SPC :
IMIPENEM+CILASTATIN/KABI PD.SOL.INF (500MG+500MG)/VIAL BTx10 VIALSx20ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Σελίδα 1 17από
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg, κόνις για διάλυμα προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Imipenem / Cilastatin Kabi 500 mg /500 mg , κόνις για διάλυμα προς έγχυση
Κάθε φιαλίδιο/φιάλη περιέχει μονοϋδρική ιμιπενέμη ισοδύναμη με 500mg
άνυδρης ιμιπενέμης και νατριούχο σιλαστατίνη ισοδύναμη με 500mg
σιλαστατίνης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση
Κάθε φιαλίδιο/φιάλη περιέχει διττανθρακικό νάτριο ισοδύναμο με
περίπου 1.6mEq νατρίου (περίπου 37,5 mg)
, . 6.1.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκόνη για διάλυμα προς έγχυση
Λευκή έως υπόλευκη ή υποκίτρινη σκόνη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Imipenem/Cilastatin Kabi ενδείκνυται στην θεραπεία των παρακάτω
λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 1 έτους και άνω (δείτε την
παράγραφο 4.4 και 5.1):
επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις
βαριάς μορφής πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της
νοσοκομειακής και της πνευμονίας σχετιζόμενης με τη χρήση
αναπνευστήρα
λοιμώξεις περιγεννητικές και μετά τον τοκετό
επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών
επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών ιστών.
Το Imipenem/Cilastatin Kabi μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση
ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό για τον οποίο υπάρχει η υπόνοια
ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.
Θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία η οποία συμβαίνει σε συσχέτιση ή
υποψία συσχέτισης με οποιαδήποτε από τις λοιμώξεις που αναγράφονται
ανωτέρω.
Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες για την
ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.
Σελίδα 2 17από
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
μ Η συνιστώ ενη δοσολογία για το Imipenem/Cilastatin αντιπροσωπεύει την
μ μ / .ποσότητα της ι ιπενέ ης σιλαστατίνης που πρόκειται να χορηγηθεί
μ Η η ερήσια δόση του Imipenem/Cilastatin Kabi θα πρέπει να βασίζεται στον
μ μ μ τύπο της λοί ωξης και δίδεται σε ίσες διηρη ένες δόσεις ε βάση την
μ ( ) ( ) εξέταση του βαθ ού ευαισθησίας του ων παθογόνου ων και τη νεφρική
( 4.4 5.1).λειτουργία του ασθενούς βλέπε επίσης παράγραφο και
Ενήλικες και έφηβοι
:
Για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης>-90 ml/min), το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι:
500mg/500mg κάθε 6 ώρες Ή
1000 mg/ 1000mg κάθε 8 ώρες Ή κάθε 6 ώρες
Επί υπόψιας ή αποδεδειγμένων λοιμώξεων προκαλούμενων από λιγότερα
ευαίσθητα είδη βακτηρίων (όπως Pseudomonas
aeruginosa) και πολύ σοβαρών
λοιμώξεων (πχ. σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό) συνιστάται να
χορηγείται θεραπεία με 1000 mg/1000mg χορηγούμενα κάθε 6 ώρες.
Μείωση της δόσης είναι απαραίτητη όταν:
η κάθαρση της κρεατινίνης είναι ≤90 ml/min
(βλέπε Πίνακα 1)
Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει 4000
mg/4000 mg ημερησίως.
Νεφρική διαταραχή
Για τον καθορισμό της μειωμένης δόσης για ενήλικες με επηρεασμένη
νεφρική λειτουργία:
1. Πρέπει να επιλέγεται η συνολική ημερήσια δόση (π.χ 2000/2000,
3000/3000 ή 4000/4000 mg) που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε
ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
2. Από τον πίνακα 1 επιλέγεται το κατάλληλο μειωμένο δοσολογικό
σχήμα σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης του ασθενούς. (Για
τους χρόνους έγχυσης βλέπε Μέθοδος χορήγησης).
Πίνακας 1:
Η Κάθαρση
Κρεατινίνης
(mL/min) είναι:
Εάν Η
ΣΥΝΟΛΙΚΗ
ΗΜΕΡΗΣΙΑ
ΔΟΣΗ είναι:
2000 mg/ μη έρα
Εάν Η
ΣΥΝΟΛΙΚΗ
ΗΜΕΡΗΣΙΑ
ΔΟΣΗ είναι:
3000 mg/ μη έρα
Εάν Η
ΣΥΝΟΛΙΚΗ
ΗΜΕΡΗΣΙΑ
ΔΟΣΗ είναι:
4000 mg/
μη έρα
≥90
(φυσιολογικές
τιμές)
500
κάθε 6 ώρες
1000
κάθε 8 ώρες
1000
κάθε 6 ώρες
Μειωμένη δόση (mg) για ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία:
Σελίδα 3 17από
<90 - ≥60
400
κάθε 6 ώρες
500
κάθε 6 ώρες
750
κάθε 8 ώρες
<60 - ≥30
300
κάθε 6 ώρες
500
κάθε 8 ώρες
500
κάθε 6 ώρες
<30 - ≥15
200
κάθε 6 ώρες
500
κάθε 12 ώρες
500
κάθε 12 ώρες
Ασθενείς με μία κάθαρση κρεατινίνης <15 ml / min
Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν Imipenem/Cilastatin Kabi
εκτός αν τεθούν σε αιμοκάθαρση εντός 48 ωρών.
Ασθενείς σε αιμοκάθαρση
Όταν θεραπεύετε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/minοι οποίοι
ευρίσκονται υπό αιμοκάθαρση χρησιμοποιείστε τη συνιστώμενη δόση για
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης από 15 εως 29 ml/min (βλέπε πίνακα 1).
Τόσο η ιμιπενέμη όσο και η σιλαστατίνη απομακρύνονται από την
κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Ο ασθενής
θα πρέπει να λαμβάνει το Imipenem/Cilastatin Kabi μετά την αιμοκάθαρση και
σε μεσοδιαστήματα 12 ωρών με το χρόνο να μετράει από το πέρας της
συγκεκριμένης συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Οι ασθενείς που υποβάλλονται
σε αιμοκάθαρση, ιδιαίτερα αυτοί με υποκείμενη δόση του κεντρικού
νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) θα πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά. Για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση το Imipenem/Cilastatin Kabi
συνιστάται μόνο όταν το όφελος υπερκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο
επιληπτικών κρίσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα μέχρι στιγμής δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συνιστάται η χρήση
του Imipenem/Cilastatin Kabi σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ανεπάρκεια
ηπατικής λειτουργίας (βλ παράγραφο 5.2)
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας ≥1 έτους
Για παιδιατρικούς πληθυσμούς ηλικίας ≥ 1 έτους η συνιστώμενη δόση
είναι 15/15 ή 25/25 mg/kg/δόση χορηγούμενη κάθε 6 ώρες.
Σε λοιμώξεις όπου υπάρχει υποψία ή είναι αποδεδειγμένα προκαλούμενες
από λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (όπως Pseudomonas
aeruginosa) και
σε πολύ σοβαρές λοιμώξεις (π.χ σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με
πυρετό) συνιστάται να χορηγείται θεραπεία με 25/25 mg/kg χορηγούμενα
κάθε 6 ώρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας< 1 έτους
Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συστήνεται η χορήγηση σε
παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.
Παιδιατρικός πληθυσμός με νεφρική ανεπάρκεια
Σελίδα 4 17από
Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συστήνεται η χορήγηση σε
παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού>2
mg/dl). Βλέπε παράγραφο 4.4.
Μέθοδος χορήγησης
Η Imipenem/Cilastatin Kabi θα πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί
περαιτέρω (βλέπε παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6) πριν τη χορήγηση. Κάθε
δόση ≤500mg/500mg θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε
διάστημα 20 έως 30 λεπτών. Κάθε δόση >500mg/500mg θα πρέπει να
εγχέεται σε διάστημα 40 έως 60 λεπτών. Σε ασθενείς που εμφανίζουν
ναυτία κατά τη διάρκεια της έγχυσης, θα πρέπει να χαμηλώνει ο ρυθμός
της έγχυσης.
4.3 Αντενδείξεις
.Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε άλλο αντιβακτηριακό παράγοντα
μ τύπου καρβαπενέ ης
μ ( . ,Βαρειάς ορφής υπερευαισθησία π χ αναφυλακτική αντίδραση
μ , μ ) βαριάς ορφής δερ ατική αντίδραση σε οποιοδήποτε άλλο τύπο
- μ ( . βήτα λακτα ικού αντιβακτηριακού παράγοντα π χ πενικιλίνες ή
).κεφαλοσπορίνες
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά
Για την επιλογή της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης για τη θεραπεία ενός
συγκεκριμένου ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η
καταλληλότητα της χρήσης ενός αντιβακτηριακού παράγοντα τύπου
καρβαπενέμης με βάση παράγοντες όπως η βαρύτητα της λοίμωξης, ο
επιπολασμός της αντίστασης σε άλλους κατάλληλους αντιβακτηριακούς
παράγοντες και ο κίνδυνος επιλογής για ανθεκτικά στις καρβαπενέμες
βακτήρια.
Υπερευαισθησία
Έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις
υπερευαισθησίας (αναφυλακτικές) σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία
με βήτα-λακτάμες. Οι αντιδράσεις αυτές είναι πιο πιθανό να συμβούν σε
ασθενείς με ιστορικό ευαισθησίας σε πολλαπλά αλλεργιογόνα. Πριν την
έναρξη της θεραπείας με Imipenem/Cilastatin Kabi, θα πρέπει να διερευνάται
προσεκτικά το θέμα της ύπαρξης προηγούμενων αντιδράσεων
υπερευαισθησίας σε καρβαπενέμες, πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, άλλες
βήτα-λακτάμες και άλλα αλλεργιογόνα (βλέπε παράγραφο 4.3). Εαν
συμβεί μια αλλεργική αντίδραση λόγω του Imipenem/Cilastatin Kabi διακόψτε
τη θεραπεία αμέσως. Οι βαρειάς μορφής αναφυλακτικές
αντιδράσεις απαιτούν άμεση επείγουσα θεραπεία.
Ηπατικά
Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη λόγω του κινδύνου
Σελίδα 5 17από
ηπατικής τοξικότητας (όπως αύξηση των τρανσαμινασών, ηπατική
ανεπάρκεια και κεραυνοβόλος ηπατίτιδα).
Χρήση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσες
ηπατικές διαταραχές θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική
λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη.
Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2)
Αιματολογικά
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη μπορεί να
διαπιστωθεί θετική άμεση ή έμμεση δοκιμασία Coombs.
Αντιβακτηριακό φάσμα
Το αντιβακτηριακό φάσμα της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης θα πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη ιδιαίτερα επί απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων
πριν τη εφαρμογή οποιασδήποτε εμπειρικής θεραπείας. Επιπρόσθετα,
λόγω της περιορισμένης ευαισθησίας συγκεκριμένων παθογόνων που
σχετίζονται με π.χ βακτηριακές λοιμώξεις, δέρματος και μαλακών ιστών
στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή. Η
χρήση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης δεν είναι κατάλληλη για την
θεραπεία αυτών των τύπων λοιμώξεων εκτός αν έχει ήδη ταυτοποιηθεί το
παθογόνο και είναι γνωστή η ευαισθησία του ή υπάρχει πολύ υψηλή
υποψία ότι το πιο πιθανό παθογόνο(α) θα είναι κατάλληλο(α) για
θεραπεία. Η συγχορήγηση ενός κατάλληλου αντι-MRSA παράγοντα μπορεί
να ενδείκνυται όταν υπάρχει υποψία λοιμώξεων με MRSA ή έχει
αποδειχθεί η εμπλοκή τους στις εγκεκριμένες ενδείξεις.
Η συγχορήγηση μιας αμινογλυκοσίδης μπορεί να ενδείκνυται όταν
υπάρχει η υποψία λοιμώξεων με Pseudomonas
aeruginosa ή έχει αποδειχθεί η
εμπλοκή της στις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλέπε παράγραφο 4.1).
Αλληλεπίδραση με βαλπροϊκό οξύ
Η συγχορήγηση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και βαλπροϊκού
οξέος/βαλπροϊκού νατρίου δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5)
Clostridium difficile
Έχει αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόμενη με τα αντιβιοτικά και
ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα με την ιμιπενέμη/σιλαστατίνη όπως και με
σχεδόν όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες και η βαρύτητα της
μπορεί να ποικίλει από ήπια εως απειλητική για τη ζωή. Είναι σημαντικό
να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς
που εμφανίζουν διάρροια
Κατά τη διάρκεια της η μετά τη χρήση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλέπε
παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της
θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη και της χορήγησης ειδικής
θεραπείας για το Clostridium
difficile. Δεν θα πρέπει να χορηγούνται
φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλουν την περισταλτικότητα.
Μηνιγγιτίδα
Το Imipenem/Cilastatin Kabi δεν συνιστάται για τη θεραπεία της
μηνιγγίτιδας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ιμιπενέμη/σιλαστατίνη συσσωρεύεται σε ασθενείς με μειωμένη
νεφρική λειτουργία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ μπορεί να
Σελίδα 6 17από
συμβούν εάν η δόση δεν προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία, βλέπε
παράγραφο 4.2 και 4.4 "Κεντρικό νευρικό σύστημα" σε αυτή την ενότητα.
Κεντρικό νευρικό σύστημα :
Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ όπως μυοκλονική
δραστηριότητα, συγχυτικές καταστάσεις ή επιληπτικές κρίσεις,
ιδιαίτερα όταν έχει γίνει υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων με βάση
τη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος. Αυτές οι ανεπιθύμητες
ενέργειες έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς με διαταραχές του
ΚΝΣ (π.χ εγκεφαλικές βλάβες, ή ιστορικό επιληπτικών κρίσεων) και/ή
επηρεασμένη νεφρική λειτουργία στους οποίους θα μπορούσε να συμβεί
συσσώρευση των χορηγούμενων ουσιών. Για το λόγο αυτό, ιδιαίτερα
στους συγκεκριμένους ασθενείς, είναι επιτακτική η συμμόρφωση με τα
συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα (βλέπε παράγραφο 4.2). Η
αντιεπιληπτική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται σε ασθενείς με γνωστή
επιληπτική διαταραχή.
Θα πρέπει να υπάρχει ιδιαίτερη εγρήγορση όσον αφορά νευρολογικά
συμπτώματα ή επιληπτικές κρίσεις σε παιδιά με γνωστούς παράγοντες
κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις ή που λαμβάνουν ταυτόγχρονα
θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την οδό εκδήλωσης
επιληπτικών κρίσεων.
Εάν εμφανιστούν εστιακός τρόμος, μυοκλονία ή επιληπτικές κρίσεις, -ο
ασθενής θα πρέπει να εκτιμάται νευρολογικά και να τίθεται σε
αντιεπιληπτική αγωγή αν δεν λαμβάνει ήδη. Εάν τα συμπτώματα από το
ΚΝΣ επιμένουν, θα πρέπει να μειώνεται η δόση του Imipenem/Cilastatin Kabi
ή η ιμεπενέμη/σιλαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤15 ml/min δεν θα πρέπει να
λαμβάνουν Imipenem/Cilastatin Kabi εκτός εαν τεθούν σε αιμοκάθαρση εντός
48 ωρών. Για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, το Imipenem/Cilastatin Kabi
συνιστάται μόνον όταν το ώφελος υπερκαλύπτει το δυνητικό κίνδυνο
των επιληπτικών κρίσεων (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συσταθεί χορήγηση του
Imipenem/Cilastatin Kabi σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους ή παιδιατρικούς
ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού>2 mg/dl).
Βλέπε επίσης παραπάνω στην παράγραφο Κεντρικό νευρικό σύστημα.
Το Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg περιέχει 1,6m Eq (37,5 mg)
νατρίου ανά φιαλίδιο/φιάλη στο οποίο θα πρέπει να ληφθεί υπόψη από
ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα περιορισμού του νατρίου.
4.5 μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και
μ άλλες ορφές αλληλεπίδρασης
Έχει αναφερθεί γενικευμένη επιληπτική κρίση σε ασθενείς που έλαβαν
ganciclovir και imipenem/cilastatin. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν
πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα εκτός εάν το δυνητικό όφελος
υπερβαίνει τους κινδύνους.
Σελίδα 7 17από
Έχουν αναφερθεί μειώσεις των επιπέδων βαλπροϊκού οξέος που μπορεί
να πέσουν κάτω από το θεραπευτικό εύρος, όταν το βαλπροϊκό
συγχορηγήθηκε με καρβαπενέμες. Τα κατώτατα επίπεδα βαλπροϊκού
μπορεί να οδηγήσουν σε ανεπαρκή έλεγχο της επιληπτικής κρίσης. Για το
λόγο αυτό, η ταυτόγχρονη χορήγηση ιμιπενέμης και βαλπροϊκού
οξέος/βαλπροϊκού νατρίου δεν συνιστάται και θα πρέπει να εξεταστούν
εναλλακτικές αντιβακτηριακές αντι-επιληπτικές θεραπείες (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Από του στόματος αντιπηκτικά
Ταυτόγχρονη χορήγηση αντιβιοτικών με βαρφαρίνη μπορεί να αυξήσει τις
αντιπηκτικές της επιδράσεις.
Έχουν υπάρξει πολλές αναφορές αυξήσεων των αντιπηκτικών δράσεων
από του στόματος αντιπηκτικών, περιλαμβανομένης της βαρφαρίνης σε
ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως αντιβακτηριακούς παράγοντες. Ο
κίνδυνος μπορεί να ποικίλει ανάλογα με την υποκείμενη λοίμωξη, την
ηλικία και τη γενική κατάσταση του ασθενούς, έτσι ώστε να είναι
δύσκολο να εκτιμηθεί η συμβολή του αντιβιοτικού στην αύξηση του INR
(international normalized ratio). Συνιστάται να παρακολουθείται το INR συχνά,
κατά την διάρκεια και για λίγο μετά τη συγχορήγηση αντιβιοτικών με
από του στόματος αντιπηκτικούς παράγοντες.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και της
προβενεσίδης είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστες αυξήσεις στα επίπεδα
ιμιπενέμης στο πλάσμα και στο χρόνο ημίσειας ζωής της ιμιπενέμης. Η
ανάκτηση στα ούρα ενεργού (μη μεταβολισθείσας) ιμιπενέμης μειώθηκε
σε περίπου 60% της δόσης όταν η ιμιπενέμη/σιλαστατίνη χορηγήθηκε με
προβενεσίδη. Η σύγχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και
προβενεσίδης, διπλασιάσε τα επίπεδα στο πλάσμα και το χρόνο ημίσειας
ζωής της σιλαστατίνης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στην ανάκτηση της
σιλαστατίνης στα ούρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της
ιμιπενέμης/ σιλαστατίνης σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε έγκυες πιθήκους έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα
(βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι
άγνωστος.
Θηλασμός
Η ιμιπενέμη και η σιλαστατίνη απεκκρίνονται στο γάλα της μητέρας σε
μικρές ποσότητες. Μικρή απορρόφηση του κάθε συστατικού συμβαίνει
μετά από του στομάτος χορήγηση. Γι’ αυτό το λόγο το ενδεχόμενο το
θηλάζον βρέφος να εκτεθεί σε σημαντικές ποσότητες θεωρείται απίθανο.
Αν η χρήση του Imipenem/Cilastatin Kabi κριθεί απαραίτητη, το όφελος του
Σελίδα 8 17από
μητρικού θηλασμού θα πρέπει να αξιολογηθεί σε σχέση με τον πιθανό
κίνδυνο για το παιδί.
μΓονι ότητα
Δ μ μ μ εν υπάρχουν διαθέσι α δεδο ένα σχετικά ε τις πιθανές επιδράσεις της
μ μ / μ θεραπείας της ι ιπενέ ης σιλαστατίνης στη γονι ότητα των αρσενικών ή
.των θηλυκών
4.7 μ Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού
μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες
ανεπιθύμητες ενέργειες (όπως παραισθησία, ζάλη, υπνηλία και ίλιγγος)
που συνδέονται με αυτό το προϊόν που μπορεί να επηρεάσουν την
ικανότητα ορισμένων ασθενών να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές
(βλέπε παράγραφο 4.8).
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
Σε κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν 1.723 ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη ενδοφλεβίως οι πιο συχνά
αναφερόμενες συστηματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που
αναφέρθηκαν τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία, ήταν
ναυτία (2,0%), διάρροια (1,8%) έμετος (1,5%), εξάνθημα (0,9%), πυρετός
(0,5%), υπόταση (0,4%), επιληπτικές κρίσεις (0,4%) (βλέπε παραγράφους
4.4), ζάλη (0,3%), κνησμός (0,3%), κνίδωση (0,2%),υπνηλία (0,2%).
Ομοίως οι πιο συχνά αναφερόμενες τοπικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις
ήταν φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα (3,1%), πόνος στο σημείο της ένεσης
(0,7%), ερύθημα στο σημείο της ένεσης (0,4%) και σκλήρυνση φλέβας
(0,2%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινάσων του ορού και της αλκαλικής
φωσφατάσης είναι επίσης συχνά αναφερόμενες.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές
μελέτες ή κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.
Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με κατηγορία
οργανικού συστήματος και συχνότητα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές
(≥1/100 εως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 εως <1/100), σπάνιες
(≥1/10000 εως < 1/1000), Πολύ σπάνιες (<1/10000) και μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθυμήτες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Κατηγορία
οργανικού
σύστηματος
Συχνότητα Επεισόδιο
Λοιμώξεις και
Παρασιτώσεις
Σπάνιες Ψευδομεμβρανώδης
κολίτις, καντιντίαση
Πολύ σπάνιες γαστρεντερίτιδα
Σελίδα 9 17από
Διαταραχές του
αίματος και λεμφικού
συστήματος
Συχνές ηωσινοφιλία
Όχι συχνές Πανκυτταροπενία,
ουδετεροπενία,
λευκοπενία,θρομβοπεν
ία, θρομβοκυττάρωση
Σπάνιες ακοκκιοκυτταραιμία
Πολύ σπάνιες Αιμολυτική αναιμία,
καταστολή μυελού
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Σπάνιες Αναφυλακτικές
αντιδράσεις
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Όχι συχνές Ψυχικές διαταραχές
συμπεριλαμβανομένων
των παραισθήσεων και
συγχυτικής
κατάστασης
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Όχι συχνές Επιληπτικές κρίσεις,
μυοκλονική
δραστηριοτητα, ζάλη,
υπνηλία
Σπάνιες Εγκεφαλοπάθεια,
παραισθησία, εστιακός
τρόμος, διαταραχές
της γεύσης
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Επιδείνωση της
μυασθενείας gravis,
κεφαλαλγία,
Διέγερση, δυσκινησία
Διαταραχές των ώτων
και του λαβυρίνθου
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
απώλεια ακοής
Ίλιγγος, εμβοές
Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες Κυάνωση, ταχυκαρδία,
αίσθημα παλμών
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Θρομβοφλεβίτιδα
Όχι συχνές Υπόταση
Πολύ σπάνιες Έξαψη
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Πολύ σπάνιες Δύσπνοια, υπαερισμός,
φαρυγγικό άλγος
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές Διάρροια, έμετος,
ναυτία
Ναυτία σχετιζόμενη με
το φάρμακο και/ή
έμετος φαίνεται να
συμβαίνουν συχνότερα
σε ασθενείς με
ακοκκιοκυτταραιμία
από ότι σε μη
ακοκκιοκυταραιμικούς
ασθενείς που έλαβαν
Σελίδα 10 17από
θεραπεία με
ιμιπενέμη/σιλαστατίνη
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Σπάνιες Ηπατική ανεπάρκεια,
ηπατίτις
Πολύ σπάνιες Κεραυνοβόλος
ηπατίτις
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Ερυθρότητα (π.χ
εξανθηματική)
Όχι συχνές Κνίδωση, κνησμός
Σπάνιες Τοξική επιδερμική
νεκρόλυση,
αγγειοοίδημα,
σύνδρομο Stevens-
Johnson, πολύμορφο
ερύθημα, απολεπιστική
δερματίτιδα
Πολύ σπάνιες Υπεριδρωσία, αλλαγές
στην υφή του δέρματος
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Πολύ σπάνιες Πολυαθραλγία, πόνος
θωρακικής μοίρας της
σπονδυλικής στήλης
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Σπάνιες Οξεία νεφρική
ανεπάρκεια,
ολιγουρία/ανουρία,
πολυουρία,
αποχρωματισμός των
ούρων (ακίνδυνο και
δεν πρέπει να
συγχέεται με
αιματουρία).
Ο ρόλος της
ιμιπενέμης/σιλαστατίν
ης σε αλλαγές της
νεφρικής λειτουργίας
είναι δύσκολο να
εκτιμηθεί, καθώς
υπήρχαν παράγοντες
που προδιαθέτουν σε
προνεφρική αζωθαιμία
ή σε διαταραχή της
νεφρικής λειτουργίας.
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συτήματος και του
μαστού
Πολύ σπάνιες Κνησμός αιδοίου
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Όχι συχνές πυρετός, τοπικός
πόνος και σκλήρυνση
στο σημείο της ένεσης,
ερύθημα στη θέση της
ένεσης
Σελίδα 11 17από
Πολύ σπάνια Δυσφορία στο θώρακα,
ασθένεια/αδυναμία
Παρακλινικές
εξετάσεις
Συχνές Αυξήσεις των
τρανσαμινάσων του
ορού, αυξήσεις της
αλκαλικής
φωσφατάσης του ορού
Όχι συχνές Θετική άμεση Coombs,
παρατεταμένος χρόνος
προθρομβίνης,
μειωμένη
αιμοσφαιρίνη,
αυξήσεις της
χολερυθρίνης του
ορού, αυξήσεις της
κρεατίνινης στον ορό,
αυξήσεις στο άζωτο
ουρίας αίματος
Παιδιατρικός πληθυσμός
(≥3 μηνών)
Στις μελέτες 178 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥3 μηνών, οι
αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με εκείνες που
αναφέρθηκαν για τους ενήλικες.
4.9 Υπερδοσολογία
μ μ μ μ μ μΤα συ πτώ ατα υπερδοσολογίας που πορεί να συ βούν είναι σύ φωνα ε
μ . μ μτο προφίλ των ανεπιθύ ητων ενεργειών Αυτές πορεί να περιλα βάνουν
, , μ , , μ , ,επιληπτικές κρίσεις σύγχυση τρό ο ναυτία έ ετο υπόταση
. Δ μβραδυκαρδία εν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για την αντι ετώπιση
μ υπερδοσολογίας ε Imipenem/Cilastatin Kabi
Το Imipenem-cilastatin sodium είναι αιμοδιαλυτή. Ωστόσο, η χρησιμότητα της
διαδικασίας αυτής κατά την υπερδοσολογία είναι άγνωστη.
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική
χρήση, καρβαπενέμες
κωδικός ATC: J01D H51
Μηχανισμός δράσης
Το Imipenem/Cilastatin Kabi αποτελείται από δυό συστατικά: ιμιπενέμη και
νατριούχο σιλαστατίνη σε αναλογία 1:1 κατά βάρος.
Η ιμιπενέμη που αναφέρεται επίσης ως Ν-formimidoyl-thienamycin είναι ένα
ημισυνθετικό παράγωγο της θειεναμυκίνης, της μητρικής ένωσης που
παράγεται από το νηματοειδές βακτήριο Streptomyces
cattleya
.
Σελίδα 12 17από
H ιμιπενέμη ασκεί τη βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας τη
σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος Gram-θετικών και Gram-
αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσης με πενικιλλίνο-δεσμευτικές
πρωτεΐνες (PBPs).
Η νατριούχος σιλαστατίνη είναι ένας ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος
και ειδικός αναστολέας της διϋδροπεπτιδάσης-Ι, του νεφρικού ενζύμου
που μεταβολίζει και αδρανοποιεί την ιμιπενέμη. Στερείται εγγενούς
αντιβακτηριακής δράσης και δεν επηρεάζει την αντιβακτηριακή δράση
της ιμιπενέμης.
Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική ( PK / PD ) συσχέτιση
Παρόμοια με άλλους βήτα-λακτάμης αντιμικροβιακούς παράγοντες, την
ώρα που οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης υπερβαίνουν την MIC (T>MIC) έχει
αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την καλύτερη αποτελεσματικότητα.
Μηχανισμός/οί Αντοχής
Η αντοχή στην ιμιπενέμη μπορεί να οφείλεται στα εξής:
Μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-
αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής των πορινών)
Η ιμιπενέμη μπορεί να απομακρυνθεί ενεργά από το κύτταρο με
αντλία εκροής.
Μειωμένη συγγένεια των PBPs με την ιμιπενέμη
Η ιμιπενέμη είναι σταθερή στην υδρόλυση από τις περισσότερες
βήτα-λακταμάσες συμπεριλαμβανομένων των πενικιλλινασών και
κεφαλοσπορινασών που παράγονται από gram-θετικά και gram-
αρνητικά, με εξαίρεση τις σχετικά σπάνιες β-λακταμάσες που
υδρολύουν καρβαπενέμες. Είδη ανθεκτικά σε άλλες καρβαπενέμες
πράγματι εκφράζουν συνήθως αντοχή και στην ιμιπενέμη. Δεν υπάρχει
διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της ιμιπενέμης και παραγόντων όπως
κινολόνες, αμινογλυκοσίδες, μακρολίδες και τετρακυκλίνες.
Όρια ευαισθησίας
Tα EUCAST MIC όρια ευαισθησίας για την ιμιπενέμη, για το διαχωρισμό
ευαίσθητων (S) από τα ανθεκτικά (R) παθογόνα, έχουν ως εξής (έκδοση 1,
1 27.4.2010):
Enterobacteriaceae
1
: S ≤ 2mg/l, R>8 mg/l
Pseudomonas spp.
2
:S≤ 4mg/l, R>8mg/l
Acinetobacter spp.: S≤ 2mg/l, R>8mg/l
Staphylococcus
spp.
3
: Με βάση την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη
Enterococcus spp.: S≤4mg/l, R>8mg/l
StreptococcusA
,
B
,
C
,
G
:
Η ευαισθησία σε β-λακτάμες του βήτα-
αιμολυτικού στρεπτόκοκκου ομάδων A, B, C και G εξάγεται από
την ευαισθησία στην πενικιλλίνη.
Streptococcus pneumoniae
4
: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l
Άλλοι streptococci
4
: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l
Haemophilus influenzae: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l
Moraxalla catarrhalis: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l
Σελίδα 13 17από
Neisseria
gonorrhoeae: Υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για το ότι η
Neisseria gonorrhoeae αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με
ιμιπενέμη.
Gram-θετικά αναερόβια:
S≤ 2mg/l, R> 8mg/l
Gram-αρνητικά ανερόβια: :
S≤ 2mg/l, R> 8mg/l
Όρια ευασθησίας μη σχετιζόμενα με τα βακτηριακά είδη
5
:
1
Είδη
Proteas
και
Morganella
θεωρούνται πτωχοί στόχοι για την ιμιπενέμη
.
2
Τα όρια ευαισθησίας για την Pseudomonas σχετίζονται με αυξημένη
συχνότητα θεραπείας (1g κάθε 6 ώρες)
3
Η ευασθησία των σταφυλοκόκκων στις καρβαπενέμες εξάγεται με βάση
την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη.
4
Στελέχη με MIC τιμές πάνω από τα όρια ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια
ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Ο προσδιορισμός και οι δοκιμασίες
αντιμικροβιακής ευαισθησίας σχετικά με οποιοδήποτε τέτοιο στέλεχος
πρέπει να επαναλαμβάνεται και αν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί θα
πρέπει να αποστέλλονται σε εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρχουν
στοιχεία για την κλινική ανταπόκριση των επιβεβαιωμένων στελεχών με
MIC πάνω από το τρέχον όριο ευαισθησίας, θα πρέπει να αναφέρονται ως
ανθεκτικά.
5
Τα όρια ευαισθησίας που δεν σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά
είδη έχουν προσδιορισθεί με βάση φαρμακοδυναμικά/φαρμακοκινητικά
δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από την κατανομή των MIC
συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη που δεν
αναφέρονται στον κατάλογο με τα όρια ευαισθησίας ανά είδος ή στις
υποσημειώσεις.
Ευαισθησία
Ο επιπολασμός της επικτητής αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά
και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη και τοπικές πληροφορίες για την
αντοχή είναι επιθυμητές, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων.
Όταν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητήται η συμβουλή ειδικού όταν ο
τοπικός επιπολασμός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος, ώστε η
χρησιμότητα του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων
να είναι αμφισβήτησιμη.
Κοινά ευαίσθητα είδη:
Gram-θετικά αερόβια:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στην Methicillin)
*
Staphylococcus αρνητικός στην κοαγκουλάση (ευαίσθητος στην Methicillin)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans group
Gram-αρνητικά αερόβια:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influnzae
Σελίδα 14 17από
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Gram- θετικά αναερόβια
Clostridium perfrigens
**
Peptostreptococcus
spp
.
**
Gram- αρνητικά αναερόβια
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis group
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Είδη για τα οποία η επικτητή αντοχή μπορεί να αποτελεί
πρόβλημα:
Gram- αρνητικά αερόβια:
Acinetobacter baumanni
Pseudomonas aeruginosa
Εγγενώς ανθεκτικά είδη:
Gram θετικά αερόβια:
Enterococcus faecium
Gram αρνητικά αερόβια:
Μερικά στελέχη Burkholderia
cepacia (προηγουμένως Pseudomonas
cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas
maltophilia (προηγουμένως Xanthomonas
maltophilia,
προηγουμένως Pseudomonas
maltophilia)
Άλλα:
Chalmydia spp.
Chamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
*
Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί
στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη.
**
Χρησιμοποιείται ο EUCAST κατάλογος για τα όρια ευαισθησίας μη
σχετιζόμενα με συγκεκριμένα είδη.
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Ιμιπενέμη
Απορρόφηση
Σε υγιείς εθελοντές η ενδοφλέβια έγχυση του imipenem/cilastatin σε
διάστημα 20 λεπτών οδήγησε σε μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα
κυμαινόμενο από 12 εως 20 μg/ml για τη δόση των 250mg/250mg, από 21-
58μg/ml για τη δόση των 500mg/500mg και από 41 εως 83 μg/ml για τη
δόση των 1000/1000mg. Τα μέσα επίπεδα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα
μετά από τη χορήγηση των δόσεων 250mg/250mg, 500mg/500mg και
Σελίδα 15 17από
1000mg/1000mg ήταν 17,39 και 66μg/ml αντιστοίχως. Με αυτές τις
δοσολογίες τα επίπεδα της ημιπενέμης στο πλάσμα μειώνονται κάτω από
1μg/ml ή λιγότερο σε τέσσερις εως έξι ώρες.
Κατανομή:
Η δέσμευση της ιμιπενέμης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι
περίπου 20%.
Βιομετασχηματισμός
Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η ιμιπενέμη μεταβολίζεται στους
νεφρούς από τη dehydropeptidase-I. Εξατομικευμένες ανακτήσεις στα ούρα
κυμαίνονται από 5 εως 40% με μέση ανάκτηση 15-20% σε διάφορες
μελέτες.
Η σιλαστατίνη είναι ειδικός αναστολέας του ενζύμου dehydropeptidase-I και
αναστέλλει αποτελεσματικά τον μεταβολισμό της ιμιπενέμης, έτσι ώστε
η ταυτόγχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης επιτρέπει να
επιτευχθούν θεραπευτικά αντιβακτηριακά επίπεδα ιμιπενέμης τόσο στα
ούρα όσο και στο πλάσμα.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της ιμιπενέμης στο πλάσμα ήταν μία ώρα.
Περίπου 70% του χορηγούμενου αντιβιοτικού έχει ανακτηθεί αμιγές στα
ούρα εντός δέκα ωρών, και δεν ήταν ανιχνεύσιμη καμία περαιτέρω
απέκκριση στα ούρα. Οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης στα ούρα υπερέβησαν
τα 10μg/ml εως οκτώ ώρες μετά από μια δόση 500mg/500mg της
ιμιπενέμης/σιλαστατίνης. Το υπόλοιπο της χορηγηθείσας δόσης
ανακτήθηκε στα ούρα ως αντιβακτηριακά ανενεργοί μεταβολίτες, και η
αποβολή της ιμιπενέμης από τα κόπρανα ήταν ουσιαστικά μηδενική.
Δεν παρατηρήθηκε καμμία συσσώρευση της ιμιπενέμης στο πλάσμα με
δοσολογικά σχήματα της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης, χορηγούμενα
συχνότερα από κάθε έξι ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία.
Σιλαστατίνη
Απορρόφηση
Τα μέγιστα επίπεδα της σιλαστατίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια
έγχυση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης επί 20 λεπτά κυμαίνονται από 21
εως 26μg/ml για τη δόση των 250mg/250mg από 21 εως 55μg/ml για τη
δόση των 500mg/500mg και από 56 εως 88μg/ml για τη δόση των
1000mg/1000mg. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα σιλαστατίνης στο πλάσμα
μετά από τη χορήγηση των δόσεων 250mg/250mg, 500mg/500mg και
1000mg/1000mg ήταν 22, 42 και 72 μg/ml αντιστοίχως.
Κατανομή
Η δέσμευση της σιλαστατίνης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό
είναι περίπου 40%.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της σιλαστατίνης στο πλάσμα είναι περίπου μία
ώρα. Περίπου 70-80% της δόσης της σιλαστατίνης είχε ανακτηθεί
Σελίδα 16 17από
αναλλοίωτο στα ούρα ως σιλαστατίνη εντός 10 ώρων από την χορήγηση
της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης. Δεν παρουσιάσθηκε περαιτέρω
σιλαστατίνη στα ούρα. Περίπου το 10% βρέθηκε ως ο Ν-ακέτυλο
μεταβολίτης, ο οποίος έχει ανασταλτική δραστικότητα ένταντι της
dehydropeptidase σε σύγκριση με αυτή της σιλαστατίνης. Η δραστικότητα
της dehydropeptidase-I στο νεφρό επανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα λίγο
μετά την αποβολή της σιλαστατίνης από την κυκλοφορία αίματος.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Νεφρική ανεπάρκεια
Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250mg/250mg της
ιμιπενέμης/σιλαστατίνης, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την
ιμιπενέμη αυξήθηκε 1,1 φορές, 1,9 φορές και 2,7-φορές σε άτομα με ήπια
(Κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) 50-80ml/min/1,73m
2
), μέτρια (CrCl
30<50ml/min/1,73m
2
) και σοβαρή (CrCl<30 ml/min/1,73m
2
), και η AUC για τη
σιλαστατίνη αυξήθηκε1,6 φορές, 2,0 φορές και 6,2 φορές σε άτομα με
ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντιστοίχως, σε
σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μετά από
εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250mg/250mg της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης που
χορηγήθηκε 24 ώρες μετά την αιμοκάθαρση, οι AUCs για την ιμιπενέμη
και σιλαστατίνη ήταν 3,7 φορές και 16,4 φορές μεγαλύτερες
αντιστοίχως, όπως συγκρίθηκε με άτομα με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία. Η ανάκτηση από τα ούρα, η νεφρική κάθαρση και κάθαρση
στο πλάσμα της ιμιπενέμης και της σιλαστατίνης μειώθηκαν με
εξασθένιση της νεφρικής λειτουργίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της
ιμιπενέμης/σιλαστατίνης. Αναπροσαρμογή της δόσης είναι απαραίτητη
για ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της ιμιπενέμης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
δεν έχει τεκμηριωθεί. Λόγω του περιορισμένου βαθμού του ηπατικού
μεταβολισμού της ιμιπενέμης, η φαρμακοκινητικής της δεν αναμένεται
να επηρεάζεται από την ηπατική δυσλειτουργία. Γι’ αυτό δεν συνιστάται
καμμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικοός πληυθυσμός
Η μέση κάθαρση (CL) και ο όγκος κατανομής (Vdss) για την ιμιπενέμη
ήταν περίπου 45% υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 μηνών εως
14 ετών) σε σύγκριση με τους ενήλικες. H AUC της ιμιπενέμης μετά από
χορήγηση 15/15 mg/kg σωματικού βάρους της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε
παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 30% υψηλότερη από ότι η έκθεση
σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 500mg/500mg. Στην υψηλότερη δόση, η
έκθεση μετά από χορήγηση 25/25mg/kg ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε
παιδιά ήταν 9% υψηλότερη όπως συγκρίθηκε με την έκθεση σε ενήλικες
που έλαβαν μία δόση 1000mg/1000mg.
Ηλικιωμένοι:
Σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας 65 έως 75 ετών με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία για την ηλικία τους), η
φαρμακοκινητική για μια εφάπαξ δόσης Imipenem/cilastatin των 500 mg /500
Σελίδα 17 17από
mg χορηγούμενη ενδοφλέβια για 20 λεπτά ήταν σύμφωνη με αυτή που
αναμένεται σε άτομα με ελαφρά νεφρικής δυσλειτουργία για τους
οποίους δεν θεωρείται απαραίτητη καμία αλλαγή της δοσολογίας. Οι
μέσοι χρόνοι ημιζωής στο πλάσμα της ιμιπενέμης και της σιλαστατίνης
ήταν 91±7,0 λεπτά και 69 ± 15 λεπτά, αντιστοίχως. Πολλαπλή
δοσολογία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική είτε της
ιμιπενέμης ή της σιλαστατίνης και δεν παρατηρήθηκε καμία
συσσώρευση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).
5.3 μ Προκλινικά δεδο ένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις μελέτες τοξικότητας, επαναλαμβανόμενων δόσεων
και γονοτοξικότητας.
Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η τοξικότητα που προκαλείται από την
ιμιπενέμη ως μεμονωμένο συστατικό, ήταν περιορισμένη στο νεφρό. Η
συγχορήγηση της σιλαστατίνης με αναλογία 1:1 προλαμβάνει τις
νεφροτοξικές επιδράσεις της ιμιπενέμης σε κουνέλια και πίθηκους.
Απόδειξη που είναι διαθέσιμη υποστηρίζει ότι η σιλαστατίνη
προλαμβάνει την νεφροτοξικότητα προλαμβάνοντας την είσοδο της
ιμιπενέμης στα σωληναριακά κύτταρα.
Σε μια μελέτη τερατογένεσης σε εγκυμονούντες πίθηκους cynomolgus
στους οποίους χορηγήθηκε ιμιπενέμη/νατριούχος σιλαστατίνη σε δόσεις
των 40/40 mg /kg/ημέρα (ενδοφλέβια ένεση εφάπαξ δόσης) οδήγησε σε
μητρική οξύτητα συμπεριλαμβανομένου του εμέτου, ανορεξίας, απώλειας
βάρους σώματος, διάρροιας, αποβολής και θανάτου σε κάποιες
περιπτώσεις.
Όταν χορηγήθηκαν δόσεις ιμιπενέμης/νατριούχου σιλαστατίνης (περίπου
100/100mg/kg/ημέρα ή περίπου 3 φορές τη συνήθη συνιστώμενη ημερήσια
ανθρώπινη ενδοφλέβια δόση) σε εγκυμόνουσες πιθήκους cynomolgus με
ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης παρόμοιο με αυτό της κλονικής χρήσης σε
ανθρώπους υπήρξε ελάχιστη μητρική δυσανεξία (περιστασιακός έμετος),
καθόλου θάνατοι της μητέρας, καμία ένδειξη τερατογένεσης, αλλά μια
αύξηση στην αποβολή εμβρύων συγκριτικά με τις ομάδες, ελέγχου (βλέπε
παράγραφο 4.6).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες μεγάλης διάρκειας σε ζώα προκειμένου να
αξιολογηθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Sodium hydrogen carbonate
6.2 μΑσυ βατότητες
μ μ μ μ μ Αυτό το φαρ ακευτικό προϊόν είναι χη ικά η συ βατό ε γαλακτικές
μ ενώσεις και δεν πρέπει να ανασυστήνεται ε διαλύτες που περιέχουν
. μ γαλακτικές ενώσεις Ωστόσο πορεί να χορηγηθεί σε IV μ σύστη α έγχυσης
Σελίδα 18 17από
μ .στο οποίο εγχύεται διάλυ α γαλακτικών ενώσεων
Αυτό το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από εκείνα που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.6.
6.3 Δ ιάρκεια ζωής
3 χρόνια.
Ανασυσταθέν διάλυμα:
Τα ανασυσταμένα/αραιωμένα διαλύματα πρέπει
να χρησιμοποιούνται αμέσως. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχής της
ανασύστασης και το τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει τις δύο ώρες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
μ Να ην φυλάσσεται σε πάνω από 25ºC.
Δ ιατηρείτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το
.φως
μ μΓια τις συνθήκες διατήρησης του ανασυστα ένου φαρ ακευτικού
, . 6.3.προϊόντος βλ παράγραφο
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Imipenem / Cilastatin Kabi 500 mg /500 mg , κόνις για διάλυμα προς έγχυση
Φύση: άχρωμα γυάλινα φιαλίδια Τύπου III, όγκου 20 ml σφραγισμένα με
ελαστικό πώμα bromobutyl 20mm και καλυμένα με επίπωμα αλουμινίου flip-
off και άχρωμες γυάλινες φιάλες Τύπου ΙΙ, 100ml σφραγισμένες με
ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο 32mm και καλυμένες με επίπωμα
αλουμινίου flip-off.
Περιεχόμενο: Κάθε κουτί περιέχει: 10 x 20 ml φιαλίδια και 10x100ml
φιάλες
ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ
1 Συσκευασίες που έχουν εγκριθεί μετά την αποκεντρωμένη διαδικασία:
Κάθε κουτί περιέχει: 10 x 20 ml φιαλίδια και 10x100ml φιάλες
2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική αγορά:
Κάθε κουτί περιέχει: 10 x 20 ml φιαλίδια και 10x100ml φιάλες
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
μ μ .Κάθε φιαλίδιο είναι όνο για ια χρήση
:Ανασύσταση
μ μ 100Τα περιεχό ενα κάθε φιαλιδίου πρέπει να εταφέρονται σε ml ενός
μ ( 6.2 6.3): 0,9%κατάλληλου διαλύ ατος προς έγχυση βλέπε παράγραφο και
. μ χλωριούχο νάτριο Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου δεν πορεί να
μ 0,9% μ χρησι οποιηθεί χλωριούχο νάτριο για ιατρικούς λόγους πορεί να
Σελίδα 19 17από
μ ’ 5% .χρησι οποιηθεί αντ αυτού γλυκόζη
μ 10 Μια προτεινό ενη διαδικασία είναι να προστεθούν ml του κατάλληλου
μ .διαλύ ατος προς έγχυση στο φιαλίδιο
μ μ Ανακινείστε καλά και εταφέρετε το υπόλοιπο εναιώρη α στον περιέκτη
μ :του διαλύ ατος προς έγχυση
ΠΡΟΣΟΧΗ: ΤΟ ΜΙΓΜΑ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΓΙΑ ΑΠΕΥΘΕΙΑΣ ΕΓΧΥΣΗ.
Επαναλάβετε με επιπλέον 10 mL διαλύματος προς έγχυση ώστε να
διασφαλίσετε ότι έχετε μεταφέρει όλο το περιεχόμενο του περιέκτη στο
διάλυμα προς έγχυση του διαλύματος προς έγχυση. Το τελικό μίγμα
πρέπει να αναδευτεί καλά μέχρι να γίνει διαυγές .
Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος, σύμφωνα με την
παραπάνω διαδικασία είναι περίπου 5mg/ml και για τα δύο ιμιπενέμη
και σιλαστατίνη.
Διακυμάνσεις στο χρώμα, από άχρωμο εως κίτρινο, δεν επηρεάζουν την
δραστικότητα του προϊόντος.
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπολειμμα πρέπει να απορριφθεί
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις..
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Fresenius Kabi Hellas A.E.
. 354Λ Μεσογείων
153 41 Αγία Παρασκευή
.: 210 65 42 909Τηλ
Fax: 210 65 48 909
e-mail: FKHinfo@fresenius-kabi.com
8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
42248/24-06-2010
9. / ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΔΑ ΕΙΑΣ
24-06-2010/
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Σελίδα 20 17από
