SPC :
ANASTROGEN F.C.TAB 1MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Anastrogen
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Anastrogen 1 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1 mg αναστροζόλης.
Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 65 mg μονοϋδρικής λακτόζης
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Λευκό, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με διάμετρο περίπου 6,6 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΆ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες. Η
αποτελεσματικότητα της αναστροζόλης δεν έχει καταδειχθεί σε ασθενείς με αρνητικούς
οιστρογονικούς υποδοχείς, εκτός και αν είχαν καταδείξει προηγούμενη θετική κλινική
ανταπόκριση στην ταμοξιφαίνη.
Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσικών γυναικών με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς
πρώιμο διηθητικό καρκίνο του μαστού.
Επικουρική θεραπεία πρώιμου σταδίου, θετικού για ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του
μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έχουν λάβει 2 έως 3 έτη επικουρικής
θεραπείας με ταμοξιφαίνη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων:
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο(1mg) θα πρέπει να λαμβάνεται από του
στόματος άπαξ ημερησίως.
Παιδιά: Δεν συνίσταται η χρήση του σε παιδιά.
Επί ήπιας έως μέτριας βλάβης της νεφρικής λειτουργίας δεν απαιτείται καμία ρύθμιση
1/16
της δόσης.
Επί ήπιας βλάβης της ηπατικής λειτουργίας δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης.
Επί πρώιμου σταδίου καρκίνο του μαστού, η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας είναι 5
έτη.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση της αναστροζόλης αντενδείκνυται:
- κατά την προεμμηνοπαυσιακή περίοδο
- σε εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες
- σε ασθενείς επί σοβαρής νεφρικής βλάβης (εάν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι κάτω
των 20 ml/min)
- σε μέτριες ή σοβαρές ηπατικές παθήσεις
- θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται με Anastrogen
καθώς μπορεί να αναιρέσουν τη φαρμακολογική του δράση.
Υπερευαισθησία στην αναστροζόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα κατά την ταυτόχρονη
θεραπεία με ταμοξιφαίνη όπως αναφέρεται στην παράγραφο 6.1
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η αναστροζόλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά, καθώς η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητά της δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτή την ομάδα ασθενών.
Η έναρξη της εμμηνόπαυσης πρέπει να επιβεβαιώνεται μέσω βιοχημικών δοκιμασιών,
εάν η ορμονολογική κατάσταση της ασθενούς δεν μπορεί να τεκμηριωθεί κλινικά.
Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την ασφαλή χρήση της αναστροζόλης σε
ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική βλάβη ή σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της
νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 20 ml/min).
Γυναίκες με οστεοπόρωση ή οι οποίες κινδυνεύουν να εμφανίσουν αυτή την ασθένεια, θα
πρέπει να έχουν υποβληθεί σε επίσημη μέτρηση της οστικής τους πυκνότητας μέσω
οστικής πυκνομετρίας, π.χ. μέθοδος DEXA, κατά την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά
διαστήματα στη συνέχεια. Η θεραπεία ή η θεραπεία προφύλαξης για την οστεοπόρωση
θα πρέπει να ξεκινά όπως προβλέπεται και να παρακολουθείται προσεκτικά.
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση αναλόγων της LHRH.
Συνεπώς, αυτός ο συνδυασμός περιορίζεται για χρήση μόνο σε κλινικές μελέτες.
Επειδή η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα των οιστρογόνων που κυκλοφορούν στο αίμα
μπορεί να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος
2
διαθέσιμα επαρκή στοιχεία που να καταδεικνύουν την επίδραση των διφωσφονικών στην
απώλεια της οστικής πυκνότητας που προκαλείται από την αναστροζόλη ή τη
χρησιμότητά τους όταν χρησιμοποιούνται ως θεραπεία προφύλαξης. Θεραπείες που
περιέχουν οιστρογόνα δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται με Anastrogen καθώς μπορεί να
αναιρέσουν τη φαρμακολογική του δράση.
Αυτό το προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα
δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση της
γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Η αναστροζόλη ανέστειλε το κυτόχρωμα P450 1A2, 2C8 / 9 και 3A4 in vitro, αλλά μια
κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης με βαρφαρίνη υπέδειξε ότι η αναστροζόλη σε δόση του
1 mg δεν αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό των ουσιών που μεταβολίζονται μέσω
του κυτοχρώματος P450.
Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αναστροζόλης και
των διφωσφονικών. Η ταμοξιφαίνη δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με την αναστροζόλη,
καθώς αυτό μπορεί να μειώσει τη φαρμακολογική της δράση (βλ. παράγραφο 4.3).
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η αναστροζόλη αντενδείκνυται σε εγκύους και θηλάζουσες γυναίκες (βλ. παράγραφο
4.3)
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αναστροζόλης σε εγκύους ασθενείς.
Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο
5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Η αναστροζόλη αντενδείκνυται σε εγκύους γυναίκες
Γαλουχία
Είναι άγνωστο κατά πόσον η αναστροζόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Η αναστροζόλη αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η Αναστροζόλη είναι απίθανο να επηρεάσει αρνητικά την ικανότητα γρήγορης
αντίδρασης του ασθενούς. Ωστόσο, εάν εμφανιστούν αδυναμία ή υπνηλία με τη χρήση
του, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να οδηγούν οχήματα ή να εκτελούν επικίνδυνες εργασίες
για όσο διάστημα αυτά τα συμπτώματα εμμένουν.
3/16
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Πολύ συχνές
(≥1/10)
Αγγειακές διαταραχές
Εξάψεις, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Συχνές
(≥1/100 έως <1/10)
Γενικές
Αδυναμία, κυρίως ήπια ή μέτρια
Διαταραχές του
μυοσκελετικού συστήματος,
του συνδετικού ιστού και
των οστών
Άλγος/δυσκαμψία αρθρώσεων, κυρίως
ήπιας ή μέτριας βαρύτητας
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του μαστού
Ξηρότητα κόλπου, κυρίως ήπιας ή
μέτριας βαρύτητας
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Απώλεια μαλλιών, κυρίως ήπιας ή
μέτριας βαρύτητας
Εξάνθημα, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού συστήματος
Ναυτία, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Διάρροια, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
Διαταραχές ήπατος και
χοληφόρων
Αυξήσεις στα επίπεδα αλκαλικής
φωσφατάσης, αλανινικής
αμινοτρανσφεράσης και ασπαρτικής
αμινοτρανσφεράσης
Σπάνιες
(≥1/1000 έως
<1/100)
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του μαστού
*Κολπική αιμορραγία, κυρίως ήπιας ή
μέτριας βαρύτητας
4
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία, κυρίως ήπιας βαρύτητας
Υπερχοληστερολαιμία, κυρίως ήπιας ή
μέτριας βαρύτητας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού συστήματος
Έμετος, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Υπνηλία, κυρίως ήπιας ή μέτριας
βαρύτητας
Διαταραχές ήπατος και
χοληφόρων
Αυξήσεις στα επίπεδα γ-GT και
χολερυθρίνης. Ηπατίτιδα.
Πολύ σπάνιες
(<1/10.000)
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο
Stevens-Johnson
Αλλεργικές αντιδράσεις,
συμπεριλαμβανομένων του
αγγειοιδήματος, της κνίδωσης και της
αναφυλαξίας
*Κολπική αιμορραγία έχει αναφερθεί σπανίως, κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένο
καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων μετά την αλλαγή
από την υφιστάμενη ορμονοθεραπεία σε θεραπεία με αναστροζόλη. Εάν η αιμορραγία
εμμένει, είναι απαραίτητη περαιτέρω αξιολόγηση της ασθενούς.
Καθώς η αναστροζόλη μειώνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα οιστρογόνων, μπορεί να
προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας θέτοντας ορισμένες ασθενείς σε υψηλότερο
κίνδυνο κατάγματος (βλ. παράγραφο 4.4).
Λόγω της φαρμακολογικής δράσης της αναστροζόλης μπορεί να εμφανιστούν εξάψεις,
ξηρότητα κόλπου και απώλεια μαλλιών. Κατά τη χρήση της αναστροζόλης μπορεί να
εμφανιστούν γαστρεντερικές ενοχλήσεις (ανορεξία, ναυτία, έμετος και διάρροια),
αδυναμία, άλγος/δυσκαμψία αρθρώσεων, υπνηλία, κεφαλαλγία και ήπια εξανθήματα,
συμπεριλαμβανομένων σπάνιων μορφών βλεννογονοδερματικών παθήσεων, όπως
πολύμορφο ερύθημα και σύνδρομο Stevens-Johnson.
Ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει τη συχνότητα των προαναφερθέντων
ανεπιθύμητων ενεργειών στη μελέτη ATAC, ανεξαρτήτως αιτιότητας, οι οποίες
αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν τη θεραπεία της μελέτης και έως και 14 ημέρες
μετά τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης.
5/16
Ανεπιθύμητες ενέργειες Αναστροζόλη
(N=3092)
Ταμοξιφαίνη
(N=3094)
6
Εξάψεις 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Άλγος/δυσκαμψία αρθρώσεων 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Διαταραχές της διάθεσης 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Κόπωση/αδυναμία 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Ναυτία και έμετος 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Κατάγματα 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Κατάγματα σπονδυλικής στήλης, ισχίου ή καρπού/Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%)
Κατάγματα καρπού/Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Κατάγματα σπονδυλικής στήλης 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Κατάγματα ισχίου 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Καταρράκτης 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Κολπική αιμορραγία 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσος 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Στηθάγχη 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Έμφραγμα του μυοκαρδίου 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Στεφανιαία αρτηριακή διαταραχή 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Μυοκαρδιακή ισχαιμία 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Κολπικό έκκριμα 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Οποιοδήποτε φλεβικό θρομβοεμβολικό επεισόδιο 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Εν τω βάθει φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια,
συμπεριλαμβανομένης PE
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Καρκίνος ενδομητρίου 4 (0,2%) 13 (0,6%)
Ποσοστά καταγμάτων της τάξεως των 22 ανά 1.000 ασθενο-έτη και 15 ανά 1.000
ασθενο-έτη παρατηρήθηκαν για τις ομάδες της αναστροζόλης και της ταμοξιφαίνης,
αντίστοιχα, μετά από διάμεση παρακολούθηση 68 μηνών.
Το παρατηρηθέν ποσοστό καταγμάτων για την αναστροζόλη είναι παρόμοιο με το εύρος
που έχει αναφερθεί σε πληθυσμούς μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών αντίστοιχης ηλικίας.
Δεν έχει προσδιοριστεί κατά πόσον τα ποσοστά καταγμάτων και οστεοπόρωσης που
παρατηρήθηκαν στη μελέτη ATAC σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αναστροζόλη
αντικατοπτρίζουν μία προστατευτική δράση της ταμοξιφαίνης, μία ειδική δράση της
αναστροζόλης, ή και τα δύο.
Η επίπτωση της οστεοπόρωσης ήταν 10,5% σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με
αναστροζόλη και 7,3% σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ταμοξιφαίνη.
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε σχέση με την υπερδοσολογία της
αναστροζόλης.
Σε μελέτες με πειραματόζωα, η αναστροζόλη επέδειξε χαμηλή οξεία τοξικότητα.
Κλινικές δοκιμές έχουν διεξαχθεί με διάφορες δοσολογίες αναστροζόλης, έως και 60 mg
σε μία και μοναδική δόση χορηγούμενη σε υγιείς άνδρες εθελοντές και έως και 10 mg
7/16
ημερησίως χορηγούμενα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του
μαστού. Αυτές οι δοσολογίες ήταν καλά ανεκτές. Δεν έχει τεκμηριωθεί η ύπαρξη μίας
και μοναδικής δόσης αναστροζόλης που προκαλεί απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα.
Δεν υπάρχει κανένα ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία και η θεραπεία πρέπει να
είναι συμπτωματική. Η απορρόφηση μπορεί να προληφθεί μέσω γαστρικής πλύσης μετά
από χορήγηση ενεργοποιημένου άνθρακα (παράγοντας απορρόφησης) ή μόνο με
χορήγηση ενεργοποιημένου άνθρακα.
Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της
πιθανότητας ότι μπορεί να έχουν ληφθεί ταυτόχρονα πολλοί φαρμακευτικοί παράγοντες.
Εάν η ασθενής έχει τις αισθήσεις της, συνιστάται η πρόκληση εμέτου.
Η αιμοκάθαρση μπορεί να είναι χρήσιμη για την απομάκρυνση του φαρμάκου που έχει
ήδη απορροφηθεί, επειδή η αναστροζόλη δεν δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις
πρωτεΐνες του πλάσματος.
Συνιστάται η λήψη γενικών υποστηρικτικών μέτρων, συμπεριλαμβανομένης της συχνής
παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της στενής παρακολούθησης της ασθενούς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολείς ενζύμων, Κωδικός ATC: L02BG03
Η αναστροζόλη είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός μη στεροειδής αναστολέας
της αρωματάσης. Σε μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες, η οιστραδιόλη παράγεται κυρίως από
τη μετατροπή της ανδροστενεδιόνης σε οιστρόνη μέσω του ενζυμικού συμπλόκου
αρωματάση που εντοπίζεται στους περιφερικούς ιστούς. Η οιστρόνη επακολούθως
μετατρέπεται σε οιστραδιόλη.
Με τη μείωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης έχει καταδειχθεί ότι
προκαλεί μία ευεργετική επίδραση σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού. Σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστροζόλη σε μία ημερήσια δόση 1 mg κατέστειλε
τα επίπεδα οιστραδιόλης κατά περισσότερο από 80%.
Η αναστροζόλη δεν έχει προγεστερονική, ανδρογονική ή οιστρογονική δραστηριότητα.
Οι τακτικές ημερήσιες δόσης αναστροζόλης έως και 10 mg δεν είχαν οποιαδήποτε
επίδραση στην έκκριση κορτιζόλης ή αλδοστερόνης, οι οποίες μετρήθηκαν πριν ή μετά
τη συνήθη δοκιμασία διέγερσης με ACTH. Συνεπώς, δεν συνιστάται συμπληρωματική
θεραπεία με κορτικοειδή κατά τη διάρκεια της χορήγησής της.
Σε μία μεγάλη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε 9.366 μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες με πρώιμου σταδίου διηθητικό καρκίνο του μαστού, η επικουρική θεραπεία με
8
αναστροζόλη που συνεχίστηκε για 5 έτη μετά τη χειρουργική επέμβαση αποδείχτηκε ότι
ήταν στατιστικά ανώτερη της ταμοξιφαίνης στην ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση.
Αυτό το όφελος υπέρ της αναστροζόλης έναντι της ταμοξιφαίνης ήταν πιο έκδηλο σε
ασθενείς με θετικούς για ορμονικούς υποδοχείς καρκίνους.
Η αναστροζόλη αποδείχτηκε ότι ήταν στατιστικά ανώτερη της ταμοξιφαίνης ως προς τον
χρόνο έως την υποτροπή της νόσου. Η διαφορά ήταν ακόμη μεγαλύτερου μεγέθους από
εκείνη που παρατηρήθηκε στην ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση τόσο για τον
πληθυσμό Πρόθεσης-Προς-Θεραπεία (Intention To Treat) όσο και για τον θετικό για
ορμονικούς υποδοχείς πληθυσμό.
Η αναστροζόλη αποδείχτηκε ότι ήταν στατιστικά ανώτερη της ταμοξιφαίνης ως προς τον
χρόνο έως την εμφάνιση απομακρυσμένης υποτροπής. Ήταν δυνατή η ανίχνευση μίας
αριθμητικής τάσης υπέρ της αναστροζόλης, και για την ελεύθερη απομακρυσμένης
υποτροπής επιβίωση.
Η επίπτωση αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού ήταν στατιστικά μειωμένη για το
σκέλος της αναστροζόλης έναντι του σκέλους της ταμοξιφαίνης.
Μετά από 5 έτη θεραπείας, η αναστροζόλη είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με
την ταμοξιφαίνη ως προς τη συνολική επιβίωση. Ωστόσο, λόγω χαμηλών ποσοστών
θνησιμότητας, απαιτείται επιπρόσθετη παρακολούθηση για να προσδιοριστεί με
μεγαλύτερη ακρίβεια η μακροχρόνια επιβίωση για την αναστροζόλη σε σύγκριση με την
ταμοξιφαίνη. Με διάμεση παρακολούθηση διάρκειας 68 μηνών, οι ασθενείς στη μελέτη
ATAC δεν τέθηκαν υπό παρακολούθηση για επαρκές χρονικό διάστημα μετά από 5 έτη
θεραπείας για να καταστεί δυνατή μία σύγκριση των μακροχρόνιων μεταθεραπευτικών
επιδράσεων της αναστροζόλης σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη.
Σύνοψη τελικών σημείων της μελέτης ATAC: ανάλυση κατά την ολοκλήρωση της
5-ετούς θεραπείας
Τελικά σημεία
αποτελεσματικότητας:
Αριθμός συμβαμάτων (συχνότητα)
Πληθυσμός πρόθεσης-προς-
θεραπεία
Θετικός για ορμονικούς
υποδοχείς καρκίνος
Αναστροζόλη
(N=3125)
Ταμοξιφαίνη
(N=3116)
Αναστροζόλη
(N=2618)
Ταμοξιφαίνη
(N=2598)
Ελεύθερη νόσου
επιβίωση
α
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Αναλογία κινδύνου 0,87 0,83
Αμφίπλευρο CI 95% 0,78 έως 0,97 0,73 έως 0,94
τιμή p (p-value) 0,0127 0,0049
Ελεύθερη
απομακρυσμένης
νόσου επιβίωση
β
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Αναλογία κινδύνου 0,94 0,93
Αμφίπλευρο CI 95% 0,83 έως 1,06 0,80 έως 1,07
τιμή p (p-value) 0,2850 0,2838
Χρόνος έως την 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
9/16
υποτροπή
γ
Αναλογία κινδύνου 0,79 0,74
Αμφίπλευρο CI 95% 0,70 έως 0,90 0,64 έως 0,87
τιμή p (p-value) 0,0005 0,0002
Χρόνος έως την
απομακρυσμένη
υποτροπή
δ
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Αναλογία κινδύνου 0,86 0,84
Αμφίπλευρο CI 95% 0,74 έως 0,99 0,70 έως 1,00
τιμή p (p-value) 0,0427 0,0559
Αμφοτερόπλευρος
πρωτοπαθής καρκίνος
του μαστού
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Αναλογία πιθανοτήτων 0,59 0,47
Αμφίπλευρο CI 95% 0,39 έως 0,89 0,30 έως 0,76
τιμή p (p-value) 0,0131 0,0018
Συνολική επιβίωση
ε
411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Αναλογία κινδύνου 0,97 0,97
Αμφίπλευρο CI 95% 0,85 έως 1,12 0,83 έως 1,14
τιμή p (p-value) 0,7142 0,7339
α. Η ελεύθερη της νόσου επιβίωση περιλαμβάνει όλα τα συμβάματα υποτροπής και
ορίζεται ως η πρώτη εμφάνιση τοπικο-περιοχικής υποτροπής, νέου αμφοτερόπλευρου
καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου (πάσης αιτιολογίας).
β. Η ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου επιβίωση ορίζεται ως η πρώτη εμφάνιση
απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου (πάσης αιτιολογίας).
γ. Ο χρόνος έως την υποτροπή ορίζεται ως η πρώτη εμφάνιση τοπικο-περιοχικής
υποτροπής, νέου αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής ή
θανάτου λόγω του καρκίνου του μαστού.
δ. Ο χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή ορίζεται ως η πρώτη εμφάνιση
απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου λόγω του καρκίνου του μαστού.
ε. Αριθμός (%) ασθενών που κατέληξαν.
Όπως και με όλες τις θεραπευτικές αποφάσεις, οι γυναίκες με καρκίνο του μαστού και ο
γιατρός τους θα πρέπει να αξιολογούν τα σχετικά οφέλη και τους σχετικούς κινδύνους
της θεραπείας.
Κατά τη συγχορήγηση της αναστροζόλης με την ταμοξιφαίνη, η αποτελεσματικότητα και
η ασφάλεια ήταν παρόμοιες με εκείνες της μονοθεραπείας ταμοξιφαίνης, ανεξάρτητα
από την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων. Ο ακριβής μηχανισμός της
συγχορήγησης δεν έχει ακόμη καταστεί σαφής. Δεν θεωρείται ότι οφείλεται σε μία
μείωση του βαθμού καταστολής της οιστραδιόλης που παράγεται από την αναστροζόλη.
Επικουρική θεραπεία για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού σε ασθενείς που λάμβαναν
επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη.
10
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (ABCSG 8) που διεξήχθη σε 2.579 μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες με θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς πρώιμο καρκίνο του μαστού που είχαν
υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση με ή χωρίς ακτινοθεραπεία και χωρίς
χημειοθεραπεία, η αλλαγή θεραπείας σε Αναστροζόλη μετά από 2 έτη επικουρικής
θεραπείας με ταμοξιφαίνη ήταν στατιστικά ανώτερη ως προς την ελεύθερη νόσου
επιβίωση σε σύγκριση με την παραμονή σε θεραπεία ταμοξιφαίνης, μετά από διάμεση
παρακολούθηση 24 μηνών.
Ο χρόνος έως την εμφάνιση οποιασδήποτε υποτροπής, ο χρόνος έως την εμφάνιση
τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής και ο χρόνος έως την εμφάνιση απομακρυσμένης
υποτροπής επιβεβαίωσε ένα στατιστικό πλεονέκτημα της αναστροζόλης που συνάδει με
τα αποτελέσματα της ελεύθερης νόσου επιβίωσης. Η επίπτωση αμφοτερόπλευρου
καρκίνου του μαστού ήταν πολύ χαμηλή στα δύο σκέλη θεραπείας με ένα αριθμητικό
πλεονέκτημα για την αναστροζόλη. Η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια για τις δύο
ομάδες θεραπείας.
11/16
Συνολικά, η αναστροζόλη ήταν καλά ανεκτή. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες
αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως της αιτιολογικής σχέσης: Οι ασθενείς που λάμβαναν
αναστροζόλη παρουσίασαν μία μείωση των εξάψεων, της κολπικής αιμορραγίας, των
κολπικών εκκρίσεων, του καρκίνου του ενδομητρίου, των φλεβικών θρομβοεμβολικών
επεισοδίων και των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε σύγκριση με ασθενείς στο
σκέλος της ταμοξιφαίνης. Ωστόσο, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αναστροζόλη
παρουσίασαν υψηλότερη επίπτωση διαταραχών των αρθρώσεων (συμπεριλαμβανομένων
της αρθρίτιδας, της αρθροπάθειας και της αρθραλγίας) και καταγμάτων. Κατά τη
διάρκεια μίας παρακολούθησης 68 μηνών, παρατηρήθηκε ένα ποσοστό καταγμάτων 22
ανά 1.000 ασθενο-έτη στο σκέλος της αναστροζόλης και 15 ανά 1.000 ασθενο-έτη με την
ομάδα της ταμοξιφαίνης. Το ποσοστό καταγμάτων για την αναστροζόλη παρέμεινε εντός
του ευρέος φάσματος των ποσοστών καταγμάτων που έχουν αναφερθεί σε έναν
Σύνοψη τελικών σημείων και αποτελεσμάτων μελέτης ABCSG 8
Τελικά σημεία
αποτελεσματικότητας
Αριθμός συμβαμάτων (συχνότητα)
Αναστροζόλη
(N=1.297)
Ταμοξιφαίνη
(N=1.282)
Ελεύθερη νόσου επιβίωση 65 (5,0) 93 (7,3)
Αναλογία κινδύνου 0,67
Αμφίπλευρο CI 95% 0,49 έως 0,92
τιμή p (p-value) 0,014
Χρόνος έως την εμφάνιση
οποιασδήποτε υποτροπής
36 (2,8) 66 (5,1)
Αναλογία κινδύνου 0,53
Αμφίπλευρο CI 95% 0,35 έως 0,79
τιμή p (p-value) 0,002
Χρόνος έως την εμφάνιση
τοπικής ή απομακρυσμένης
υποτροπής
29 (2,2) 51 (4,0)
Αναλογία κινδύνου 0,55
Αμφίπλευρο CI 95% 0,35 έως 0,87
τιμή p (p-value) 0,011
Χρόνος έως την
απομακρυσμένη υποτροπή
22 (1,7) 41(3,2)
Αναλογία κινδύνου 0,52
Αμφίπλευρο CI 95% 0,31 έως 0,88
τιμή p (p-value) 0,015
Νέος αμφοτερόπλευρος
καρκίνος του μαστού
7 (0,5) 15 (1,2)
Αναλογία πιθανοτήτων 0,46
Αμφίπλευρο CI 95% 0,19 έως 1,13
τιμή p (p-value) 0,090
Συνολική επιβίωση 43(3,3) 45 (3,5)
Αναλογία κινδύνου 0,96
Αμφίπλευρο CI 95% 0,63 έως 1,46
τιμή p (p-value) 0,840
12
διορθωμένο για την ηλικία πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών.
Ο συνδυασμός αναστροζόλης και ταμοξιφαίνης δεν κατέδειξε κανένα θεραπευτικό
όφελος σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία ταμοξιφαίνης είτε σε ολόκληρο τον πληθυσμό
είτε στις θετικές για ορμονικούς υποδοχείς ασθενείς. Το σκέλος της συνδυαστικής
θεραπείας της μελέτης διεκόπη.
Επικουρική θεραπεία για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου σε ασθενείς που
λάμβαναν επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη
Μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, η ABCSG 8, διεξήχθη σε 2.579 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
θετικό για ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου που λάμβαναν
επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Οι ασθενείς που άλλαξαν τη θεραπεία σε
αναστροζόλη κατέδειξαν ανώτερα αποτελέσματα ως προς την ελεύθερη νόσου επιβίωση
σε σύγκριση με εκείνες που συνέχισαν να λαμβάνουν ταμοξιφαίνη.
Ο χρόνος έως την εμφάνιση οποιασδήποτε υποτροπής της νόσου, ο χρόνος έως την
εμφάνιση τοπικής ή όψιμης υποτροπής και ο χρόνος έως την εμφάνιση όψιμης
υποτροπής επιβεβαίωσε το στατιστικό πλεονέκτημα της αναστροζόλης που συνάδει με τα
αποτελέσματα της ελεύθερης νόσου επιβίωσης. Η επίπτωση αμφοτερόπλευρου καρκίνου
του μαστού ήταν πολύ χαμηλή στα δύο σκέλη θεραπείας με ένα αριθμητικό πλεονέκτημα
για τις ασθενείς που λάμβαναν αναστροζόλη. Η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια για
τις δύο ομάδες θεραπείας.
Δύο ακόμη παρόμοιες μελέτες που διεξήχθησαν με την αναστροζόλη (GABG/ARNO 95
και ITA), όπως επίσης και μία συνδυασμένη ανάλυση της μελέτης ABCSG 8 και των
μελετών GABG/ARNO 95, υποστήριξαν αυτά τα αποτελέσματα.
Το προφίλ ασφαλείας της αναστροζόλης που ελήφθη από αυτές τις 3 μελέτες συνάδει με
το γνωστό προφίλ ασφαλείας που έχει τεκμηριωθεί σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
θετικό για ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της αναστροζόλης είναι ανεξάρτητη της ηλικίας των
μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Η φαρμακοκινητική δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της αναστροζόλης, της δραστικής ουσίας του Anastrogen, είναι ταχεία.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συνήθως εμφανίζονται εντός δύο ωρών, εάν το
φάρμακο χορηγείται σε κατάσταση νηστείας. Η αναστροζόλη απεκκρίνεται βραδέως με
ημίσεια ζωή απέκκρισης από το πλάσμα 40-50 ωρών. Η τροφή προκαλεί μία ελαφρά
μείωση του ρυθμού, αλλά όχι του βαθμού της απορρόφησης. Μία μικρή μεταβολή του
ρυθμού απορρόφησης δεν αναμένεται να προκαλέσει μία κλινικά σημαντική επίδραση
στις συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της άπαξ
ημερησίως χορηγούμενης δοσολογίας των δισκίων Anastrogen. Μετά από 7 ημερήσιες
δόσεις, οι συγκεντρώσεις αναστροζόλης που επιτεύχθηκαν στο πλάσμα είναι 90-95% των
συγκεντρώσεων σταθερής κατάστασης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις εξάρτησης των
φαρμακοκινητικών παραμέτρων της αναστροζόλης από τον χρόνο ή τη δόση.
Κατανομή
13/16
Η φαρμακοκινητική της αναστροζόλης είναι ανεξάρτητη της ηλικίας σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Η φαρμακοκινητική δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά.
Η αναστροζόλη δεσμεύεται σε ποσοστό 40% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μεταβολισμός
Η αναστροζόλη μεταβολίζεται εκτενώς στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, με λιγότερο
από 10% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα εντός 72 ωρών από τη
δοσολογία. Ο μεταβολισμός της αναστροζόλης πραγματοποιείται μέσω N-
απαλκυλίωσης, υδροξυλίωσης και γλυκουρονιδίωσης. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται
κυρίως μέσω των ούρων. Η τριαζόλη, ο κύριος μεταβολίτης της αναστροζόλης στο
πλάσμα, δεν αναστέλλει το ένζυμο αρωματάση.
Σε εθελοντές με σταθερή κίρρωση του ήπατος ή νεφρική ανεπάρκεια, η κάθαρση της από
του στόματος χορηγούμενης αναστροζόλης παρέμεινε εντός του εύρους που
παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα
Σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά, η διάμεση θανατηφόρος δόση της
αναστροζόλης ήταν μεγαλύτερη από 100 mg/kg/ημέρα μέσω της στοματικής οδού και
μεγαλύτερη από 50 mg/kg/ημέρα μέσω της ενδοπεριτοναϊκής οδού. Σε μία μελέτη οξείας
στοματικής τοξικότητας σε σκύλους, η διάμεση θανατηφόρος δόση ήταν μεγαλύτερη από
45 mg/kg/ημέρα.
Χρόνια τοξικότητα
Μελέτες τοξικότητας πολλαπλών δόσεων έχουν πραγματοποιηθεί σε επίμυες και
σκύλους. Δεν τεκμηριώθηκε για την αναστροζόλη κάποιο δοσολογικό επίπεδο στο οποίο
δεν εμφανίζονται ανεπιθύμητες επιδράσεις στις μελέτες τοξικότητας, αλλά εκείνες οι
επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στις χαμηλές δόσεις (1 mg/kg/ημέρα) και τις μέτριες
δόσεις (3 mg/kg/ημέρα σε σκύλους, 5 mg/kg/ημέρα σε επίμυες) σχετίζονταν είτε με
φαρμακολογικές είτε με επαγόμενες από ένζυμα ιδιότητες της αναστροζόλης και δεν
συνοδεύονταν από σημαντικές τοξικές ή εκφυλιστικές αλλοιώσεις.
Μεταλλαξιογένεση
Μελέτες γενετικής τοξικολογίας που διεξήχθησαν με την αναστροζόλη κατέδειξαν ότι
δεν καταδεικνύει μεταλλαξιογόνο ούτε κλαστογόνο δράση.
Αναπαραγωγική τοξικολογία
Η από του στόματος χορήγηση αναστροζόλης σε θηλυκούς επίμυες προκάλεσε υψηλή
επίπτωση στειρότητας σε δόση 1 mg/kg/ημέρα και αυξημένη απώλεια του εμβρύου πριν
την εμφύτευση σε δόση 0,02 mg/kg/ημέρα. Οι επιδράσεις αυτές εμφανίστηκαν σε
κλινικά σχετικές δόσεις. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η εμφάνιση επιδράσεων στον
άνθρωπο. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονταν με τις φαρμακολογικές ιδιότητες του
14
σκευάσματος και αναστράφηκαν πλήρως μετά από 5 εβδομάδες διακοπής του
σκευάσματος.
Η από του στόματος χορήγηση αναστροζόλης σε εγκύους επίμυες και κονίκλους δεν
προκάλεσε οποιαδήποτε τερατογόνο επίδραση σε δόσεις έως και 1,0 και 0,2
mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Εκείνες οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν (διόγκωση
πλακούντα σε επίμυες και αποβολή σε κονίκλους) σχετίζονταν με τις φαρμακολογικές
ιδιότητες του σκευάσματος.
Η επιβίωση των νεογνών που γεννήθηκαν από επίμυες που είχαν λάβει αναστροζόλη σε
δόση 0,02 mg/kg/ημέρα και άνω (από την ημέρα 17 της κύησης έως την ημέρα 22 μετά
τον τοκετό) επηρεάστηκε αρνητικά. Αυτές οι επιδράσεις σχετίζονταν με τις
φαρμακολογικές επιδράσεις του σκευάσματος στον τοκετό. Δεν παρατηρήθηκαν
ανεπιθύμητες επιδράσεις στη συμπεριφορά ή την αναπαραγωγική απόδοση της πρώτης
γενιάς απογόνων που θα μπορούσαν να αποδοθούν στη θεραπεία με αναστροζόλη που
χορηγήθηκε στη μητέρα.
Καρκινογένεση
Μία διετής μελέτη ογκογένεσης σε επίμυες είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της
επίπτωσης των ηπατικών νεοπλασμάτων και των ενδομήτριων στρωματικών πολυπόδων
σε θηλυκούς επίμυες και των αδενωμάτων θυρεοειδούς σε αρσενικούς επίμυες στην
υψηλή δόση (25 mg/kg/ημέρα) μόνο. Οι αλλαγές αυτές παρατηρήθηκαν σε μία δόση που
αντιπροσωπεύει μία έκθεση κατά 100 φορές μεγαλύτερη από εκείνη των θεραπευτικών
δόσεων που χορηγούνται στους ανθρώπους και δεν θεωρούνται ως κλινικά σχετικές για
τη θεραπεία ασθενών με αναστροζόλη.
Μία μελέτη ελέγχου καρκινογένεσης σε μύες, διάρκειας δύο ετών, προκάλεσε την
ανάπτυξη καλοηθών όγκων των ωοθηκών και μία διαταραχή στην επίπτωση
νεοπλασμάτων του λεμφοδικτυωτού ιστού (λιγότερα ιστιοκυτταρικά σαρκώματα σε
θηλυκούς μύες και περισσότεροι θάνατοι ως αποτέλεσμα των λεμφωμάτων). Αυτές οι
διαταραχές θεωρείται ότι είναι ειδικές για τους μύες επιδράσεις της αναστολής της
αρωματάσης και όχι κλινικά σχετικές για τη θεραπεία ασθενών με αναστροζόλη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Μονοϋδρική λακτόζη
Άμυλο αραβοσίτου
Ποβιδόνη K-30
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη pH 102
Γλυκολικό αμυλονάτριο Τύπου Α
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Στεαρικό Μαγνήσιο (E572)
Ταλκ
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:
Υπρομελλόζη 5cp (E464)
15/16
Μακρογόλη 400
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Ταλκ
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν έχει εφαρμογή.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 έτη
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
6.5 Φύση και περιεχόμενο του περιέκτη
Συσκευασία blister αλουμινίου/PVC.
Μεγέθη συσκευασιών: 28 & 30 δισκία.
6.6 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποκομιδή και λοιπός χειρισμός
Δεν υπάρχουν ειδικές προδιαγραφές.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΒΙΟΤΖΕΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ
Δ.Τ. VIOGEN PHARMACEUTICALS
Ελ. Βενιζέλου 309
Τ.Κ. 176 74 Καλλιθέα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
90394/17-12-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
17-12-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
17-12-2009
P
16
