωρούνται δραστικές. Αυτοί οι ενδοκυττάριοι μεταβολίτες δεν έχουν
ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης, 2-δεοξυ-2,2-
διφθοροουριδίνη (dFDU), δεν είναι δραστικός και ανιχνεύεται στο πλάσμα και
στα ούρα.
Απέκκριση:
Η συστηματική κάθαρση με εύρος από 29,2 l/hr/m
2
έως 92,2 l/hr/m
2
εξαρτάται
από το φύλο και την ηλικία (η μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα ήταν 52,2%).
Η κάθαρση στις γυναίκες είναι περίπου 25% μικρότερη από αυτή στους άνδρες.
Παρά τη γρήγορη κάθαρση, τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες, η
κάθαρση εμφανίζεται να μειώνεται με την ηλικία. Για τη συνιστώμενη δόση των
1000 μg/m
2
της γεμσιταβίνης με 30λεπτη έγχυση, η μειωμένη κάθαρση σε
γυναίκες και άνδρες δεν απαιτεί τη μείωση της δόσης της γεμσιταβίνης.
Αποβολή δια των ούρων: Λιγότερο από 10% αποβάλλεται ως αμετάβλητο
φάρμακο.
Νεφρική Κάθαρση: 2 έως 7 l/hr/m
2
.
Κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά τη χορήγηση, 92 με 98% της δόσης της
γεμσιταβίνης που έχει χορηγηθεί αποβάλλεται το 99% στα ούρα, κυρίως με τη
μορφή της dFDU και το 1% της δόσης αποβάλλεται στα κόπρανα.
Κινητική της dFdCTP :
Ο μεταβολίτης αυτός μπορεί να ανιχνευθεί στα περιφερικά μονοκύτταρα του
αίματος και οι επόμενες πληροφορίες αναφέρονται σε αυτά τα κύτταρα.
Οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις αυξάνονται κατ’ αναλογία με τις δόσεις
γεμσιταβίνης των 35-350 mg/m
2
/30 λεπτά, που αποδίδουν σταθερές
συγκεντρώσεις 0,4-5 μg/ml. Για συγκεντρώσεις γεμσιταβίνης στο πλάσμα
υψηλότερες από 5 μg/ml, τα επίπεδα dFdCTP δεν παρουσιάζουν αύξηση, πράγμα
που δείχνει ότι ο σχηματισμός μπορεί να κορεσθεί στα κύτταρα αυτά.
Χρόνος ημιζωής της τελικής αποβολής: 0,7-12 ώρες.
Κινητική της dFDU
Μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (3-15 λεπτά μετά το τέλος της 30λεπτης
έγχυσης 1000 mg/m
2
): 28-52 μg/ml.
Διάμεση συγκέντρωση μετά από χορήγηση δόσης άπαξ εβδομαδιαίως: 0,07-1,12
μg/ml, χωρίς εμφανή συσσώρευση.
Τριφασική καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος σε συνάρτηση με το χρόνο, μέσος
χρόνος ημιζωής της τελικής φάσεως: 65 ώρες (εύρος 33-84 ώρες).
Σχηματισμός της dFDU από την μητρική ένωση: 91%-98%.
Μέσος όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα: 18 l/m
2
(εύρος 11-22 l/m
2
).
Μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss): 150 l/m
2
(εύρος
96-228 l/m
2
).
Κατανομή στους ιστούς: Εκτεταμένη.
Μέση φαινόμενη κάθαρση: 2,5 l/hr/m
2
(εύρος 1-4 l/hr/m
2
).
Αποβολή μέσω των ούρων: Ολική.
Συνδυασμένη θεραπεία γεμσιταβίνης και πακλιταξέλης:
Η συνδυασμένη θεραπεία δεν αλλάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
γεμσιταβίνης ή της πακλιταξέλης.
Συνδυασμένη θεραπεία γεμσιταβίνης και καρβοπλατίνης:
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γεμσιταβίνης δεν αλλάζουν όταν δίνεται σε
συνδυασμό με την καρβοπλατίνη.
Νεφρική ανεπάρκεια:
Ήπια με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR από 30 ml/min σε 80 ml/min) δεν έχει
καμία συνέπεια ή σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
γεμσιταβίνης.
5.3. Προκλινικά δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια
Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων με διάρκεια 6 μηνών σε ποντίκια και
σκύλους, το κύριο εύρημα ήταν η εξαρτώμενη από το σχήμα και δοσοεξαρτώμενη
αιματοποιητική καταστολή, η οποία ήταν αναστρέψιμη.
Η γεμσιταβίνη είναι μεταλλαξιογόνος σε in vitro δοκιμές μετάλλαξης και σε in
vivo μικροπυρηνικά τεστ του μυελού των οστών. Δεν έχουν διεξαχθεί
μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για να αξιολογηθεί η καρκινογόνος δυνατότητα της
γεμσιταβίνης.
Σε μελέτες γονιμότητας, η γεμσιταβίνη προκάλεσε αναστρέψιμη
υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί
στη γονιμότητα των θηλυκών ποντικιών.
Η αξιολόγηση πειραματικών μελετών σε ζώα έδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα,
π.χ. γεννητικές ανωμαλίες και άλλες επιδράσεις πάνω στην ανάπτυξη του
εμβρύου ή του νεογνού, στην πορεία της κύησης ή περί- και μεταγεννητική
ανάπτυξη.
6.0. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Τριϋδρικό οξικό νάτριο
Υδροξείδιο του νατρίου
Ενέσιμο Ύδωρ
6.2. Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να
αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3. Διάρκεια ζωής
Εμπορική συσκευασία:
3 χρόνια.
Διάρκεια ζωής μετά την αραίωση:
Η φυσική και χημική σταθερότητα μετά τη ανασύσταση έχει αποδειχθεί για 28
ημέρες στους 2 με 8
o
C και σε θερμοκρασία δωματίου με γλυκόζη 5% ή
χλωριούχο νάτριο 0,9% (0,1 mg/ml και 7,5 mg/ml).
Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες πριν από τη χρήση
είναι ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες στους 2 με
8
o
C, εκτός εάν η αραίωση έγινε σε ελεγχόμενες και αξιόπιστα άσηπτες
συνθήκες.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Εμπορική συσκευασία:
Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 25
o
C.
Να μην καταψύχεται ή ψύχεται.
Για τις συνθήκες φύλαξης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.
παράγραφο 6.3.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Άχρωμα, γυάλινα, τύπου Ι φιαλίδια, που σφραγίζονται με ελαστικά (τύπου Ι)
πώματα βρωμοβουτυλίου χρώματος γκρί, με ή χωρίς προστατευτικό πλαστικό
κάλυμμα (Onco-Safe). Το “Onco-Safe” δεν έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό
προϊόν και παρέχει πρόσθετη προστασία κατά τη μεταφορά, αυξάνοντας την
ασφάλεια για το υγειονομικό προσωπικό.
Μεγέθη συσκευασιών:
200mg/20ml: 1 φιαλίδιο, 5 φιαλίδια, 10 φιαλίδια
500mg/50ml: 1 φιαλίδιο, 5 φιαλίδια, 10 φιαλίδια
1000mg/100ml: 1 φιαλίδιο, 5 φιαλίδια, 10 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορήσουν στην αγορά όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Η συμβατότητα με άλλα φάρμακα δεν έχει μελετηθεί. Γι’ αυτό δε συνιστάται η
ανάμειξη του Medigem
με άλλα φάρμακα.
Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φάρμακα θα πρέπει να εξετάζονται οπτικά για
αιωρούμενα σωματίδια και αποχρωματισμό, πριν τη χορήγηση, όποτε το
επιτρέπουν το διάλυμα και ο περιέκτης.
Μεταφέρετε την απαιτούμενη ποσότητα διαλύματος υπό άσηπτες συνθήκες σε
κατάλληλο σάκο έγχυσης ή φιάλη. Το διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί ως έχει ή
περαιτέρω αραιωμένο με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% ή γλυκόζης 5%
ανάλογα με την περίπτωση. Αναμίξτε τα υλικά καλά ανακινώντας με το χέρι.
Χειρισμός:
Κανονικές προφυλάξεις ασφαλείας για κυτταροτοξικούς παράγοντες πρέπει να
τηρούνται κατά την προετοιμασία και κατά την απόρριψη του διαλύματος
έγχυσης. Ο χειρισμός του διαλύματος έγχυσης θα πρέπει να γίνεται σε έναν
απαγωγό ή σε καμπίνα ασφαλείας για κυτταροτοξικά. Πρέπει να χρησιμοποιείται
ο κατάλληλος προστατευτικός ρουχισμός (προστατευτικό ρόμπα, γάντια, μάσκα,
προστατευτικά γυαλιά).
Εάν το διάλυμα έρθει σε επαφή με τα μάτια, μπορεί να προκαλέσει σοβαρό
ερεθισμό. Τα μάτια πρέπει να ξεπλυθούν αμέσως και σχολαστικά με νερό. Εάν ο
ερεθισμός επιμείνει θα πρέπει να συμβουλευθείτε έναν γιατρό. Εάν το διάλυμα
έρθει σε επαφή με το δέρμα, ξεπλύνετε σχολαστικά με νερό.
Τυχόν αχρησιμοποίητο προϊόν ή άχρηστο υλικό θα πρέπει να καταστρέφεται
κατάλληλα σύμφωνα με τους ισχύοντες τοπικούς κανονισμούς.
7. Κάτοχος αδείας κυκλοφορίας και παραγωγός
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
4866 Unterach
Αυστρία
Τηλ.: +43/7665/8123-0
Fax: +43/7665/8123-129
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
82922/20-11-09
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ
20-11-09
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΠΑΡΟΝΤΟΣ
ΦΥΛΛΟΥ:
20-11-09
