SPC :
FLUCONAZOLE/KABI SOL.INF 2MG/ML BTx1 BOTTLEx50ML
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Fluconazole/Kabi, 2mg/ml, διάλυμα για έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
50ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 100 mg φλουκοναζόλης.
100ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 200 mg φλουκοναζόλης.
200ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 400 mg φλουκοναζόλης.
Κάθε ml περιέχει 2 mg της φλουκοναζόλης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε ml περιέχει επίσης 9mg χλωριούχο νάτριο (ισοδύναμο με 0,154 mmol
νατρίου).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διάλυμα για έγχυση.
Διαυγές άχρωμο διάλυμα ελεύθερο ορατών σωματιδίων.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Fluconazole/Kabi ενδείκνυται για τις παρακάτω μυκητιάσεις (βλ. παράγραφο
5.1.).
Το Fluconazole / Kabi ενδείκνυται στους ενήλικες για την θεραπεία:
Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4.).
Κοκκιδιοειδιομυκητίαση (βλ. παράγραφο 4.4.).
Εν τω βάθει καντιντίαση.
Βλεννογονική καντιντίαση συμπεριλαμβανομένης της στοματοφαρυγγικής,
οισοφαγιτικής καντιντίασης, καντιντουρία και χρόνια
βλεννογονοδερματική καντιντίαση.
Χρόνια ατροφική στοματική καντιντίαση (οδοντοστοιχία, πόνο στο στόμα)
εάν η τοπική θεραπεία για την υγιεινή των δοντιών είναι ανεπαρκής.
Το Fluconazole / Kabi ενδείκνυται στους ενήλικες για την προφύλαξη από:
-Την υποτροπή της κρυπτοκοκκινής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς που βρίσκονται σε
υψηλό κίνδυνο υποτροπής.
-Την υποτροπή της στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης σε
ασθενείς προσβεβλημένους από τον HIV που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να
υποτροπιάσουν.
-Καντιντιάσεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με
αιματολογικές κακοήθειες που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή ασθενείς που
λαμβάνουν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (βλ. παράγραφο
5.1.)).
2
Το Fluconazole / Kabi ενδείκνυται στα τελειόμηνα νεογνά, βρέφη, νήπια, παιδιά και
εφήβους ηλικίας 0 έως 17 ετών:
Το Fluconazole/Kabi χρησιμοποιείται για την θεραπεία της βλεννογονικής
καντιντίασης (στοματοφαρυγγικής, οισοφαγικής), εν τω βάθει καντιντίαση,
κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα και την προφύλαξη από καντιντιάσεις σε
ανοσοκατασταλτικούς ασθενείς. Το Fluconazole/Kabi μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως
θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπής της κρυπτοκοκκινής
μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλ. παράγραφο 4.4.).
Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει προτού να είναι γνωστά τα αποτελέσματα των
καλλιεργειών και άλλων εργαστηριακών ελέγχων. Ωστόσο, από την στιγμή που
τα αποτελέσματα αυτά είναι διαθέσιμα, η αντιλοιμωξιογόνος θεραπεία πρέπει
να προσαρμόζεται ανάλογα.
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψη η επίσημη οδηγία για την σωστή χρήση των
αντιμυκητιασικών παραγόντων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η δόση εξαρτάται από το είδος και την σοβαρότητα της λοίμωξης. Η θεραπεία
των λοιμώξεων η οποία απαιτεί πολλαπλή δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται
μέχρι οι κλινικές παράμετροι ή τα εργαστηριακά αποτελέσματα δείξουν ότι η
ενεργή λοίμωξη βρίσκεται σε ύφεση. Μια ανεπαρκής θεραπευτική περίοδος
μπορεί να οδηγήσει στην υποτροπή της ενεργής λοίμωξης.
Ενήλικες:
Ενδείξεις Δοσολογία Διάρκεια
θεραπείας
Κρυπτοκοκκίαση
- Θεραπεία της
κρυπτοκοκκιακής
μηνιγγίτιδας
Δόση εφόδου:
400mg την Ημέρα
1. Επακόλουθη
δόση: 200mg έως
400mg ημερησίως
Συνήθως
τουλάχιστον 6 με
8 εβδομάδες. Σε
απειλητικές για
την ζωή λοιμώξεις
η ημερήσια δόση
μπορεί να αυξηθεί
στα 800 mg.
- Θεραπεία
συντήρησης για
την πρόληψη
μηνιγγίτιδας από
κρυπτόκοκκο σε
ασθενείς με
υψηλό κίνδυνο
υποτροπής
200mg ημερησίως Για πάντα σε
ημερήσια
δοσολογία των
200 mg
Κοκκιοειδομυκητ
ίαση
200 mg έως 400
mg
11 μήνες έως 24
μήνες η
περισσότερο
ανάλογα με τον
ασθενή. 800 mg
ημερησίως
μπορούν να
3
ληφθούν υπόψη
για μερικές
λοιμώξεις και
ιδιαίτερα για
μηνιγγική νόσο.
Διηθητική
καντιντίαση
Δόση εφόδου:
800 mg την
Ημέρα 1.
Επακόλουθη
δόση: 400 mg
ημερησίως
Γενικά, η
συνιστώμενη
διάρκεια
θεραπείας για την
καντινταιμία
είναι για 2
εβδομάδες μετά
το πρώτο
αρνητικό
αποτέλεσμα από
την αιματολογική
καλλιέργεια και
υποχώρηση των
ενδείξεων και
συμπτωμάτων που
αναλογούν στην
καντινταιμία.
Θεραπεία της
βλεννογονικής
καντιντίασης
-
Στοματογαρυγγικ
ή καντιντίαση
Δόση εφόδου:
200mg έως 400mg
την Ημέρα 1.
Επακόλουθη
δόση: 100mg έως
200mg ημερησίως
7 έως 21 ημέρες
(μέχρι την
υποχώρηση της
στοματοφαρυγγικ
ής καντιντίασης).
Μεγαλύτερες
περίοδοι μπορεί
να
χρησιμοποιηθούν
σε ασθενείς με
σοβαρή
καταστολή της
ανοσολογικής
λειτουργίας.
- Οισοφαγική
καντιντίαση
Δόση εφόδου:
200mg έως 400mg
την Ημέρα 1.
Επακόλουθη
δόση: 100mg έως
200mg ημερησίως
14 έως 30 ημέρες
(μέχρι την
υποχώρηση της
οισοφαγικής
καντιντίασης).
Μεγαλύτερες
περίοδοι μπορεί
να
χρησιμοποιηθούν
σε ασθενείς με
σοβαρή
καταστολή της
ανοσολογικής
λειτουργίας.
- Καντιντουρία 200mg εως 400mg
ημερησίως
7 έως 21 ημέρες.
Μεγαλύτερες
περίοδοι μπορεί
να
χρησιμοποιηθούν
σε ασθενείς με
4
σοβαρή
καταστολή της
ανοσολογικής
λειτουργίας.
- Χρόνια ατροφική
καντιντίαση
50 mg ημερησίως 14 ημέρες
- Χρόνια
βλεννογονοδερμα
τική καντιντίαση
50mg έως 100mg
ημερησίως
Έως 28 ημέρες.
Μεγαλύτερες
περίοδοι μπορεί
να
χρησιμοποιηθούν
ανάλογα τόσο με
την σοβαρότητα
όσο και με την
υποκείμενη
ανοσολογική
καταστολή και
λοίμωξη.
Πρόληψη
υποτροπής της
βλεννογονικής
καντιντίασης σε
ασθενείς
προσβεβλημένους
από τον ιό HIV
που βρίσκονται
σε σοβαρό
κίνδυνο να
υποτροπιάσουν
-
Στοματοφαρυγγικ
ή καντιντίαση
100mg έως 200
mg ημερησίως ή
200mg 3 φορές
την εβδομάδα.
Μια απεριόριστη
περίοδος για
ασθενείς με
χρόνια
ανοσοκαταστολή
- Οισοφαγική
καντιντίαση
100mg έως 200
mg ημερησίως ή
200mg 3 φορές
την εβδομάδα.
Μια απεριόριστη
περίοδο για
ασθενείς με
χρόνια
ανοσοκαταστολή
Προφύλαξη από
καντιντιάσεις σε
ασθενείς με
παρατεταμένη
ουδετεροπενία
200 mg έως 400
mg
Η θεραπεία πρέπει
να ξεκινά αρκετές
ημέρες πριν την
αναμενόμενη
έναρξη της
ουδετεροπενίας
και να
συνεχίζεται για 7
ημέρες μετά την
ανάρρωση από
την
ουδετεροπενία και
αφού οι μετρήσεις
των
ουδετερόφιλων
ξεπεράσουν τα
1000 κύτταρα ανά
mm
3
.
Ειδικοί πλυθησμοί
Ηλικιωμένοι
Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την νεφρική λειτουργία (βλ.
«Νεφρική ανεπάρκεια»
).
Νεφρική ανεπάρκεια
5
Το Fluconazole/Kabi απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική
ουσία. Δεν είναι απαραίτητες οι προσαρμογές στην θεραπεία μιας δόσης. Σε
ασθενείς (συμπεριλαμβανομένου του παιδιατρικού πληθυσμού) με ανεπάρκεια
νεφρικής λειτουργίας που θα λάβουν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης θα
πρέπει να χορηγηθεί μια αρχική δόση των 50mg έως 400mg, με βάση την
συνιστώμενη ημερήσια δόση για την ένδειξη. Μετά από αυτήν την αρχική δόση
εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με την ένδειξη) πρέπει να βασίζεται στον
παρακάτω πίνακα:
Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)
Ποσοστό συνιστώμενης δόσης
>50 100%
≥50 (χωρίς αιμοκάθαρση) 50%
Τακτική αιμοκάθαρση 100% μετά επό κάθε αιμοκάθαρση
Ασθενείς που υποβάλλονται σε τακτική αιμοκάθαρση θα πρέπει να λαμβάνουν
το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοκάθαρση. Τις ημέρες που
δεν γίνεται αιμοκάθαρση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση
σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.
Ηπατική ανεπάρκεια
Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα για ασθενείς με ηπατική
ανεπάρκεια, για τον λόγο αυτό η φλουκοναζόλη πρέπει να χορηγείται με
προσοχή στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και
4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μέγιστη δόση των 400mg την ημέρα δεν πρέπει να υπερβαίνεται στον
παιδιατρικό πληθυσμό.
Όπως και με παρόμοιες λοιμώξεις των ενηλίκων, η διάρκεια της θεραπείας
βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Fluconazole/Kabi
χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση.
Για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας, βλ.
δοσολογία στην
«Νεφρική ανεπάρκεια»
. Οι φαρμακοκινητικές της
φλουκοναζόλης δεν έχουν διερευνηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική
ανεπάρκεια (για «Τελειόμηνα νεογνά» τα οποία συχνά εμφανίζουν κυρίως
νεφρική ανωριμότητα (παρακαλώ δείτε τον παρακάτω πίνακα).
Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):
Ένδειξη Δοσολογία Συστάσεις
-Καντιντίαση
βλεννογόνου
Αρχική δόση 6 mg/kg
Επακόλουθη δόση: 3mg/kg
ημερησίως
Η αρχική δόση μπορεί να
χρησιμοποιηθεί την
πρώτη ημέρα για να
επιτευχθούν τα επίπεδα
της σταθερής
κατάστασης πιο γρήγορα
-Διηθητική
καντιντίαση
-Κρυπτοκοκκινή
μηνιγγίτιδα
Δόση: 6 έως 12 mg/kg
ημερησίως
Ανάλογα με την
σοβαρότητα της νόσου
-Θεραπεία συντήρησης
για την πρόληψη
υποτροπής της
Δόση: 6 mg/ml ημερησίως Ανάλογα με την
σοβαρότητα της νόσου
6
κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας σε
παιδιά που βρίσκονται
σε υψηλό κίνδυνο
υποτροπής
-Προφύλαξη από
Candida σε
ανοσοκατασταλτικούς
ασθενείς
Δόση: 3 έως 12 mg/kg
ημερησίως
Ανάλογα με την έκταση
και την διάρκεια της
προκληθείσας
ουδετεροπενίας (βλ.
Δοσολογία ενηλίκων)
Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):
Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο γιατρός που συνταγογραφεί
θα πρέπει να εξιολογήσει ποια δοσολογία (ενήλικες ή παιδιά) είναι η πιο
κατάλληλη. Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι τα παιδιά έχουν υψηλότερη
κάθαρση φλουκοναζόλης από εκείνη που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Μια
δόση των 100, 200 και 400 mg σε ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg
στα παιδιά για να ληφθεί μια συγκρίσιμη συστηματική έκθεση.
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):
Τα νεογνά αποβάλλουν την φλουκοναζόλη αργά.
Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα που υποστηρίζουν αυτήν την
δοσολογία στα τελειόμηνα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιακή ομάδα Δοσολογία Συστάσεις
Τελειόμηνα νεογνά (0
έως 14 ημερών)
Η ίδια δοση σε mg/kg για
βρέφη, νήπια και τα
παιδιά θα πρέπει να
δίδεται κάθε 72 ώρες
Η μέγιστη δόση των 12
mg/kg κάθε 72 ώρες δεν
πρέπει να υπερβαίνεται.
Τελειόμηνα νεογνά (από
15 έως 27 ημερών)
Η ίδια δοση σε mg/kg για
βρέφη, νήπια και τα
παιδιά θα πρέπει να
δίδεται κάθε 48 ώρες
Η μέγιστη δόση των 12
mg/kg κάθε 48 ώρες δεν
πρέπει να υπερβαίνεται.
Μέθοδος χορήγησης
Το Fluconazole/Kabi μπορεί να χορηγείται είτε από το στόμα είτε με ενδοφλέβια
έγχυση, με την οδό χορήγησης να εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του
ασθενή. Κατά την μεταβολή από την ενδοφλέβια στην από του στόματος οδό, ή
αντίστροφα, δεν απαιτείται μεταβολή της ημερήσιας δόσης.
Η ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα
10ml/λεπτό.
Το Fluconazole/Kabi έχει συσταθεί σε διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9
mg/ml(0,9%), κάθε 200mg (φιάλη των 100ml) που περιέχει 15mmol από κάθε ένα
από τα Νa
+
και Cl
-
. Επειδή το Fluconazole/Kabi διατίθεται σε αραιωμένο διάλυμα
χλωριούχου νατρίου, στους ασθενείς που απαιτούν περιορισμό σε νάτριο ή
υγρών, θα πρέπει να εξετάζεται ο ρυθμός χορήγησης υγρών.
Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του προϊόντος αυτού βλ. παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερευαισθησία σε παράγωγα της αζόλης.
7
Συγχορήγηση τερφενιδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν
Fluconazole/Kabi, σε πολλαπλές δόσεις των 400mg ανά ημέρα ή υψηλότερες με
βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων.
Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων γνωστών ότι παρατείνουν το
διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυττοχρώματος P450 (CYP)
3A4 όπως η σιζαπρίδη, αστεμιζόλη, πιμοζίδη, κινιδίνη και ερυθρομυκίνη
αντενδείκνυνται σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη (βλ. παραγράφους
4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής
Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για την θεραπεία της τριχοφυτίας του τριχωτού
της κεφαλής στα παιδιά. Έδειξε να μην είναι ανώτερο από την γκριζεοφουλβίνη
και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Για το λόγο αυτό
το Fluconazole/Kabi δεν πρέπει να χρησιμoποιείται για την τριχοφυτία του
τριχωτού της κεφαλής
.
Κρυπτοκόκκωση
Η απόδειξη για την αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης στην θεραπεία της
κρυπτοκόκκωσης άλλων σημείων (π.χ. πνευμονική και δερματική
κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, το οποίο εμποδίζει τις δοσολογικές
συστάσεις.
Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις
Οι αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης στην θεραπεία
άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων όπως
παρακοκκιδιοειδομυκητίαση,
λεμφοδερματική σποροτρίχωση
και
ιστοπλάσμωση
είναι περιορισμένες, το
οποίο εμποδίζει τις δοσολογικές συστάσεις.
Νεφρικό σύστημα
Το Fluconazole/Kabi πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (δείτε παράγραφο 4.2).
Ανεπάρκεια των επινεφριδίων
Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί ανεπάρκεια των επινεφριδίων, και
αυτό θα μπορούσε επίσης, αν και σπάνια, να εμφανιστεί με τη φλουκοναζόλη.
Η ανεπάρκεια των επινεφριδίων που σχετίζονται με την ταυτόχρονη θεραπεία
με πρεδνιζόνη περιγράφεται στην παράγραφο 4.5 Επίδραση της φλουκοναζόλης
σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Σύστημα του ήπατος και των χοληφόρων
Το Fluconazole/Kabi πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Το Fluconazole/Kabi έχει συσχετισθεί με σπάνια περιστατικά σοβαρής
ηπατοτοξικότητας συμπεριλαμβανομένων των θανάτων, κυρίως σε ασθενείς με
σοβαρές υποκείμενες ιατρικές παθήσεις. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας
σχετιζόμενης με την φλουκοναζόλη, δεν έχει παρατηρηθεί προφανής σχέση με
την συνολική ημερήσια δόση, την διάρκεια θεραπείας, το φύλλο ή την ηλικία
του ασθενούς. Η ηπατοτοξικότητα της φλουκοναζόλης ήταν συνήθως
αναστρέψιμη με την διακοπή της θεραπείας.
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής
8
λειτουργίας κατά την διάρκεια της θεραπείας μας φλουκοναζόλη πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων.
Ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τα συμπτώματα που υποδηλώνουν σοβαρές
ηπατικές επιπτώσεις (σημαντική αδυναμία, ανορεξία, επίμονος ναυτία, εμετός
και ίκτερος). Η θεραπεία με την φλουκοναζόλη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως
και ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί ένα γιατρό.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Κάποιες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί
με την επιμύκηνση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Κατά την
διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία έχουν υπάρξει πολύ
σπάνιες περιπτώσεις επιμύκηνσης του διαστήματος QT και
ταχυκαρδίες δίκην
ριπιδίου
σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη. Οι αναφορές αυτές
περιλάμβαναν σοβαρά άρρωστους ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες
κινδύνου όπως δομική καρδιακής νόσο, ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες και
συγχορηγούμενη θεραπεία η οποία μπορεί να είχε συνεισφέρει.
Το Fluconazole/Kabi πρέπει να χοηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αυτές τις εν
δυνάμει προαρρυθμικές καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλω φαρμακευτικών
προϊόντων γνωστών ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία
μεταβολίζονται μέσω του κυττοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.5).
Αλοφαντρίνη
Η αλοφαντρίνη έχει δείξει ότι επιμηκύνει το διάστημα QTc στην συνιστώμενη
θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση της
φλουκοναζόλης και της αλοφαντρίνης ως εκ τούτου δεν συνιστάται (βλ.
παράγραφο 4.5).
Δερματολογικές αντιδράσεις
Ασθενείς σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναπτύξει αποφολιδωτικές δερματικές
αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση,
κατά την διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ασθενείς με AIDS είναι
περισσότερο επιρρεπείς στην ανάπτυξη σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε
πολλά φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν αναπτυχθεί εξάνθημα, το οποίο να
θεωρείται ότι οφείλεται στην φλουκοναζόλη, σε έναν ασθενή ο οποίος λαμβάνει
θεραπεία για επιφανειακή μυκητιασική λοίμωξη, περεταίρω θεραπεία με αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί. Εάν ασθενείς με
διηθητικές/συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις αναπτύξουν εξανθήματα, θα
πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η φλουκοναζόλη να διακοπεί εάν
αναπτυχθούν
φυσαλιδώδεις
βλάβες ή πολυμορφικό
ερύθημα
.
Υπερευαισθησία
Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.3).
Κυτόχρωμα P 450
Η φλουκοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και ένας ήπιος
αναστολέας του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης ένας αναστολέας του
CYP2C19. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Fluconazole/Kabi οι οποίοι ταυτόχρονα
λάμβαναν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό θεραπευτικό εύρος τα
οποία μεταβολίζονται CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, πρέπει να
παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.5).
Τερφεναδίνη
Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις μικρότερες από 400 mg την ημέρα
μαζί με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλ. παραγράφους
9
4.3 και 4.5).
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 0,154 mmol νάτριο ανά ml. Για να
λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα ελεγχόμενης
πρόσληψης νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται
Σιζαπρίδη: Έχουν υπάρξει αναφορές καρδιακών επεισοδίων
συμπεριλαμβανόμενης της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Torsades
de
Pointes) σε ασθενείς που έλαβαν ταυτοχρόνη θεραπεία φλουκοναζόλης και
σιζαπρίδης. Μια ελεγχόμενη μελέτη βρήκε ότι χορήγηση 200mg φλουκοναζόλης
μια φορά ημερησίως ταυτόχρονα με σιζαπρίδη 20mg τέσσερις φορές ημερησίως,
οδήγησαν σε σημαντική αύξηση των επιπέδων της σιζαπρίδης στο πλάσμα και
παράταση του διαστήματος QTc. Ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης και
σιζαπρίδης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Τερφεναδίνη: Λόγω εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών, δευτερεύουσες
της παράτασης του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία
με αντιμυκητιασικά φάρμακα όπως οι ενώσεις τριαζολών και τερφεναδίνη,
έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Μια μελέτη με ημερήσια δόση
φλουκοναζόλης στα 200 mg απέτυχε να αποδείξει παράταση του διαστήματος
QTc. Μια άλλη μελέτη με ημερήσια δόση στα 400 mg και 800 mg φλουκοναζόλης
έδειξε ότι η φλουκοναζόλη όταν λαμβάνεται σε δόσεις των 400 mg ημερησίως ή
παραπάνω αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα τερφεναδίνης στο πλάσμα όταν
λαμβάνεται ταυτόχρονα. Η συνδυασμένη χρήση φλουκοναζόλης σε δόσεις των
400mg ή περισσότερο με τερφεναδίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Η
συγχορήγηση της φλουκοναζόλης σε δόσεις μικρότερες από 400 mg την ημέρα με
τερφεναδίνη θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.
Αστεμιζόλη: Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να
μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Η ως εκ τούτου αυξημένες
συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του
χρόνου QT και σε σπάνιες περιπτώσεις σε
κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
.
Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο
4.3).
Πιμοζίδη: Αν και δεν έχει ερευνηθεί in
vitro
ή in
vivo, η ταυτόχρονη χορήγηση
φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του
μεταβολισμού της πιμοζίδης. Αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζόδης στο πλάσμα
μπορεί να οδηγήσει σε επιμήκυνση του διαστήματος QT και σε σπάνιες
περιπτώσεις σε κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Συγχορήγηση
φλουκοναζόλης και πιμοζίδης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Κινιδίνη: Αν και δεν έχει ερευνηθεί in
vitro
ή in
vivo, η ταυτόχρονη χορήγηση
φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να έχει αποτέλεσμα την αναστολή του
μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετισθεί με
επιμήκυνση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις με
κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
. Συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης
αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Ερυθρομυκίνη: Ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης έχει την
10
δυνατότητα να αυξάνει τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας (επιμήκυνση του
διαστήματος QT,
κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
) και ως εκ τούτου
αιφνίδιος θάνατος της καρδιάς. Συγχορήγηση φλουκοναζόλης και
ερυθρομυκίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω φαρμακευτικών προϊόντων δεν μπορεί να
συστηθεί
Αλοφαντρίνη: Η Φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της
αλοφαντρίνης στο πλάσμα λόγω της ανασταλτικής επίδρασης στο CYP3A4. Η
ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης και την αλοφαντρίνης έχει την τάση να
αυξάνει την καρδιοτοξικότητα (επιμήκυνση του διαστήματος QT, καρδιακή
ταχυκαρδια δίκην ριπιδίου) και ως εκ τούτου ξαφνικός καρδιακός θάνατος.
Αυτός ο συνδυασμός πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Αμιωδαρόνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αμιωδαρόνη μπορεί να
αυξήσει την επιμήκυνση του διαστήματος QT. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να
δίνεται προσοχή όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται, κυρίως με την υψηλή
δόση φλουκοναζόλης (800 mg).
Ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω άλλων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγούν
σε προφυλάξεις και προσαρμογές της δόσης
Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στην φλουκοναζόλη
Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης, η
συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές που
έλαβαν φλουκοναζόλη αύξησε τη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα
κατά 40%. Αποτέλεσμα αυτού του μεγέθους είναι ότι δεν θα πρέπει να
απαιτηθεί μια αλλαγή στο δοσολογικό σχήμα της φλουκοναζόλης σε άτομα που
λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά.
Ριφαμπικίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης είχε ως
αποτέλεσμα την κατά 25% μείωση της AUC και μικρότερη διάρκεια ημίσειας
ζωής της φλουκοναζόλης κατά 20%. Σε ασθενείς που λάμβάνουν ταυτόχρονα
ριφαμπικίνη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αύξηση της δόσης της
φλουκοναζόλης.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι όταν η από του στόματος χορηγούμενη
φλουκοναζόλη συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή μετά από
ολική ακτινοθεραπεία για την μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν
παρουσιάζεται κλινικά σημαντική ανεπάρκεια απορρόφησης της
φλουκοναζόλης.
Επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η φλουκοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του κυττοχρώματος P450
(CYP) ισοένζυμο 2C9 και ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η
φλουκοναζόλη είναι επίσης ένας αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.
Επιπρόσθετα στις παρατηρηθέντες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που
αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης συγκέντρωσης άλλων
ενώσεων που μεταβολίζονται από το CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 και που
συγχορηγούνται με την φλουκοναζόλη. Για το λόγο αυτό απαιτείται η εξάσκηση
προσοχής όταν χρησιμοποιούνται αυτοί οι συνδυασμοί και οι ασθενείς πρέπει
να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ανασταλτική δράση του ενζύμου από την
φλουκοναζόλη επιμένει για 4-5 ημέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με
11
φλουκοναζόλη λόγω της μακράς διάρκεια ημίσειας ζωής της φλουκοναζόλης
(βλ. παράγραφο 4.3).
Αλφεντανίλη: Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση θεραπείας φλουκοναζόλης
(400mg) με ενδοφλέβια αλφεντανίλη (20 µg/kg) σε υγιείς εθελοντές αυξήθηκε η
AUC
10
της αλφεντανίλης κατά το διπλάσιο, πιθανόν μέσω της αναστολής του
CYP3A4.
Προσαρμογή της δόσης της αλφεντανίλης μπορεί να είναι απαραίτητη.
Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτιλίνη : Η φλουκοναζόλη αυξάνει την επίδραση της
αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη και/ή η S-
αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της θεραπείας
συνδυασμού και έπειτα από μία εβδομάδα. Η δόση της
αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται εάν είναι
απαραίτητο.
Αμφοτερικίνη Β: Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης Β σε
μολυσμένα κανονικά και ανοσοκατασταλτικά ποντίκια έδειξε τα παρακάτω
αποτελέσματα: μια μικρή πρόσθετη αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική
λοίμωξη από
C.
a
lbicans
, καμία αλληλεπίδραση στην ενδοκρανιακή λοίμωξη με
Cryptococcus
neoformans, και ανταγωνισμός των δύο φαρμακευτικών προϊόντων
στην συστηματική λοίμωξη με Aspergillus
fumigatus. Η κλινική σημαντικότητα των
αποτελεσμάτων σε αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.
Αντιπηκτικά: Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, όπως με
άλλα αντιμυκητιασικά των αζολών, έχουν αναφερθεί αιμορραγικά επεισόδια
(μώλωπες, επίσταξη, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, αιματουρία και
μέλαινα), σχετιζόμενα με τις αυξήσεις στον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς
που λάμβαναν φλουκοναζόλη ταυτόχρονα με βαρφαρίνη. Κατά την διάρκεια
ταυτόχρονης θεραπείας φλουκοναζόλης με βαρφαρίνη ο χρόνος προθρομβίνης
επιμηκύνθηκε κατά το διπλάσιο, πιθανόν λόγω της αναστολής του
μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν
αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης ή indanedione ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη ο
χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Η προσαρμογή
της δόσης του αντιπηκτικού μπορεί να είναι απαραίτητη.
Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), π.χ μιδαζολάμη, τριαζολάμη : Μετά την από
του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη οδήγησε σε ουσιαστικές
αυξήσεις στις συγκεντρώσεις μιδαζολάμης και ψυχοκινητικές επιδράσεις.
Ταυτόχρονη από του στόματος πρόσληψη 200mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg
μιδαζολάμης αύξησε την AUC και τον χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης
κατά 3,7 και 2,2 φορές αντίστοιχα. 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως
χορηγούμενα από το στόμα ταυτόχρονα με τριαζολάμη 0,25 mg αύξησε την AUC
και τον χρόνο ημίσειας ζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές
αντίστοιχα. Έχει παρατηρηθεί ενισχυμένη και παρατεταμένη δράση της
τριαζολάμης όταν ακολουθείται ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με
φλουκοναζόλη. Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνες είναι
απαραίτητη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει
να εξεταστεί η πιθανότητα μείωσης της δόσης της βενζοδιαζεπίνης και οι
ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της
καρβαμαζεπίνης και μια αύξηση της καρβαμαζεπίνης στον ορό της τάξεως του
30% έχει παρατηρηθεί. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από την
καρβαμαζεπίνη. Προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης μπορεί να είναι
αναγκαία, ανάλογα με μετρήσεις της συγκέντρωσης / αποτελέσματος.
12
Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου: Ορισμένοι ανταγωνιστές των διαύλων
ασβεστίου (νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη και φελοδιπίνη)
μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να
αυξάνει τη συστηματική έκθεση των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου.
Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Celecoxib: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη (200 mg ημερησίως)
και celecoxib (200 mg), η C
max
και η AUC του celecoxib αυξήθηκε κατά 68% και
134% αντίστοιχα. Το ήμισυ της δόσης celecoxib μπορεί να είναι απαραίτητη
όταν συνδυάζεται με φλουκοναζόλη.
Κυκλοφωσφαμίδη: Θεραπεία συνδυασμού κυκλοφωσφαμίδης με φλουκοναζόλη
έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της χολερυθρίνης του ορού και της κρεατινίνης
ορού. Ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί, λαμβάνοντας αυξημένα υπόψη
τον κίνδυνο από την αύξηση της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.
Φαιντανύλη: Ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης από φαιντανύλη λόγω
της πιθανής αλληλεπίδρασης φαιντανύλης φλουκοναζόλης έχει αναφερθεί.
Επιπλέον, σε υγιείς εθελοντές αποδείχθηκε ότι η φλουκοναζόλη καθυστέρησε
σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Αυξημένη συγκέντρωση
φαιντανύλης μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς
πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον ενδεχόμενο κίνδυνο της
αναπνευστικής καταστολής. Προσαρμογή της δοσολογίας της φαιντανύλης
μπορεί να είναι απαραίτητη.
Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και
ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς
της HMG-CoA αναγωγάσης που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4, όπως η
ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή μέσω του CYP2C9, όπως η
φλουβαστατίνη. Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία είναι απαραίτητη, ο ασθενής θα
πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης
και θα πρέπει να παρακολουθείται η κινάση της κρεατινίνης. Αναστολείς της
HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτονται εάν παρατηρηθεί μια έντονη
αύξηση της κινάσης της κρεατινίνης είτε διαγνωσθεί ή υποπτευθεί μυοπάθεια /
ραβδομυόλυση.
Ανοσοκαταστολείς (δηλ. κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρολίμους και
τακρόλιμους):
Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά την συγκέντρωση και την
AUC της κυκλοσπορίνης. Κατά την διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200mg
φλουκοναζόλης ημερησίως και κυκλοσπορίνης (2,7 mg/kg/ημέρα) υπήρξε μια
αύξηση 1,8 φορές στην AUC της κυκλοσπορίνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να
χρησιμοποιηθεί μειώνοντας την δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με την
συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης.
Εβερόλιμους: Αν και δεν έχει μελετηθεί in
vivo
ή in
vitro, η φλουκοναζόλη μπορεί
να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της εβερολίμου στο πλάσμα μέσω της αναστολής
του CYP3A4.
Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις σιρόλιμους στο
πλάσμα πιθανώς αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της σιρόλιμους διαμέσου του
CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. Ο συνδυασμός αυτός μπορεί να
χρησιμοποιηθεί με προσαρμογή της δόσης της σιρόλιμους ανάλογα με τις
μετρήσεις επίδρασης/συγκέντρωσης.
13
Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσεις τις συγκεντρώσεις της από
του στόματος χορηγούμενης τακρόλιμους έως και 5 φορές λόγω της αναστολής
του μεταβολισμού της τακρόλιμους μέσω του CYP3A4 στο έντερο. Έχουν
παρατηρηθεί μη σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές όταν η τακρόλιμους
χορηγήθηκε ενδοφλεβίως. Αυξημένα επίπεδα τακρόλιμους έχουν συσχετισθεί με
νεφροτοξικότητα. Η δόση της από του στόματος χορηγούμενης τακρόλιμους θα
πρέπει να μειώνεται ανάλογα με την συγκέντρωση της τακρόλιμους.
Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της λοσαρτάνης
προς τον δραστικό μεταβολίτη της (E-31 74) ο οποίος είναι υπεύθυνος για το
μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ που
εμφανίζεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη. Στους ασθενείς
αυτούς η αρτηριακή πίεση θα πρέπει συνεχώς να παρακολουθείται.
Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να ενισχύσει την συγκέντρωση της
μεθαδόνης στον ορό. Προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης μπορεί να είναι
απαραίτητη.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: Η C
max
και η AUC της
φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά 23% και 81%, αντίστοιχα, όταν
συγχορηγήθηκαν με φλουκοναζόλη σε σύγκριση με τη χορήγηση της
φλουρβιπροφαίνης μόνης της. Ομοίως, η C
max
και η AUC του φαρμακολογικού
δραστικού ισομερές [S-(+)-ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15% και 82%,
αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεμική ιβουπροφαίνη
(400 mg) σε σύγκριση με τη χορήγηση της ρακεμική ιβουπροφαίνης μόνης της.
Παρότι δεν έχει ειδικά μελετηθεί, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να
αυξήσει τη συστηματική έκθεση των άλλων ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το
CYP2C9 (π.χ. ναπροξένη, η λορνοξικάμη, η μελοξικάμη, η δικλοφενάκη). Η
συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που
σχετίζονται με ΜΣΑΦ συνιστάται. Προσαρμογή της δόσης των ΜΣΑΦ μπορεί να
χρειαστεί.
Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της φαινυτοΐνης στο
ήπαρ. Ταυτόχρονη επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και
250 mg φαινυτοΐνης ενδοφλεβίως, προκάλεσε αύξηση της AUC
24
της
φαινυτοΐνης κατά 75% και C
min
κατά 128%. Με τη συγχορήγηση, τα επίπεδα
συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται ώστε να
αποφεύγεται η τοξικότητα από φαινυτοΐνη.
Πρεδνιζόνη: Υπήρξε ένα περιστατικό κατά το οποίο ασθενής με μεταμόσχευση
ήπατος που έλαβε θεραπεία με πρεδνιζόνη ανέπτυξε οξεία ανεπάρκεια του
φλοιού των επινεφριδίων όταν μια τρίμηνη θεραπεία με φλουκοναζόλη
διακόπηκε. Η διακοπή της φλουκοναζόλης πιθανώς προκάλεσε ενισχυμένη
δραστηριότητα του CYP3A4, η οποία οδήγησε σε αυξημένο μεταβολισμό της
πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με
φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για
την ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων όταν διακόπτεται η
φλουκοναζόλη.
Ριφαμπουτίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης
στον ορό, το οποίο οδηγεί σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης μέχρι και
80%. Υπήρξαν αναφορές ραγοειδίτιδας σε ασθενείς στους οποίους η
φλουκοναζόλη και η ριφαμπουτίνη συγχορηγούνταν. Στη συνδυασμένη
14
θεραπεία, τα συμπτώματα τοξικότητας της ριφαμπουτίνης θα πρέπει να
ληφθούν υπόψη.
Σακουϊναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την Cmax της σακουϊναβίρης
περίπου κατά 50% και 55% αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του μεταβολισμού
της σακουϊναβίρης στο ήπαρ από το CYP3A4 και την αναστολή της P-
γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δεν έχει
μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο έντονη. Η προσαρμογή της δόσης της
σακουϊναβίορης μπορεί να είναι απαραίτητη.
Σουλφονυλουρία: Η φλουκοναζόλη έχει δείξει ότι επιμηκύνει τον χρόνο
ημίσειας ζωής στον ορό σουλφονυλουριών που χορηγούνται ταυτόχρονα από το
στόμα (π.χ. χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη, τολβουταμίδη) σε
υγιείς εθελοντές. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος
και κατάλληλη μείωση δόσης σουλφονυλουρίας κατά την διάρκεια της
συγχορήγησης.
Θεοφυλλίνη: Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αλληλεπίδρασης, η
χορήγηση 200mg φλουκοναζόλης για 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα την μείωση
κατά 18% του μέσου ρυθμού πλασματικής απέκκρισης της θεοφυλλίνης. Οι
ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση θεοφυλλίνης ή που με άλλον τρόπο
βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από την θεοφυλλίνη θα πρέπει να
παρακολουθούνται για ενδείξεις τοξικότητας από την θεοφυλλίνη καθώς θα
λαμβάνουν φλουκοναζόλη. Η θεραπεία θα πρέπει να τροποποιείται εάν
εμφανιστούν συμπτώματα τοξικότητας.
Αλκαλοειδή της Vinca: Αν και δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να
αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της vinca στα πλάσμα (π.χ. βινκριστίνη
και βινβλαστίνη) και να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα, η οποία είναι πιθανόν να
οφείλεται στην ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4.
Βιταμίνη A: Βασισμένοι σε αναφορά περιστατικού ενός ασθενή που λαμβάνει
θεραπεία συνδυασμού με all-trans-retinoid acid (ένα οξύ της βιταμίνης A) και
φλουκοναζόλη, αναπτύχθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ΚΝΣ
με την μορφή pseudotumour cerebri, το οποίο εξαφανίστηκε μετά την διακοπή της
θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ο συνδυασμός αυτός μπορεί να χρησιμοποιηθεί
αλλά θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που
σχετίζονται με το ΚΝΣ.
Βορικοναζόλη: (αναστολέας CYP2C9 και CYP3A4): Η από του στόματος
χορήγηση βορικοναζόλης (400 mg Q12h για 1 ημέρα, έπειτα 200 mg Q12h για 2.5
ημέρες) και από του στόματος χορηγούμενης φλουκοναζόλης (400 mg την ημέρα
1, έπειτα 200 mg Q24h για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές οδήγησε σε
μια αύξηση της Cmax και της AUC της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI:
20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή
η συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης που θα εξαλείψει αυτό
το φαινόμενο δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται παρακολούθηση για
ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την βορικοναζόλη στην περίπτωση
που η βορικοναζόλη χρησιμοποιείται έπειτα από την φλουκοναζόλη.
Ζιβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την C
max
και την AUC της ζιβουδίνης κατά
84% και 74%, αντίστοιχα, λόγω μιας μείωσης της απέκκρισης της ζιβουδίνης
κατά περίπου 45%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ζιβουδίνης επιμηκύνθηκε
επίσης περίπου κατά 128% έπειτα από θεραπεία συνδυασμού με φλουκοναζόλη.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό πρέπει να παρακολουθούνται
15
για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ζιβουδίνη.
Μείωση της δόσης της ζιβουδίνης μπορεί να χρειάζεται να εξετασθεί.
Αζιθρομυκίνη: Μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη τριπλής διασταύρωσης σε
18 υγιείς εθελοντές μελέτησε την επίδραση μιας εφάπαξ από του στόματος
χορηγούμενης δόσης 1200 mg αζιθρομυκίνης στην φαρμακοκινητική μιας
εφάπαξ δόσης φλουκοναζόλης καθώς επίσης και τις επιδράσεις της
φλουκοναζόλης στην φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε
σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της
αζιθρομυκίνης.
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά: Πραγματοποιήθηκαν δύο
φαρμακοκινητικές μελέτες με από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό
συνδυασμού χρησιμοποιώντας πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν
παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στα επίπεδα ορμόνης στην μελέτη των 50
mg φλουκοναζόλης, ενώ στα 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθυλοοιστραδιόλης
και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Έτσι, η
χρήση πολλαπλής δόσης φλουκοναζόλης σε αυτήν την δοσολογία είναι απίθανο
να έχει συνέπειες στην αποτελεσματικότητα των από του στόματος
χορηγούμενων αντισυλληπτικών συνδυασμού.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Μια μελέτη παρατήρησης υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής
σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια
του πρώτου τριμήνου.
Υπήρξαν αναφορές πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένων
της βραχυκεφαλίας, της δυσπλασίας των ώτων, των γιγαντιαίων πρόσθιων
κρανίων, της κύρτωσης του μηριαίου οστού και της συνοστέωσης του
βραχιόνιου οστού) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία
με υψηλή δόση (400-800 mg/ημερησίως) φλουκοναζόλης για
κοκκιδιοειδομυκητίαση για τουλάχιστον τρεις ή περισσότερους μήνες. Η
συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση φλουκοναζόλης και αε αυτά τα συμβάντα δεν
είναι σαφής.
Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα του αναπαραγωγικού
συστήματος (βλ. παράγραφο 5.3).
Η χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες
πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη.
Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και / ή σε παρατεταμένα
δοσολογικά σχήματα πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός από τους
ασθενείς με βαριές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές
λοιμώξεις.
Θηλασμός
Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα και φτάσει σε συγκεντρώσεις
χαμηλότερες από εκείνες του πλάσματος. Ο θηλασμός μπορεί να διατηρηθεί
μετά από μια εφάπαξ συνήθους δόσης 200 mg φλουκοναζόλης η λιγότερο. Ο
θηλασμός δεν συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή
δόση φλουκοναζόλης.
Γονιμότητα
16
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε την γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών επίμυων
(βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις του Fluconazole/Kabi στην
ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να
προειδοποιούνται για πιθανή ζάλη ή επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.8)
κατά την διάρκεια λήψης του Fluconazole/Kabi και πρέπει να τους δίδεται
συμβουλή να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές στην περίπτωση που
εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία,
κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αυξημένη alanine aminotransferase,
αυξημένη aspartate aminotransferase, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση και εξάνθημα.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί κατά την διάρκεια της
θεραπείας με Fluconazole/Kabi στις ακόλουθες συχνότητες: Πολύ συχνές (1/10);
συχνές (1/100 έως <1/10); όχι συχνές (1/1,000 έως <1/100); σπάνιες
(1/10,000 έως <1/1,000); πολύ σπάνιες (<1/10,000); μη γνωστές (δεν μπορούν
να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορία /
Οργανικό
Σύστημα
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές
του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Αναιμία Ακοκιοκυτταραιμία,
λευκοπενία,
ουδετεροπενία,
θρομβοπενία
Διαταραχές
ανοσοποιητικο
ύ συστήματος
Αναφυλαξία
Διαταραχές
του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Όρεξη μειωμένη Υπερχοληστερολαιμί
α,
υπερτριγλυκεριδαιμί
α, υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αυπνία, υπνηλία
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία Σπασμοί,
παραισθησία,
ζάλη, μη
φυσιολογική
αίσθηση γεύσης
Τρόμος
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβύρινθου
Ίλλιγγος
Καρδιακές
Ταχυκαρδία δίκην
17
διαταραχές
ριπιδίου
(βλ.
παράγραφο 4.4),
επιμήκυνση του
διαστήματος QT (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές
του
γαστρεντερικο
ύ συστήματος
Κοιλιακό άλγος,
έμετος , διάρροια,
ναυτία
Δυσκοιλιότητα
δυσπεψία,
μετεωρισμός,
ξηροστομία
Διαταραχές
του ήπατος και
των
χοληφόρων
Αυξημένη alanine
aminotransferase (βλ.
παράγραφο 4.4),
αυξημένη aspartate
aminotransferase (βλ.
παράγραφο 4.4),
αυξημένη
αλκαλική
φωσφατάση του
αίματος (βλ.
παράγραφο 4.4)
Χολοστάση (βλ.
παράγραφο 4.4),
ίκτερος (βλ.
παράγραφο 4.4),
αυξημένη
χολερυθρίνη (βλ.
παράγραφο 4.4)
Ηπατική ανεπάρκεια
(βλ. παράγραφο 4.4),
ηπατοκυτταρική
νέκρωση (βλ.
παράγραφο 4.4),
ηπατίτιδα (βλ.
παράγραφο 4.4),
ηπατοκυτταρική
βλάβη (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα (βλ.
παράγραφο 4.4)
Φαρμακευτικό
εξάνθημα* (βλ.
παράγραφο 4.4),
κνίδωση (βλ.
παράγραφο 4.4),
κνησμός,
αυξημένη
εφίδρωση
Τοξική επιδερμική
νεκρόλυση (βλέπε
παράγραφο 4.4),
σύνδρομο Stevens-
Johnson (βλέπε
παράγραφο 4.4),
oξεία γενικευμένη
εξανθηματική
φλυκταίνωση (βλέπε
παράγραφο 4.4),
αποφολιδωτική
δερματίτιδα,
αγγειοοίδημα,
οίδημα προσώπου,
αλωπεκία
Διαταραχές
του
μυοσκελετικού
συτήματος, του
συνδετικού
ιστού και των
οστών
Μυαλγία
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Κούραση,
αίσθημα
κακουχίας,
ασθένεια,
πυρετός
*συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών και οι εργαστηριακές
ανωμαλίες που καταγράφονται κατά τη διάρκεια παιδιατρικών κλινικών
μελετών, είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
18
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό
Οργανισμό Φαρμάκων (για την Ελλάδα), Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός,
Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν υπάρξει αναφορές υπερδοσολογίας με το Fluconazole/ Kabi και
παραισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά έχουν αναφερθεί ταυτόχρονα.
Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, η συμπτωματική θεραπεία (με υποστηρικτικά
μέτρα και πλύση στομάχου εάν είναι απαραίτητο) μπορεί να είναι επαρκής.
Η φλουκοναζόλη απεκκρίνεται κατά ένα μεγάλο μέρος στα ούρα. Η
υποχρεωτική διούρηση πιθανώς να αυξήσει το ρυθμό απέκκρισης. Μια συνεδρία
αιμοκάθαρσης τριών ωρών μειώνει τα επίπεδα στο πλάσμα περίπου κατά 50%.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικό για συστηματική χρήση,
παράγωγα τριαζόλης.
κωδικός ATC: J02AC01
Μηχανισμός δράσης
Η φλουκοναζόλη ένας αντιμυκητιασικός παράγοντας τριαζόλης. Ο κύριος
τρόπος δράσης είναι η αναστολή της, δια μέσου του μυκητιασικού
κυτοχρώματος P-450, απομεθυλίωσης της 14α-λανοστερόλης, ένα ουσιαστικό
βήμα στην βιοσύνθεση της μυκητιασικής εργοστερόλης. Η συσσώρευση των 14
άλφα μεθυλοστερολών συνδέεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης
στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να είναι η αιτία για την
αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη έχει δείξει να
είναι πιο επιλεκτική για τα ένζυμα του μυκητιακού κυτοχρώματος P-450 από ότι
για τα διάφορα συστήματα ενζύμων του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.
50 mg φλουκοναζόλης χορηγούμενα ημερησίως για έως και 28 ημέρες έχει δείξει
να μην επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις τεστοστερόνης στο πλάσμα σε άρρενες ή
τις συγκεντρώσεις στεροειδών σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική
ηλικία. 200 mg έως 400 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έχει κλινικά
σημαντική επίδραση στα ενδογενή επίπεδα στεροειδών ή αντίδραση που
προκαλείται από ACTH απόκριση σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες
αλληλεπίδρασης με αντιπυρίνη δείχνουν ότι μία εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις
φλουκοναζόλης των 50 mg δεν επηρεάζουν τον μεταβολισμό της.
Ευαισθησία in
vitro
In
vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστηριότητα εναντίον
των πιο κοινών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένου του C
.
Albicans
,
C
.
Parapsilosis
,
C
.
Tropicalis). O C
.
glabrata δείχνει ένα μεγάλο εύρος ευαισθησίας ενώ ο
19
C. Krusei ανθίσταται στην φλουκοναζόλη.
Η φλουκοναζόλη επίσης δείχνει δραστηριότητα in vitro εναντίον του Cryptococcus
neoformans και Cryptococcus gatii όπως επίσης οι ενδημικοί μύκητες Blastomyces
dermatiditis, Coccidioides
immitis
,
Histoplasma
capsulatum και Paracoccidiodes
brasiliensis.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει μια σχέση μεταξύ των τιμών MIC και
αποτελεσματικότητα έναντι πειραματικών μυκητιάσεων εξαιτίας του Candida
spp. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει μια γραμμική σχέση σχεδόν 1:1 μεταξύ της
AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης. Υπάρχει μια απευθείας αν και ατελής
σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχημένης κλινικής απόκρισης
στη θεραπεία της καντιντίασης του στόματος και σε ένα μικρότερο βαθμό της
καντινταναιμίας. Παρομοίως η θεραπεία είναι λιγότερο πιθανή για λοιμώξεις
που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερο MIC της φλουκοναζόλης.
Μηχανισμός αντίστασης
Ο Candida
spp
έχει αναπτύξει έναν αριθμό από μηχανισμούς αντίστασης για τους
αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης. Τα μηκυτιασικά στελέχη έχουν
αναπτύξει μια ή περισσότερους από αυτούς τους μηχανισμούς αντίστασης που
είναι γνωστοί ότι εκπέμπουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις
(MICs) στην φλουκοναζόλη η οποία επηρεάζει δυσμενώς την
αποτελεσματικότητα in
vivo και κλινικά.
Έχουν γίνει αναφορές για υπερλοίμωξη με τα είδη Candida άλλο από την C.
Albicans, τα οποία δεν είναι συχνά εγγενώς ευαίσθητα στην φλουκοναζόλη (π.χ.
Candida
krusei). Τέτοιες περιπτώσεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική θεραπεία
αντιμυκητίασης.
Οριακά σημεία (σύμφωνα με το EUCAST )
Στηριζόμενοι σε αναλύσεις των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD)
δεδομένα, η ευαισθησία in
vitro
και η κλινική απόκριση EUCAST-AFST (Ευρωπαΐκή
Κοινότητα για την Αντιμικροβιακή ευαισθησία Υποεπιτροπή-Ελέγχου για τον
έλεγχο της Αντιμυκητιασικής Ευαισθησίας) έχει καθορισμένα οριακά σημεία
για την φλουκοναζόλη για το είδος Candida (EUCAST Φλουκοναζόλη Έγγραφο
τεκμηρίωσης (2007)- έκδοση 2). Αυτοί έχουν διαιρεθεί σε μη- είδη σχετιζόμενα
οριακά σημεία, τα οποία έχουν καθορισθεί κυρίως με βάση τα δεδομένα PK/PD
και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές MIC των ειδικών ειδών, και οριακά
σημεία σχετιζόμενων ειδών που συχνά συνδέονται με την ανθρώπινη λοίμωξη,
Τα οριακά σημεία παραουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:
Αντιμυκητιασ
ικό
Οριακά σημεία- σχετιζόμενων ειδών (S≤/R>[mg/l] ) Όριακά
σημεία μη
σχετιζόμενω
ν ειδών
A
(S≤/R>[mg/l])
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candid
a krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Candida
guillierm
ondii
Fluconazole 2/4 0.002/32 -- 2/4 2/4 ΙΕ 2/4
S = Ευαίσθητα, R = Ανθεκτικά
Α = Τα οριακά σημεία των μη σχετιζόμενων ειδών έχει καθορισθεί
κυρίως με βάση των δεδομένων PK/PD και είναι ανεξάρτητα της
κατανομής MIC των ειδικών ειδών. Αυτοί είναι για χρήση μόνο για
20
οργανισμούς οι οποίοι δεν έχουν ειδικά οριακά σημεία.
-- = Ο έλεγχος της ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς τα είδη είναι
φτωχός στόχος για θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν.
ΙΕ = Δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα διότι το εν λόγω είδος είναι καλός
στόχος για την θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από
ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση.
Απορρόφηση
Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλά μετά από την λήψη από το στόμα και τα
επίπεδα πλάσματος (και συστηματική βιοδιαθεσιμότητα) είναι πάνω από 90%
από τα επίπεδα που έχουν επιτευχθεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η από του
στόματος απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την ταυτόγχρονη λήψη τροφής. Η
μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος νηστείας επιτυγχάνεται 0,5-1,5 ώρες μετά την
λήψη της δόσης. Τα επίπεδα του πλάσματος είναι ανάλογα με την δόση. Το 90%
της σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνεται σε 4-5 ημέρες μετά από
εφάπαξ ημερήσια χορήγηση.
Η χορήγηση της δόσης εφόδου (την ημέρα 1) της διπλάσιας ημερήσιας δόσης
επιτρέπει στα επίπεδα του πλάσματος να προσεγγίσουν το 90% τα
σταθεροποιημένα επίπεδα την ημέρα 2.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της φλουκοναζόλης σντιστοιχεί στη συνολική
ποσότητα νερού στον οργανισμό. Η δέσμευση στις πρωτείνες πλάσματος είναι
χαμηλή (11%-12%).
Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διείσδυση σε όλα τα σωματικά υγρά που
έχουν μελετηθεί. Τα επίπεδα φλουκοναζόλης στη σίελο και στα πτύελα είναι
συγκρίσιμα με τα επίπεδα του πλάσματος. Σε ασθενείς που πάσχουν από
μυκητιασική μηννιγγιτίδα τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο
υγρό (CSF) είναι περίπου 80% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα.
Στην κερατοειδή στοιβάδα επιδερμίδα-χόριο και στον εξωκρινή ιδρώτα
παρουσιάζονται υψηλότερες συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης σε σύγκριση με
αυτές του ορού. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατοειδή στοιβάδα. Για
παράδειγμα σε μια δόση των 50 mg μια φορά ημερησίως η συγκέντρωση της
φλουκοναζόλης στην κερατοειδή στοιβάδα ήταν μετά από 12 ημέρες ήταν 73μg/g
και 7 ημέρες μετά την παύση της θεραπείας η συγκέντρωση ήταν ακόμη 5,8μg/g.
Στην εβδομαδιαία δόση των 150mg, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην
κερατοειδή στιβάδα την ημέρα 7 ήταν 23,4μg/g και 7 ημέρες μετά την δεύτερη
δόση ή ταν ήδη 7.1μg/g.
Συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στα νύχια μετά από 4 μήνες της
εβδομαδιαίας δόσης των 150mg ήταν 4,05μg/g σε υγιή και 1,8μg/g σε νύχια που
είναι άρρωστα , και η φλουκοναζόλη μετρείται ήδη σε δείγματα νυχιών κατά το
τέλος της θεραπείας.
Βιομετασχηματισμός
Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται μόνο σε μικρό μέρος. Μόνο το 11% της
ραδιενεργής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα με αλλαγμένη την μορφή. Η
φλουκοναζόλη είναι ένας εξειδικευμένος αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9
και CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Η φλουκοναζόλη είναι επίσης ένας
21
αναστολέας του ισοζύμου CYP2C19.
Αποβολή
Η διάρκεια ζωής αποβολής στο πλάσμα για την φλουκοναζόλη είναι περίπου 30
ώρες. Η κύρια οδός της αποβολής είναι νεφρική, με περίπου το 80% της
χορηγούμενης δόσης που εμφανίζεται στα ούρα σαν αμετάβλητο φαρμακευτικό
προιόν. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη στην κάθαρση της
κρεατινίνης. Δεν υπάρχει απόδειξη κυκλοφορούντων μεταβολίτων.
Η μεγάλης διάρκειας ημίσεια ζωή στο πλάσμα χρησιμοποιείται ως βάση για τη
θεραπεία με εφάπαξ θεραπεία για την κολπική καντιντίαση, μια φορά
ημερησίως και μια φορά εβδομαδιαίως δοσολογία για άλλες ενδείξεις.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με οξεία νευρική ανεπάρκεια, (GFR<20 ml/min ) η διάρκεια ζωής
αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Ως αποτέλεσμα, απαιτείται μείωση της δόσης. Η
φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοκάθαρση και σε μικρότερο βαθμό με
περιτοναική διύλιση. Μετά από τρείς ώρες αιμοκάθαρσης, γύρω στο 50% της
φλουκοναζόλης απομακρύνεται από το αίμα.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε παιδιά
Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5
μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις
οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μια μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα
νεογνά. Τα δεδομένα από την μια μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών
στην φαρμακοτεχνική μορφή στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα
ήταν διαθέσιμα από μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης.
Κατόπιν χορηγήσεως 2-8mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως
15 έτων βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38·μg h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1mg/kg. O
μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το
πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ώρων και ο όγκος κατανομής ήταν κατά
προσέγγιση 880ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από εφάπαξ
χορήγηση βρέθηκε ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της
φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν ψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες
περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημίσειας ζωής για την αποβολή
της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση
3mg/kg σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή
την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.
H εμπειρία από την χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε
φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για τα 12 προώρα νεογνά με
μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν
24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά την γέννηση ήταν
0,9kg (εύρος τιμών 0,75-1,10kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο
μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζολης των
6mg/kg, οι οποίες χορηγήθηκαν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (σε
ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμων 44-185) την 1
η
μέρα μειώθηκε, με την πάροδο του
χρόνου, σε 53 ( εύρος τιμών 30-131) την 7
η
ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68)
την 13
η
μέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μ·gh/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών
173-385) την 1
η
μέρα αυξήθηκε σε 490 (ευρος τιμών 292-734) την 7
η
μέρα, ενώ
μειώθηκε σε 360 (εύρος τιμών 167-566) την 13
η
μέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg)
είναι 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την ημέρα 1 και αυξήθηκε με την πάροδο
του χρόνου στα 1184 κατά μέσο όρο (εύρος τιμών 510-2130) την 7 η μέρα και
στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) την 13
η
μέρα.
22
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες στους ηλικιωμένους
Μια φαρμακοκινητική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 22 άτομα, 65 ετών ή
μεγαλύτερα που έλαβαν μια μονή 50mg δόση από του στόματος φλουκοναζόλη.
Δέκα από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν ταυτόγχρονα διουρητικά. Το C
max
ήταν
1,54μg/ml και συνέβηκε στις 1,3 ώρες μετά την λήψη της δόσης. Η μέση AUC
ήταν 76,4±20,3 μg.h/ml και ο μέσος τερματικός χρόνος ζωής ήταν 46,2 ώρες.
Αυτές οι φαρμακοκινητικές τιμές παράμετρων ήταν υψηλότερες από τις
ανάλογες τιμές που αναφέρονται για τους φυσιολογικούς άρρενες νεαρούς
εθελοντές. Η σύγχρονη χορήγηση των διουρητικών δεν αλλάζει σημαντικά την
AUC ή την C
max
. Επιπλέον οι υπολογισμοί της κάθαρσης της κρεατινίνης
(74ml/min), το ποσοστό του φαρμακευτικού προιόντος που ανακτήθηκε
αμετάβλητο στα ούρα (0-24 ώρες, 22%) και την νεφρική κάθαρση της
φλουκοναζόλης (0,124ml/min/kg) για τους ηλικιωμένους ήταν γενικά χαμηλότερα
από αυτά των φυσιολογικών εθελοντών. Κατά αυτό τον τρόπο η διάθεση στους
ηλικιωμένους φαίνεται να σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά της μειωμένης
νεφρικής κάθαρσης σε αυτήν την ομάδα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οι επιδράσεις σε μη-κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που
κρίνονται επαρκώς πέρα της ανθρώπινης έκθεσης που υποδεικνύει μικρή σχέση
με την κλινική χρήση.
Καρκινογένεση
Η φλουκοναζόλη δεν έδειξε καμία απόδειξη του καρκινογόνου δυναμικού σε
ποντίκια και αρουραίους που θεραπεύθηκαν από του στόματος για 24 μήνες σε
δόσεις 2,5, 5 ή 10mg/kg/ημέρα (περίπου 2-7 φορές την συνιστώμενη ανθρώπινη
δόση). Οι αρσενικοί αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία με 5 και 10 mg/kg/ημέρα
είχαν μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης από ηπατοκυτταρικά αδενώματα.
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρεάζει την γονιμότητα του αρσενικού ή θυληκού
αρουραίου που έλαβε θαραπεία από του στόματος με ημερήσιες δόσεις των 5,
10, ή 20 mg/kg ή με παρεντερικές δόσεις των 5, 25, ή 75 mg/kg.
Δεν υπάρχουν επιπτώσεις στο έμβρυο στα 5 ή 10 mg/kg: αυξήσεις στις
ανατομικές παραλλαγές του εμβρύου (υπεράριθμα πλευρά, νεφρική διαστολή
της πυέλου) και καθυστερήσεις στην οστεοποίηση παρατηρήθηκε στα 25 και 50
mg/kg και υψηλότερες δόσεις. Σε δόσεις που το εύρος τους είναι από 80mg/kg εως
320 mg/kg η εμβρυική θνησιμότητα στους αρουραίους αυξήθηκε και οι εμβρυικές
δυσπλασίες που περιλαμβάνουν κυματοειδή πλευρά, υπερωιοσχιστία και μη
φυσιολογική κρανιομετωπική οστεοποίηση.
Η έναρξη του τοκετού καθυστέρησε ελαφρά στα 20mg/kg από του στόματος και η
δυστοκία και επιμύκηνση του τοκετού παρατηρήθηκε σε μερικά άλογα στα
20mg/kg και 40mg/kg ενδοφλέβια. Οι διαταραχές του τοκετού
αντικατοπτρίζονται με μια ελαφρά αύξηση στον αριθμό θνησιγενών νεογνών
και ελάττωση στην επιβίωση των νεογνών σε αυτά τα επίπεδα δόσεων. Αυτές οι
επιδράσεις του τοκετού είναι συνεχείς με την ειδική κατά είδος ιδιότητα
μείωσης των οιστρογόνων που παράγεται από υψηλές δόσεις της
φλουκοναζόλης (βλ. παράγραφο 5.1).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
23
Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
Υδροχλωρικό οξύ η υδροξείδιο του νατρίου για ρύθμιση του pH.
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
Κλειστός περιέκτης
LDPE φιάλες (KabiPac
®
): 3 χρόνια
Σάκος από πολυολεφίνη (freeflex
®
): 2 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα
Απο μικροβιολογικής άποψης το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα οι χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες πριν από
τη χρήση επαφύονται στην υπευθυνότητα του χρήστη και συνήθως δεν είναι
περισσότερο από 24 ώρες στους 2-8 °C, εκτός αν έχει λάβει χώρα
ανασύσταση/αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες.
Μετά την αραίωση
Δεν είναι απαραίτητη η αραίωση πριν από τη χορήγηση.
Για το αραιωμένο προϊόν η φυσική και χημική σταθερότητα έχει αποδειχθεί
στους 25°C για 24 ώρες.
Από μικροβιολογικής άποψης το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως οι χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες
επαφύονται στην υπευθυνότητα του χρήστη και συνήθως δεν είναι περισσότερο
από 24 ώρες στους 2-8°C, εκτός αν έχει λάβει χώρα η αραίωση σε ελεγχόμενες
και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Σάκος από πολυολεφίνη (freeflex
®
): Μην αποθηκεύετε πάνω από 25°C.Μην
καταψύχετε.
LDPE φιάλες (KabiPac
®
): Μην καταψύχετε.
Για τις συνθήκες διατήρησης του ανοιγμένου ή αραιωμένου φαρμακευτικού
προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το διάλυμα για έγχυση περιέχεται σε LDPE μπουκάλια (KabiPac
®
) ή σε σάκους
από πολυολεφίνη (Freeflex
®
)
Μεγέθη συσκευασιών
Φιάλες των 50 ml ή σάκοι των 50 ml (100 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1,
10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60
Φιάλες των 100 ml ή σάκοι των 100ml (200 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1,
10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60
24
Φιάλες 200 ml ή σάκοι των 200ml (400 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10,
20, 25, 30 ή 40
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ
1. Συσκευασίες που εγκριθηκαν με την αποκεντρωμένη διαδικασία.
Φιάλες των 50 ml ή σάκοι των 50 ml (100 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1,
10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60
Φιάλες των 100 ml ή σάκοι των 100ml (200 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1,
10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60
Φιάλες 200 ml ή σάκοι των 200ml (400 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10,
20, 25, 30 ή 40
2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική αγορά.
Φιάλες των 50 ml ή (100 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30, 40,
50 ή 60
Σάκοι των 50 ml σε συσκευασία 10
Φιάλες των 100 ml (200 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30, 40,
50, ή 60
Σάκοι των 100 ml σε συσκευασία 10
Φιάλες 200 ml των 200ml (400 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25,
30 ή 40
Σάκοι των 200 ml σε συσκευασία 10
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το προϊόν θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση και μόνο διαυγή
διαλύματα χωρίς σωματίδια θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Μην το
χρησιμοποιείται εάν η φιάλη/σάκος ειναι κατεστραμμένη/ος.
Το διάλυμα της φλουκοναζόλης , ενδοφλέβια έγχυση είναι συμβατό με τα
ακόλουθα διαλύματα έγχυσης:
-Δεξτρόζη 20% διάλυμα
-Διάλυμα Ringer’s
-Διάλυμα Lactated Ringers (εάν υπάρχει διαθέσιμο)
-Διάλυμα χλωριούχου καλίου σε 5% Δεξτρόζη (εάν υπάρχει διαθέσιμο)
-Διάλυμα διττανθρακικού νατρίου 4,2% (εάν υπάρχει διαθέσιμο)
-Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9mg/ml (0,9%)
Η φλουκοναζόλη μπορεί να εγχύεται μέσω μιας ήδη υπάρχουσας γραμμής με
ένα από τα παραπάνω κατηγοριοποιημένα υγρά. Παρόλο που δεν υπάρχουν
ειδικές ασυμβατότητες, η ανάμιξη με άλλα φαρμακευτικά προιόντα πριν από
την έγχυση δεν συνιστάται.
Το διάλυμα για έγχυση είναι για μια χρήση μόνο. Μετά την χρήση, απορρίψτε
την φιάλη/σάκο και το εναπομείναντα διάλυμα.
Η αραίωση πρέπει να γίνεται κάτω από άσηπτες συνθήκες. Το διάλυμα θα
25
πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από την
χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι
διαυγές και ελεύθερο σωματιδίων.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σε
συμφωνία με τις κατά τόπους ιχύουσες σχετικες διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Fresenius Kabi Hellas Α.Ε.
Μεσογείων 354, 15341,
Αγία Παρασκευή,
Τηλ: 210 6542909
Fax: 210 6548909
Email: FKHinfo@fresenius-kabi.com
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
81052/29-11-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
29-11-2010 /
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
30-01-2017
26
