SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών PIRAMIL TAB 5MG/TAB BTx30

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : PIRAMIL TAB 5MG/TAB BTx30

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PIRAMIL 1,25 mg δισκία

PIRAMIL 2,5 mg δισκία

PIRAMIL 5 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα δισκίο περιέχει 1,25 mg ραμιπρίλης.

Ένα περιέχει 2,5 mg ραμιπρίλης.

Ένα περιέχει 5 mg ραμιπρίλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Θεραπεία της υπέρτασης.

- Πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων: μείωση της καρδιαγγειακής

νοσηρότητας και της θνησιμότητας σε ασθενείς με:

 έκδηλη αθηροθρομβωτική καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό στεφανιαίας

καρδιακής νόσου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή περιφερικής

αγγειακής νόσου) ή

 διαβήτη με έναν τουλάχιστον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (βλ.

παράγραφο 5.1).

- Θεραπεία της νεφροπάθειας:

 αρχόμενη σπειραματική διαβητική νεφροπάθεια, όπως ορίζεται από την

παρουσία της μικρολευκωματινουρίας.

 έκδηλη σπειραματική διαβητική νεφροπάθεια, όπως ορίζεται από τη

μακροπρωτεϊνουρία σε ασθενείς με τουλάχιστον έναν παράγοντα

καρδιαγγειακού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.1).

 έκδηλη σπειραματική μη διαβητική νεφροπάθεια, όπως ορίζεται από

μακροπρωτεϊνουρία ≥ 3 g/ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1).

- Θεραπεία της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας.

- Δευτερεύουσα πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: μείωση της

θνησιμότητας από την οξεία φάση του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε

ασθενείς με κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας όταν αρχίζει > 48 ώρες

μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Συνιστάται το PIRAMIL να λαμβάνεται κάθε μέρα την ίδια ώρα της ημέρας.

Το PIRAMIL μπορεί να λαμβάνεται πριν, μαζί ή μετά τα γεύματα, γιατί η λήψη

τροφής δεν τροποποιεί τη βιοδιαθεσιμότητά του (βλ. παράγραφο 5.2).

Το PIRAMIL πρέπει να καταπίνεται με κάποιο υγρό. Δεν πρέπει να μασάται ή να

συνθλίβεται.

Ενήλικες

Ασθενείς σε θεραπεία με διουρητικά

Υπόταση πιθανόν να παρουσιαστεί μετά την έναρξη της θεραπείας με PIRAMIL,

αυτό είναι πιο πιθανό σε ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με

διουρητικά. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή, επειδή οι ασθενείς αυτοί πιθανόν να

έχουν έλλειμμα όγκου και/ή ηλεκτρολυτών.

Εάν είναι δυνατόν, η θεραπεία με το διουρητικό θα πρέπει να διακοπεί 2 έως 3

ημέρες, προτού αρχίσει η θεραπεία με το PIRAMIL (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε υπερτασικούς ασθενείς, στους οποίους δε διακόπτεται η αγωγή με το

διουρητικό, η θεραπεία με το PIRAMIL θα πρέπει να αρχίσει με μία δόση του

1,25 mg. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο του ορού πρέπει να

παρακολουθούνται. Η επακόλουθη δοσολογία του PIRAMIL θα πρέπει να

προσαρμοστεί ανάλογα με την επιδιωκόμενη αρτηριακή πίεση.

Υπέρταση

Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με το προφίλ του ασθενούς (βλ.

παράγραφο 4.4) και τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.

Το PIRAMIL μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με

άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δόση έναρξης

Η θεραπεία με το PIRAMIL θα πρέπει να αρχίσει σταδιακά με μία αρχική

συνιστώμενη δόση των 2,5 mg ημερησίως.

Οι ασθενείς με έντονα ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης πιθανόν να εμφανίσουν υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης

μετά την αρχική δόση. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται μία δόση έναρξης

του 1,25 mg και η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να είναι υπό ιατρική

παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Η δόση μπορεί να διπλασιαστεί σε διάστημα δύο έως τεσσάρων εβδομάδων,

ώστε προοδευτικά να επιτευχθεί η επιθυμητή αρτηριακή πίεση. Η μέγιστη

επιτρεπόμενη δόση του PIRAMIL είναι 10 mg ημερησίως. Συνήθως η δόση

χορηγείται μια φορά ημερησίως.

Καρδιαγγειακή πρόληψη

Δόση έναρξης

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 2,5 mg PIRAMIL μία φορά ημερησίως.

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Η δόση πρέπει να αυξάνεται σταδιακά, με βάση την ανοχή του ασθενούς στη

δραστική ουσία.

Συνιστάται να διπλασιάζεται η δόση μετά από μία ή δύο εβδομάδες και – μετά

από ακόμα δύο έως τρεις εβδομάδες – να αυξάνεται μέχρι την επιδιωκόμενη

δόση συντήρησης των 10 mg PIRAMIL μία φορά ημερησίως.

Βλέπε επίσης δοσολογία για ασθενείς που είναι σε θεραπεία με διουρητικά

παραπάνω.

Θεραπεία της νεφροπάθειας

Σε ασθενείς με διαβήτη και μικρολευκωματινουρία:

Δόση έναρξης

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1,25 mg PIRAMIL μία φορά ημερησίως.

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Η δόση σταδιακά αυξάνεται με βάση την ανοχή του ασθενούς στη δραστική

ουσία. Συνιστάται ο διπλασιασμός της ημερήσιας δόσης στα 2,5 mg έπειτα

από δύο εβδομάδες και μετά στα 5 mg ύστερα από ακόμα δύο εβδομάδες.

Σε ασθενείς με διαβήτη και έναν τουλάχιστον καρδιαγγειακό κίνδυνο:

Δόση έναρξης

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 2,5 mg PIRAMIL μία φορά ημερησίως.

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Η δόση σταδιακά αυξάνεται με βάση την ανοχή του ασθενούς στη δραστική

ουσία. Συνιστάται ο διπλασιασμός της ημερήσιας δόσης στα 5 mg PIRAMIL

έπειτα από μία έως δύο εβδομάδες και μετά στα 10 mg PIRAMIL ύστερα από

ακόμα δύο ή τρεις εβδομάδες. Η επιδιωκόμενη ημερήσια δόση είναι τα 10 mg.

Σε ασθενείς με μη διαβητική νεφροπάθεια όπως ορίζεται από

μακροπρωτεϊνουρία

≥ 3 g/ημέρα

Δόση έναρξης

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1,25 mg PIRAMIL μία φορά ημερησίως.

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Η δόση αυξάνεται με βάση την ανοχή του ασθενούς στη δραστική ουσία.

Συνιστάται ο διπλασιασμός της ημερήσιας δόσης στα 2,5 mg PIRAMIL έπειτα

από δύο εβδομάδες και μετά στα 5 mg PIRAMIL ύστερα από ακόμα δύο

εβδομάδες.

Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια

Δόση έναρξης

Στους σταθεροποιημένους ασθενείς υπό θεραπεία με διουρητικά, η

συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1,25 mg ημερησίως.

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Το PIRAMIL πρέπει να τιτλοποιείται με το διπλασιασμό της δόσης κάθε μία έως

δύο εβδομάδες με μέγιστη ημερήσια δόση τα 10 mg. Προτιμάται το δοσολογικό

σχήμα με λήψη του φαρμάκου 2 φορές την ημέρα.

Δευτερογενής πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και με

καρδιακή ανεπάρκεια

Δόση έναρξης

Με την πάροδο 48 ωρών από έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε έναν κλινικά και

αιμοδυναμικά σταθεροποιημένο ασθενή, η αρχική δόση είναι 2,5 mg δύο φορές

ημερησίως για τρεις ημέρες. Εάν η αρχική δόση των 2,5 mg δεν είναι ανεκτή,

μια δόση 1,25 mg δύο φορές την ημέρα πρέπει να χορηγείται για δύο ημέρες,

πριν αυξηθεί στα 2,5 mg και στα 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν η δόση δεν

μπορεί να αυξηθεί στα 2,5 mg δύο φορές την ημέρα, η αγωγή πρέπει να

διακοπεί.

Βλέπε επίσης δοσολογία για ασθενείς που είναι σε θεραπεία με διουρητικά

παραπάνω.

Τιτλοποίηση και δόση συντήρησης

Η ημερήσια δόση αυξάνεται στη συνέχεια με το διπλασιασμό της δόσης σε

διάστημα μίας έως τριών ημερών μέχρι την επιδιωκόμενη δόση συντήρησης των

5 mg, δύο φορές ημερησίως.

Η δόση συντήρησης κατανέμεται σε 2 χορηγήσεις την ημέρα, όταν είναι δυνατό.

Εάν η δόση δεν μπορεί να αυξηθεί στα 2,5 mg δύο φορές την ημέρα, η αγωγή

πρέπει να διακοπεί. Επαρκής εμπειρία, ακόμα υπολείπεται, σχετικά με την

αγωγή των ασθενών με σοβαρή (ΝΥΗΑ ΙV) καρδιακή ανεπάρκεια αμέσως μετά

από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Εάν πρόκειται να ληφθεί απόφαση για την

αγωγή των ασθενών αυτών, συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με 1,25 mg μία

φορά ημερησίως και να δεικνύεται ιδιαίτερη προσοχή σε κάθε αύξηση της

δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η ημερήσια δόση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να βασίζεται

στην κάθαρση κρεατινίνης (βλ. παράγραφο 5.2):

- εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι ≥ 60 ml/min, δεν είναι αναγκαίο να

προσαρμοστεί η αρχική δόση (2,5 mg/ημέρα). Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι

10 mg

- εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ 30-60 ml/min, δεν είναι

αναγκαίο να προσαρμοστεί η αρχική δόση (2,5 mg/ημέρα). Η η μέγιστη

ημερήσια δόση είναι 5 mg

- εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ 10-30 ml/min, η αρχική δόση

είναι 1,25 mg/ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 5 mg

- σε υπερτασικούς ασθενείς που υφίστανται αιμοδιύλιση: η ραμιπρίλη

είναι σε περιορισμένο βαθμό διαλυτή, η αρχική δόση είναι 1,25 mg/ημέρα

και η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 5 mg. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να

χορηγείται λίγες ώρες μετά την πραγματοποίηση της αιμοδιύλισης.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

(βλ. παράγραφο 5.2)

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η αγωγή με PIRAMIL πρέπει να αρχίζει

μόνο μετά από στενή ιατρική παρακολούθηση και η μέγιστη ημερήσια δόση

είναι 2,5 mg PIRAMIL.

Ηλικιωμένοι

Οι αρχικές δόσεις πρέπει να είναι μικρότερες και η επακόλουθη τιτλοποίηση της

δόσης πρέπει να είναι περισσότερο βαθμιαία, γιατί είναι μεγαλύτερη η

πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ειδικά στους πολύ

ηλικιωμένους και αδύναμους ασθενείς. Θα πρέπει να εξετάζεται μια μειωμένη

αρχική δόση 1,25 mg ραμιπρίλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραμιπρίλης στα παιδιά δεν έχει

ακόμη τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται

στις παραγράφους 4.8, 5.1, 5.2 και 5.3, αλλά δεν μπορεί να γίνει ειδική

σύσταση για τη δοσολογία.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε κάποιο από τα έκδοχα ή σε κάποιο

άλλο αναστολέα του ΜΕΑ (Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτασίνης) (βλ.

παράγραφο 6.1)

 Ιστορικό αγγειοοιδήματος (κληρονομικό, ιδιοπαθές ή λόγω προηγούμενου

αγγειοοιδήματος με αναστολείς του ΜΕΑ ή ΑΥΑΙΙ)

 Εκτός σώματος θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά

φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5)

 Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της

νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό

 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)

 Η ραμιπρίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς σε υποτασικές ή

αιμοδυναμικά ασταθείς καταστάσεις

 Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης (α-MEA) - συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης - ή

ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) με αλισκιρένη σε

ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 (βλ. παράγραφο 5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικοί πληθυσμοί

Κύηση

: οι αναστολείς του ΜΕΑ όπως η ραμιπρίλη ή οι ανταγωνιστές των

υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δεν πρέπει να ξεκινήσουν κατά τη

διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς οι οποίες σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να

αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν ένα

τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η

συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ/ΑΥΑΙΙ κρίνεται απαραίτητη.

Όταν διαγιγνώσκεται κύηση, η θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ/ΑΥΑΙΙ πρέπει

να διακόπτεται άμεσα και, εάν είναι απαραίτητο, να αρχίζει εναλλακτική

θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

•

Ασθενείς με ιδιαίτερο κίνδυνο υπότασης

Ασθενείς με έντονα ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης

Ασθενείς με έντονα ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης είναι σε κίνδυνο μίας οξείας έκδηλης πτώσης της αρτηριακής

πίεσης και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας λόγω αναστολής του ΜΕΑ,

ειδικά όταν ένας αναστολέας του ΜΕΑ ή ένα διουρητικό χορηγείται ταυτόχρονα

για πρώτη φορά ή στην πρώτη αύξηση της δόσης. Η σημαντική ενεργοποίηση

του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης θα πρέπει να αναμένεται

και η ιατρική παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της

αρτηριακής πίεσης είναι απαραίτητες, όπως για παράδειγμα στους:

1 - ασθενείς με σοβαρή υπέρταση

2 - ασθενείς με μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

3 - ασθενείς με αιμοδυναμικά σχετική παρεμπόδιση της αριστερής

κοιλιακής εισροής ή εκροής (π.χ. στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς

βαλβίδας)

4 - ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας με δεύτερο

λειτουργικό νεφρό

5 - ασθενείς στους οποίους υπάρχει ή μπορεί να αναπτυχθεί έλλειμμα

υγρών ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με

διουρητικά)

6 - ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και/ή ασκίτη

7 - ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ή κατά τη

διάρκεια της αναισθησίας με παράγοντες που προκαλούν υπόταση.

Γενικά, συνιστάται η διόρθωση της αφυδάτωσης, της υποογκαιμίας ή του

ελλείμματος των ηλεκτρολυτών προτού αρχίσει η αγωγή (σε ασθενείς με

καρδιακή ανεπάρκεια, ωστόσο, μία διορθωτική ενέργεια σαν και αυτή θα πρέπει

να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου της υπερφόρτωσης του όγκου).

Παροδική ή εμμένουσα καρδιακή ανεπάρκεια μετά από ΕΜ

Ασθενείς σε κίνδυνο καρδιακής ή εγκεφαλικής ισχαιμίας στην περίπτωση

οξείας υπότασης

Η αρχική φάση της αγωγής απαιτεί ειδική ιατρική παρακολούθηση.

•

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Βλ. παράγραφο 4.2.

Χειρουργική επέμβαση

Συνιστάται η θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης, όπως η ραμιπρίλη, να διακόπτεται, όταν είναι εφικτό, μία ημέρα

πριν από το χειρουργείο.

Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας

Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της

αγωγής και η δοσολογία να προσαρμόζεται ειδικά στις πρώτες βδομάδες της

αγωγής. Ιδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με

νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Υπάρχει κίνδυνος νεφρικής

δυσλειτουργίας, ειδικά σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή

μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Η χρήση των α-MEA - συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης – ή των ΑΥΑ με

αλισκιρένη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

(GRF < 30 ml/min) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αγγειοοίδημα

Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αγωγή με

αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο

4.8).

Στην περίπτωση αγγειοοιδήματος, το PIRAMIL θα πρέπει να διακοπεί.

Επείγουσα θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει άμεσα. Οι ασθενείς θα πρέπει να

είναι υπό παρακολούθηση για τουλάχιστον 12 με 24 ώρες και να παίρνουν

εξιτήριο μετά την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Αγγειοοίδημα του εντέρου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε

αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένου του PIRAMIL (βλ.

παράγραφο 4.8). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς

ναυτία ή έμετο).

Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης

Η πιθανότητα και η σοβαρότητα των αναφυλακτικών και των αναφυλακτοειδών

αντιδράσεων στο δηλητήριο εντόμων και άλλων αλλεργιογόνων αυξάνονται

κατά την αναστολή του ΜΕΑ. Παροδική διακοπή του PIRAMIL θα πρέπει να

εξεταστεί πριν από την απευαισθητοποίηση.

Υπερκαλιαιμία

Υπερκαλιαιμία έχει παρατηρηθεί σε κάποιους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε

αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένου του PIRAMIL. Στους

ασθενείς σε κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνονται εκείνοι με

νεφρική ανεπάρκεια, ηλικίας (> 70 ετών), μη ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη ή

εκείνοι που χρησιμοποιούν συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά

διουρητικά και δραστικές ουσίες που αυξάνουν το κάλιο του πλάσματος ή

καταστάσεις όπως αφυδάτωση, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική

οξέωση. Εάν η ταυτόχρονη χρήση των προαναφερθέντων παραγόντων κρίνεται

απαραίτητη, συνιστάται τακτική παρακολούθηση του καλίου ορού (βλ.

παράγραφο 4.5).

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, όπως επίσης θρομβοπενία και αναιμία,

έχει σπάνια παρατηρηθεί και καταστολή του μυελού των οστών έχει επίσης

αναφερθεί. Συνιστάται η παρακολούθηση του αριθμού λευκοκυττάρων, ώστε να

επιτραπεί η ανίχνευση μίας πιθανής λευκοπενίας. Πιο συχνή παρακολούθηση

συνιστάται στην αρχική φάση της αγωγής και σε ασθενείς με επηρεασμένη

νεφρική λειτουργία, εκείνους με συνυπάρχουσα νόσο του κολλαγόνου (π.χ.

ερυθηματώδης λύκος ή σκληρόδερμα) και σε όλους εκείνους που έχουν

υποβληθεί σε αγωγή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που πιθανόν να

προκαλέσουν μεταβολές στην αιματολογική εικόνα (βλ. παραγράφους 4.5 και

4.8).

Φυλετικές διαφορές

Οι αναστολείς του ΜΕΑ προκαλούν μεγαλύτερο ποσοστό αγγειοοιδήματος

στους μαύρους ασθενείς από ό,τι στους μη μαύρους ασθενείς.

Όπως και με άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η ραμιπρίλη πιθανόν να είναι

λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στους μαύρους

ασθενείς από ό,τι στους μη μαύρους ασθενείς, πιθανώς λόγω του μεγαλύτερου

επιπολασμού της υπέρτασης με χαμηλά επίπεδα ρενίνης στο μαύρο υπερτασικό

πληθυσμό.

Βήχας

Βήχας έχει αναφερθεί με τη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά,

ο βήχας είναι μη-παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί με τη διακοπή της

θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από έναν αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να

θεωρείται ως μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης

Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση α-MEA, συμπεριλαμβανομένης της

ραμιπρίλης, και άλλων παραγόντων που προκαλούν αποκλεισμό του

Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης όπως οι ΑΥΑ ή η αλισκιρένη (βλ. παράγραφο

4.5).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται

Θεραπείες εκτός του σώματος που οδηγούν στην επαφή του αίματος με αρνητικά

φορτισμένες επιφάνειες όπως η αιμοδιύλιση ή η αιμοδιήθηση με ορισμένες

μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και η

αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειική δεξτράνη, λόγω

αυξημένου κινδύνου σοβαρών αναφυλακτοειδών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο

4.3). Εάν απαιτείται μία ανάλογη θεραπεία, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση ενός

διαφορετικού τύπου μεμβράνης αιμοδιύλισης ή κάποιου αντιυπερτασικού

παράγοντα άλλης κατηγορίας.

Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης με α - MEA , ΑΥΑ ή

αλισκιρένη

H ταυτόχρονη χρήση α-MEA με άλλους παράγοντες που δρουν στο Σύστημα

Ρενίνης-Αγγειοτασίνης συνδέεται με αυξημένη επίπτωση υπότασης,

υπερκαλιαιμίας και μεταβολών στη νεφρική λειτουργία συγκριτικά με τη

μονοθεραπεία. Συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, της

νεφρικής λειτουργίας και των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε

θεραπεία με PIRAMIL και άλλους παράγοντες που επηρεάζουν το Σύστημα

Ρενίνης-Αγγειοτασίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση α-MEA, συμπεριλαμβανομένης

της ραμιπρίλης, ή ΑΥΑ με αλισκιρένη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική

ανεπάρκεια (GFR < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.4).

H ταυτόχρονη χρήση α-MEA, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης, ή ΑΥΑ με

αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 (βλ. παράγραφο

4.3).

Προφυλάξεις κατά τη χρήση

Άλατα καλίου, ηπαρίνη, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες δραστικές

ουσίες που αυξάνουν το κάλιο του πλάσματος (συμπεριλαμβανομένων των

ανταγωνιστών της Αγγειοτασίνης ΙΙ, της τριμεθοπρίμης, του τακρόλιμους, της

κυκλοσπορίνης): Πιθανόν να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία, επομένως απαιτείται

στενή παρακολούθηση του καλίου ορού.

Αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ. διουρητικά) και άλλες ουσίες που πιθανόν

μειώνουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. νιτρώδη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά,

αναισθητικά, οξεία λήψη οινοπνευματωδών, βακλοφαίνης, αλφουζοσίνης,

δοξαζοσίνης, πραζοσίνης, ταμσουλοσίνης, τεραζοσίνης):

Αναμένεται αύξηση

της αντιυπερτασικής δράσης (βλ. παράγραφο 4.2 για τα διουρητικά).

Αγγειοσυσταλτικά συμπαθητικομιμητικά και άλλες ουσίες (π.χ. ισοπροτερενόλη,

δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, επινεφρίνη) που πιθανόν ελαττώνουν την

αντιυπερτασική δράση του

PIRAMIL

Συνιστάται η παρακολούθηση της

αρτηριακής πίεσης.

Αλλοπουρινόλη, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή, προκαϊναμίδη,

κυτταροστατικά και άλλες ουσίες που πιθανόν μεταβάλλουν τον αριθμό των

κυττάρων του αίματος:

Αυξημένη πιθανότητα αιματολογικών αντιδράσεων (βλ.

παράγραφο 4.4).

Άλατα λιθίου:

Η απέκκριση του λιθίου πιθανόν να είναι ελαττωμένη από τους

αναστολείς του ΜΕΑ και συνεπώς η τοξικότητα του λιθίου πιθανόν να είναι

αυξημένη. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται.

Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης:

Πιθανόν να

παρουσιαστούν υπογλυκαιμικές αντιδράσεις. Συνιστάται η παρακολούθηση της

γλυκόζης του αίματος.

Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και ακετυλοσαλικυλικό οξύ:

Η μείωση

της αντιυπερτασικής δράσης του PIRAMIL πρέπει να αναμένεται. Επιπλέον, η

ταυτόχρονη αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ και ΜΣΑΦ πιθανόν να οδηγήσουν σε

αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και σε αύξηση του

καλίου του αίματος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Το PIRAMIL

δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης

(βλ. παράγραφο 4.4) και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και

τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης, μετά από

έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, δεν έχουν

επιβεβαιωθεί· ωστόσο, ένας μικρός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι

ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές

αντιυπερτασικές αγωγές, οι οποίες έχουν ένα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας

για χρήση κατά την κύηση, εκτός αν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα

ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη. Όταν διαγνωστεί κύηση, η αγωγή με τον αναστολέα

του ΜΕΑ πρέπει να διακοπεί αμέσως και εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να

αρχίσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ/ανταγωνιστές των υποδοχέων της

Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της

κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί τοξικότητα στα ανθρώπινα έμβρυα (μειωμένη

νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του

κρανίου) και τοξικότητα στα νεογνά (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση,

υπερκαλιαιμία) (βλ. επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την

ασφάλεια»). Στην περίπτωση έκθεσης σε αναστολέα του ΜΕΑ από το δεύτερο

τρίμηνο της κύησης και μετά συνιστάται η εξέταση της νεφρικής λειτουργίας

και του κρανίου με υπέρηχο. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν αναστολείς

του ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και

υπερκαλιαιμία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός

Λόγω των ανεπαρκών διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με τη χρήση της

ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 5.2), η ραμιπρίλη δε

συνιστάται και εναλλακτικές αγωγές με καλύτερα τεκμηριωμένο προφίλ

ασφάλειας κατά το θηλασμό πρέπει να προτιμούνται, ειδικά κατά τη γαλουχία

ενός νεογνού ή πρόωρου βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. συμπτώματα από τη μείωση της

αρτηριακής πίεσης, όπως η ζάλη) μπορεί να εξασθενήσουν την ικανότητα του

ασθενούς να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει και, επομένως, αποτελούν

κίνδυνο σε καταστάσεις, όπου αυτές οι ικανότητες είναι ιδιαίτερης σημασίας

(π.χ. χειρισμός ενός οχήματος ή μηχανής).

Αυτό πιθανόν να συμβεί ειδικά κατά την έναρξη της αγωγής ή όταν

τροποποιείται η αγωγή από άλλα σκευάσματα. Μετά την πρώτη δόση ή

επακόλουθες αυξήσεις της δόσης, δε συνιστάται η οδήγηση ή ο χειρισμός

μηχανής για αρκετές ώρες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το προφίλ ασφάλειας της ραμιπρίλης περιλαμβάνει επίμονο ξηρό βήχα και

αντιδράσεις λόγω υπότασης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν

αγγειοοίδημα, υπερκαλιαιμία, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, παγκρεατίτιδα,

σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται χρησιμοποιώντας την

ακόλουθη συνθήκη:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως

<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη

γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες

παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ σπάνιες

Μη γνωστές

Καρδιακές

διαταραχέ

Ισχαιμία του

μυοκαρδίου

συμπεριλαμβ

α-νομένης

της

στηθάγχης ή

εμφράγματος

του

μυοκαρδίου,

ταχυκαρδία,

αρρυθμία,

αίσθημα

παλμών,

περιφερικό

Διαταραχέ

ς του

αιμοποιητι

κού και

του

λεμφικού

συστήματο

Ηωσινοφιλία Μειωμένος

αριθμός

λευκοκυττάρ

ων

(συμπεριλαμβ

ανομένης της

ουδετεροπενί

ας ή

ακοκκιοκυττ

αραιμίας),

μειωμένος

αριθμός

ερυθροκυττά

ρων,

μειωμένη

αιμοσφαιρίνη

Ανεπάρκεια

του μυελού

των οστών,

πανκυτταροπε

νία,

αιμολυτική

αναιμία

Διαταραχέ

ς του

νευρικού

συστήματο

Κεφαλαλγία,

ζάλη

Ίλιγγος,

παραισθησία,

αγευσία,

δυσγευσία,

Τρόμος,

διαταραχή

της

ισορροπίας

Εγκεφαλική

ισχαιμία

συμπεριλαμβα

νο-μένου του

ισχαιμικού

αγγειακού

εγκεφαλικού

επεισοδίου

και του

παροδικού

ισχαιμικού

επεισοδίου,

επηρεασμένες

ψυχοκινητικές

ικανότητες,

αίσθηση

καύσου,

Οφθαλμικέ

διαταραχέ

Διαταραχές

της όρασης

συμπεριλαμβ

α-νομένης

της θαμπής

όρασης

Επιπεφυκίτιδ

Διαταραχέ

ς του ωτός

και του

λαβυρίνθο

Έκπτωση της

ακουστικής

οξύτητας,

εμβοές

Διαταραχέ

ς του

αναπνευστ

ικού

συστήματο

ς, του

θώρακα

και του

μεσοθωρα

Μη

παραγωγικό

ερεθιστικός

βήχας,

βρογχίτιδα,

ρινοκολπίτιδ

α, δύσπνοια

Βρογχόσπασ

μος

συμπεριλαμβ

α-

νομένης της

επιδείνωσης

του

άσθματος,

ρινική

Διαταραχέ

ς του

γαστρεντε

ρικού

Φλεγμονή

του

γαστρεντερι

κού,

διαταραχές

της πέψης,

κοιλιακή

δυσφορία,

δυσπεψία,

διάρροια,

ναυτία,

έμετος

Παγκρεατίτι

δα

(περιπτώσεις

θανατηφόρου

έκβασης

έχουν πολύ

εξαιρετικά

αναφερθεί με

τους

αναστολείς

του ΜΕΑ),

αυξημένα

παγκρεατικά

ένζυμα,

αγγειοοίδημα

του λεπτού

εντέρου,

άλγος άνω

κοιλιακής

χώρας

συμπεριλαμβ

α-νομένης

Γλωσσίτιδα Αφθώδης

στοματίτιδα

Διαταραχέ

ς των

νεφρών

και των

ουροφόρω

ν οδών

Νεφρική

δυσλειτουργί

συμπεριλαμβ

ανομένης της

οξείας

νεφρικής

ανεπάρκειας,

αυξημένος

αποβαλλόμεν

ος όγκος

ούρων,

επιδείνωση

προϋπάρχουσ

ας

πρωτεϊνουρί

ας, αυξημένη

ουρία

αίματος,

Διαταραχέ

ς του

δέρματος

και του

υποδόριου

ιστού

Εξάνθημα,

ειδικά

κηλιδοβλατι

δώδες

Αγγειοοίδημ

α: πολύ

εξαιρετικά, η

παρεμπόδιση

των

αεροφόρων

οδών λόγω

αγγειοοιδήμα

τος πιθανόν

να έχει

θανατηφόρο

έκβαση,

κνησμός,

υπεριδρωσία

Αποφολιδωτι

κή

δερματίτιδα,

κνίδωση,

ονυχόλυση

Αντίδραση

φωτοευαισθη

σίας

Τοξική

επιδερμική

νεκρόλυση,

σύνδρομο

Stevens-

Johnson,

πολύμορφο

ερύθημα,

πέμφιγα,

επιδεινωθείσα

ψωρίαση,

δερματίτιδα

ψωριασικού

τύπου,

πεμφιγοειδές

ή λειχηνοειδές

εξάνθημα ή

ενάνθημα,

Διαταραχέ

ς του

μυοσκελετ

ικού

συστήματο

ς και του

συνδετικο

ύ ιστού

Μυϊκοί

σπασμοί,

μυαλγία

Αρθραλγία

Διαταραχέ

ς του

μεταβολισ

μού

και της

θρέψης

Αυξημένο

κάλιο

αίματος

Ανορεξία,

μειωμένη

όρεξη

Μειωμένο

νάτριο

αίματος

Αγγειακές

διαταραχέ

Υπόταση,

μειωμένη

ορθοστατική

πίεση

αίματος,

συγκοπή

Έξαψη Στένωση των

αγγείων,

υποάρδευση,

αγγειίτιδα

Φαινόμενο

Raynaud

Γενικές

διαταραχέ

ς και

καταστάσ

εις της

οδού

χορήγησης

Θωρακικό

άλγος,

κόπωση,

Πυρεξία Εξασθένιση

Διαταραχέ

ς του

ανοσοποιη

τικού

συστήματο

Αναφυλακτικέ

ς και

αναφυλακτοει

δείς

αντιδράσεις,

αυξημένα

αντιπυρηνικά

αντισώματα

Διαταραχέ

ς του

ήπατος και

των

χοληφόρω

Ηπατικά

ένζυμα

αυξημένα

και/ή

αυξημένη

συζευγμένη

χολερυθρίνη

Χολοστατικό

ς ίκτερος,

ηπατοκυτταρ

ική βλάβη

Οξεία ηπατική

ανεπάρκεια,

χολοστατική ή

κυτταρολυτικ

ή ηπατίτιδα

(θανατηφόρος

έκβαση έχει

υπάρξει πολύ

εξαιρετικά)

Διαταραχέ

ς του

αναπαραγ

ωγι-κού

συστήματο

ς και του

μαστού

Παροδική

ανικανότητα

στύσης,

μειωμένη

γενετήσια

ορμή

Γυναικομαστί

Ψυχιατρικ

ές

διαταραχέ

Καταθλιπτικ

ή διάθεση,

άγχος,

νευρικότητα,

ανησυχία,

διαταραχή

του ύπνου

συμπεριλαμβ

α-νομένης

της υπνηλίας

Κατάσταση

σύγχυσης

Διαταραχή

στην προσοχή

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Η ασφάλεια της ραμιπρίλης παρακολουθήθηκε σε 325 παιδιά και εφήβους,

ηλικίας 2-16 ετών κατά τη διάρκεια 2 κλινικών μελετών. Ενώ η φύση και η

σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοια με αυτή των

ενηλίκων, η συχνότητα των παρακάτω είναι υψηλότερη στα παιδιά:

 Ταχυκαρδία, ρινική συμφόρηση και ρινίτιδα, «συχνές» (δηλαδή, ≥

1/100 έως <1/10) στον παιδιατρικό πληθυσμό, και "όχι συχνές" (δηλαδή ≥

1/1.000 έως <1/100) στους ενήλικες.

 Επιπεφυκίτιδα "συχνή" (δηλαδή, ≥ 1/100 έως <1/10), στον παιδιατρικό

πληθυσμό, ενώ "σπάνια" (δηλαδή ≥ 1/10.000 έως <1/.000) στους ενήλικες.

 Τρόμος και κνίδωση "όχι συχνές" (δηλαδή ≥ 1/1.000 έως <1/100) στον

παιδιατρικό πληθυσμό, ενώ «σπάνιες» (δηλαδή ≥ 1/10.000 έως <1/1.000)

στους ενήλικες.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας για τη ραμιπρίλη σε παιδιατρικούς ασθενείς

δε διαφέρει σημαντικά από το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική.

Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του

φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της

υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http

://

www

eof

4.9 Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την υπερδοσολογία αναστολέων του ΜΕΑ

πιθανόν να περιλαμβάνουν υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή (με

σημαντική υπόταση, καταπληξία), βραδυκαρδία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές

και νεφρική ανεπάρκεια. Ο ασθενής πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση

και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

Προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρωτεύουσα αποτοξίνωση (γαστρική

πλύση, χορήγηση προσροφητικών ουσιών) και μέτρα που θα αποκαταστήσουν

την αιμοδυναμική σταθερότητα, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης άλφα-1

αδρενεργικών αγωνιστών ή αγγειοτασίνης ΙΙ (αγγειοτενσιναμίδης). Η

ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης της ραμιπρίλης αφαιρείται ελάχιστα

από τη γενική κυκλοφορία με αιμοδιύληση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του ΜΕΑ, αμιγείς, Κωδικός ATC:

C09AA05.

Μηχανισμός δράσης

Η ραμιπριλάτη, ο ενεργός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλης,

αναστέλλει τη δράση του ένζυμου διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάσης Ι (συνώνυμα:

μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης· κινινάση ΙΙ). Στο πλάσμα και στους

ιστούς το ένζυμο αυτό καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην ισχυρά

αγγειοσυσταλτική ουσία αγγειοτασίνη ΙΙ, όπως επίσης και την αποικοδόμηση

της ισχυρά αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός της

αγγειοτασίνης ΙΙ και η αναστολή της αποικοδόμησης της βραδυκινίνης οδηγούν

στην αγγειοδιαστολή.

Επειδή η αγγειοτασίνη ΙΙ προκαλεί επίσης απελευθέρωση αλδοστερόνης, η

ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η μέση ανταπόκριση

στη μονοθεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ ήταν μικρότερη στους μαύρους

(Αφρο-Καραϊβικής προέλευσης) υπερτασικούς ασθενείς (συνήθως υπερτασικός

πληθυσμός με χαμηλή ρενίνη) από ό,τι για τους μη μαύρους ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα

Αντιυπερτασικές ιδιότητες:

Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής

αρτηριακής αντίστασης.

Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν μεγάλες μεταβολές στη ροή του πλάσματος στους

νεφρούς και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε

ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια

όσο και σε όρθια θέση χωρίς αντιρροπιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας.

Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης μιας

εφάπαξ δόσης εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η

μέγιστη δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3 έως 6 ώρες μετά

την από στόματος χορήγηση. Η αντιυπερτασική δράση μιας εφάπαξ δόσης

συνήθως παραμένει για 24 ώρες.

Η μέγιστη αντιυπερτασική δράση μίας συνεχόμενης αγωγής με ραμιπρίλη

γενικά είναι ορατή μετά από 3 έως 4 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι η

αντιυπερτασική δράση σταθεροποιείται μετά από μακροχρόνια αγωγή διαρκείας

2 ετών.

Ξαφνική διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και απότομη

αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Επιπρόσθετα της συνήθους θεραπείας με διουρητικά και κατ’ επιλογή

καρδιακών γλυκοσιδών, η ραμιπρίλη παρουσίασε αποτελεσματικότητα σε

ασθενείς των λειτουργικών κατηγοριών NYHA ΙΙ-ΙV. Το φάρμακο είχε ωφέλιμες

επιδράσεις στην αιμοδυναμική της καρδιάς (μειωμένες πιέσεις πλήρωσης της

αριστερής και της δεξιάς κοιλίας, μειωμένη ολική περιφερική αγγειακή

αντίσταση, αυξημένη καρδιακή παροχή και βελτιωμένος καρδιακός δείκτης).

Ακόμα, μείωσε τη νευροενδοκρινική ενεργοποίηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρδιαγγειακή πρόληψη/Νεφροπροστασία:

Μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πρόληψης (η μελέτη HOPE),

πραγματοποιήθηκε με την προσθήκη της ραμιπρίλης στην καθιερωμένη θεραπεία

σε περισσότερους από 9.200 ασθενείς. Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν ασθενείς

με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου μετά από είτε αθηροθρομβωτική

καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου ή περιφερικής αγγειακής νόσου) ή σακχαρώδους διαβήτη με έναν

τουλάχιστον ακόμα παράγοντα κινδύνου (τεκμηριωμένη

μικρολευκωματινουρία, υπέρταση, αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης,

χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας ή κάπνισμα).

Η μελέτη έδειξε ότι η ραμιπρίλη μειώνει στατιστικά σημαντικά την πιθανότητα

εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ατομικά ή συνδυασμένα (πρωτεύοντα

συνδυασμένα γεγονότα).

Η μελέτη ΗΟΡΕ: Κύρια αποτελέσματα

Ραμιπρίλη Εικονικό

φάρμακο

Σχετικός

κίνδυνος

(95%

διάστημα

εμπιστοσύνης

)

p-value

% %

Όλοι οι

ασθενείς

n=4,645 N=4,652

Πρωτεύοντα

συνδυασμέν

α γεγονότα

14,0 17,8 0,78 (0,70-

0,86)

<0,001

Έμφραγμα

του

μυοκαρδίου

9,9 12,3 0,80 (0,70-

0,90)

<0,001

Θάνατος

καρδιαγγειακ

ής

αιτιολογίας

6,1 8,1 0,74 (0,64-

0,87)

<0,001

Αγγειακό

εγκεφαλικό

επεισόδιο

3,4 4,9 0,68 (0,56-

0,84)

<0,001

Δευτερεύοντ

καταληκτικ

ά σημεία

Θάνατος

10,4 12,2 0,84 (0,75- 0,005

οποιασδήποτε

αιτιολογίας

0,95)

Ανάγκη

επαναγγείωση

16,0 18,3 0,85 (0,77-

0,94)

0,002

Εισαγωγή σε

νοσοκομείο

λόγω

ασταθούς

στηθάγχης

12,1 12,3 0,98 (0,87-

1,10)

Εισαγωγή σε

νοσοκομείο

λόγω

καρδιακής

ανεπάρκειας

3,2 3,5 0,88 (0,70-

1,10)

0,25

Επιπλοκές

λόγω διαβήτη

6,4 7,6 0,84 (0,72-

0,98)

0,03

Η μελέτη MICRO-HOPE, μία προκαθορισμένη υπομελέτη της HOPE, διερεύνησε

το αποτέλεσμα της προσθήκης 10 mg ραμιπρίλης στην τρέχουσα θεραπευτική

αγωγή έναντι εικονικού φαρμάκου σε 3.577 ασθενείς τουλάχιστον ≥ 55 ετών

(χωρίς μέγιστο όριο ηλικίας), η πλειοψηφία των οποίων με διαβήτη τύπου 2 (και

τουλάχιστον έναν ακόμα καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου), νορμοτασικούς

ή υπερτασικούς.

Η κύρια ανάλυση έδειξε ότι 117 (6,5%) των συμμετεχόντων στη ραμιπρίλη και

149 (8,4%) στο εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν έκδηλη νεφροπάθεια, η οποία

αντιστοιχεί σε ένα RRR 24% · 95% CI [3-40], p = 0,027.

Η μελέτη REIN, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή παράλληλων

ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο είχε ως σκοπό να αξιολογήσει τα

αποτελέσματα της αγωγής με ραμιπρίλη στο ρυθμό μείωσης του ρυθμού

σπειραματικής διήθησης (GFR) σε 352 νορμοτασικούς ή υπερτασικούς ασθενείς

(18-70 ετών) που πάσχουν από ήπια (δηλ. μέση απέκκριση πρωτεϊνών από τα

ούρα >1 και < 3 g/24ωρο) ή σοβαρή πρωτεϊνουρία (≥ 3 g/24ωρο) λόγω χρόνιας

μη-διαβητικής νεφροπάθειας. Και οι δύο υπο-πληθυσμοί διαστρωματώθηκαν

προοπτικά.

Η κύρια ανάλυση ασθενών με την πιο σοβαρή πρωτεϊνουρία (η ομάδα διέκοψε

πρόωρα λόγω του οφέλους στην ομάδα της ραμιπρίλης) κατέδειξε ότι ο μέσος

ρυθμός μείωσης του GFR ανά μήνα ήταν χαμηλότερος με τη ραμιπρίλη από ό,τι

με το εικονικό φάρμακο, -0,54 (0,66) έναντι -0,88 (1,03) ml/λεπτό/μήνα, p =

0,038. Η εντός της ομάδας διαφορά, ήταν επομένως 0,34 [0,03-0,65) ανά μήνα

και περίπου 4 ml/λεπτό/έτος. Το 23,1% των ασθενών στην ομάδα της

ραμιπρίλης επέτυχαν το σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο του διπλασιασμού

της αρχικής συγκέντρωσης κρεατινίνης ορού και/ή την τελικού σταδίου νεφρική

νόσο (ανάγκη αιμοδιύλισης ή μεταμόσχευσης νεφρού) έναντι 45,5% στην ομάδα

του εικονικού φαρμάκου (p = 0,02).

Δευτερεύουσα πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

Η μελέτη AIRE συμπεριέλαβε περισσότερους από 2.000 ασθενείς με

παροδικά/επιμένοντα κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας μετά από

τεκμηριωμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η αγωγή με τη ραμιπρίλη άρχισε 3

έως 10 ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η μελέτη έδειξε ότι μετά

από ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 15 μηνών, η θνησιμότητα στους ασθενείς

που έλαβαν αγωγή με ραμιπρίλη ήταν 16,9% και στους ασθενείς που έλαβαν

εικονικό φάρμακο ήταν 22,6%. Αυτό υποδεικνύει μία απόλυτη μείωση της

θνησιμότητας κατά 5,7% και μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 27% [95% CI

(11-40%)].

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν

244 παιδιατρικοί ασθενείς με υπέρταση (73% πρωτογενής υπέρταση), ηλικίας 6-

16 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε χαμηλή δόση, μέτρια δόση ή υψηλή δόση

ραμιπρίλης για να επιτευχθεί οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ραμιπριλάτης

να αντιστοιχούν στο δοσολογικό εύρος των ενήλικων σε 1,25 mg, 5 mg και

20 mg βάσει του σωματικού βάρους. Στο τέλος των 4 εβδομάδων, η ραμιπρίλη

ήταν αναποτελεσματική στο τελικό σημείο μείωσης της συστολικής αρτηριακής

πίεσης, αλλά μείωσε τη διαστολική αρτηριακή πίεση στην υψηλότερη δόση.

Τόσο οι μεσαίες όσο και οι υψηλές δόσεις ραμιπρίλης έδειξαν σημαντική

μείωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε

παιδιά με επιβεβαιωμένη υπέρταση.

Το φαινόμενο αυτό δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη

απόσυρσης 4 εβδομάδων κλιμακωτής δόσης, σε 218 παιδιατρικούς ασθενείς

ηλικίας 6-16 χρόνων (75% πρωτογενής υπέρταση), όπου τόσο η συστολική όσο

και η διαστολική αρτηριακή πίεση έδειξαν μια μέτρια ανάκαμψη, αλλά όχι

στατιστικά σημαντική επάνοδο στην αρχική τιμή, σε όλα τα τρία επίπεδα δόσης

που δοκιμάστηκε χαμηλή δόση (0,625 mg-2,5 mg), μέτρια δόση (2,5 mg–10 mg) ή

υψηλή δόση (5 mg–20 mg) ραμιπρίλης με βάση το βάρος. Η ραμιπρίλη δεν είχε

γραμμική απόκριση της δόσης στον παιδιατρικό πληθυσμό που μελετήθηκε.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική και Μεταβολισμός

Απορρόφηση

Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από στόματος απορροφάται ταχέως από το

γαστρεντερικό σωλήνα: η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα

επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα. Όπως μετρήθηκε από την ανεύρεση στα ούρα, ο

βαθμός απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά

από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα του

δραστικού μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από στόματος χορήγηση 2,5 mg

και 5 mg ραμιπρίλης είναι 45%.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα, του μοναδικού

δραστικού μεταβολίτη της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες μετά τη

λήψη της ραμιπρίλης. Κατάσταση ισορροπίας συγκέντρωσης ραμιπριλάτης στο

πλάσμα μετά από εφάπαξ ημερησία δόση, με τις συνήθεις δόσεις της

ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται περίπου κατά την τέταρτη ημέρα της αγωγής.

Κατανομή

Η σύνδεση της ραμιπρίλης με τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και

εκείνη της ραμιπριλάτης περίπου 56%.

Μεταβολισμός

Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξολοκλήρου στη ραμιπριλάτη και στον

εστέρα δικετοπιπεραζίνης, στο δικετοπιπεραζινικό οξύ και στα γλυκουρονίδια

της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.

Απέκκριση

Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική. Η συγκέντρωση

ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνεται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω του ισχυρού,

κεκορεσμένου δεσμού με το ΜΕΑ και το βραδύ διαχωρισμό από το ένζυμο, η

ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση αποβολής με πολύ

χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερήσιες δόσεις ραμιπρίλης, ο

«αποτελεσματικός» χρόνος ημιζωής των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης ήταν 13

έως 17 ώρες για δόσεις των 5-10 mg και μεγαλύτερος για τις χαμηλότερες

δόσεις των 1,25-2,5 mg. Η διαφορά σχετίζεται με την ικανότητα κορεσμού του

ενζύμου, όταν δεσμεύει τη ραμιπριλάτη.

Μία εφάπαξ από στόματος δόση ραμιπρίλης επέφερε επίπεδα ραμιπρίλης και

του μεταβολίτη της που δεν εντοπίζονταν στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, το

αποτέλεσμα πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Όταν υπάρχει διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, η αποβολή της

ραμιπριλάτης από τους νεφρούς μειώνεται και η κάθαρση της ραμιπριλάτης από

τους νεφρούς συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως

αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα, οι οποίες

μειώνονται πιο αργά από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2)

Σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο μεταβολισμός της

ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη καθυστέρησε, λόγω μειωμένης δραστηριότητας των

ηπατικών εστερασών και τα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα σε αυτούς τους

ασθενείς ήταν αυξημένα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης σε αυτούς

τους ασθενείς, ωστόσο, δεν είναι διαφορετικές από εκείνες που εμφανίζονται

σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Γαλουχία

Μία μονή δόση 10 mg από στόματος ραμιπρίλης δεν οδήγησε σε ανιχνεύσιμα

επίπεδα του φαρμάκου στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, δεν είναι γνωστή η επίδραση

από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ραμιπρίλης μελετήθηκε σε 30 παιδιατρικούς

υπερτασικούς ασθενείς,

ηλικίας 2-16 ετών, με βάρος ≥ 10 kg. Μετά από δόσεις 0,05 έως 0,2 mg/kg, η

ραμιπρίλη μεταβολίστηκε γρήγορα και εκτενώς σε ραμιπριλάτη. Οι μέγιστες

συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης επήλθαν μέσα σε 2-3 ώρες. Η κάθαρση της

ραμιπριλάτης έχει υψηλό βαθμό συσχέτισης με το Log του σωματικού βάρους

(p < 0,01) καθώς και με τη δόση (p < 0,001). Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής

αυξήθηκαν με την αύξηση της ηλικίας των παιδιών για κάθε ομάδα δόσης.

Η δόση των 0,05 mg/kg σε παιδιά επετεύχθη σε επίπεδα έκθεσης συγκρίσιμα με

αυτά των ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη 5 mg. Η δόση των

0,2 mg/kg σε παιδιά οδήγησε σε επίπεδα έκθεσης υψηλότερα από τη μέγιστη

συνιστώμενη δόση των 10 mg ανά ημέρα σε ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η από στόματος χορήγηση ραμιπρίλης έχει διαπιστωθεί ότι είναι ανεξάρτητη

από οξεία τοξικότητα σε τρωκτικά και σκύλους. Μελέτες που έχουν

συμπεριλάβει χρόνια από στόματος χορήγηση, έχουν πραγματοποιηθεί σε

αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Ενδείξεις μεταβολών των ηλεκτρολυτών

και αλλαγών στην αιματολογική εικόνα έχουν διαπιστωθεί στα 3 είδη. Σαν

έκφραση της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας της ραμιπρίλης, παρατηρήθηκε

έντονη μεγέθυνση της παρασπειραματικής συσκευής σε σκύλους και πιθήκους

σε ημερήσιες δόσεις από 250 mg/kg/ημέρα. Οι αρουραίοι, οι σκύλοι και οι

πίθηκοι ανέχτηκαν ημερήσιες δόσεις των 2, 2,5 και 8 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα,

χωρίς επιβλαβείς συνέπειες.

Οι μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή δεν αποκάλυψαν τερατογόνες

ιδιότητες σε αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους.

Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε ούτε στους άρρενες ούτε στους θήλεις αρουραίους.

Η χορήγηση ραμιπρίλης σε θήλεις αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και της

γαλουχίας κατέληξε σε μη ανατάξιμες νεφρικές βλάβες (μεγέθυνση της νεφρικής

πυέλου) στους απογόνους σε ημερήσιες δόσεις των 50 mg/kg σωματικού βάρους και

πάνω.

Εκτεταμένες μελέτες μετάλλαξης, όπου χρησιμοποιήθηκαν διάφορα συστήματα

δοκιμασιών, δεν εμφάνισαν κάποια ένδειξη ότι η ραμιπρίλη έχει μεταλλαξιογόνες ή

γονοτοξικές ιδιότητες.

Έχει παρατηρηθεί μη αναστρέψιμη βλάβη των νεφρών σε πολύ μικρούς αρουραίους

στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ραμιπρίλης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο ανθρακικό όξινο

Υπρομελλόζη

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Άμυλο προζελατινοποιημένο

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

6.2 Aσυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Δισκία 1,25

mg: 24 μήνες

Δισκία 2,5

και 5

mg: 36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δισκία 1,25

mg: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Δισκία 2,5

και 5

mg: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Κυψέλη (blister): Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία 1,25

mg: Συσκευασίες των 30 δισκίων σε κυψέλες από Alu/Alu.

Δισκία 2,5

και 5

mg: Συσκευασίες των 20 και 30 δισκίων σε κυψέλες από

Alu/Alu.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί

σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Δισκίο 1,25 mg: 12517/14-10-2013

Δισκίο 2,5 mg: 78958/14-10-2013

Δισκίο 5 mg: 78959/14-10-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Δισκίο 1,25 mg: 22-05-2007 / 20-2-2013

Δισκίο 2,5 mg: 22-05-2007 / 20-2-2013

Δισκίο 5 mg: 22-05-2007 / 20-2-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ