SPC :
RIVASTIGMINE/GENERICS CAPS 6MG/CAP ΒΤx30
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ
ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rivastigmine/Generics 1,5 mg καψάκιο, σκληρό
Rivastigmine/Generics 3 mg καψάκιο, σκληρό
Rivastigmine/Generics 4,5 mg καψάκιο, σκληρό
Rivastigmine/Generics 6 mg καψάκιο, σκληρό
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο περιέχει όξινη τρυγική ριβαστιγμίνη ισοδύναμη με 1,5 mg
ριβαστιγμίνης.
Κάθε καψάκιο περιέχει όξινη τρυγική ριβαστιγμίνη ισοδύναμη με 3 mg
ριβαστιγμίνης.
Κάθε καψάκιο περιέχει όξινη τρυγική ριβαστιγμίνη ισοδύναμη με 4,5 mg
ριβαστιγμίνης.
Κάθε καψάκιο περιέχει όξινη τρυγική ριβαστιγμίνη ισοδύναμη με 6 mg
ριβαστιγμίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, σκληρό
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης το οποίο αποτελείται από κίτρινο σώμα που
φέρει με κόκκινη μελάνη την επιγραφή «RG 15», και κίτρινο πώμα που
φέρει με κόκκινη μελάνη την επιγραφή «G». Περιέχει μία λευκή σκόνη.
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης το οποίο αποτελείται από πορτοκαλί σώμα
που φέρει με κόκκινη μελάνη την επιγραφή «RG 30», και πορτοκαλί πώμα
που φέρει με κόκκινη μελάνη την επιγραφή «G». Περιέχει μία λευκή
σκόνη.
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης το οποίο αποτελείται από καστανοκόκκινο
σώμα που φέρει με κόκκινη μελάνη την επιγραφή «RG 45», και
καστανοκόκκινο πώμα που φέρει με κόκκινη μελάνη την επιγραφή «G».
Περιέχει μία λευκή σκόνη.
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης το οποίο αποτελείται από πορτοκαλί σώμα
που φέρει με λευκή μελάνη την επιγραφή «RG 60» και καστανοκόκκινο
2
πώμα που φέρει με λευκή μελάνη την επιγραφή «G». Περιέχει μια λευκή
σκόνη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας σε
ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό
με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας
Alzheimer ή της άνοιας που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson. Η
διάγνωση θα πρέπει να τίθεται σύμφωνα με τις ισχύουσες
κατευθυντήριες οδηγίες. Η χορήγηση θεραπείας με ριβαστιγμίνη θα
πρέπει να αρχίζει μόνο εφ' όσον υπάρχει κάποιο άτομο που θα φροντίζει
τον ασθενή και θα εποπτεύει τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού
προϊόντος από αυτόν.
Δοσολογία
Εναρκτήρια δόση
1,5 mg δύο φορές ημερησίως.
Τιτλοποίηση δόσης
Η εναρκτήρια δόση είναι 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Αν η δόση αυτή
γίνει καλά ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον δύο εβδομάδες θεραπείας, η
δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε 3 mg δύο φορές ημερησίως. Αφού
διατηρηθεί σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες,
μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο μετέπειτα αύξησης σε 4,5 mg και
ακολούθως σε 6 mg δύο φορές ημερησίως, εφ' όσον είναι καλή η ανοχή
στην παρούσα δόση.
Εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. ναυτία, έμετος,
κοιλιακό άλγος ή απώλεια όρεξης), μείωση βάρους ή επιδείνωση των
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (π.χ. τρόμος) σε ασθενείς με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αυτές
ενδέχεται να υποχωρήσουν όταν παραλειφθεί μία ή περισσότερες δόσεις.
Εάν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμμένουν, τότε η ημερήσια δόση πρέπει
προσωρινά να μειωθεί στο αμέσως προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο που
έγινε καλά ανεκτό ή να διακοπεί η θεραπεία.
Δόση συντήρησης
Η αποτελεσματική δόση είναι 3 έως 6 mg, δύο φορές ημερησίως. Για την
επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού οφέλους, οι ασθενείς θα πρέπει να
διατηρούνται στη μέγιστη καλά ανεκτή δόση. Η συνιστώμενη μέγιστη
ημερήσια δόση είναι 6 mg δύο φορές ημερησίως.
3
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχισθεί για όσο διάστημα υπάρχει
θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, το κλινικό όφελος
της ριβαστιγμίνης θα πρέπει να εκτιμάται εκ νέου ανά τακτά χρονικά
διαστήματα, ειδικά στους ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις μικρότερες
από 3 mg δύο φορές ημερησίως. Εάν μετά από 3 μήνες θεραπείας με τη
δόση συντήρησης, η μείωση της συχνότητας των συμπτωμάτων άνοιας
δεν έχει μεταβληθεί ικανοποιητικά, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπ' όψιν το ενδεχόμενο της διακοπής
της θεραπείας, εφ' όσον δεν φαίνονται πλέον ενδείξεις θεραπευτικής
δράσης.
Η ατομική ανταπόκριση στη ριβαστιγμίνη δεν μπορεί να προβλεφθεί.
Ωστόσο, αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα είχε φανεί σε ασθενείς με
νόσο του Parkinson με μέτρια άνοια. Ομοίως μεγαλύτερο όφελος έχει
παρατηρηθεί σε ασθενείς με νόσο του Parkinson με οπτικές ψευδαισθήσεις
(βλ. παράγραφο 5.1).
Δεν έχει μελετηθεί το αποτέλεσμα της δράσης σε ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας πάνω από 6 μήνες.
Επανέναρξη της θεραπείας
Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί περισσότερο από 3 μέρες, η
επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Η
τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται όπως περιγράφεται πιο
πάνω.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, λόγω αυξημένης
έκθεσης, θα πρέπει σε αυτό τον πληθυσμό να τηρούνται επακριβώς οι
συστάσεις για τον προσδιορισμό της δόσης, ανάλογα με την ατομική
ανεκτικότητα καθώς οι ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική ή
ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες
δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί, ωστόσο τα καψάκια
ριβαστιγμίνης μπορούν να χορηγηθούν σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών,
αρκεί να υποβάλλονται σε προσεκτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο
4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ριβαστιγμίνης στον παιδιατρικό
πληθυσμό για τη θεραπεία άνοιας Alzheimer.
Μέθοδος Χορήγησης
Η ριβαστιγμίνη πρέπει να χορηγείται 2 φορές ημερησίως, κατά τη
διάρκεια του πρωϊνού και βραδινού γεύματος. Τα καψάκια θα πρέπει να
καταπίνονται ολόκληρα.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται σε
ασθενείς με:
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε άλλα καρβαμικά
4
παράγωγα.
- Προηγούμενο ιστορικό αντιδράσεων της θέσης εφαρμογής που
υποδηλώνει πιθανή αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με
έμπλαστρο ριβαστιγμίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει
γενικά με τις μεγαλύτερες δόσεις. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για
περισσότερες από 3 μέρες, η επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5 mg
δύο φορές ημερησίως ώστε να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. εμέτου).
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής μπορεί να εμφανιστούν με έμπλαστρα
ριβαστιγμίνης και είναι συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Αυτές οι
αντιδράσεις δεν αποτελούν από μόνες τους ένδειξη ευαισθητοποίησης.
Όμως, η χρήση εμπλάστρου ριβαστιγμίνης μπορεί να οδηγήσει σε
αλλεργική δερματίτιδα από επαφή.
Σε περίπτωση που οι αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής εξαπλώνονται
πέρα από το μέγεθος του εμπλάστρου, σε περίπτωση σημείων πιο έντονης
τοπικής αντίδρασης (π.χ. αυξανόμενο ερύθημα, οίδημα, βλατίδες,
φυσαλίδες) και σε περίπτωση που τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται
σημαντικά εντός 48 ωρών μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου, θα πρέπει
να θεωρηθεί πιθανή η αλλεργική δερματίτιδα από επαφή. Σε αυτές τις
περιπτώσεις η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής που
υποδηλώνουν αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο
ριβαστιγμίνης και οι οποίοι εξακολουθούν να χρειάζονται θεραπεία με
ριβαστιγμίνη θα πρέπει να μεταβούν σε από του στόματος θεραπεία με
ριβαστιγμίνη μόνο μετά από μια αρνητική δοκιμασία αλλεργίας και κάτω
από στενή ιατρική παρακολούθηση. Είναι πιθανόν μερικοί ασθενείς
ευαισθητοποιημένοι στην ριβαστιγμίνη μετά από έκθεση σε έμπλαστρο
ριβαστιγμίνης να μην μπορούν να λάβουν ριβαστιγμίνη σε οποιαδήποτε
μορφή.
Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για ασθενείς οι
οποίοι αντιμετώπισαν αλλεργική δερματίτιδα (γενικευμένη) κατά την
χορήγηση ριβαστιγμίνης, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (από του
στόματος, διαδερμικά). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η θεραπεία θα πρέπει
να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Θα πρέπει να δίνονται οι κατάλληλες οδηγίες στους ασθενείς και τους
φροντιστές.
Τιτλοποίηση δόσης:
Σύντομα μετά την αύξηση της δόσης έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες
αντιδράσεις (π.χ. υπέρταση και ψευδαισθήσεις σε ασθενείς με άνοια
Alzheimer και επιδείνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, ιδιαίτερα
του τρόμου, σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson).
Πιθανά αυτές να υποχωρούν με τη μείωση της δοσολογίας. Σε άλλες
περιπτώσεις, η ριβαστιγμίνη διακόπηκε (βλ. παράγραφο 4.8).
5
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι
δοσοεξαρτώμενες, και μπορεί να εμφανισθούν ιδιαίτερα κατά την έναρξη
της θεραπείας και/ή κατά την αύξηση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο
4.8). Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται πιο συχνά σε
γυναίκες. Οι ασθενείς που εμφανίζουν σημεία ή συμπτώματα
αφυδάτωσης από παρατεταμένο έμετο ή διάρροια μπορούν να
αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και μείωση της δόσης
ή διακοπή της χορήγησης εάν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Η
αφυδάτωση μπορεί να συσχετιστεί με σοβαρές εκβάσεις.
Οι ασθενείς με νόσο Alzheimer μπορεί να χάνουν βάρος. Οι αναστολείς της
χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανόμενης της ριβαστιγμίνης, έχουν
συσχετισθεί με απώλεια βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά τη
διάρκεια της αγωγής, το βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.
Στην περίπτωση έντονου εμέτου σχετιζόμενου με τη θεραπεία με
ριβαστιγμίνη, πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας
όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Μερικές περιπτώσεις έντονου
εμέτου συσχετίστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ. παράγραφο 4.8).
Αυτές οι εκδηλώσεις φαίνεται να παρουσιάζονται ιδιαίτερα μετά από
αυξήσεις της δοσολογίας ή υψηλές δόσεις ριβαστιγμίνης.
Η χρήση ριβαστιγμίνης πιθανόν να προκαλέσει βραδυκαρδία, η οποία
αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πολύμορφης κοιλιακής
ταχυκαρδίας ‘δίκην ριπιδίου’, κυρίως σε ασθενείς που φέρουν
παράγοντες κινδύνου. Προσοχή συνιστάται σε ασθενείς που διατρέχουν
υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, όπως
για παράδειγμα, σε εκείνους με μη αντιρροπούμενη καρδιακή
ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες,
προδιάθεση για υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, ή που κάνουν
ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων, γνωστών ότι προάγουν
την επιμήκυνση του διαστήματος QT και/ή την πολύμορφη κοιλιακή
ταχυκαρδία (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με
σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου ή διαταραχές της καρδιακής
αγωγιμότητας (φλεβοκομβο-κολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός
αποκλεισμός) (βλ. παράγραφο 4.8).
Η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες εκκρίσεις γαστρικού
οξέος. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών
με ενεργά γαστρικά έλκη ή έλκη του δωδεκαδακτύλου ή ασθενών που
εμφανίζουν προδιάθεση σε τέτοια νοσήματα.
Οι αναστολείς χολινεστεράσης θα πρέπει να συνταγογραφούνται με
προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής
νόσου.
Οι χολινομιμητικές ουσίες ενδέχεται να επάγουν ή να επιδεινώνουν την
απόφραξη ουροφόρων οδών και τις επιληπτικές κρίσεις. Συνιστάται
προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με προδιάθεση γι
αυτού του είδους τα νοσήματα.
Η χρήση της ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με βαριά άνοια Alzheimer ή με
6
άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson, άλλους τύπους άνοιας ή
άλλους τύπους εξασθένησης της μνήμης (π.χ. σχετιζόμενη με την ηλικία
εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών) δεν έχει διερευνηθεί, και
επομένως η χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς των ασθενών δε
συνιστάται.
Όπως και οι άλλες χολινομιμητικές ουσίες, η ριβαστιγμίνη μπορεί να
επιδεινώσει ή να επάγει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Έχει
παρατηρηθεί επιδείνωση (συμπεριλαμβανομένης βραδυκινησίας,
δυσκινησίας, ανωμαλίας στο βάδισμα) και μια αυξημένη συχνότητα ή
σοβαρότητα του τρόμου σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του
Parkinson (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά τα περιστατικά οδήγησαν σε διακοπή
της ριβαστιγμίνης σε μερικές περιπτώσεις (π.χ. διακοπές λόγω του
τρόμου 1,7% με ριβαστιγμίνη έναντι 0% με εικονικό φάρμακο).
Συνιστάται κλινική παρακολούθηση για αυτές τις ανεπιθύμητες
αντιδράσεις.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις
(βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Πρέπει να ακολουθούνται πιστά, οι
δοσολογικές συστάσεις τιτλοποίησης σύμφωνα με την ατομική
ανεκτικότητα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η ριβαστιγμίνη μπορεί να
χρησιμοποιηθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών και απαιτείται στενή
παρακολούθηση.
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg ενδέχεται να παρουσιάσουν
περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις και έχουν περισσότερες
πιθανότητες διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Ως αναστολέας χολινεστεράσης, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να ενισχύσει
τη δράση των μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη
διάρκεια της αναισθησίας. Συνιστάται προσοχή στην επιλογή των
αναισθητικών παραγόντων. Πιθανή προσαρμογή της δοσολογίας ή
προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μπορεί να εξετασθούν εάν χρειάζεται.
Εξ αιτίας των φαρμακοδυναμικών της ενεργειών και πιθανών πρόσθετων
επιπτώσεων, η ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλες
χολινομιμητικές ουσίες και επίσης ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση των
αντιχολινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων (όπως της οξυβουτινίνης,
τολτεροδίνης).
Πρόσθετες ενέργειες που οδηγούν σε βραδυκαρδία (η οποία μπορεί να
οδηγήσει σε συγκοπή), έχουν αναφερθεί από τη συνδυασμένη χρήση
ποικίλων β-αποκλειστών (συμπεριλαμβανομένης της ατενολόλης) και
ριβαστιγμίνης. Οι καρδιαγγειακοί β-αποκλειστές είναι αυτοί που
αναμένεται να σχετίζονται με το μεγαλύτερο κίνδυνο, αν και οι
αναφορές έχουν ληφθεί από ασθενείς που επίσης λαμβάνουν άλλους β-
αποκλειστές. Επομένως, προσοχή θα πρέπει να επιδεικνύεται όταν η
ριβαστιγμίνη συγχορηγείται με β-αποκλειστές, καθώς επίσης και με
7
άλλους παράγοντες που προκαλούν βραδυκαρδία (όπως τύπου ΙΙΙ
αντιαρρυθμικούς παράγοντες, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου,
γλυκοσιδική δακτυλίτιδα, πυλοκαρπίνη).
Καθώς η βραδυκαρδία αποτελεί παράγοντα κινδύνου εμφάνισης
κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου ‘torsades de pointes’, η συγχορήγηση
ριβαστιγμίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν το φαινόμενο
αυτό, όπως τα αντιψυχωτικά φάρμακα πχ κάποιες φαινοθειαζίνες
(χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη), βενζαμίδες (σουλπιρίδη,
σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, βεραλιπρίδη), πιμοζίδη,
αλλοπεριδόλη, δροπεριδόλη, σισαπρίδη, σιταλοπράμη, διφαιμανύλη,
ερυθρομυκίνη IV, αλλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, μεθαδόνη, πενταμιδίνη και
μοξιφλοξασίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και κλινική
καταγραφή ΗΚΓ θεωρείται επίσης επιβεβλημένη.
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της
ριβαστιγμίνης και διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε
μελέτες που έγιναν με υγιείς εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου
προθρομβίνης που προκαλείται από τη βαρφαρίνη δεν επηρεάζεται από τη
χορήγηση ριβαστιγμίνης. Δεν έχουν παρατηρηθεί δυσμενείς επιδράσεις
στη καρδιακή αγωγιμότητα ύστερα από τη συγχορήγηση διγοξίνης και
ριβαστιγμίνης.
Σύμφωνα με το μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο
μεταβολικών αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και
η ριβαστιγμίνη μπορεί να αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων ουσιών, ο
οποίος λαμβάνει χώρα με τη μεσολάβηση της βουτυρυλοχολινεστεράσης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Σε μελέτες με πειραματόζωα , τα οποία βρίσκονταν σε κατάσταση
εγκυμοσύνης, η ριβαστιγμίνη και/ή μεταβολίτες της διαπέρασαν τον
πλακούντα. Δεν είναι γνωστό ωστόσο, αν αυτό συμβαίνει και στους
ανθρώπους. Δε διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά
την εγκυμοσύνη. Σε μελέτες περιγεννητικής/μεταγεννητικής ανάπτυξης
που έγιναν σε αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη διάρκεια κυοφορίας.
Η ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Στα ζώα, η ριβαστιγμίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η
ριβαστιγμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι αυτό το λόγο, οι
γυναίκες που λαμβάνουν ριβαστιγμίνη, δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις από τη ριβαστιγμίνη στη
γονιμότητα ή στην αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους (βλέπε
παράγραφο 5.3). Επιδράσεις από τη ριβαστιγμίνη στην ανθρώπινη
γονιμότητα δεν είναι γνωστές.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
8
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της
ικανότητας για οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού
μηχανών. Επιπλέον, η ριβαστιγμίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη και
υπνηλία, κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την αύξηση της
δοσολογίας. Συνεπώς, η ριβαστιγμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει
να γίνεται συχνή αξιολόγηση της ικανότητας για οδήγηση και χειρισμό
πολύπλοκων μηχανών ασθενών με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με
ριβαστιγμίνη από τον θεράποντα ιατρό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) είναι οι
γαστρεντερικές συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας (38%) και του εμέτου
(23%), ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης. Στις κλινικές
μελέτες φάνηκε ότι οι γυναίκες ασθενείς είναι περισσότερο ευαίσθητες
από τους άρρενες ασθενείς στις ανεπιθύμητες ενέργειες από το
γαστρεντερικό και στην απώλεια βάρους.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 1 και στον Πίνακα 2
παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος και
συχνότητας κατά MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται
χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές
(≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες
(≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που ταξινομούνται στον
παρακάτω Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία για την άνοια από τη νόσο Alzheimer με ριβαστιγμίνη.
Πίνακας 1
9
μ Λοι ώξεις και
παρασιτώσεις
Πολύ σπάνιες Ουρολοίμωξη
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ συχνές
Συχνές
Ανορεξία
Μειωμένη όρεξη
Μη γνωστές Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές Εφιάλτες
Συχνές Διέγερση
Συχνές Σύγχυση
Συχνές Άγχος
Όχι συχνές Αϋπνία
Όχι συχνές Κατάθλιψη
Πολύ σπάνιες
Ψευδαισθήσεις
Μη γνωστές Επιθετικότητα, ανησυχία
Δ μιαταραχές του νευρικού συστή ατος
Πολύ συχνές Ζάλη
Συχνές Κεφαλαλγία
Συχνές Υπνηλία
Συχνές μΤρό ος
Όχι συχνές Συγκοπή
Σπάνιες Επιληπτικές κρίσεις
Πολύ σπάνιες Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
(συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης της
νόσου του Parkinson)
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες Στηθάγχη
Πολύ σπάνιες
Καρδιακή αρρυθμία (π.χ. βραδυκαρδία,
κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική
μαρμαρυγή και ταχυκαρδία)
Μη γνωστές Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ σπάνιες Υπέρταση
Δ μιαταραχές του γαστρεντερικού συστή ατος
Πολύ συχνές Ναυτία
Πολύ συχνές μΈ ετος
Πολύ συχνές Διάρροια
Συχνές
Κοιλιακό άλγος και δυσπεψία
Σπάνιες
Γαστρικά και δωδεκαδακτυλικά έλκη
Πολύ σπάνιες μΓαστρεντερική αι ορραγία
Πολύ σπάνιες Παγκρεατίτιδα
Μη γνωστές Μερικές περιπτώσεις έντονου εμέτου
συσχετίστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ.
παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές Αυξημένες τιμές στις ηπατικές δοκιμασίες
Μη γνωστές Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές Υπεριδρωσία
Σπάνιες
Εξάνθημα
Μη γνωστές Κνησμός, αλλεργική δερματίτιδα (γενικευμένη)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές Κόπωση και εξασθένηση
Συχνές
Αίσθημα κακουχίας
10
Όχι συχνές Πτώση
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές Απώλεια βάρους
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν
παρατηρηθεί με τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης: παραλήρημα,
πυρεξία, μειωμένη όρεξη, ακράτεια ούρων (συχνές), ψυχοκινητική
υπερδραστηριότητα (όχι συχνή), ερύθημα, κνίδωση, φυσαλίδες,
αλλεργική δερματίτιδα (μη γνωστές).
Ο Πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν
κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών που διεξήχθησαν σε ασθενείς με
άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με
καψάκια ριβαστιγμίνης.
Πίνακας 2
Διαταραχές του μεταβολισμού
και της θρέψης
11
Συχνές
Μειωμένη όρεξη
Συχνές
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές Αϋπνία
Συχνές Άγχος
Συχνές Ανησυχία
Συχνές Οπτικές ψευδαισθήσεις
Συχνές
Κατάθλιψη
Μη γνωστές Επιθετικότητα
Δ ιαταραχές του νευρικού
μ συστή ατος
Πολύ συχνές μ Τρό ος
Συχνές Ζάλη
Συχνές Υπνηλία
Συχνές Κεφαλαλγία
Συχνές
Επιδείνωση της νόσου του Parkinson
Συχνές Βραδυκινησία
Συχνές Δ υσκινησία
Συχνές
Υποκινησία
Συχνές μ Ση είο οδοντωτού τροχού
Όχι συχνές Δυστονία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Βραδυκαρδία
Όχι συχνές μ μ Κολπική αρ αρυγή
Όχι συχνές μΚολποκοιλιακός αποκλεισ ός
Μη γνωστές Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Υπέρταση
Όχι συχνές Υπόταση
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
μ συστή ατος
Πολύ συχνές Ναυτία
Πολύ συχνές μ Έ ετος
Συχνές Διάρροια
Συχνές
Κοιλιακό άλγος και δυσπεψία
Συχνές Υπερέκκριση σιέλου
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές
Υπεριδρωσία
Μη γνωστές Αλλεργική δερματίτιδα (Γενικευμένη)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές Πτώση
Συχνές Κόπωση και εξασθένιση
Συχνές
Συχνές
Βάδισμα μη φυσιολογικό
Παρκινσονικό βάδισμα
12
Η ακόλουθη επιπρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια έχει παρατηρηθεί σε μια
μελέτη σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson οι
οποίοι έκαναν θεραπεία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης:
διέγερση (συχνή).
Ο πίνακας 3 καταγράφει τον αριθμό και το ποσοστό των ασθενών από
την ειδική κλινική μελέτη 24-εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε με
ριβαστιγμίνη σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson
με προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα οποία μπορεί να
αντανακλούν επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων.
Πίνακας 3
Προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα
οποία μπορεί να αντανακλούν επιδείνωση
των παρκινσονικών συμπτωμάτων σε
ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με τη νόσο
του Parkinson
Ριβαστιγμίνη
n (%)
Εικονικό
φάρμακο n (%)
Σύνολο ασθενών που μελετήθηκαν 362 (100) 179 (100)
Σύνολο ασθενών με προκαθορισμένα Α.Σ. 99 (27,3) 28 (15,6)
Τρόμος 37 (10,2) 7 (3,9)
Πτώση 21 (5,8) 11 (6,1)
Νόσος του Parkinson (επιδείνωση) 12 (3,3) 2 (1,1)
Υπερέκκριση σιέλου 5 (1,4) 0
Δυσκινησία 5 (1,4) 1 (0,6)
Παρκινσονισμός 8 (2,2) 1 (0,6)
Υποκινησία 1 (0,3) 0
Διαταραχές κίνησης 1 (0,3) 0
Βραδυκινησία 9 (2,5) 3 (1,7)
Δυστονία 3 (0,8) 1 (0,6)
Μη φυσιολογικός βηματισμός 5 (1,4) 0
Μυϊκή ακαμψία 1 (0,3) 0
Διαταραχή ισορροπίας 3 (0,8) 2 (1,1)
Μυοσκελετική δυσκαμψία 3 (0,8) 0
Ρίγη 1 (0,3) 0
Κινητική δυσλειτουργία 1 (0,3) 0
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπέρβασης της δοσολογίας δε
συνοδεύονταν από κλινικά σημεία ή συμπτώματα, ενώ σχεδόν όλοι οι
εμπλεκόμενοι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με ριβαστιγμίνη, 24 ώρες
μετά την υπερδοσολογία
13
Παρατηρήθηκαν μουσκαρινικά συμπτώματα χολινεργικής τοξικότητας
μετά από ήπια δηλητηρίαση, όπως η μύση, εξάψεις, πεπτικές διαταραχές
μεταξύ των οποίων άλγος στην κοιλιακή χώρα, ναυτία, έμετος και
διάρροια, βραδυκαρδία, βρογχοσπασμός και αυξημένες βρογχικές
εκκρίσεις, υπεριδρωσία ,ακούσια ούρηση ή/και αφόδευση, δακρύρροια,
υπόταση και υπερέκκριση σιέλου.
Σε πιο σοβαρές καταστάσεις, είναι πιθανόν να αναπτυχθούν νικοτινικά
συμπτώματα, όπως μυϊκή αδυναμία, συσπάσεις, επιληπτικοί σπασμοί και
παύση της αναπνευστικής λειτουργίας με ενδεχόμενη θανατηφόρα
έκβαση.
Επιπλέον, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκαν
περιπτώσεις ζάλης, μυϊκού τρόμου, κεφαλαλγίας, υπνηλίας, σύγχυσης,
υπέρτασης, ψευδαισθήσεων και γενικευμένης δυσφορίας.
Αντιμετώπιση
Δεδομένου ότι ο χρόνος ημισείας ζωής της ριβαστιγμίνης στο πλάσμα
είναι περίπου 1 ώρα και η διάρκεια αναστολής της
ακετυλοχολινεστεράσης είναι περίπου 9 ώρες, σε περιπτώσεις
ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας συνιστάται να μη χορηγείται άλλη
δόση ριβαστιγμίνης για τις επόμενες 24 ώρες. Σε υπερδοσολογία που
συνοδεύεται από βαριά ναυτία και έμετο, θα πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικών. Συμπτωματική θεραπεία για άλλες
ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία, μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται
αρχική δόση 0,03 mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση,
ακολουθούμενη από δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η χρήση
σκοπολαμίνης ως αντιδότου δε συνιστάται.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά, αντιχολινεστεράσες,
κωδικός ATC: N06DA03.
Μηχανισμός δράσης
Η ριβαστιγμίνη είναι ένας αναστολέας της ακετυλο-και
βουτυρυλοχολινεστεράσης καρβαμικού τύπου, που πιστεύεται ότι
διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση επιβραδύνοντας την
αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από όσους
χολινεργικούς νευρώνες διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η
ριβαστιγμίνη ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση σε γνωσιακά
ελλείμματα χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια σχετιζόμενη με τη
νόσο Alzheimer και τη νόσο του Parkinson.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ριβαστιγμίνη αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας
σύμπλοκο ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή
αδρανοποίηση των ενζύμων. Σε νεαρούς υγιείς άνδρες, μία από του
στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης
14
(AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) κατά περίπου 40% εντός των
πρώτων 1,5 ωρών μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου
επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την επίτευξη
του μέγιστου ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με Νόσο
Alzheimer, η αναστολή της AChE στο ΕΝΥ από τη ριβαστιγμίνη ήταν
δοσοεξαρτώμενη έως τα 6 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως, που
είναι και η μέγιστη δόση που έχει δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης
της βουτυρυλοχολινεστεράσης στο ΕΝΥ 14 ασθενών με Νόσο Alzheimer
υπό αγωγή με ριβαστιγμίνη ήταν παρόμοια με αυτή της AChE.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές Μελέτες στην άνοια της νόσου
Alzheimer
Η αποτελεσματικότητα της ριβαστιγμίνης έχει καταδειχθεί με τη χρήση
τριών ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης
που αξιολογήθηκαν ανά περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των
εξαμηνιαίων θεραπευτικών περιόδων. Στα εργαλεία αυτά
συμπεριλαμβάνονται η ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale
– Cognitive subscale, μια κλίμακα με βάση την απόδοση, που αποτελεί
μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), η CIBIC-Plus (Clinician’s Interview
Based Impression of Change-Plus, μια πλήρης ολική αξιολόγηση του
ασθενούς από τον ιατρό, όπου λαμβάνονται υπ' όψιν στοιχεία που
δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή) και η PDS (Progressive
Deterioration Scale,
μια αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον
ασθενή των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής στις οποίες
συμπεριλαμβάνονται η προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι
δουλειές του νοικοκυριού όπως τα ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας
προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς και η συμμετοχή σε
δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα χειρισμού χρημάτων,
κ.λ.π.).
Οι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση
Ελάχιστης Νοητικής Κατάστασης) 10-24.
Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα που αναφέρονται στους ασθενείς οι
οποίοι επέδειξαν κλινικώς σημαντική ανταπόκριση, όπως αυτά
προέκυψαν από τις 2 μελέτες με ευπροσάρμοστη δοσολογία από τις 3
βασικές πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 26 εβδομάδων σε ασθενείς με
ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια επί νόσου Alzheimer, παρουσιάζονται στον
παρακάτω Πίνακα 4. Κλινικά σημαντική βελτίωση σε αυτές τις μελέτες
ορίστηκε a priori ως η βελτίωση σε τουλάχιστον 4 σημεία στην κλίμακα
ADAS-Cog, βελτίωση στην κλίμακα CIBIC-Plus ή τουλάχιστον 10%
βελτίωση στην κλίμακα PDS.
Επιπρόσθετα, ένας μετέπειτα ορισμός της ανταπόκρισης παρουσιάζεται
στον ίδιο πίνακα. Ο δευτερεύων ορισμός της ανταπόκρισης προϋποθέτει
βελτίωση σε 4 σημεία ή περισσότερα στην κλίμακα ADAS-Cog, καμιά
επιδείνωση στην κλίμακα CIBIC-Plus και καμιά επιδείνωση στην κλίμακα
PDS. Η μέση πραγματική ημερήσια δόση για τα άτομα που
ανταποκρίνονται στην ομάδα των 6-12 mg, σύμφωνα με αυτόν τον
ορισμό, ήταν 9,3 mg. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι κλίμακες που
χρησιμοποιήθηκαν σε αυτήν την ένδειξη ποικίλλουν και άμεσες
συγκρίσεις των αποτελεσμάτων για διαφορετικούς θεραπευτικούς
παράγοντες δεν έχουν ισχύ.
15
Πίνακας 4
Ασθενείς με κλινικά σημαντική ανταπόκριση
(%)
Πρόθεση για θεραπεία Διεξαγωγή τελευταίας
παρατήρησης
Μέτρο ανταπόκρισης Ριβαστιγμί
νη
6-12 mg
N=473
Εικονικό
φάρμακο
N=472
Ριβαστιγμίν
η
6-12 mg N=379
Εικονικό
φάρμακο
N=444
ADAS-Cog: βελτίωση σε
τουλάχιστον 4 σημεία
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: βελτίωση 29*** 18 32*** 19
PDS: βελτίωση τουλάχιστον
κατά 10%
26*** 17 30*** 18
Βελτίωση τουλάχιστον σε 4
σημεία στην ADAS-Cog χωρίς
επιδείνωση στην CIBIC-Plus και
στην PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Κλινικές μελέτες στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του
Parkinson
Η αποτελεσματικότητα της ριβαστιγμίνης στην άνοια που σχετίζεται με
τη νόσο του Parkinson έχει αποδειχτεί σε μια 24-εβδομάδων πολυκεντρική,
διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχική μελέτη και στην
ανοιχτή 24-εβδομάδων φάση επέκτασής της. Οι ασθενείς που
συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση
Ελάχιστης Νοητικής Κατάστασης) 10-24. Η αποτελεσματικότητα έχει
αποδειχτεί με την χρήση δύο ανεξάρτητων κλιμάκων οι οποίες
αξιολογούνταν σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της 6-
μηνης περιόδου θεραπείας όπως φαίνεται στον Πίνακα 5 παρακάτω: της
ADAS-Cog, ενός μέτρου της γνωστικής λειτουργίας και του ολικού μέτρου
ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of
Change).
Πίνακας 5
Άνοια που σχετίζεται
με τη νόσο του
Parkinson
ADAS-Cog
Ριβαστιγμί
νη
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADCS-CGIC
Ριβαστιγμίνη
ADCS-CGIC
Εικονικό
φάρμακο
ITT + RDO πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς ±
SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
(n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
(n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
(n=329)
Δεν εφαρμόζεται
3,8 ± 1,4
(n=165)
Δεν
εφαρμόζεται
4,3 ± 1,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
τιμή p έναντι εικονικού
φαρμάκου
2,88
1
<0,001
1
Δεν εφαρμόζεται
0,007
2
16
ITT - LOCF πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς ±
SD
Μέση αλλαγή στις
24 εβδομάδες ± SD
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
(n=289)
Δεν εφαρμόζεται
3,7 ± 1,4
(n=158)
Δεν
εφαρμόζεται
4,3 ± 1,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
τιμή p έναντι εικονικού
φαρμάκου
3,54
1
<0,001
1
Δεν εφαρμόζεται
<0,001
2
1
Με βάση την ανάλυση ΑΝCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και
την αρχική τιμή ADAS-Cog ως συμμεταβλητή. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει
βελτίωση.
2
Παρουσιάζονται οι μέσες τιμές των δεδομένων για διευκόλυνση. Η ανάλυση
των κατηγορικών δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας van
Elteren
ITT: Intent-To-Treat (με πρόθεση προς θεραπεία), RDO: Retreived Drop Outs
(Ανακτηθείσες
Αποσύρσεις), LOCF: Last Observation Carried Forward (Τελευταία παρατήρηση
που προωθήθηκε)
Παρόλο που η θεραπευτική δράση αποδείχθηκε σε όλο τον πληθυσμό της
μελέτης, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το μεγαλύτερο θεραπευτικό
αποτέλεσμα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο φάνηκε στην
υποκατηγορία ασθενών με μέτρια άνοια που σχετίζεται με νόσο του
Parkinson. Ομοίως το μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε
στους ασθενείς με οπτικές ψευδαισθήσεις (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6
Άνοια που σχετίζεται με
νόσο του Parkinson
ADAS-Cog
Ριβαστιγμ
ίνη
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADAS-Cog
Ριβαστιγμ
ίνη
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
Ασθενείς με οπτικές
ψευδαισθήσεις
Ασθενείς χωρίς
οπτικές
ψευδαισθήσεις
ITT + RDO πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς ± SD
24 μ ±Μέση αλλαγή στις εβδο άδες
SD
(n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
(n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
(n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
(n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
Διαφορά προσαρμοσμένης
θεραπείας τιμή p έναντι
εικονικού φαρμάκου
4,27
1
0,002
1
2,09
1
0,015
1
Ασθενείς με μέτρια
άνοια (MMSE 10-17)
Ασθενείς με ήπια
άνοια (MMSE 18-24)
ITT + RDO πληθυσμός
Μέση τιμή αναφοράς ± SD
(n=87)
32,6 ± 10,4
(n=44)
33,7 ± 10,3
(n=237)
20,6 ± 7,9
(n=115)
20,7 ± 7,9
17
24 μ ±Μέση αλλαγή στις εβδο άδες
SD
2,6 ± 9,4
-1,8 ± 7,2
1,9 ± 7,7
-0,2 ± 7,5
Διαφορά προσαρμοσμένης
θεραπείας p-value έναντι
εικονικού φαρμάκου
4,73
1
0,002
1
2,14
1
0,010
1
1
Με βάση την ανάλυση ΑΝCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως
παράγοντες και την αρχική τιμή ADAS-Cog ως συμμεταβλητή. Μια θετική
αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
ITT: Intent-To-Treat: (με πρόθεση προς θεραπεία), RDO: Retreived Drop Outs
(Ανακτηθείσες Αποσύρσεις)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την
υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ριβαστιγμίνη
σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία
της άνοιας Alzheimer και άνοιας σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του
Parkinson (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική
χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η ριβαστιγμίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως. Οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας περίπου.
Ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης της ριβαστιγμίνης με το ένζυμο-
στόχο της, η αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας είναι περίπου 1,5 φορά
μεγαλύτερη σε σύγκριση με εκείνη που αναμένεται με βάση την αύξηση
της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ύστερα από μία δόση των 3 mg
είναι περίπου 36% ± 13%. Η χορήγηση ριβαστιγμίνης μαζί με το φαγητό
καθυστερεί την απορρόφηση (t
max
) κατά 90 λεπτά, ενώ μειώνει τη C
max
και
αυξάνει την AUC κατά περίπου 30%.
Κατανομή
Η πρωτεϊνική δέσμευση της ριβαστιγμίνης είναι σε ποσοστό περίπου
40%. Διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινόμενο
όγκο κατανομής μεταξύ 1,8 και 2,7 l/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η ριβαστιγμίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς (χρόνος ημισείας
ζωής στο πλάσμα περίπου 1 ώρα), κυρίως μέσω υδρόλυσης με
μεσολάβηση χολινεστεράσης, προς τον αποκαρβαμυλιωμένο μεταβολίτη.
In
vitro
,
ο μεταβολίτης αυτός αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε
περιορισμένο βαθμό (<10%).
Σύμφωνα με In
vitro μελέτες, δεν αναμένεται φαρμακοκινητική
αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα
ακόλουθα ισοένζυμα των εξής κυτοχρωμάτων: CYP1A2, CYP2D6,
CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, or CYP2B6. Σύμφωνα με
ενδείξεις από μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα τα μείζονα ισοένζυμα
του κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο μεταβολισμό της
ριβαστιγμίνης. Η ολική κάθαρση της ριβαστιγμίνης από το πλάσμα ήταν
περίπου 130 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,2 mg, ενώ
18
μειώθηκε σε 70 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg.
Αποβολή
Στα ούρα δεν ανευρίσκεται αμετάβλητη ριβαστιγμίνη. Η νεφρική
απέκκριση των μεταβολιτών είναι η βασική οδός αποβολής. Ύστερα από
τη χορήγηση ριβαστιγμίνης ραδιοεπισημασμένης με
14
C, η απέκκριση από
τους νεφρούς ήταν ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24
ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης
απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν παρατηρείται συσσώρευση της
ριβαστιγμίνης ή του αποκαρβαμυλιωμένου μεταβολίτη της σε ασθενείς με
Νόσο Alzheimer.
Μία φαρμακοκινητική ανάλυση που διεξήχθει σε ορισμένο πληθυσμό,
έδειξε ότι η χρήση νικοτίνης αυξάνει την κάθαρση της ριβαστιγμίνης,
που χορηγήθηκε από το στόμα με καψάκια, κατά 23% σε ασθενείς που
έπασχαν από τη νόσο Alzheimer (n=75 καπνιστές και 549 μη καπνιστές),
και έλαβαν δόση έως και 12 mg/ημέρα.
Ηλικιωμένοι
Μολονότι η βιοδιαθεσιμότητα της ριβαστιγμίνης είναι μεγαλύτερη σε
ηλικιωμένους παρά σε νεαρούς υγιείς εθελοντές, μελέτες σε ασθενείς με
νόσο Alzheimer ηλικίας μεταξύ 50 και 92 ετών δεν έδειξαν μεταβολή της
βιοδιαθεσιμότητας με την ηλικία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η C
max
της ριβαστιγμίνης ήταν περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της
ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια έως μέτρια
επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας από ότι σε υγιή άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η C
max
και η AUC της ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσιες σε άτομα με
μέτρια επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας σε σύγκριση με υγιή άτομα.
Πάντως δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη C
max
και στην AUC της
ριβαστιγμίνης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους,
ποντικούς και σκύλους αποκάλυψαν μόνο επιδράσεις συνδεόμενες με
υπερβολική φαρμακολογική δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τοξική
δράση στο όργανο-στόχο. Στις μελέτες σε πειραματόζωα δεν
επιτεύχθηκαν τα περιθώρια ασφαλείας ως προς την ανθρώπινη έκθεση,
λόγω της ευαισθησίας των πειραματικών μοντέλων που
χρησιμοποιήθηκαν.
Η ριβαστιγμίνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά από τυπικές
δοκιμασίες in
vitro
και in
vivo
,
με μόνη εξαίρεση μία δοκιμασία
χρωμοσωμικών εκτοπιών που έγινε σε ανθρώπινα περιφερικά
λεμφοκύτταρα, σε δόση 10
4
φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη κλινική
έκθεση. Η in
vivo
δοκιμασία μικροπυρήνων ήταν αρνητική. Ο κύριος
μεταβολίτης NAP226-90 επίσης δεν έδειξε δυνητικό γονιδιοτοξικό
αποτέλεσμα.
Δε βρέθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης σε μελέτες που έγιναν σε
19
ποντικούς και αρουραίους με τη μέγιστη ανεκτή δόση, παρόλο που η
έκθεση στη ριβαστιγμίνη και τους μεταβολίτες της ήταν χαμηλότερη από
την έκθεση στον άνθρωπο. Όταν έγινε κανονικοποίηση ως προς την
επιφάνεια σώματος, η έκθεση στη ριβαστιγμίνη και τους μεταβολίτες της
ήταν περίπου ισοδύναμη προς τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση
για τον άνθρωπο, που είναι 12 mg/ημέρα. Πάντως, σε σύγκριση με τη
μέγιστη δόση στον άνθρωπο, εκείνη που επιτεύχθηκε στα πειραματόζωα
ήταν περίπου εξαπλάσια.
Στα πειραματόζωα, η ριβαστιγμίνη διαπερνά τον πλακούντα και
απεκκρίνεται στο γάλα. Μελέτες με από του στόματος χορήγηση σε
κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια δεν έδωσαν ενδείξεις πιθανής
τερατογόνου δράσης της ριβαστιγμίνης. Επίσης, σε μελέτες με από του
στόματος χορήγηση ριβαστιγμίνης σε αρσενικούς και θηλυκούς
αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, ως προς τη
γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα είτε της πατρικής γενιάς,
είτε των απογόνων.
Σε μελέτες ωστόσο, που έγιναν σε κουνέλια, σημειώθηκε πιθανότητα
ανάπτυξης ήπιου ερεθισμού ματιών / βλεννογόνων, μετά από χορήγηση
ριβαστιγμίνης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενα καψακίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Υπρομελλόζη
Μαγνήσιο στεατικό
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Κέλυφος καψακίου
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) -μόνο για τις περιεκτικότητες 3 mg, 4,5 mg
και 6 mg
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Ζελατίνη
Μελάνη εντύπωσης
Λευκή μελάνη - μόνο για την περιεκτικότητα 6 mg
Κόμμεα λάκκας
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Προπυλενογλυκόλη (Ε1520)
Κόκκινη μελάνη - περιεκτικότητες 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Κόμμεα λάκκας
20
Προπυλενογλυκόλη (Ε1520)
Αμμωνία
Καλίου υδροξείδιο
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες (blisters) από PVC-PVdC / φύλλο Alu και φιάλες από υψηλής
πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με πώμα από πολυπροπυλένιο σε
συσκευασίες των 10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250, 500
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος προϊόντος:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577
Α
, 164-51
Αργυρούπολη, τηλ: 210-9936410
Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577
Α
, 164-51
Αργυρούπολη, τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Rivastigmine/Generics 1,5 mg: 78550/08-12-2010
Rivastigmine/Generics 3 mg: 81083/08-12-2010
Rivastigmine/Generics 4,5 mg: 81086/08-12-2010
Rivastigmine/Generics 6 mg: 81087/08-12-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
21
ΑΔΕΙΑΣ
08-12-2010
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
22
