SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών NEPEZIL ORAL.SOL 1MG/ML BOTTLEx150ml+δοσ. κουτάλι των 10ml

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : NEPEZIL ORAL.SOL 1MG/ML BOTTLEx150ml+δοσ. κουτάλι των 10ml

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NEPEZIL

1mg/ml Πόσιμο διάλυμα

(Υδροχλωρική δονεπεζίλη)

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NEPEZIL

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πόσιμου διαλύματος περιέχει 1mg donepezil

hydrochloride

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

D-Sorbitol 70% solution (E 420) 357mg/ml

Methyl parahydroxybenzoate (E 218) 1mg/ml

Sodium metabisulphite (E223) 0.2mg/ml

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα

Διαυγές άχρωμο υγρό με άρωμα φράουλας απαλλαγμένο από

ορατά ξένα σωματίδια.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το NEPEZIL

ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία ήπιας

έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες/Ηλικιωμένοι

Η θεραπεία αρχίζει με χορήγηση 5ml (5mg)/μέρα (εφ’ άπαξ

ημερήσια δόση) γεμίζοντας το δοσιμετρικό κουτάλι μέχρι τη

διαβάθμιση των 5ml. To NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο διάλυμα

πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα, το βράδυ, αμέσως πριν από

την κατάκλιση και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Η ημερήσια δόση των 5mg πρέπει να διατηρείται για

τουλάχιστον 1 μήνα ώστε να εκτιμηθεί η αρχική κλινική

αντίδραση στη θεραπεία και να σταθεροποιηθούν τα επίπεδα

συγκέντρωσης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Μετά από εκτίμηση της κλινικής ανταπόκρισης σε θεραπεία ενός

μήνα με

5mg/μέρα, η δόση του NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο διάλυμα

μπορεί

να αυξηθεί σε 10ml (10mg)/μέρα (εφ’ άπαξ ημερήσια δόση)

γεμίζοντας το δοσιμετρικό κουτάλι μέχρι τη διαβάθμιση των

10ml.

Η μέγιστη ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 10mg. Δεν έχουν

γίνει κλινικές μελέτες με δόσεις μεγαλύτερες των 10mg την

ημέρα.

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας πρέπει να γίνεται

από ιατρό έμπειρο στην διάγνωση και την θεραπεία της άνοιας

Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με

τα αποδεκτά κριτήρια (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η θεραπεία με

δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εφόσον υπάρχει άτομο που θα

φροντίζει τον ασθενή και θα ελέγχει τακτικά τη λήψη του

φαρμάκου. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για

όσο διάστημα υπάρχουν θεραπευτικά οφέλη για τον ασθενή. Κατά

συνέπεια, το κλινικό όφελος της δονεπεζίλης πρέπει να

επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η πιθανότητα διακοπής της

θεραπείας πρέπει να εξετάζεται όταν δεν παρατηρείται πλέον

θεραπευτική δράση. Η ατομική ανταπόκριση στη δονεπεζίλη δεν

είναι δυνατόν να προκαθοριστεί.

Με τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται μια σταδιακή μείωση

των ευεργετικών αποτελεσμάτων του NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο

διάλυμα.

Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε

ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς η κάθαρση της

υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από αυτές τις

καταστάσεις.

Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με

ήπιας έως μέτριας

βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2.), η αύξηση

της δόσης πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την

ανεκτικότητα του ασθενούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για

ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο διάλυμα

δεν συνιστάται για χρήση

σε παιδιά.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση

4.3 Αντενδείξεις

Η δονεπεζίλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή

υπερευαισθησία στην υδροχλωρική δονεπεζίλη ή στα παράγωγα

πιπεριδίνης.

Επίσης αντενδείκνυται σε ασθενείς με κληρονομικά προβλήματα

δυσανεξίας στη φρουκτόζη και σε ασθενείς, με υπερευαισθησία

στους μεταδισουλφίτες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

χρησιμοποιούνται στη σύνθεση (βλ. επίσης παράγραφο 4.8

ανεπιθύμητες ενέργειες).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη

χρήση

Η χρήση της δονεπεζίλης σε ασθενείς με βαριάς μορφής άνοια

Alzheimer, άλλων μορφών άνοιας ή άλλων διαταραχών της

μνήμης (π.χ. εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας λόγω

ηλικίας), δεν έχει ερευνηθεί.

Το προϊόν περιέχει σορβιτόλη. Για το λόγο αυτό ασθενείς με

σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν

πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το sodium metabisulphite μπορεί σπάνια να προκαλέσει αντιδράσεις

υπερευαισθησίας και βρογχόσπασμο. Το methyl parahydroxybenzoate

μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς

καθυστερημένες).

Αναισθησία

: Η δονεπεζίλη, ως αναστολέας της χολινεστεράσης,

είναι πιθανό να επιτείνει την μυοχάλαση τύπου

σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Καρδιοαγγειακές Καταστάσεις

: Λόγω της φαρμακολογικής τους

δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν

παρασυμπαθητικομιμητική δράση στην καρδιακή συχνότητα (π.χ.

βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί

να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με σύνδρομο

νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες υπερκοιλιακές διαταραχές της

καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή

κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Υπάρχουν αναφορές αιφνίδιας απώλειας συνειδήσεως και

σπασμών. Κατά τη μελέτη των ασθενών αυτών πρέπει να

εξετάζεται η πιθανότητα ανάπτυξης κολποκοιλιακού

αποκλεισμού ή μακρών διακοπών της αγωγιμότητας ως συνέπεια

διαταραχών του φλεβόκομβου.

Γαστρεντερικές Καταστάσεις

: Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για

εμφάνιση έλκους, π.χ., αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που

λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

(ΜΣΦΑ), πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν εμφάνιση

σχετικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με

δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό

φάρμακο (placebo), της συχνότητας ανάπτυξης πεπτικού έλκους ή

αιμορραγίας από το γαστρεντερικό στους ασθενείς.

Ουροποιογεννητικό

: Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές

μελέτες με δονεπεζίλη, τα χολινομιμητικά φάρμακα μπορούν να

προκαλέσουν απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις

: Σπασμοί: Τα χολινομιμητικά

φάρμακα πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν

γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η εμφάνιση σπασμών μπορεί

επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να

επιδεινώσουν ή να επάγουν

εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (

Neuroleptic

Malignant

Syndrome

NMS

Το NMS, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που

χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή δυσκαμψία, αστάθεια του

αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβολή της νοητικής

κατάστασης και αυξημένα επίπεδα κρεατινο-φωσφοκινάσης του

ορού, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια συσχετιζόμενη

με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν

ταυτόχρονα αντιψυχωσικά. Πρόσθετα σημεία μπορεί να

περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία

νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και

συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΜS ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό

χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η

θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Πνευμονικές Καταστάσεις

: Λόγω της χολινομιμητικής δράσης

τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να

συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό

άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο διάλυμα

με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή

ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος πρέπει να

αποφεύγεται.

Βαριάς μορφής ηπατική ανεπάρκεια

: Δεν υπάρχουν στοιχεία για

ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική ανεπάρκεια.

Θνησιμότητα σε Κλινικές Δοκιμές Αγγειακής Άνοιας

Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές, διάρκειας 6 μηνών, στις

οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα διαγνωστικά

κριτήρια NINDS-AIREN, για πολύ πιθανή ή πιθανή αγγειακή

άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι

σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια

φαίνεται να οφείλεται μόνο σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν

ασθενείς με νόσο του Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά

θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική

δονεπεζίλη 5mg, 5/206 (2,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική

δονεπεζίλη 10mg και 7/199 (3,5%) υπό θεραπεία με εικονικό

φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν

4/208 (1,9%) υπό

θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 3/215 (1,4%) υπό

θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10mg και 1/193 (0,5%) υπό

θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά

θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική

δονεπεζίλη 5mg και 0/326 (0%) υπό θεραπεία με εικονικό

φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις συνδυασμένες

μελέτες VaD στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν

αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας υπό θεραπεία με

εικονικό φάρμακο (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν

στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε

ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη ή εικονικό

φάρμακο, φαίνεται ότι απορρέει από διάφορες αγγειακά

συσχετιζόμενες αιτίες, που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες

σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή

νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και

θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων, δεν υπέδειξε διαφορά στο

ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης, σε

σχέση με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε αθροιστικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146) και όταν

αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες

μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την

αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις

ομάδες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, υπερέβαινε

αριθμητικά το ποσοστό των ομάδων υπό θεραπεία με

υδροχλωρική δονεπεζίλη.

4.5.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες

μορφές αλληλεπιδράσεων

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της δεν

αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης,

σιμετιδίνης ή διγοξίνης στον άνθρωπο. Ο μεταβολισμός της

υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη

χορήγηση σιμετιδίνης ή διγοξίνης. Μελέτες

in vitro

έχουν δείξει

ότι στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα

3Α4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρότερο βαθμό τα

ισοένζυμα 2D6. Μελέτες αλληλεπιδράσεων που

πραγματοποιήθηκαν

in vitro

δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η

κινιδίνη, ουσίες-αναστολείς των CYP 3Α4 και 2D6 αντίστοιχα,

αναστέλλουν τον μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτές

και άλλες ουσίες-αναστολείς του CYP 3Α4, όπως η ιτρακοναζόλη

και η ερυθρομυκίνη, καθώς και αναστολείς του CYP2D6, όπως η

φλουοξετίνη, μπορούν να αναστείλουν το μεταβολισμό της

δονεπεζίλης. Σε μία μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη

αύξησε τη μέση συγκέντρωση της δονεπεζίλης περίπου κατά 30

%. Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυντοϊνη, η

καρβαμεζαπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα

επίπεδα της δονεπεζίλης. Μια και το μέγεθος ενός ανασταλτικού

ή επαγωγικού αποτελέσματος δεν είναι γνωστό, τέτοιοι

συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με

φάρμακα που έχουν

αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργικής

δράσης σε ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα,

όπως σουκινυλοχολίνη και άλλους αναστολείς της νευρομυϊκής

σύναψης ή χολινεργικούς αγωνιστές ή βήτα αναστολείς, που

έχουν επίδραση στην καρδιακή αγωγιμότητα.

4.6

Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της

δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα, δεν έχουν

παρουσιάσει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει περί- και

μεταγεννητική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά

δεδομένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους

ανθρώπους είναι άγνωστος. Το NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο

διάλυμα

δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της

κύησης, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο.

Γαλουχία: Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων.

Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται

στο ανθρώπινο γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες

μητέρες. Κατά συνέπεια η δονεπεζίλη δεν πρέπει να

χρησιμοποιείται από τη θηλάζουσα μητέρα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανών

Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα

οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της ικανότητας οδήγησης

ή χειρισμού μηχανών. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να

προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν

ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράποντας ιατρός θα

πρέπει να εκτιμά ανά τακτά διαστήματα την ικανότητα των

ασθενών που βρίσκονται υπό θεραπεία με δονεπεζίλη, να

συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκες μηχανές.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια, μυϊκές

κράμπες, κόπωση,

ναυτία, εμετός και αϋπνία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερες από

μία μεμονωμένες

περιπτώσεις, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα

και ανάλογα με τη

συχνότητα εμφάνισης τους σε: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές

(≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1000, <1/100), σπάνιες

(≥1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000) και μη γνωστές

(δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οργανικό

σύστημα

Πολύ

Συχνές

Συχνές Όχι

συχνές

Σπάνιες Πολύ

Σπάνιες

Λοιμώξεις

και

παρασιτώσει

Κοινό

κρυολόγημα

Διαταραχές

του

μεταβολισμο

ύ και

της θρέψης

Ανορεξία

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Ψευδαισθήσει

ς**

Διέγερση**

Επιθετική

συμπεριφορά*

Διαταραχές

του

νευρικού

Συγκοπή*

Ζάλη

Αϋπνία

Σπασμοί* Εξωπυραμι-

δικά

συμπτώματ

Κακόηθες

Νευροληπ

τικό

συστήματος α Σύνδρομο

Καρδιακές

διαταραχές

Βραδυκαρδί

Φλεβοκομβ

ο-κολπικός

αποκλεισμό

ς,

Κολποκοιλι

α-κός

αποκλεισμό

Γαστρεντερι

κές

διαταραχές

Διάρροια,

Ναυτία

Έμετος,

Κοιλιακές

διαταραχές

Γαστρεντερ

ική

αιμορραγία,

Γαστρικό

και

Δωδεκαδακ

τυ-λικό

έλκος

Διαταραχές

του

ήπατος και

των

χοληφόρων

Ηπατική

Δυσλειτουρ

-γία,

συμπεριλα-

μβανομένης

της

ηπατίτιδας*

Διαταραχές

του

δέρματος

και του

υποδόριου

ιστού

Εξάνθημα,

Κνησμός

Διαταραχές

μυοσκελετικ

ού

συστήματος,

συνδετικού

ιστού

και οστών

Μυϊκές

κράμπες

Διαταραχές

των

νεφρών και

των

ουροφόρων

Ακράτεια

ούρων

οδών

Γενικές

διαταραχές

και

καταστάσεις

της

οδού

χορήγησης

Κεφαλαλγί

Κόπωση,

Άλγος

Παρακλινικέ

εξετάσεις

Μικρή

αύξηση

της

συγκέντρω

σης

της μυϊκής

κινάσης

της

κρεατίνης

στον

ορό

Κακώσεις

και

δηλητηριάσε

ις

Ατύχημα

* Όταν ελέγχεται η περίπτωση συγκοπτικού επεισοδίου ή

σπασμών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού

αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων (βλέπε

παράγραφο 4.4.)

**Περιστατικά ψευδαισθήσεων, διέγερσης και επιθετικής

συμπεριφοράς, που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση

της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

***Σε περιπτώσεις εμφάνισης ανεξήγητων ηπατικών διαταραχών

πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά

από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού

προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση

της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων,

Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21

32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπολογισθείσα μέση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής

δονεπεζίλης μετά από

χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι

τα 45 και τα 32mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές

μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των

10 mg την ημέρα. Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής

διέγερσης, παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιελάμβαναν μειωμένη

αυτόματη κινητικότητα, πρηνή θέση, ασταθή βηματισμό,

δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, καταστολή της αναπνευστικής

λειτουργίας, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις και

μείωση της επιφανειακής θερμοκρασίας σώματος.

Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να

οδηγήσει σε χολινεργική κρίση, που χαρακτηρίζεται από σοβαρή

ναυτία, εμετό, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση,

αναπνευστική καταστολή, κατέρρειψη και σπασμούς. Αυξανόμενη

μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο

εάν προσβληθούν οι αναπνευστικοί μυς.

Όπως σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, πρέπει να

εφαρμοστούν γενικά μέτρα υποστήριξης. Τριτοταγή

αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν

σαν αντίδοτα σε περίπτωση υπερδοσολογίας με NEPEZIL

1mg/ml πόσιμο διάλυμα. Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση

θειικής ατροπίνης με τιτλοποίηση της δόσης μέχρι να επιτευχθεί

το επιθυμητό αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1,0 με 2,0mg IV

και ακολουθούν δόσεις που βασίζονται στην κλινική

ανταπόκριση. Μη τυπικές ανταποκρίσεις στην πίεση του αίματος

και στην καρδιακή συχνότητα έχουν αναφερθεί με άλλα

χολινεργικά φάρμακα όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή

αντιχολινεργικά, όπως glycopyrrolate. Δεν είναι γνωστό εάν η

υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να

απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή

αιμοδιήθηση).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φάρμακα κατά της άνοιας,

αντιχολινεστεράση, κωδικός ATC: N06DA02.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος

αναστολέας της

ακετυλοχολινεστεράσης, που αποτελεί την κύρια χολινεστεράση

στον εγκέφαλο. Η

υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι

in vitro

περισσότερο από 1000

φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύμου από τη

βουτυρυλχολινεστεράση, ένα ένζυμο που υπάρχει κυρίως εκτός

του Κ.Ν.Σ.

Άνοια Alzheimer

Σε ασθενείς με άνοια Alzheimer που έλαβαν μέρος σε κλινικές

δοκιμές, η χορήγηση εφ’άπαξ ημερήσιων δόσεων των 5mg ή 10mg

υδροχλωρικής δονεπεζίλης πόσιμο διάλυμα 1mg/ml είχε σαν

αποτέλεσμα την αναστολή της δραστικότητας της

ακετυλοχολινεστεράσης (στις μεμβράνες των ερυθροκυττάρων)

σε σταθεροποιημένα επίπεδα, που ήταν ίση προς 63,6% και 77,3%

αντίστοιχα, όταν μετρήθηκε μετά τη χορήγηση των δόσεων. Η

προκαλούμενη από την υδροχλωρική δονεπεζίλη, αναστολή της

ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα έχει

αποδειχτεί ότι σχετίζεται με μεταβολές στην ADAS-cog, μία

ευαίσθητη κλίμακα που εξετάζει εκλεκτικά κάποιες πλευρές της

γνωστικής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής

δονεπεζίλης να τροποποιεί την πορεία της υποκείμενης

νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, η

υδροχλωρική δονεπεζίλη πόσιμο διάλυμα 1mg/ml δεν μπορεί να

θεωρηθεί ότι έχει κάποιο αποτέλεσμα επί της εξέλιξης της

ασθένειας.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της άνοιας Alzheimer με

υδροχλωρική δονεπεζίλη πόσιμο διάλυμα 1mg/ml έχει μελετηθεί

σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, δύο

μελέτες διάρκειας 6 μηνών και δύο μελέτες διάρκειας ενός έτους.

Έγινε ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών εξάμηνης

θεραπείας με δονεπεζίλη χρησιμοποιώντας συνδυασμό τριών

κριτηρίων αποτελεσματικότητας: της ADAS-cog (κλίμακα της

γνωστικής λειτουργίας), της CIBIC (κριτήριο της συνολικής

λειτουργικότητας), και την Υποκλίμακα ADL της Κλίμακας

Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας (κριτήριο ικανότητας σε

θέματα κοινωνικά, οικιακά, προσωπικού ενδιαφέροντος καθώς

και προσωπικής φροντίδας).

Οι ασθενείς που εκπλήρωσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως

ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία:

Ανταπόκριση = Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθμών στην κλίμακα

ADAS-cog

Μη επιδείνωση στη CIBIC

Μη επιδείνωση στην Υποκλίμακα ADL της Κλίμακας Κλινικής

Σταδιοποίησης της Άνοιας

% Ανταπόκριση

Σύνολο Πληθυσμός που

Προγραμματισμένω

Ασθενών για

Θεραπεία

(ΙΤΤ analysis)

αξιολογήθηκε

n=365

n=352

Placebo

Group

10% 10%

Donepezil Hydrochloride

5-mg

Group

18%* 18%*

Donepezil Hydrochloride

10-mg Group

21%* 22%**

* p<0,05

** p<0,01

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη πόσιμο διάλυμα 1mg/ml προκάλεσε μία

δοσοεξαρτώμενη στατιστικά σημαντική αύξηση στο ποσοστό των

ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση

: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα

επιτυγχάνονται περίπου 3-4 ώρες μετά την από του στόματος

χορήγηση. Η συγκέντρωση στο πλάσμα και η AUC αυξάνονται

ανάλογα με τη δόση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της

κατανομής του φαρμάκου στον οργανισμό είναι περίπου 70 ώρες,

κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφ’άπαξ ημερήσιων

δόσεων οδηγεί βαθμιαία σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Κατά

προσέγγιση, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός

3 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μετά την επίτευξη

της, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο

πλάσμα και η σχετική φαρμακοδυναμική της δραστηριότητα

παρουσιάζουν πολύ μικρή διαφοροποίηση κατά τη διάρκεια της

ημέρας.

Η χορήγηση του πόσιμου διαλύματος δονεπεζίλης 1mg/ml με την

τροφή μειώνει το ρυθμό αλλά όχι την έκταση απορρόφησης της

δονεπεζίλης. Η συγχορήγηση ενός πλούσιου σε λιπαρά γεύματος

με μία δόση 10mg μείωσε την Cmax κατά 17% και καθυστέρησε

την Tmax από περίπου 1 ώρα, αλλά δεν είχε καμία επίδραση επί

της AUC

0-72

. Η χορήγηση του φαρμάκου με την τροφή δεν έχει

επομένως καμία επίδραση στο μέσο όρο των συγκεντρώσεων

σταθερής κατάστασης στο πλάσμα.

Κατανομή

: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσμεύεται σε ποσοστό

περίπου 95% με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Δεν είναι γνωστός

ο βαθμός δέσμευσης του ενεργού μεταβολίτη 6-Ο-

απομεθυλιωμένη δονεπεζίλη με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Η

κατανομή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους

σωματικούς ιστούς δεν έχει μελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε μία

μελέτη με αντικείμενο τη συνολική κατανομή του φαρμάκου στο

σώμα (“mass balance”) που έγινε σε υγιείς αρένες εθελοντές, 240

ώρες μετά τη χορήγηση απλής δόσης 5mg 14C-ραδιοσημασμένης

υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της ραδιοσημασμένης

ποσότητας παρέμενε στον οργανισμό. Το γεγονός αυτό

υποδεικνύει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες

της μπορούν να παραμείνουν στον οργανισμό για περισσότερο

από 10 ημέρες.

Μεταβολισμός/Απέκκριση

: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη

απεκκρίνεται αφ’ενός μεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφ’ετέρου δε

μεταβολίζεται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 σε

διάφορους μεταβολίτες, εκ των οποίων ορισμένοι δεν έχουν

ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης 5mg 14C-

ραδιοσημασμένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενεργή

δραστηριότητα στο πλάσμα, σαν ποσοστό της χορηγούμενης

δόσης, οφείλεται κυρίως στην αναλλοίωτη υδροχλωρική

δονεπεζίλη (30%), στην 6-Ο-απομεθυλιωμένη δονεπεζίλη (11% - ο

μόνος μεταβολίτης που επιδεικνύει παρόμοια δράση με την

υδροχλωρική δονεπεζίλη), στο donepezil-cis-N-oxide (9%), στην 5-

Ο-απομεθυλιωμένη δονεπεζίλη (7%) και στο συνεζευγμένο

γλυκουρονίδιο της 5-Ο-απομεθυλιωμένης δονεπεζίλης (3%).

Ποσοστό 57% περίπου της ολικής ραδιενεργού δόσης

απομακρύνθηκε μέσω των ούρων (17% ως αναλλοίωτη

δονεπεζίλη) και 14,5% απομακρύνθηκε μέσω των κοπράνων,

υποδεικνύοντας ότι ο βιομεταβολισμός και η απέκκριση δια των

ούρων είναι οι κύριες απεκκριτικές οδοί. Δεν υπάρχουν ενδείξεις

εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας της υδροχλωρικής

δονεπεζίλης και/ή των μεταβολιτών της.

Ο χρόνος ημιζωής της δονεπεζίλης στο πλάσμα είναι περίπου 70

ώρες.

Το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη ιστορικού καπνίσματος δεν έχουν

κλινικώς σημαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της

υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα. Η φαρμακοκινητική της

δονεπεζίλης δεν έχει μελετηθεί επίσημα σε υγιή ηλικιωμένα

άτομα ή ασθενείς με Alzheimer ή σε ασθενείς με αγγειακή άνοια.

Ωστόσο, η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα των ασθενών ήταν

παρόμοια σε μεγάλο βαθμό με τη μέση συγκέντρωση στο πλάσμα

των νεαρών υγιών εθελοντών.

Ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια

εμφάνισαν αυξημένες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης στη

σταθεροποιημένη κατάσταση, αύξηση της μέσης AUC κατά 48%

και της μέσης Cmax κατά 39% (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Εκτεταμένοι έλεγχοι σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η δονεπεζίλη

έχει ελάχιστες

επιδράσεις εκτός από την επιθυμητή φαρμακολογική δράση της,

που είναι σύμφωνη με το ρόλο της ως χολινεργικός διεγέρτης

(βλέπε παράγραφο 4.9).

Η δονεπεζίλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος σε δοκιμασίες

μετάλλαξης με βακτηριακά κύτταρα ή κύτταρα θηλαστικών.

Θραύση χρωματοσωμάτων

in vitro

παρουσιάστηκε σε κάποιο

βαθμό, σε συγκεντρώσεις εμφανώς τοξικές για τα κύτταρα και

περισσότερο από 3000 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις

στη σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα. Δεν παρατηρήθηκε

θραύση χρωματοσωμάτων ή άλλες γονιδιοτοξικές επιδράσεις στο

μοντέλο μελέτης μικροπυρήνων κυττάρων ποντικών

in vivo

Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης που πραγματοποιήθηκαν

σε αρουραίους και σε ποντίκια, δεν έδειξαν πιθανή ογκογόνο

δράση.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καμία επίδραση επί της

γονιμότητας σε αρουραίους και δεν παρουσίασε τερατογόνο

δράση σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά είχε μία μικρή επίδραση

στον αριθμό των θνησιγενών εμβρύων και των νεογνών που

επιβίωσαν, όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους, σε δόσεις

50 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης (βλέπε παράγραφο

4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Sorbitol solution (E420)

hydroxyethylcellulose

Sodium benzoate (E211)

Methyl parahydroxybenzoate (E218)

Propylene glycol (E1520)

Sodium metabisulfite (E223)

Strawberry flavour

HCL sol 10%

Purified water

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

Κλειστή φιάλη: 2 χρόνια

Μετά το άνοιγμα της φιάλης, πρέπει να χρησιμοποιείται μέσα σε

2 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του

προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες

θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί που περιέχει γυάλινη τύπου ΙΙΙ σκουρόχρωμη φιάλη με όγκο

πλήρωσης 150 ml, κατάλληλη για φαρμακευτικά διαλύματα, που

περιέχει 150ml πόσιμου διαλύματος. Ένα HDPE βιδωτό πώμα

ασφαλείας για παιδιά με κάλυμμα LDPE αποτελεί μέρος της

αρχικής συσκευασίας.

Παρέχεται επίσης ένα CE δοσιμετρικό κουτάλι των 10ml από

polystyrene με ενδιάμεσες διαβαθμίσεις των 5 και 10 ml.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < και άλλος

χειρισμός>

Το δοσιμετρικό κουτάλι πρέπει να ξεπλένεται με νερό μετά τη

χρήση και να αφήνεται να στεγνώσει.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει

να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες

σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε., Οδός Τατοΐου, 18ο χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών

Λαμίας, 146 71 Νέα

Ερυθραία, Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ

ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ