SPC :
OXCARBAZEPINE/TEVA F.C.TAB 600MG/TAB BTx50 (δισκία σε κυψέλες)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Oxcarbazepine Teva 150 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Δισκία
Oxcarbazepine Teva 300 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Δισκία
Oxcarbazepine Teva 600 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150, 300, 600 mg οξυκαρβαζεπίνη.
Έκδοχα
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 8,75 mg, 17,50 mg, 35,00 mg λακτόζη και 0,016,
0,032, 0,065 mg κίτρινο (E110).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Oxcarbazepine Teva 150 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Δισκία:
Κίτρινο έως σκούρο κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, σχήματος καψακίου δισκίο. Η μία
πλευρά του δισκίου διαχωρίζεται σε δύο μέρη και φέρει τυπωμένο το "9" στη μία μεριά της
διαχωριστικής γραμμής και το "3" στην άλλη. Η άλλη πλευρά του δισκίου διαχωρίζεται σε δύο μέρη
και φέρει τυπωμένο το "72" στη μία μεριά της διαχωριστικής γραμμής και το "81" στην άλλη.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.
Oxcarbazepine Teva 300 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Δισκία:
Κίτρινο έως σκούρο κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, σχήματος καψακίου δισκίο. Η μία
πλευρά του δισκίου διαχωρίζεται σε δύο μέρη και φέρει τυπωμένο το "9" στη μία μεριά της
διαχωριστικής γραμμής και το "3" στην άλλη. Η άλλη πλευρά του δισκίου διαχωρίζεται σε δύο μέρη
και φέρει τυπωμένο το "72" στη μία μεριά της διαχωριστικής γραμμής και το "82" στην άλλη.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.
Oxcarbazepine Teva 600 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Δισκία
Κίτρινο έως σκούρο κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, σχήματος καψακίου δισκίο. Η μία
πλευρά του δισκίου διαχωρίζεται σε δύο μέρη και φέρει τυπωμένο το "9" στη μία μεριά της
διαχωριστικής γραμμής και το "3" στην άλλη. Η άλλη πλευρά του δισκίου διαχωρίζεται σε δύο μέρη
και φέρει τυπωμένο το "72" στη μία μεριά της διαχωριστικής γραμμής και το "83" στην άλλη.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η οξυκαρβαζεπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία των εστιακών επιληπτικών σπασμών με ή χωρίς
δευτερογενείς γενικευμένους τονικοκλονικούς επιληπτικούς σπασμούς.
Ενδείκνυται για χρήση σαν μονοθεραπεία ή σαν συμπληρωματική θεραπεία, σε ενήλικες και σε παιδιά
ηλικίας από 6 ετών και άνω.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
2
Στη μονοθεραπεία και στη συμπληρωματική θεραπεία, η θεραπευτική αγωγή με οξυκαρβαζεπίνη
αρχίζει με μία κλινικά αποτελεσματική δόση, η οποία χορηγείται σε δύο διηρημένες δόσεις. Η δόση
μπορεί να αυξηθεί ανάλογα με την κλινική απόκριση του ασθενούς.
Όταν άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα αντικαθίστανται με οξυκαρβαζεπίνη, η δόση
του/των συγχρόνως χορηγουμένου/ων αντιεπιληπτικού/ών φαρμακευτικού/ών προϊόντος/ων πρέπει να
μειώνεται βαθμιαία με την έναρξη της θεραπείας με οξυκαρβαζεπίνη.
Όταν χορηγείται σαν συμπληρωματική αγωγή, καθώς αυξάνεται η συνολική ποσότητα των
αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων του ασθενή, η δόση του/των συγχρόνως
χορηγουμένου/ων αντιεπιληπτικού/ών φαρμακευτικού/ών προϊόντος/ων μπορεί να χρειασθεί να
μειωθεί και/ή η δόση της οξυκαρβαζεπίνης να αυξηθεί με πιο αργούς ρυθμούς (βλέπε παράγραφο
4.5).
Η οξυκαρβαζεπίνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Οι ακόλουθες δοσολογικές συστάσεις ισχύουν για όλους τους ασθενείς, όταν δεν υφίσταται
διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Για την εφαρμογή της καλύτερης δυνατής
θεραπείας με οξυκαρβαζεπίνη, δεν είναι αναγκαία η παρακολούθηση των επιπέδων της δραστικής
ουσίας στο πλάσμα. Τα δισκία είναι χαραγμένα στην μέση και έτσι μπορούν να κοπούν στη μέση για
να διευκολύνονται οι ασθενείς στην κατάποσή τους. Για τα παιδιά, που δεν μπορούν να καταπιούν
δισκία ή όπου η απαιτούμενη δοσολογία δεν μπορεί να χορηγηθεί με τα δισκία, διατίθενται άλλες
περιεκτικότητες και φαρμακοτεχνικές μορφές.
Ενήλικες
Μονοθεραπεία
Η θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη πρέπει να αρχίζει με δόση 600 mg/ημέρα (8-10 mg/kg/ημέρα),
χορηγούμενα σε δύο διηρημένες δόσεις. Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται
κατά 600 mg το μέγιστο ημερησίως ανά διαστήματα εβδομάδας από την αρχική δόση, έως ότου
επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση. Θεραπευτικά αποτελέσματα παρατηρούνται σε δόσεις
μεταξύ 600 mg/ημέρα και 2.400 mg/ ημέρα.
Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας σε ασθενείς που δεν βρίσκονταν υπό θεραπεία με
αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξαν ότι τα 1.200 mg/ημέρα είναι μία αποτελεσματική
δόση. Ωστόσο η δόση των 2.400 mg/ημέρα έχει φανεί ότι είναι αποτελεσματική στους περισσότερους
ανθεκτικούς ασθενείς που άλλαξαν αγωγή από άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε
μονοθεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη. Σε ελεγχόμενο νοσοκομειακό περιβάλλον, έχουν πραγματοποιηθεί
αυξήσεις της δόσης μέχρι τα 2.400 mg/ημέρα μέσα σε 48 ώρες.
Συμπληρωματική θεραπεία
Η αγωγή με οξυκαρβαζεπίνη πρέπει να αρχίζει με μία δόση 600 mg/ημέρα (8-10 mg/kg/ημέρα),
χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις. Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται
κατά 600 mg το μέγιστο ημερησίως, ανά εβδομαδιαία διαστήματα, από την αρχική δόση, έως ότου
επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση. Θεραπευτική ανταπόκριση έχει παρατηρηθεί σε δόσεις
μεταξύ 600 mg/ημέρα και 2.400 mg/ημέρα.
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη συμπληρωματικής θεραπείας, φάνηκε ότι ημερήσιες δόσεις από
600 έως 2.400 mg/ημέρα είναι αποτελεσματικές, παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς δεν
μπορούσαν να ανεχθούν τη δόση των 2.400 mg/ημέρα χωρίς μείωση των συγχορηγούμενων
αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, κυρίως λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που
σχετίζονταν με το Κ.Ν.Σ. Δεν έχουν συστηματικά μελετηθεί, σε κλινικές δοκιμές, ημερήσιες δόσεις
άνω των 2.400 mg/ημέρα.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης
(βλέπε ‘Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια’). Για ασθενείς με κίνδυνο υπονατριαιμίας βλέπε παράγραφο
4.4.
Παιδιά
3
Σε μονοθεραπεία και σε συμπληρωματική θεραπεία, η χορήγηση της οξυκαρβαζεπίνης πρέπει να
αρχίζει με δόση 8-10 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη σε 2 διηρημένες δόσεις. Σε συμπληρωματική
θεραπεία, παρατηρήθηκαν θεραπευτικά αποτελέσματα με διάμεση δόση συντήρησης περίπου
30 mg/kg/ημέρα. Εάν ενδείκνυται κλινικά, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται κατά 10 mg/kg το
μέγιστο ημερησίως, ανά διαστήματα περίπου μίας εβδομάδας, από την αρχική δόση, μέχρι τη μέγιστη
δόση των 46 mg/kg/ημέρα, έως ότου επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο
5.2).
Η οξυκαρβαζεπίνη συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω. Η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητά της έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμμετείχαν περίπου
230 παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (μέχρι 1 μηνός). Η οξυκαρβαζεπίνη δεν συνιστάται σε
παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών λόγω του ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν
έχουν αποδειχθεί επαρκώς.
Όλες οι παραπάνω συνιστώμενες δόσεις (ενηλίκων, ηλικιωμένων και παιδιών) βασίζονται σε δόσεις
μελετημένες σε κλινικές δοκιμές για όλες τις ηλικίες ασθενών. Ωστόσο, μπορεί να εξετάζεται το
ενδεχόμενο χρήσης χαμηλότερων δόσεων, όπου χρειάζεται.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν χρειάζεται καμία προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία.
Η οξυκαρβαζεπίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και επομένως
χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/λεπτό), η
θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη πρέπει να αρχίζει με το ήμισυ της συνήθους δόσης έναρξης
(300 mg/ημέρα) και να αυξάνεται ανά διαστήματα το λιγότερο μιας εβδομάδας μέχρις ότου επιτευχθεί
η επιθυμητή κλινική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πιθανόν να απαιτηθεί μεγαλύτερη προσοχή κατά τη
βαθμιαία αύξηση των δόσεων.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπερευαισθησία
Έχουν ληφθεί αναφορές από αντιδράσεις υπερευαισθησίας τάξης Ι (άμεσες), συμπεριλαμβανομένων
εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης, αγγειοοιδήματος και αναφυλαξίας, κατά την περίοδο μετά την
κυκλοφορία. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναφυλαξίας και αγγειοοιδήματος που αφορούν στο
λάρυγγα, στη γλωττίδα, στα χείλη και στα βλέφαρα σε ασθενείς μετά από τη λήψη της πρώτης ή των
επακόλουθων δόσεων οξυκαρβαζεπίνης. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει αυτές τις αντιδράσεις μετά από
τη θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει μία εναλλακτική
θεραπεία.
Ασθενείς που εμφάνισαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην καρβαμαζεπίνη, πρέπει να
ενημερώνονται για το ότι ποσοστό περίπου 25-30% αυτών των ασθενών μπορεί να παρουσιάσουν
αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. σοβαρές δερματικές αντιδράσεις) με την οξυκαρβαζεπίνη (βλέπε
παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων υπερευαισθησίας πολλαπλών
οργάνων, μπορεί επίσης να συμβούν και σε ασθενείς χωρίς ιστορικό υπερευαισθησίας στην
καρβαμαζεπίνη. Αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να επηρεάσουν το δέρμα, το ήπαρ, το αιμοποιητικό και
το λεμφικό σύστημα ή άλλα όργανα, είτε μεμονωμένα είτε μαζί στο πλαίσιο μίας συστηματικής
4
αντίδρασης (βλέπε παράγραφο 4.8). Γενικά, εάν εμφανισθούν σημεία και συμπτώματα που
υποδηλώνουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η οξυκαρβαζεπίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως.
Δερματολογικές επιδράσεις
Πολύ σπάνια, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις, που περιλαμβάνουν σύνδρομο
Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και πολύμορφο ερύθημα με τη
χρήση της οξυκαρβαζεπίνης. Οι ασθενείς με σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις μπορεί να χρειαστεί
να νοσηλευτούν, καθώς αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή τους και σε πολύ
σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι θανατηφόρες. Τα περιστατικά που συσχετίστηκαν με τη χρήση
της οξυκαρβαζεπίνης αφορούσαν τόσο παιδιά όσο και ενήλικες. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης των
συμπτωμάτων ήταν 19 ημέρες. Έχουν αναφερθεί μερικές μεμονωμένες περιπτώσεις επανεμφάνισης
σοβαρών δερματολογικών αντιδράσεων, όταν ξαναχορηγήθηκε οξυκαρβαζεπίνη. Εάν ο ασθενής
εμφανίσει δερματολογικές αντιδράσεις με την οξυκαρβαζεπίνη, πρέπει αυτός να αξιολογηθεί χωρίς
καθυστέρηση και η οξυκαρβαζεπίνη να αποσυρθεί άμεσα, εκτός εάν δεν υπάρχει σαφής συσχετισμός
για το εξάνθημα. Σε περίπτωση που διακοπεί η θεραπεία, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο
αντικατάστασης της οξυκαρβαζεπίνης με ένα άλλο αντιεπιληπτικό φάρμακο ώστε να αποφευχθεί η
εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων λόγω διακοπής. Η οξυκαρβαζεπίνη δεν πρέπει να ξαναχορηγείται σε
ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω αντίδρασης υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αλληλόμορφο HLA-B*1502 – σε Κινεζικούς Χαν, Ταϊλανδικούς και άλλους Ασιατικούς πληθυσμούς
Το HLA-B*1502 σε άτομα Κινεζικής Χαν και Ταϊλανδικής προέλευσης έχει φανεί ότι σχετίζεται
ισχυρά με τον κίνδυνο εμφάνισης των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων που είναι γνωστές ως
σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) όταν λαμβάνουν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη. Η χημική δομή της
οξυκαρβαζεπίνης είναι παρόμοια με αυτήν της καρβαμαζεπίνης και είναι πιθανόν οι ασθενείς οι οποίοι
είναι θετικοί στο HLA-B*1502 να διατρέχουν επίσης κίνδυνο εμφάνισης SJS μετά από θεραπεία με
οξυκαρβαζεπίνη. Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα που υποδεικνύουν ότι υφίσταται μια τέτοια συσχέτιση
για την οξυκαρβαζεπίνη. Ο επιπολασμός του φορέα HLA-B*1502 είναι περίπου 10% στον Κινεζικό
Χαν και τον Ταϊλανδικό πληθυσμό. Όποτε είναι δυνατόν, τα άτομα αυτά πρέπει να ελέγχονται για το
συγκεκριμένο αλληλόμορφο πριν την έναρξη θεραπείας με καρβαμαζεπίνη ή με μια χημικά συγγενή
δραστική ουσία. Σε περίπτωση που ασθενείς τέτοιων προελεύσεων βρεθούν θετικοί στο αλληλόμορφο
HLA-B*1502, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης της οξυκαρβαζεπίνης εάν τα οφέλη
θεωρείται ότι υπερσκελίζουν τους κινδύνους.
Λόγω του επιπολασμού αυτού του αλληλόμορφου σε άλλους Ασιατικούς πληθυσμούς (π.χ. άνω του
15% στις Φιλιππίνες και τη Μαλαισία), μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο γενετικού ελέγχου σε
πληθυσμούς κινδύνου για την παρουσία του HLA-B*1502.
Ο επιπολασμός του αλληλόμορφου HLA-B*1502 είναι αμελητέος σε π.χ. Ευρωπαϊκής καταγωγής,
Αφρικανικούς, Ισπανικούς πληθυσμούς για τους οποίους πραγματοποιήθηκε δειγματοληπτικός
έλεγχος, και στους Ιάπωνες και Κορεάτες (<1%).
Αλληλόμορφο HLA-A*3101 - Ευρωπαϊκής καταγωγής και Ιαπωνικοί πληθυσμοί
Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα που υποδεικνύουν ότι το HLA-A*3101 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
εμφάνισης επαγόμενων από την καρβαμαζεπίνη δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών
συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN),
Φαρμακευτικού εξανθήματος με ηωσινοφιλία (DRESS) ή λιγότερο σοβαρής οξείας γενικευμένης
εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP) και κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος σε άτομα Ευρωπαϊκής
καταγωγής και τους Ιάπωνες.
Η συχνότητα του αλληλόμορφου HLA-A*3101 κυμαίνεται ευρέως μεταξύ των εθνικών πληθυσμών.
Το αλληλόμορφο HLA-A*3101 έχει επιπολασμό 2 έως 5% σε Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και περίπου
10% στον Ιαπωνικό πληθυσμό.
Η παρουσία του αλληλόμορφου HLA-A*3101 ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης
επαγόμενων από την καρβαμαζεπίνη δερματικών αντιδράσεων (κατά κύριο λόγο λιγότερο σοβαρών)
από 5,0% στο γενικό πληθυσμό σε 26,0% μεταξύ των ατόμων Ευρωπαϊκής καταγωγής, ενώ η απουσία
του ενδέχεται να μειώσει τον κίνδυνο από 5,0% σε 3,8%.
5
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που υποστηρίζουν σύσταση ελέγχου για το HLA-A*3101 πριν την
έναρξη θεραπείας με καρβαμαζεπίνη ή με χημικά συγγενείς ουσίες.
Σε περίπτωση ασθενών Ευρωπαϊκής καταγωγής ή Ιαπωνικής προέλευσης για τους οποίους είναι
γνωστό ότι είναι θετικοί στο αλληλόμορφο HLA-A*3101, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης
της καρβαμαζεπίνης ή χημικά συγγενών ουσιών εάν τα οφέλη θεωρείται ότι υπερσκελίζουν τους
κινδύνους.
Υπονατριαιμία
Σε ποσοστό μέχρι 2,7% των ασθενών που λαμβάνουν οξυκαρβαζεπίνη, έχουν παρατηρηθεί επίπεδα
νατρίου του ορού κάτω από 125 mmol/l, συνήθως χωρίς συμπτωματολογία και χωρίς να απαιτείται
ρύθμιση της θεραπείας. Η εμπειρία από κλινικές δοκιμές δείχνει ότι τα επίπεδα νατρίου του ορού
επιστρέφουν προς το φυσιολογικό, όταν μειωθεί η δόση της οξυκαρβαζεπίνης, όταν διακόπτεται η
αγωγή ή όταν ο ασθενής αντιμετωπίζεται συντηρητικά (π.χ. περιορισμός λήψης υγρών). Σε ασθενείς
με προϋπάρχουσες νεφρικές καταστάσεις που συσχετίζονται με χαμηλό νάτριο ή σε ασθενείς που
λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το νάτριο (π.χ. διουρητικά,
δεσμοπρεσσίνη) καθώς επίσης και Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (π.χ. ινδομεθακίνη),
πρέπει τα επίπεδα του νατρίου του ορού να προσδιορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εν
συνεχεία, τα επίπεδα νατρίου του ορού πρέπει να προσδιορίζονται μετά από περίπου δύο εβδομάδες
και στη συνέχεια ανά μηνιαία διαστήματα για τους τρεις πρώτους μήνες της θεραπείας ή σύμφωνα με
τις κλινικές ανάγκες. Πιθανόν αυτοί οι παράγοντες κινδύνου να ισχύουν ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους
ασθενείς. Για ασθενείς σε θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη όταν ξεκινούν να παίρνουν φαρμακευτικά
προϊόντα που μειώνουν το νάτριο, πρέπει να ακολουθείται η ίδια αντιμετώπιση ως προς τον έλεγχο του
νατρίου. Γενικά εάν κατά τη θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη εμφανισθούν κλινικά συμπτώματα
ενδεικτικά υπονατριαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.8), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μέτρησης του
νατρίου του ορού. Οι άλλοι ασθενείς μπορεί να κάνουν μέτρηση του νατρίου του ορού, σαν ένα μέρος
των συνήθων εργαστηριακών εξετάσεων.
Όλοι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και δευτερογενή καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να ζυγίζονται
τακτικά για να γίνεται αντιληπτή η τυχόν κατακράτηση υγρών. Σε περίπτωση κατακράτησης υγρών ή
επιδείνωσης της καρδιακής λειτουργίας, πρέπει να ελέγχεται το νάτριο ορού. Εάν παρατηρηθεί
υπονατριαιμία, ο περιορισμός της λήψης υγρών είναι αποτελεσματικό μέτρο αντιμετώπισης. Καθώς η
οξυκαρβαζεπίνη, πολύ σπάνια, μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της καρδιακής αγωγιμότητας,
ασθενείς με προϋπάρχουσες διαταραχές αγωγιμότητας (π.χ. κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αρρυθμία)
πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Ηπατική λειτουργία
Έχουν αναφερθεί, πολύ σπάνια, περιπτώσεις ηπατίτιδας, οι οποίες τις περισσότερες φορές,
αντιμετωπίστηκαν ικανοποιητικά. Όταν υπάρχει υποψία ηπατικού συμβάματος, πρέπει να εξετάζεται η
ηπατική λειτουργία και να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της οξυκαρβαζεπίνης.
Αιματολογικές επιδράσεις
Έχουν ληφθεί πολύ σπάνιες αναφορές ακοκκιοκυτταραιμίας, απλαστικής αναιμίας και
πανκυτταροπενίας σε ασθενείς υπό θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά
την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 4.8).
Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου, εάν υπάρχει οποιαδήποτε ένδειξη
σημαντικής καταστολής του μυελού των οστών.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να προειδοποιούνται ότι η σύγχρονη χρήση της
οξυκαρβαζεπίνης με ορμονικά αντισυλληπτικά, μπορεί να καταστήσει αυτό τον τύπο αντισυλληπτικής
μεθόδου αναποτελεσματικό (βλέπε παράγραφο 4.5). Όταν γίνεται χρήση της οξυκαρβαζεπίνης,
συνιστώνται πρόσθετοι, μη ορμονικοί τρόποι αντισύλληψης.
Αλκοόλ
Επιβάλλεται προσοχή, εάν λαμβάνεται αλκοόλ κατά τη θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη, λόγω πιθανού
αθροιστικού κατασταλτικού αποτελέσματος.
6
Απόσυρση
Όπως συμβαίνει με όλα τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η οξυκαρβαζεπίνη πρέπει να
αποσύρεται βαθμιαίως, για να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα αυξημένης συχνότητας επιληπτικών
σπασμών.
Αυτοκτο νική συμπεριφορά
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικά
φάρμακα για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό
φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου
εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτού του κινδύνου
δεν είναι γνωστοί και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου
κινδύνου για την οξυκαρβαζεπίνη.
Κατά συνέπεια οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και
συμπεριφορών και να εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και σε αυτούς
που τους φροντίζουν) να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων
αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.
Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα
δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν
πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Αυτό το φάρμακο περιέχει sunset yellow aluminium lake (Ε110) και μπορεί να προκαλεί αλλεργικές
αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επαγωγή ενζύμων
H οξυκαρβαζεπίνη και ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης της (το παράγωγο μονοϋδροξέος,
MHD) είναι ασθενείς επαγωγείς in vitro και in vivo, των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 CYP3A4
και CYP3A5, που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό πολύ μεγάλου αριθμού φαρμάκων όπως για
παράδειγμα, των ανοσοκατασταλτικών (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους), των από του στόματος
αντισυλληπτικών (βλέπε παρακάτω) και μερικών άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων
(π.χ. καρβαμαζεπίνη) με αποτέλεσμα χαμηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα αυτών των
φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε τον πίνακα παρακάτω που συνοψίζει τα αποτελέσματα με άλλα
αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα).
In vitro, η οξυκαρβαζεπίνη και το ΜHD είναι ασθενείς επαγωγείς των
UDP-γλυκουρονυλ-τρανσφερασών (δεν είναι γνωστή η επίδραση των ειδικών ενζύμων σε αυτή την
οικογένεια). Επομένως, η οξυκαρβαζεπίνη και το ΜHD μπορεί να έχουν μια μικρή επαγωγική δράση
in vivo στο μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αποβάλλονται κυρίως με σύζευξη
μέσω των UDP-γλυκουρονυλ-τρανσφερασών. Όταν ξεκινάει η θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη ή
αλλάξει η δοσολογία, μπορεί να χρειαστούν 2 με 3 εβδομάδες για επιτευχθούν τα νέα επίπεδα της
επαγωγής.
Σε περίπτωση διακοπής της αγωγής με οξυκαρβαζεπίνη, ενδέχεται να είναι αναγκαία η μείωση της
δόσης της συγχορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Αυτό πρέπει να αποφασίζεται βάσει του κλινικού
ελέγχου και/ή του ελέγχου των επιπέδων στο πλάσμα. Η επαγωγή είναι πιθανό να μειώνεται σταδιακά
μετά από 2 με 3 εβδομάδες μετά τη διακοπή.
Ορμονικά αντισυλληπτικά: Η οξυκαρβαζεπίνη έχει δείξει ότι έχει επίδραση και στα δύο συστατικά,
αιθινυλοιστραδιόλη (EΕ) και λεβονοργεστρέλη (LNG), των από του στόματος αντισυλληπτικών. Οι
μέσες τιμές AUC των EΕ και LNG ήταν μειωμένες κατά 48-52% και 32-52% αντίστοιχα. Επομένως,
η ταυτόχρονη χρήση της οξυκαρβαζεπίνης με τα ορμονικά αντισυλληπτικά μπορεί να τα καταστήσει
μη αποτελεσματικά (βλέπε παράγραφο 4.4). Πρέπει να χρησιμοποιείται κάποια άλλη αξιόπιστη
μέθοδος αντισύλληψης.
Αναστολή ενζύμων
7
Η οξυκαρβαζεπίνη και το MHD αναστέλλουν το CYP2C19. Κατά συνέπεια, θα μπορούσαν να
προκύψουν αλληλεπιδράσεις με την σύγχρονη χορήγηση υψηλών δόσεων οξυκαρβαζεπίνης και
φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C19 (π.χ. φαινυτοΐνη). Τα
επίπεδα της φαινυτοΐνης στο πλάσμα αυξήθηκαν μέχρι 40% όταν η οξυκαρβαζεπίνη χορηγήθηκε σε
δόσεις μεγαλύτερες των 1.200 mg/ημέρα (βλέπε τον παρακάτω πίνακα που συνοψίζει τα
αποτελέσματα με άλλα αντιεπληπτικά). Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να χρειαστεί μείωση της
δόσης της συγχορηγούμενης φαινυτοΐνης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Σε κλινικές μελέτες έγινε αξιολόγηση των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της οξυκαρβαζεπίνης
και άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων. Στον ακόλουθο πίνακα, συνοψίζονται τα
αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων επί της μέσης AUCκαι της C
min
.
Περίληψη αλληλεπιδράσεων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων με οξυκαρβαζεπίνη
Συγχορηγούμενα
αντιεπιληπτικά
φαρμακευτικά προϊόντα
Επίδραση της οξυκαρβαζεπίνης
στη συγκέντρωση του
αντιεπιληπτικού φαρμακευτικού
προϊόντος
Επίδραση των αντιεπιληπτικών
φαρμακευτικών προϊόντων στη
συγκέντρωση του ΜΗD
Kαρβαμαζεπίνη 0-22% μείωση (30% αύξηση
του εποξειδίου της
καρβαμαζεπίνης)
40% μείωση
Κλομπαζάμη Δεν έχει μελετηθεί Καμία επίδραση
Φελμπαμάτη Δεν έχει μελετηθεί Καμία επίδραση
Λαμοτριγίνη Ελαφρά μείωση* Καμία επίδραση
Φαινοβαρβιτόνη 14-15% αύξηση 30-31% μείωση
Φαινυτοΐνη 0-40% αύξηση 29-35% μείωση
Βαλπροϊκό οξύ Καμία επίδραση 0-18% μείωση
* Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι η οξυκαρβαζεπίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη
μείωση της συγκέντρωσης της λαμοτριγίνης, πιθανά με ιδιαίτερη σημασία στα παιδιά, αλλά η
δυνατότητα αλληλεπίδρασης της οξυκαρβαζεπίνης εμφανίζεται μικρότερη από αυτή που παρατηρείται
με τα συγχορηγούμενα φάρμακα που επάγουν ένζυμα (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτόνη και
φαινυτοΐνη).
Έχει αποδειχθεί, ότι ισχυροί επαγωγείς των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 (δηλ. καρβαμαζεπίνη,
φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτόνη), μειώνουν τα επίπεδα του MHD στο πλάσμα (29-40%) ενηλίκων. Σε
παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών, η κάθαρση του MHD αυξάνεται, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία,
μέχρι περίπου 35% όταν δίνεται ένα από τα τρία αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν
τα ένζυμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση της οξυκαρβαζεπίνης με λαμοτριγίνη έχει συσχετιστεί με έναν
αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβαμάτων (ναυτία, υπνηλία, ζάλη και κεφαλαλγία). Όταν ένα ή
περισσότερα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα με την
οξυκαρβαζεπίνη, μπορεί να εξετάζεται κατά περίπτωση η προσεκτική ρύθμιση της δοσολογίας και/ή ο
έλεγχος των επιπέδων του πλάσματος, ιδιαίτερα στους παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους
χορηγείται ταυτόχρονα λαμοτριγίνη.
Με την οξυκαρβαζεπίνη, δεν έχει παρατηρηθεί αυτο-επαγωγή.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η σιμετιδίνη, η ερυθρομυκίνη, η βιλοξαζίνη, η βαρφαρίνη και η δεξτροπροποξυφαίνη δεν έχουν
κανένα αποτέλεσμα επί της φαρμακοκινητικής του MHD.
Η αλληλεπίδραση μεταξύ της οξυκαρβαζεπίνης και των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙs)
βασίζεται θεωρητικώς στη δομική σχέση της οξυκαρβαζεπίνης με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.
Ασθενείς υπό θεραπεία με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είχαν περιληφθεί σε κλινικές δοκιμές και δεν
παρατηρήθηκε καμιά κλινικώς σημαντική αλληλεπίδραση.
Πιθανά ο συνδυασμός του λιθίου με την οξυκαρβαζεπίνη να προκαλέσει αυξημένη νευροτοξικότητα.
8
4.6 Kύηση και γαλουχία
Κ ύηση
Κίνδυνος σχετικός με την επιληψία και με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικά:
Έχει αποδειχθεί ότι στα τέκνα γυναικών με επιληψία, ο επιπολασμός δυσπλασιών είναι δύο με τρεις
φορές μεγαλύτερος από το ποσοστό του 3% περίπου του γενικού πληθυσμού. Έχει παρατηρηθεί
αύξηση των δυσπλασιών, σε πληθυσμό που βρίσκεται υπό θεραπεία με πολλά φάρμακα. Όμως, δεν
έχει διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο η θεραπεία και/ή η πάθηση είναι υπεύθυνες.
Επιπλέον, η αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιδείνωση
της νόσου είναι επιζήμια για τη μητέρα και το έμβρυο.
Κίνδυνος σχετικός με την οξυκαρβαζεπίνη:
Τα κλινικά δεδομένα της έκθεσης στη διάρκεια εγκυμοσύνης είναι ακόμη ελλιπή, ώστε να μπορεί να
αξιολογηθεί η πιθανότητα τερατογένεσης με την οξυκαρβαζεπίνη. Σε μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκαν
αύξηση της εμβρυϊκής θνητότητας, καθυστέρηση ανάπτυξης και δυσπλασίες σε τοξικά για τη μητέρα
επίπεδα δόσης (βλέπε παράγραφο 5.3).
Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω δεδομένα:
Εάν οι γυναίκες που λαμβάνουν οξυκαρβαζεπίνη μείνουν έγκυες ή προγραμματίζουν να
μείνουν, η χρησιμοποίηση αυτού του προϊόντος πρέπει να επανεξεταστεί προσεκτικά. Πρέπει να
χορηγείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση και όπου είναι δυνατόν, πρέπει να προτιμάται η
μονοθεραπεία τουλάχιστον κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών της εγκυμοσύνης.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου
εμφάνισης δυσπλασιών και να δίνεται η ευκαιρία για προγεννητικό έλεγχο.
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μια αποτελεσματική αντιεπιληπτική θεραπεία με
οξυκαρβαζεπίνη δεν πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιδείνωση της νόσου είναι επιζήμια για
την μητέρα και το έμβρυο.
Παρακολούθηση και πρόληψη:
Τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να συμβάλλουν στην ανεπάρκεια του φυλλικού
οξέος, που είναι πιθανόν η αιτία που προκαλεί τις εμβρυακές ανωμαλίες. Συνιστάται η
συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος πριν και κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης. Καθώς δεν
έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των συμπληρωμάτων, μια ειδική προγεννητική
διάγνωση πρέπει να γίνεται, ακόμη και για τις γυναίκες που λαμβάνουν συμπληρωματική θεραπεία με
φυλλικό οξύ.
Δεδομένα από ένα μικρό αριθμό γυναικών υποδεικνύουν ότι τα επίπεδα στο πλάσμα του ενεργού
μεταβολίτη της οξυκαρβαζεπίνης, δηλαδή του 10-μονοϋδροξυ παραγώγου (ΜΗD) στο πλάσμα μπορεί
να μειωθούν σταδιακά καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης. Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση
της κλινικής ανταπόκρισης σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης ώστε να εξασφαλιστεί ότι επαρκής έλεγχος των κρίσεων διατηρείται καθ’
όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο προσδιορισμός των μεταβολών των συγκεντρώσεων ΜΗD στο
πλάσμα θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν. Αν οι δόσεις έχουν αυξηθεί κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης, τα επίπεδα ΜΗD στο πλάσμα μετά τον τοκετό θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν για
παρακολούθηση.
Για το νεογνό:
Έχουν αναφερθεί αιμορραγικές διαθέσεις σε νεογέννητα που προκλήθηκαν από αντιεπιληπτικούς
παράγοντες. Σαν προφύλαξη, πρέπει να χορηγείται βιταμίνη Κ
1
ως προληπτικό μέτρο τις τελευταίες
εβδομάδες της εγκυμοσύνης καθώς επίσης και στο νεογέννητο.
Γαλουχία
Η οξυκαρβαζεπίνη και ο δραστικός της μεταβολίτης (MHD) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.
Βρέθηκε μια αναλογία συγκέντρωσης γάλακτος προς πλάσμα 0,5 και για τους δύο. Είναι άγνωστα τα
9
αποτελέσματα στο νεογνό το οποίο εκτίθεται στην οξυκαρβαζεπίνη μέσω αυτής της οδού. Συνεπώς, η
οξυκαρβαζεπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η χρήση της οξυκαρβαζεπίνης έχει συσχετισθεί με ανεπιθύμητες αντιδράσεις, όπως ζάλη ή υπνηλία
(βλέπε παράγραφο 4.8). Γι’ αυτό, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι οι σωματικές και/ή οι
νοητικές τους ικανότητες που χρειάζονται για το χειρισμό μηχανημάτων ή την οδήγηση αυτοκινήτου
ενδέχεται να έχουν μειωθεί.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Oι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι υπνηλία, κεφαλαλγία, ζάλη, διπλωπία,
ναυτία, έμετος και κόπωση, παρατηρούμενες σε περισσότερο από το 10% των ασθενών.
Το φάσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών ανά οργανικό σύστημα, βασίζεται στα ανεπιθύμητα
συμβάματα που παρατηρήθηκαν κατά τις κλινικές δοκιμές και οι οποίες κρίθηκαν ότι είχαν σχέση με
την οξυκαρβαζεπίνη. Επί πλέον, ελήφθησαν υπ’ όψιν οι κλινικά σημαντικές αναφορές ανεπιθύμητων
ενεργειών από προγράμματα παρακολούθησης μεμονωμένων ασθενών καθώς και η εμπειρία μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος.
Υπολογισμός συχνότητας
*
: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000,
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας
σοβαρότητας.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές Λευκοπενία
Πολύ σπάνιες Θρομβοπενία
Μη γνωστές Καταστολή του μυελού των οστών, απλαστική αναιμία,
ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης υπερευαισθησίας πολλαπλών
οργάνων) που χαρακτηρίζεται από ευρήματα όπως εξάνθημα, πυρετός.
Μπορεί να επηρεαστούν άλλα όργανα ή συστήματα, όπως το
αιμοποιητικό και το λεμφικό σύστημα (π.χ. ηωσινοφιλία, θρομβοπενία,
λευκοπενία, λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία), το ήπαρ (π.χ.
παθολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας, ηπατίτιδα), οι μυς και
οι αρθρώσεις (π.χ. οίδημα άρθρωσης, μυαλγία, αρθραλγία), το νευρικό
σύστημα (π.χ. ηπατική εγκεφαλοπάθεια), οι νεφροί (π.χ. πρωτεϊνουρία,
διάμεση νεφρίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια), οι πνεύμονες (π.χ. δύσπνοια,
πνευμονικό οίδημα, άσθμα, βρογχόσπασμος, διάμεση πνευμονοπάθεια),
αγγειοοίδημα.
Μη γνωστές Αναφυλακτικές αντιδράσεις.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές Υπονατριαιμία
Πολύ σπάνιες Υπονατριαιμία που συνοδεύεται από σημεία και συμπτώματα όπως
επιληπτικοί σπασμοί, σύγχυση, μειωμένο επίπεδο συνείδησης,
εγκεφαλοπάθεια (βλέπε επίσης διαταραχές του νευρικού συστήματος για
επιπλέον ανεπιθύμητα συμβάματα), διαταραχές της όρασης (π.χ. θαμπή
όραση), έμετος, ναυτία
†
Μη γνωστές Υποθυρεοειδισμός
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές Συγχυτική κατάσταση, κατάθλιψη, απάθεια, διέγερση (π.χ. νευρικότητα),
συναισθηματική αστάθεια
10
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές Υπνηλία, κεφαλαλγία, ζάλη
Συχνές Αταξία, τρόμος, νυσταγμός, διαταραχές στη συγκέντρωση, αμνησία
Οφθαλμικές διαταραχές
Πολύ συχνές Διπλωπία
Συχνές Όραση θαμπή, οπτική διαταραχή
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
Πολύ σπάνιες Αρρυθμία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Υπέρταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές Ναυτία, έμετος
Συχνές Διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος
Πολύ σπάνιες Παγκρεατίτιδα και/ή αύξηση της λιπάσης και/ή της αμυλάσης
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ σπάνιες Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές Εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή
Όχι συχνές Κνίδωση
Πολύ σπάνιες Αγγειοοίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση
(σύνδρομο Lyell’s), πολύμορφο ερύθημα (βλέπε παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ σπάνιες Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές Κόπωση
Συχνές Εξασθένιση
Εργαστηριακές εξετάσεις
Όχι συχνές Αύξηση των ηπατικών ενζύμων, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης
του αίματος
Μη γνωστές Μείωση της Τ4 (δεν είναι ξεκάθαρη η κλινική σημαντικότητα)
*
σύμφωνα με τις κατηγορίες συχνότητας του CIOMS III
†
Πολύ σπάνια, κατά τη διάρκεια χρήσης της οξυκαρβαζεπίνης, μπορεί να αναπτυχθεί κλινικά
σημαντική υπονατριαιμία (νάτριο < 125 mmol/l). Αυτό γενικά συμβαίνει κατά τους 3 πρώτους μήνες
της θεραπείας με οξυκαρβαζεπίνη. Ωστόσο, υπήρξαν ασθενείς που εμφάνισαν για πρώτη φορά νάτριο
ορού < 125 mmol/l, περισσότερο από 1 χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Υπήρξαν αναφορές μειωμένης οστικής πυκνότητας, οστεοπενίας, οστεοπόρωσης και καταγμάτων σε
ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη. Ο μηχανισμός με τον οποίο η οξυκαρβαζεπίνη
επηρεάζει το μεταβολισμό των οστών δεν έχει εντοπιστεί.
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν
περίπου 24.000 mg. Όλοι οι ασθενείς ανένηψαν με συμπτωματική θεραπεία. Στα συμπτώματα της
υπερδοσολογίας περιλαμβάνεται η υπνηλία, η ζάλη, η ναυτία, οι έμετοι, η υπερκινησία, η
υπονατριαιμία, η αταξία και ο νυσταγμός. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Πρέπει να εφαρμόζεται η
κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπευτική αγωγή. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να
απομακρύνεται με πλύση στομάχου και/ή αδρανοποίηση με τη χορήγηση ενεργού άνθρακα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγωγα καρβοξαμιδίου
11
Κωδικός ATC: N03A F02
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
Η φαρμακολογική δραστηριότητα της οξυκαρβαζεπίνης ασκείται κυρίως μέσω του μεταβολίτη
(MHD) (βλέπε παράγραφο 5.2). Ο μηχανισμός δράσης της οξυκαρβαζεπίνης και του MHD πιστεύεται
ότι βασίζεται κυρίως στον αποκλεισμό των ευαίσθητων ως προς το δυναμικό διαύλων ασβεστίου,
οδηγώντας έτσι σε σταθεροποίηση των υπερδιεγερμένων νευρικών μεμβρανών, αναστολή της
επαναλαμβανόμενης νευρωνικής πυροδότησης και ελάττωση της διάδοσης των συναπτικών ώσεων.
Επιπλέον, η αυξημένη αγωγιμότητα καλίου και η ρύθμιση των ενεργοποιούμενων από το υψηλό
δυναμικό διαύλων ασβεστίου μπορούν επίσης να συμβάλλουν στις αντισπασμωδικές δράσεις. Δεν
βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τους νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου ή τους ρυθμιστές
των θέσεων υποδοχέων.
Η οξυκαρβαζεπίνη και ο μεταβολίτης της (MHD) είναι ισχυρά και αποτελεσματικά αντισπασμωδικά
στα ζώα. Προστάτευσαν τα τρωκτικά από γενικευμένους τονικοκλονικούς και, σε μικρότερο βαθμό,
κλονικούς επιληπτικούς σπασμούς και κατάργησαν ή μείωσαν τη συχνότητα των χρονικά
υποτροπιαζόντων εστιακών επιληπτικών σπασμών σε πιθήκους Rhesus με εμφυτεύματα αργιλίου. Δεν
παρατηρήθηκε ανοχή (δηλαδή περιορισμός της αντισπασμωδικής δραστηριότητας) έναντι των
τονικοκλονικών επιληπτικών σπασμών, όταν ποντικοί και αρουραίοι λάμβαναν θεραπεία ημερησίως
επί 5 ημέρες ή 4 εβδομάδες, αντίστοιχα, με οξυκαρβαζεπίνη ή MHD.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Έπειτα από χορήγηση από του στόματος, η οξυκαρβαζεπίνη απορροφάται πλήρως και μεταβολίζεται
εκτεταμένα στο φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της (MHD).
Έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόσης 600 mg οξυκαρβαζεπίνης σε υγιείς άρρενες εθελοντές υπό
συνθήκες νηστείας, η μέση τιμή C
max
του MHD ήταν 34 μmol/l, με αντίστοιχο διάμεσο t
max
4,5 ωρών.
Σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας στον άνθρωπο, μόνο το 2% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα
οφειλόταν στην αναλλοίωτη οξυκαρβαζεπίνη, το 70% περίπου οφειλόταν στο MHD και το υπόλοιπο
αποδόθηκε σε δευτερεύουσας σημασίας μεταβολίτες, οι οποίοι απομακρύνονταν ταχέως.
Η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στο βαθμό και στην έκταση της απορρόφησης της
οξυκαρβαζεπίνης, συνεπώς μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του MHD είναι 49 λίτρα.
Περίπου το 40% του MHD συνδέεται στις πρωτεΐνες του ορού, κυρίως στη λευκωματίνη. Η σύνδεση
ήταν ανεξάρτητη της συγκέντρωσης στον ορό εντός του θεραπευτικά σχετικού εύρους. Η
οξυκαρβαζεπίνη και ο MHD δεν συνδέονται στην α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Η οξυκαρβαζεπίνη και ο MHD διαπερνούν τον πλακούντα. Οι συγκεντρώσεις του MHD στο πλάσμα
στο νεογνό και στη μητέρα ήταν παρόμοιες, σε μία περίπτωση.
Βιομετατροπή
Η οξυκαρβαζεπίνη ανάγεται ταχέως από τα κυτταροπλασματικά ένζυμα στο ήπαρ προς MHD, το
οποίο είναι πρωταρχικά υπεύθυνο για τη φαρμακολογική δράση της. Το MHD μεταβολίζεται
περαιτέρω με σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ. Μικρότερες ποσότητες (4% της δόσης) οξειδώνονται
προς το φαρμακολογικά ανενεργό μεταβολίτη της (10, 11-παράγωγο διϋδροξέος, DHD).
Απομάκρυνση
Η οξυκαρβαζεπίνη απομακρύνεται από τον οργανισμό κυρίως υπό τη μορφή μεταβολιτών, οι οποίοι
απεκκρίνονται κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς. Περισσότερο από το 95% της δόσης εμφανίζεται
στα ούρα, με λιγότερο από 1% ως αναλλοίωτη οξυκαρβαζεπίνη. Η απέκκριση στα κόπρανα
αντιστοιχεί σε λιγότερο από 4% της χορηγούμενης δόσης. Περίπου το 80% της δόσης απεκκρίνεται
12
στα ούρα είτε ως γλυκουρονίδια του MHD (49%) είτε ως αναλλοίωτο MHD (27%), ενώ το ανενεργό
DHD αντιστοιχεί σε περίπου 3% και τα σύμπλοκα της οξυκαρβαζεπίνης αντιστοιχούν στο 13% της
δόσης.
Η οξυκαρβαζεπίνη απομακρύνεται ταχέως από το πλάσμα με τιμές φαινόμενης ημίσειας ζωής μεταξύ
1,3 και 2,3 ώρες. Σε αντίθεση, η φαινόμενη ημίσεια ζωή πλάσματος του MHD ήταν κατά μέσο όρο
9,3 ± 1,8 h.
Γραμμικότητα δόσης
Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης του MHD στο πλάσμα, επιτυγχάνονται μέσα σε 2-3
ημέρες στους ασθενείς, όταν η οξυκαρβαζεπίνη χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Στη
σταθεροποιημένη κατάσταση, η φαρμακοκινητική του MHD είναι γραμμική και επιδεικνύει
γραμμικότητα δόσης στο εύρος δόσεων των 300 έως 2.400 mg/ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός της οξυκαρβαζεπίνης και του MHD αξιολογήθηκαν σε υγιείς
εθελοντές και σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία έπειτα από μία εφάπαξ δόση των 900 mg από του
στόματος. Η ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της
οξυκαρβαζεπίνης και του MHD. Η οξυκαρβαζεπίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης κρεατινίνης και της νεφρικής κάθαρσης του
MHD. Όταν η οξυκαρβαζεπίνη χορηγείται ως εφάπαξ δόση των 300 mg σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) η ημίσεια ζωή απομάκρυνσης του MHD
παρατείνεται κατά 60-90% (16 έως 19 ώρες) με διπλάσια αύξηση της AUC σε σύγκριση με τους
ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (10 ώρες).
Παιδιά
Η φαρμακοκινητική της οξυκαρβαζεπίνης αξιολογήθηκε σε κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικούς
ασθενείς, λαμβάνοντάς τη στο εύρος δόσεων των 10-60 mg/kg/ημέρα. Η προσαρμοσμένη ως προς το
βάρος κάθαρση του MHD μειώνεται καθώς αυξάνουν η ηλικία και το βάρος, προσεγγίζοντας αυτήν
των ενηλίκων. Η μέση κατά βάρος κάθαρση σε παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών είναι περίπου 40%
υψηλότερη από αυτή των ενηλίκων. Συνεπώς η έκθεση σε MHD σε αυτά τα παιδιά αναμένεται να
είναι περίπου ίση με τα δύο τρίτα αυτής των ενηλίκων όταν λαμβάνουν θεραπεία με παρόμοια
προσαρμοσμένη ως προς το βάρος δόση. Καθώς το βάρος αυξάνει, για ασθενείς ηλικίας 13 ετών και
άνω, η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση του MHD αναμένεται να φθάνει αυτή των
ενηλίκων.
Ηλικιωμένοι
Έπειτα από χορήγηση εφάπαξ (300 mg) και πολλαπλών δόσεων (600 mg/ημέρα) οξυκαρβαζεπίνης σε
ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας 60-82 ετών), οι μέγιστες τιμές συγκέντρωσης στο πλάσμα και AUC
του MHD ήταν 30-60% υψηλότερες από ότι στους νεαρούς εθελοντές (ηλικίας 18-32 ετών). Οι
συγκρίσεις των τιμών κάθαρσης κρεατινίνης σε νεαρούς και ηλικιωμένους ασθενείς υποδεικνύουν ότι
η διαφορά οφειλόταν σε μειώσεις σχετικές με την ηλικία στην κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν είναι
απαραίτητες ειδικές δοσολογικές συστάσεις, επειδή οι θεραπευτικές δόσεις προσαρμόζονται ατομικά.
Φύλο
Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές σχετικές με το φύλο σε παιδιά, ενήλικες ή
ηλικιωμένους.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, φαρμακολογικής ασφάλειας και γονοτοξικότητας με την
οξυκαρβαζεπίνη και το φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, το παράγωγο μονοϋδροξέος (MHD).
Παρατηρήθηκαν ενδείξεις νεφροτοξικότητας σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε
13
αρουραίους, αλλά όχι σε μελέτες στο σκύλο ή στον ποντικό. Καθώς δεν υπάρχουν αναφορές τέτοιων
μεταβολών σε ασθενείς, η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος στους αρουραίους παραμένει
άγνωστη.
Ανοσοδιεγερτικές δοκιμασίες σε ποντικούς έδειξαν ότι το MHD (και σε μικρότερο βαθμό η
οξυκαρβαζεπίνη) μπορεί να επάγει όψιμη υπερευαισθησία.
Οι μελέτες σε ζώα αποκάλυψαν δράσεις όπως αυξήσεις στη συχνότητα εμβρυϊκής θνητότητας και
κάποια καθυστέρηση της προγεννητικής και/ή μεταγεννητικής ανάπτυξης σε τοξικά για τη μητέρα
επίπεδα δόσης. Υπήρξε αύξηση των δυσπλασιών των εμβρύων αρουραίων σε μία από τις οκτώ
μελέτες εμβρυοτοξικότητας, οι οποίες διεξήχθησαν είτε με οξυκαρβαζεπίνη είτε με το φαρμακολογικά
ενεργό μεταβολίτη (MHD), σε μία δόση η οποία επέδειξε επίσης τοξικότητα για τη μητέρα (βλέπε
παράγραφο 4.6)
Σε μελέτες καρκινογένεσης, προκλήθηκαν όγκοι στο ήπαρ (αρουραίοι και ποντικοί), στους όρχεις και
στα κοκκιοκύτταρα του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος (αρουραίοι) σε ζώα υπό θεραπεία. Η
συχνότητα εμφάνισης των όγκων στο ήπαρ ήταν, πιθανότατα, συνέπεια της επαγωγής των ηπατικών
μικροσωμιακών ενζύμων· μία επαγωγική δράση, η οποία, αν και δεν μπορεί να αποκλεισθεί, είναι
ασθενής ή απούσα σε ασθενείς υπό θεραπεία με οξυκαρβαζεπίνη. Οι όγκοι στους όρχεις μπορεί να
προκλήθηκαν από αυξημένες συγκεντρώσεις της ωχρινοτρόπου ορμόνης. Λόγω της απουσίας τέτοιας
αύξησης στους ανθρώπους, οι όγκοι αυτοί θεωρούνται άνευ κλινικής σημασίας. Παρατηρήθηκε μία
δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης των όγκων των κοκκιοκυττάρων του γυναικείου
αναπαραγωγικού συστήματος (τράχηλος και κόλπος) στη μελέτη καρκινογένεσης στον αρουραίο με το
MHD. Οι δράσεις αυτές έλαβαν χώρα σε επίπεδα έκθεσης συγκρίσιμα με την αναμενόμενη κλινική
έκθεση. Ο μηχανισμός για την ανάπτυξη αυτών των όγκων δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, η κλινική
σημασία αυτών των όγκων είναι άγνωστη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο αραβοσίτου
Κροσποβιδόνη
Ποβιδόνη (K-30)
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπος A)
Οξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Κίτρινο (E110)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
14
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Διαφανείς κυψέλες από PVC/PVdC – Αλουμίνιο:
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αποκεντρωμένη διαδικασία:
150 mg: Συσκευασίες κυψελών που περιέχουν 1, 30, 50, 56, 100, 200 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία. Νοσοκομειακή συσκευασία: 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
300 mg: Συσκευασίες κυψελών που περιέχουν 1, 30, 50, 56, 100, 200 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία. Νοσοκομειακές συσκευασίες: 50 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
600 mg: Συσκευασίες κυψελών που περιέχουν 1, 30, 50, 56, 100, 200 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία. Νοσοκομειακές συσκευασίες: 50 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Συσκευασίες που γίνονται αποδεκτές για την Ελλάδα:
150 mg: Συσκευασίες κυψελών που περιέχουν 1, 30, 50, 56, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία. Νοσοκομειακή συσκευασία: 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
300 mg: Συσκευασίες κυψελών που περιέχουν 1, 30, 50, 56, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία. Νοσοκομειακές συσκευασίες: 50 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
600 mg: Συσκευασίες κυψελών που περιέχουν 1, 30, 50, 56, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία. Νοσοκομειακές συσκευασίες: 50 & 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht
Ολλανδία
Τηλέφωνο: (31) 346 290 250
Fax: (31) 346 290 299
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
15
