SPC :
IRINOTECAN/GENERICS C/S.SOL.IN 20MG/ML BTx1 VIALx5ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
IRINOTECAN/GENERICS 20mg/ml, Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Kάθε φιαλίδιο των 2 ml περιέχει 40 mg υδροχλωρικής τριυδρικής ιρινοτεκάνης,
που ισοδυναμούν με 34,66 mg ιρινοτεκάνης.
Kάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 100 mg υδροχλωρικής τριυδρικής ιρινοτεκάνης,
που ισοδυναμούν με 86,65 mg ιρινοτεκάνης.
Kάθε φιαλίδιο των 15 ml περιέχει 300 mg υδροχλωρικής τριυδρικής ιρινοτεκάνης,
που ισοδυναμούν με 259,95 mg ιρινοτεκάνης.
Kάθε φιαλίδιο των 25 ml περιέχει 500 mg υδροχλωρικής τριυδρικής ιρινοτεκάνης,
που ισοδυναμούν με 433,25 mg ιρινοτεκάνης.
Ένα ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 20
mg υδροχλωρικής τριυδρικής ιρινοτεκάνης, που ισοδυναμούν με 17,33 mg
ιρινοτεκάνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις : σορβιτόλη (45 mg/ml).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Διαυγές διάλυμα
Το pH του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
κυμαίνεται μεταξύ 3,0 και 4,0 και η ωσμωμοριακότητα μεταξύ 265 έως 320
mosmol/l.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
To IRINOTECAN/GENERICS ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο
ορθοκολικό καρκίνο:
σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και φυλλινικό οξύ για τους ασθενείς
που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη
νόσο,
ως μονοθεραπεία για τους ασθενείς στους οποίους απέτυχε καθιερωμένη
θεραπευτική αγωγή που περιελάμβανε 5-φθοριοουρακίλη.
To IRINOTECAN/GENERICS σε συνδυασμό με την κετουξιμάμπη ενδείκνυται για τη
θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, ο οποίος εκφράζει τον
υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και είναι φυσικού τύπου
(wild type) ως προς το KRAS, οι οποίοι δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία για
μεταστατική νόσο ή μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η
οποία συμπεριελάμβανε την ιρινοτεκάνη (βλ. παράγραφο 5.1).
1
To IRINOTECAN/GENERICS σε συνδυασμό με την 5-φθοριοουρακίλη, σε συνδυασμό
με το φυλλινικό οξύ και σε συνδυασμό με την μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται ως
θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του
παχέος εντέρου ή του ορθού.
Η ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη
ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνωμα.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Μόνο για ενήλικες. To IRINOTECAN/GENERICS διάλυμα προς έγχυση πρέπει να
εγχύεται μέσα σε περιφερική ή σε κεντρική φλέβα.
Συνιστώμενη δοσολογία:
Κατά τη μονοθεραπεία (για τους ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη
χημειοθεραπεία):
Η συνιστώμενη δόση του IRINOTECAN/GENERICS είναι 350 mg/m
2
, χορηγούμενη
ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες (βλ.
παράγραφο 6.6 και παράγραφο 4.4).
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού (για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει
προηγούμενη χημειοθεραπεία):
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IRINOTECAN/GENERICS σε
συνδυασμό με την 5-φθοριοουρακίλη (5FU) και το φυλλινικό οξύ (FA)
αξιολογήθηκαν κατά το σχήμα που ακολουθεί (βλ. παράγραφο 5.1):
IRINOTECAN/GENERICS και 5FU/FA σε σχήμα χορήγησης κάθε 2
εβδομάδες.
Η συνιστώμενη δόση του IRINOTECAN/GENERICS είναι 180 mg/m
2
, χορηγούμενη
κάθε 2 εβδομάδες, ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών,
ακολουθούμενη από την έγχυση φυλλινικού οξέος και 5-φθοριοουρακίλης.
Για τη δοσολογία και τον τρόπο συγχορήγησης της κετουξιμάμπης,
αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Συνήθως, χορηγείται η ίδια δόση ιρινοτεκάνης με αυτή που είχε χρησιμοποιηθεί
στους τελευταίους κύκλους του προηγούμενου δοσολογικού σχήματος που
περιείχε ιρινοτεκάνη. Η ιρινοτεκάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε διάστημα
μικρότερο από 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης της κετουξιμάμπης.
Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης της μπεβασιζουμάμπης,
αναφερθείτε στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος της
μπεβασιζουμάμπης.
Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης του συνδυασμού με καπεσιταβίνη,
παρακαλώ ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 και αναφερθείτε στις ανάλογες
παραγράφους, στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της
καπεσιταβίνης.
Τροποποιήσεις της δοσολογίας:
Το IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να χορηγείται έπειτα από την κατάλληλη
αποκατάσταση όλων των ανεπιθύμητων συμβάντων σε βαθμό 0 ή 1 της
κλίμακας NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) και αφού η
2
διάρροια που σχετίζεται με τη θεραπεία έχει ξεπεραστεί πλήρως.
Στην αρχή της επόμενης έγχυσης θεραπείας, οι δόσεις του
IRINOTECAN/GENERICS και της 5FU, όπου ισχύει, θα πρέπει να μειώνονται
ανάλογα με τη χειρότερη ένταση των ανεπιθύμητων συμβάντων που
παρατηρήθηκαν κατά την προηγούμενη έγχυση. Η χορήγηση της θεραπείας θα
πρέπει να καθυστερήσει για 1 έως 2 εβδομάδες, προκειμένου να επιτραπεί η
αποκατάσταση των ανεπιθύμητων συμβάντων που συνδέονται με τη θεραπεία.
Για τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα, οι δόσεις του IRINOTECAN/GENERICS
και/ή της 5FU, όπου εφαρμόζεται θα πρέπει να ελαττώνονται κατά 15-20%:
Αιματολογική τοξικότητα (ουδετεροπενία βαθμού 4, εμπύρετη
ουδετεροπενία (ουδετεροπενία βαθμού 3-4 και πυρετός βαθμού 2-4),
θρομβοπενία και λευκοπενία (βαθμού 4))
Μη αιματολογική τοξικότητα (βαθμού 3-4)
Οι συστάσεις για τροποποιήσεις της δοσολογίας της κετουξιμάμπης, κατά τη
συγχορήγηση με ιρινοτεκάνη, θα πρέπει να ακολουθούνται σύμφωνα με τις
πληροφορίες που αφορούν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος της μπεβασιζουμάμπης
για τροποποιήσεις του δοσολογικού σχήματος της μπεβασιζουμάμπης όταν
χορηγείται σε συνδυασμό με IRINOTECAN/GENERICS/5FU/FA.
Στο συνδυασμό με καπεσιταβίνη, συνιστάται μία μείωση της δόσης έναρξης της
καπεσιταβίνης, σε 800mg/m
2
, δύο φορές ημερησίως, για ασθενείς 65 ετών ή
άνω, σύμφωνα με την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της
καπεσιταβίνης. Αναφερθείτε, επίσης, στις συστάσεις για τροποποιήσεις της
δοσολογίας για το δοσολογικό σχήμα συνδυασμού, που παρατίθεται στην
περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταβίνης.
Διάρκεια θεραπείας:
Η θεραπεία με το IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να
σημειωθεί αντικειμενική πρόοδος της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί:
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: κατά τη μονοθεραπεία: Η αρχική δόση
του IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να καθορίζεται από τα επίπεδα
χολερυθρίνης στο αίμα (ως και 3 φορές μεγαλύτερα της ανώτερης
φυσιολογικής τιμής (ULN)) σε ασθενείς με γενική κατάσταση υγείας ≤ 2. Σε
αυτούς τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία και χρόνο προθρομβίνης
μεγαλύτερο από 50%, μειώνεται η κάθαρση της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο
5.2) και γι αυτό είναι αυξημένος ο κίνδυνος τοξικότητας από το αιμοποιητικό.
Επομένως, σε αυτή την κατηγορία των ασθενών θα πρέπει να
πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως εξετάσεις αίματος.
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μέχρι 1,5 φορά της ανώτερης
φυσιολογικής τιμής, η συνιστώμενη δόση IRINOTECAN/GENERICS είναι 350
mg/m
2
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται από 1,5 έως 3 φορές
μεγαλύτερες από την ανώτερη φυσιολογική τιμή, η συνιστώμενη δόση
IRINOTECAN/GENERICS είναι 200 mg/m
2
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης πάνω από το τριπλάσιο της ανώτερης
φυσιολογικής τιμής, δεν πρέπει να χορηγείται το IRINOTECAN/GENERICS
(βλ. παράγραφο 4.3 και παράγραφο 4.4)
3
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε ό,τι αφορά τους ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία στους οποίους χορηγείται θεραπεία συνδυασμού με
IRINOTECAN/GENERICS.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Δε συνιστάται η χορήγηση του
IRINOTECAN/GENERICS σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, επειδή δεν έχουν
πραγματοποιηθεί μελέτες σε αυτή την κατηγορία ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4
και παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες
σε ηλικιωμένους. Ωστόσο, η επιλογή της δοσολογίας για αυτή την κατηγορία
πληθυσμού θα πρέπει να γίνεται προσεκτικά εξαιτίας της αυξημένης
συχνότητας εμφάνισης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών. Αυτή η κατηγορία
ασθενών χρειάζεται πιο στενή παρακολούθηση. (βλ. παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και/ή απόφραξη του εντέρου (βλ.
παράγραφο 4.4)
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6 και παράγραφο 4.4)
Χολερυθρίνη μεγαλύτερη του 3πλάσιου της ανώτατης φυσιολογικής
τιμής (βλ. παράγραφο 4.4)
Σοβαρή ανεπάρκεια μυελού των οστών
Κατάσταση γενικής υγείας κατά WHO > 2
Ταυτόχρονη χορήγηση St John’s Wort (υπερικό, βαλσαμόχορτο) (βλ.
παράγραφο 4.5)
Εμβόλιο κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.5)
Για επιπλέον αντενδείξεις της κετουξιμάμπης ή της μπεβασιζουμάμπης ή της
καπεσιταβίνης, ανατρέξτε στις πληροφορίες που αφορούν σε αυτά τα
φαρμακευτικά προϊόντα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Δεδομένης της φύσης και της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων
συμβάντων, το IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να συνταγογραφείται στις
ακόλουθες περιπτώσεις μόνο όταν το αναμενόμενο όφελος έχει εκτιμηθεί σε
σχέση με τους ενδεχόμενους κινδύνους:
Σε ασθενείς που παρουσιάζουν κάποιο παράγοντα κινδύνου, ιδιαίτερα σε
εκείνους με κατάσταση γενικής υγείας κατά WHO = 2.
Στις λίγες σπάνιες περιπτώσεις όπου ο ασθενής δε συμμορφώνεται με
τις οδηγίες σε ό,τι αφορά την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων
συμβάντων (ανάγκη για άμεση και παρατεταμένη αντιδιαρροϊκή
θεραπεία σε συνδυασμό με λήψη μεγάλων ποσοτήτων υγρών κατά την
εμφάνιση όψιμης διάρροιας). Για αυτούς τους ασθενείς συνιστάται
αυστηρή νοσοκομειακή επίβλεψη.
Όταν το IRINOTECAN/GENERICS χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, συνήθως
Η χρήση του IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να περιορίζεται σε
μονάδες εξειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας
και θα πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη γιατρού
εξειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής θεραπείας.
4
συνταγογραφείται με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδων. Ωστόσο το
εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 5) μπορεί να θεωρηθεί ως
εναλλακτική λύση για τους ασθενείς που χρειάζονται στενότερη
παρακολούθηση ή που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο σοβαρής ουδετεροπενίας.
Όψιμη διάρροια
Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι για τον κίνδυνο εμφάνισης όψιμης
διάρροιας σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά από τη χορήγηση του
IRINOTECAN/GENERICS και οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από τον επόμενο
κύκλο χορήγησης. Κατά τη μονοθεραπεία, ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της
πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 5
η
ημέρα μετά την έγχυση του
IRINOTECAN/GENERICS. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώσουν αμέσως το
γιατρό τους για την εμφάνισή της και να αρχίσουν αμέσως την κατάλληλη
θεραπεία.
Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο διάρροιας είναι εκείνοι που έχουν υποβληθεί σε
προηγούμενη ακτινοθεραπεία κοιλίας/πυέλου, εκείνοι με υπερλευκοκυττάρωση
εξ αρχής, εκείνοι με κατάσταση γενικής υγείας ≥ 2 και οι γυναίκες. Εάν δεν
αντιμετωπιστεί κατάλληλα η διάρροια μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή,
ειδικά σε ασθενείς που είναι ταυτόχρονα ουδετεροπενικοί.
Αμέσως μόλις εμφανιστεί η πρώτη υδαρής κένωση, ο ασθενής θα πρέπει να
αρχίσει να πίνει μεγάλες ποσότητες ροφημάτων που περιέχουν ηλεκτρολύτες
και να αρχίσει αμέσως κατάλληλη αντιδιαρροϊκή θεραπεία. Η αντιδιαρροϊκή
θεραπεία θα πρέπει να συνταγογραφηθεί από το τμήμα που χορήγησε το
IRINOTECAN/GENERICS. Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο οι ασθενείς θα
πρέπει να προμηθευτούν τα συνταγογραφημένα φάρμακα, ώστε να μπορούν να
αντιμετωπίσουν τη διάρροια, μόλις εμφανιστεί. Επιπρόσθετα θα πρέπει να
ενημερώσουν το γιατρό τους ή το τμήμα που χορήγησε το
IRINOTECAN/GENERICS για το πότε/εάν εμφανιστεί η διάρροια.
Η τρέχουσα συνιστώμενη αντιδιαρροϊκή θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση
υψηλών δόσεων λοπεραμίδης (4mg για την πρώτη λήψη και μετά 2 mg κάθε 2
ώρες). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για 12 ώρες μετά την εμφάνιση της
τελευταίας υδαρούς κένωσης και δε θα πρέπει να τροποποιηθεί. Σε καμία
περίπτωση η λοπεραμίδη δε θα πρέπει να χορηγηθεί για περισσότερο από 48
συνεχείς ώρες, σε αυτές τις δόσεις, λόγω του κινδύνου εμφάνισης παραλυτικού
ειλεού και ούτε για λιγότερο από 12 ώρες.
Όταν η διάρροια συνδέεται με σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετεροφίλων
< 500 κύτταρα/mm
3
), επιπλέον της αντιδιαρροϊκής θεραπείας θα πρέπει να
χορηγείται προφυλακτικά αντιβιοτική θεραπεία ευρέως φάσματος.
Επιπρόσθετα της αντιβιοτικής θεραπείας, συστήνεται εισαγωγή στο νοσοκομείο
για την αντιμετώπιση της διάρροιας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- διάρροια η οποία συνδέεται με πυρετό
- σοβαρού βαθμού διάρροια (η οποία απαιτεί την ενδοφλέβια
χορήγηση υγρών)
- διάρροια, η οποία επιμένει πέραν των 48 ωρών μετά από την έναρξη
χορήγησης υψηλών δόσεων λοπεραμίδης
Η λοπεραμίδη δεν πρέπει να χορηγείται προφυλακτικά, ακόμη και στους ασθενείς
οι οποίοι εμφάνισαν όψιμη διάρροια σε προηγούμενους κύκλους χορήγησης.
Στους ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρού βαθμού διάρροια, συνιστάται η
ελάττωση της δόσης στους επόμενους κύκλους χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.2).
5
Αιματολογία
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας,
βαθμού 3 και 4 σύμφωνα με την κλίμακα NCI CTC, είναι σημαντικά υψηλότερη
σε ασθενείς που υποβλήθηκαν στο παρελθόν σε ακτινοβολία στην περιοχή της
πυελικής /κοιλιακής χώρα, σε σύγκριση με εκείνους που δεν έλαβαν τέτοιου
είδους ακτινοβολία. Ασθενείς, που είχαν ως τιμή έναρξης ολικής χολερυθρίνης
ορού 1.0 mg/dL ή περισσότερο, εμφάνισαν σημαντικά αυξημένη πιθανότητα
εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3-4 κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας, από
εκείνους που είχαν ολική χολερυθρίνη μικρότερη από 1.0 mg/dL.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να γίνονται
γενικές εξετάσεις αίματος κάθε εβδομάδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι
ενήμεροι του κινδύνου εμφάνισης ουδετεροπενίας και της σημασίας του
πυρετού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία > 38 °C και αριθμός
ουδετεροφίλων ≤ 1000 κύτταρα/mm
3
), θα πρέπει να αντιμετωπίζεται
επειγόντως σε νοσοκομείο με ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως
φάσματος.
Για τους ασθενείς που παρουσίασαν βαριά αιματολογική τοξικότητα,
συστήνεται η ελάττωση της δόσης για την επόμενη χορήγηση (βλ. παράγραφο
4.2).
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων και αιματολογικής τοξικότητας σε
ασθενείς με σοβαρού βαθμού διάρροια. Στους ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα
πρέπει να γίνονται γενικές εξετάσεις αίματος.
Ηπατική δυσλειτουργία
Κατά την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θα πρέπει να γίνονται
εξετάσεις για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας.
Εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως με τιμές
χολερυθρίνης από 1,5 έως 3 φορές μεγαλύτερες της ανώτερης φυσιολογικής
τιμής λόγω της μειωμένης κάθαρσης της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 5.2) και
του κατά συνέπεια αυξημένου κινδύνου τοξικότητας του αίματος σε αυτή την
κατηγορία των ασθενών. Η ιρινοτεκάνη δε θα πρέπει να χορηγείται σε
ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το 3πλάσιο της ανώτερης
φυσιολογικής τιμής (βλ. παράγραφο 4.3).
Ναυτία και έμετος
Πριν από κάθε χορήγηση IRINOTECAN/GENERICS συνιστάται προφυλακτική
αγωγή με αντιεμετικά. Ναυτία και έμετος έχουν αναφερθεί συχνά. Οι ασθενείς
με έμετο που συνδέεται με όψιμη διάρροια, θα πρέπει να νοσηλεύονται, για να
υποβληθούν σε θεραπεία όσο το δυνατόν συντομότερα.
Οξύ χολινεργικό σύνδρομο
Εάν εμφανιστεί οξύ χολινεργικό σύνδρομο (που ορίζεται ως πρώιμη διάρροια
και διάφορα άλλα σημεία και συμπτώματα, όπως εφίδρωση, κοιλιακές
κράμπες, μύση και σιελόρροια), θα πρέπει να χορηγηθεί θειική ατροπίνη (0,25
mg υποδόρια), εκτός εάν αντενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.8).
Αυτά τα συμπτώματα πιθανόν να παρατηρηθούν κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά
την έγχυση της ιρινοτεκάνης και έχουν σχέση με την αντιχολινεστερασική
6
δραστηριότητα της μητρικής ένωσης της ιρινοτεκάνης. Αναμένεται πιο συχνή
εμφάνιση των συμπτωμάτων με υψηλότερες δόσεις ιρινοτεκάνης.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς που πάσχουν από άσθμα. Σε
ασθενείς που έχουν εμφανίσει οξύ και σοβαρό χολινεργικό σύνδρομο, η χρήση
της θειικής ατροπίνης συνιστάται προφυλακτικά κατά τη χορήγηση των
επόμενων δόσεων του IRINOTECAN/GENERICS.
Αναπνευστικές διαταραχές
Κατά τη θεραπεία με ιρινοτεκάνη δεν είναι συχνή η διάμεση πνευμονική νόσος,
που εκδηλώνεται ως πνευμονικές διηθήσεις. Η διάμεση πνευμονική νόσος
μπορεί να είναι μοιραία. Παράγοντες κινδύνου που πιθανώς σχετίζονται με την
ανάπτυξη της διάμεσης πνευμονικής νόσου περιλαμβάνουν τη χρήση
πνευμονοτοξικών φαρμάκων, ακτινοθεραπείας και παραγόντων διέγερσης
αποικιών. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται
στενά για την εμφάνιση συμπτωμάτων από το αναπνευστικό πριν και κατά τη
διάρκεια θεραπείας με ιρινοτεκάνη.
Εξαγγείωση
Παρόλο που η ιρινοτεκάνη δεν αποτελεί γνωστό φλυκταινωτικό παράγοντα,
θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η εξαγγείωση και το
σημείο της έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία φλεγμονής. Εάν
σημειωθεί εξαγγείωση, συνιστάται η έκπλυση του σημείου και η εφαρμογή
πάγου.
Ηλικιωμένοι
Λόγω της υψηλότερης συχνότητας μειωμένων βιολογικών λειτουργιών, και
ιδιαίτερα της ηπατικής λειτουργίας, στους ηλικιωμένους, η επιλογή της δόσης
με το IRINOTECAN/GENERICS πρέπει να είναι προσεκτική σε αυτό τον πληθυσμό
(βλ. παράγραφο 4.2).
Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και/ή εντερική απόφραξη
Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με IRINOTECAN/GENERICS πριν την
πλήρη υποχώρηση της εντερικής απόφραξης (βλ. παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις στην κρεατινίνη του ορού ή στο αζώτου της
ουρίας του αίματος. Υπήρξαν περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Αυτές
οι περιπτώσεις γενικώς οφείλονται σε επιπλοκές, λόγω λοιμώξεων ή
αφυδάτωσης που σχετίζονται με ναυτία, έμετο ή διάρροια. Επίσης, σπάνιες
περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας, έχουν αναφερθεί λόγω συνδρόμου
λύσης όγκου.
Ακτινοθεραπεία
Ασθενείς που έχουν υποβληθεί στο παρελθόν σε ακτινοβολία στην
πυελική/κοιλιακή χώρα, φέρουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυελοκαταστολής
μετά τη χορήγηση ιρινοτεκάνης. Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να επιδεικνύουν
προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που έχουν υποβληθεί σε εκτεταμένη
προηγούμενη ακτινοβολία (πχ όταν >25% των οστών έχουν ακτινοβοληθεί σε
διάστημα 6 εβδομάδων πριν από την έναρξη θεραπείας με ιρινοτεκάνη).
7
Αναπροσαρμογή της δοσολογίας είναι πιθανόν να απαιτείται σε αυτούς τους
ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Καρδιακές διαταραχές
Έχουν παρατηρηθεί συμβάντα ισχαιμίας του μυοκαρδίου μετά τη θεραπεία με
ιρινοτεκάνη κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, άλλους
γνωστούς παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιακής νόσου, ή που είχαν
λάβει στο παρελθόν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).
Συνεπώς, οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά και θα πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για την
ελαχιστοποίηση κάθε παράγοντα κινδύνου (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και
υπερλιπιδαιμία).
Αγγειακές διαταραχές
Η χρήση της ιρινοτεκάνης έχει σπάνια συσχετιστεί με θρομβοεμβολικά
επεισόδια (πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση και αρτηριακή θρομβοεμβολή)
σε ασθενείς που φέρουν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου σε συνδυασμό με
υποκείμενο νεόπλασμα.
Ανοσοκατασταλτικές δράσεις/ Αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις/
Εμβολιασμός
Η χορήγηση ζώντων ή ζώντων-εξασθενημένων εμβολίων σε
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς λόγω χημειοθεραπευτικών παραγόντων
συμπεριλαμβανομένης της ιρινοτεκάνης, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή
θανατηφόρες λοιμώξεις. Ο εμβολιασμός με ζωντανό εμβόλιο θα πρέπει να
αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη. Τα νεκρά ή
αδρανοποιημένα εμβόλια μπορεί να χορηγούνται, αν και η ανταπόκριση σε αυτά
τα εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.
Άλλες κατηγορίες
Καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σορβιτόλη, δεν είναι κατάλληλο
για περιπτώσεις κληρονομικής έλλειψης ανοχής στη φρουκτόζη. Σε σπάνιες
περιπτώσεις έχουν παρατηρηθεί νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση ή κυκλοφορική
ανεπάρκεια σε ασθενείς που εμφάνισαν επεισόδια αφυδάτωσης σχετιζόμενα με
διάρροια και/ή έμετο ή σήψη.
Κατά τη διάρκεια και τουλάχιστον για τρεις μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας
πρέπει να λαμβάνονται αντισυλληπτικά μέτρα.
Ταυτόχρονη χορήγηση της ιρινοτεκάνης με κάποιον ισχυρό αναστολέα (π.χ.
κετοκοναζόλη) ή επαγωγέα (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη,
φαινυτοΐνη, St John’s Wort – υπερικό/βαλσαμόχορτο) του CYP3A4 μπορεί να
μεταβάλει τον μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και πρέπει να αποφεύγεται (βλ.
παράγραφο 4.5).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν μπορεί να αποκλειστεί αλληλεπίδραση μεταξύ της ιρινοτεκάνης και
αναστολέων της νευρομυικής σύναψης. Καθώς το IRINOTECAN/GENERICS
παρουσιάζει αντιχολινεστερασική δραστηριότητα, φάρμακα με
8
αντιχολινεστερασική δραστηριότητα μπορούν να παρατείνουν τις δράσεις
νευρομυικού αποκλεισμού του σουξαμεθονίου και μπορεί να υπάρχει
ανταγωνισμός με το νευρομυικό αποκλεισμό των μη αποπολωτικών φαρμάκων.
Έχει δειχθεί μέσα από διάφορες μελέτες πως η ταυτόχρονη χορήγηση
αντισπασμωδικών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη,
φαινοβαρβιτάλη ή φαινυτοΐνη) οδηγεί σε μειωμένη έκθεση στην ιρινοτεκάνη στο
μεταβολίτη SN-38 και στο γλυκουρονίδιο SN-38 (SN-38G). και μειωμένες
φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Οι επιδράσεις αυτών των αντισπασμωδικών
φαρμάκων αντικατοπτρίζονται στη μείωση της AUC του μεταβολίτη SN-38 και
του γλυκουρονιδίου SN-38 κατά 50% ή περισσότερο. Εκτός από την επαγωγή των
ενζύμων 3Α του κυτοχρώματος Ρ450 η αυξημένη γλυκουρονιδίωση και η
αυξημένη χολική απέκκριση μπορεί να συντελέσει στη μείωση της έκθεσης
στην ιρινοτεκάνη και στους μεταβολίτες της.
Μία μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα
μείωση της AUC του APC (παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού οξέος) κατά 87%
και αύξηση της AUC του SN-38 κατά 109% σε σύγκριση με τις τιμές, οι οποίες
παρατηρούνται όταν η ιρινοτεκάνη χορηγείται μόνη της.
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συγχρόνως φάρμακα τα
οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν (π.χ. κετοκοναζόλη) ή επάγουν (π.χ.
ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, ή φαινυτοΐνη) το μεταβολισμό
των φαρμάκων από το κυτόχρωμα Ρ450 3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση της
ιρινοτεκάνης με έναν αναστολέα/επαγωγέα αυτής της μεταβολικής οδού μπορεί
να αλλοιώσει το μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και πρέπει να αποφεύγεται (βλ.
παράγραφο 4.4).
Σε μία ελάσσονα φαρμακοκινητική μελέτη (n = 5), στην οποία συγχορηγήθηκαν
350 mg/m
2
ιρινοτεκάνης με 900 mg St John’s Wort (Hypericum perforatum –
υπερικό/βαλσαμόχορτο), παρατηρήθηκε 42% μείωση στις συγκεντρώσεις στο
πλάσμα του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, SN-38. Το St John’s Wort
(Hypericum perforatum – υπερικό/βαλσαμόχορτο) μειώνει τα επίπεδα του SN-38 στο
πλάσμα. Συνεπώς, το St John’s Wort (Hypericum perforatum – υπερικό/βαλσαμόχορτο)
δε θα πρέπει να χορηγείται με ιρινοτεκάνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Η φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης δε μεταβάλλεται κατά τη συγχορήγηση
των 5-φθοριοουρακίλη/φυλλινικό οξύ στη θεραπεία συνδυασμού.
Θειική αταζαναβίρη. Η συγχορήγηση της θειικής αταζαναβίρης, ενός αναστολέα
του CYP3A4 και του UGT1A1, έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τη συστηματική
έκθεση στο SN-38, το δραστικό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης. Το παραπάνω θα
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους γιατρούς κατά τη συγχορήγηση αυτών
των φαρμάκων.
Αλληλεπιδράσεις κοινές για όλα τα κυτταροτοξικά:
Η χρήση αντιπηκτικών είναι συχνή λόγω του αυξημένου κινδύνου θρομβωτικών
επεισοδίων στις νεοπλασματικές νόσους. Εάν ενδείκνυται η χορήγηση
αντιπηκτικών ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, απαιτείται αυξημένη συχνότητα
παρακολούθησης του INR (Διεθνής Ομαλοποιημένος Λόγος) λόγω του στενού
θεραπευτικού τους δείκτη, της υψηλής ενδοατομικής μεταβλητότητας της
θρομβογένεσης του αίματος και της πιθανότητας αλληλεπίδρασης μεταξύ των
από του στόματος αντιπηκτικών και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
9
Συγχορηγήσεις που αντενδείκνυνται
Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: κίνδυνος θανατηφόρου γενικευμένης αντίδρασης στα
εμβόλια
Μη συνιστώμενες συγχορηγήσεις
- Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια (εκτός του κίτρινου πυρετού): κίνδυνος
συστηματικής, ενδεχομένως θανατηφόρου νόσου (π.χ. λοιμώξεις). Ο κίνδυνος
αυτός είναι αυξημένος στα άτομα που έχουν ήδη ανοσοκαταστολή λόγω της
υποκείμενης νόσου τους.
Χρήση ενός αδρανοποιημένου εμβολίου όπου αυτό υπάρχει (πολιομυελίτιδα)
- Φαινυτοΐνη: Κίνδυνος έξαρσης των σπασμών που προκύπτουν από τη μείωση
της απορρόφησης της φαινυτοΐνης από το πεπτικό λόγω κυτταροτοξικού
φαρμάκου ή κίνδυνος ενίσχυσης της τοξικότητας λόγω αυξημένου ηπατικού
μεταβολισμού από τη φαινυτοΐνη
Σημαντικές περιπτώσεις συγχορηγήσεων
- Κυκλοσπορίνη, Τακρόλιμους: Υπέρμετρη ανοσοκαταστολή με κίνδυνο
λεμφοϋπερπλασίας
Δεν έχει αποδειχθεί ότι η εικόνα ασφαλείας της ιρινοτεκάνης επηρεάζεται από
τη κετουξιμάμπη ή αντίστροφα.
Αποτελέσματα από μια ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, δεν
κατέδειξαν σημαντικές επιδράσεις της μπεβασιζουμάμπης στη φαρμακοκινητική
της ιρινοτεκάνης και των ενεργών μεταβολιτών της SN-38. Ωστόσο, αυτό δεν
αποκλείει αύξηση της τοξικότητας , που οφείλεται στις φαρμακολογικές τους
ιδιότητες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία, αλλά και οι άνδρες
ασθενείς, πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα κατά
τη διάρκεια και τουλάχιστον για τρεις μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας.
Κύηση
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σε ό,τι αφορά τη χορήγηση του
IRINOTECAN/GENERICS σε έγκυες γυναίκες.
Έχει δειχθεί ότι το IRINOTECAN/GENERICS έχει εμβρυοτοξική και τερατογόνο
δράση στα ζώα. Γι αυτό, βάσει των αποτελεσμάτων από τις μελέτες στα ζώα
και του μηχανισμού δράσης της ιρινοτεκάνης, το IRINOTECAN/GENERICS δε θα
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν αυτό είναι
σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Η επισημασμένη
14
C ιρινοτεκάνη ανιχνεύθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν.
Δεν είναι γνωστό εάν το IRINOTECAN/GENERICS απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Κατά συνέπεια, λόγω του ενδεχομένου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο
νεογνό που θηλάζει, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με IRINOTECAN/GENERICS (βλ. παράγραφο 4.3).
10
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ιρινοτεκάνης στην
ανθρώπινη γονιμότητα. Στα ζώα, έχουν καταδειχτεί ανεπιθύμητες ενέργειες της
ιρινοτεκάνης στη γονιμότητα των απογόνων (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης ή
οπτικών διαταραχών μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση του
IRINOTECAN/GENERICS και να τους συστήνεται να μην οδηγούν ή να μην
χειρίζονται μηχανήματα, εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Έχουν συλλεχθεί εκτενώς δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών από μελέτες του
μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου, των οποίων οι συχνότητες
παρουσιάζονται παρακάτω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες άλλων παθήσεων
αναμένονται να είναι παρόμοιες με αυτές που εμφανίζονται στον καρκίνο του
παχέος εντέρου.
Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες (≥1/10), σχετιζόμενες με τη δοσολογία,
ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης είναι η όψιμη διάρροια (που
εμφανίζεται σε περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση) και οι
αιματολογικές διαταραχές, όπως ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία.
Η ουδετεροπενία αποτελεί δοσοεξαρτώμενη τοξική επίδραση. Η ουδετεροπενία
που εμφανίστηκε ήταν αναστρέψιμη και μη αθροιστική: ο διάμεσες χρόνος
εμφάνισης της κατώτατης τιμής ήταν 8 μέρες, ανεξάρτητα από τη χρήση της
ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συγχορήγησης.
Πολύ συχνά εμφανίστηκε σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο.
Τα κύρια συμπτώματα, που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια ή μέσα στις
πρώτες 24 ώρες μετά την έγχυση του IRINOTECAN/GENERICS, ήταν πρώιμη
διάρροια και ποικίλα άλλα συμπτώματα όπως άλγος στην κοιλιακή χώρα,
εφίδρωση, μύση και αυξημένη σιελόρροια. Αυτά τα συμπτώματα εξαφανίζονται
μετά από χορήγηση ατροπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που θεωρείται ότι είναι δυνατό ή πιθανό
να συνδέονται με τη χορήγηση του IRINOTECAN/GENERICS, έχουν αναφερθεί από
765 ασθενείς, κατά τη διάρκεια μονοθεραπείας και σε συνιστώμενες δόσεις
των 350 mg/m². Μέσα σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρουσιάζονται σε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι συχνότητες
προσδιορίζονται ως: πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι
συχνές (1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (1/10,000 έως <1/1,000), και πολύ
σπάνιες (<1/10,000).
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το IRINOTECAN/GENERICS
κατά τη διάρκεια Μονοθεραπείας (350 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες
θεραπευτικού κύκλου)
Κατηγορία Οργανικού Συχνότητα Πάθηση
11
συστήματος κατά
MedDRA
Λοιμώξεις και
Παρασιτώσεις
Συχνές Λοίμωξη
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές Ουδετεροπενία
Πολύ συχνές Αναιμία
Συχνές Θρομβοπενία
Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές
μεταβολισμού και θρέψης
Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ συχνές Χολινεργικό σύνδρομο
Γαστρεντερικές
διαταραχές
Πολύ συχνές Διάρροια
Πολύ συχνές Έμετος
Πολύ συχνές Ναυτία
Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος
Συχνές Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές Αλωπεκία (αναστρέψιμη)
Γενικές διαταραχές και
αντιδράσεις στη θέση
έγχυσης
Πολύ συχνές Φλεγμονή των
βλεννογόνων
Πολύ συχνές Πυρεξία
Πολύ συχνές Εξασθένιση
Εργαστηριακές εξετάσεις Συχνές Αυξημένες
τρανσαμινάσες (SGPT
and SGOT)
Συχνές Αύξηση χολερυθρίνης
Συχνές Αύξηση αλκαλικής
φωσφατάσης του αίματος
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (Μονοθεραπεία)
Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών, οι οποίοι ακολουθούν
τις οδηγίες για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 14% των αξιολογήσιμων
κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της
πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν την 5
η
ημέρα μετά την έγχυση του
IRINOTECAN/GENERICS.
Ναυτία και έμετος ήταν βαριάς μορφής στο 10% περίπου των ασθενών, οι
οποίοι ελάμβαναν αντιεμετικά.
Δυσκοιλιότητα παρατηρήθηκε σε λιγότερο από το 10% των ασθενών.
Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 78,7% των ασθενών και ήταν σοβαρού
βαθμού (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm
3
) στο 22,6% των ασθενών.
Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, το 18% παρουσίασε αριθμό ουδετεροφίλων
μικρότερο από 1000 κύτταρα/mm
3
, εκ των οποίων το 7,6% με αριθμό
ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm
3
. Η πλήρης ανάνηψη επιτυγχάνονταν
συνήθως μέχρι την 22
η
μέρα.
Πυρετός με σοβαρή μορφή ουδετεροπενίας αναφέρθηκε στο 6,2% των
ασθενών και στο 1,7% των κύκλων. Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10,3%
περίπου των ασθενών (2,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή
ουδετεροπενία στο 5,3% περίπου των ασθενών (1,1% των κύκλων) και
οδήγησαν σε θάνατο σε 2 περιπτώσεις.
Αναιμία αναφέρθηκε στο 58,7% περίπου των ασθενών (8% με αιμοσφαιρίνη <
8 g/dl και 0,9% με αιμοσφαιρίνη < 6,5 g/dl).
12
Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm
3
) αναφέρθηκε στο 7,4% των ασθενών
και στο 1,8% των κύκλων, εκ των οποίων 0,9% με αριθμό αιμοπεταλίων ≤
50.000 κύτταρα/mm
3
και 0,2% των κύκλων.
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν ανανήψει μέχρι την ημέρα 22.
Οξύ χολινεργικό σύνδρομο
Σοβαρού βαθμού παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε σε 9% των
ασθενών που λάμβαναν μονοθεραπεία.
Η εξασθένιση ήταν σοβαρού βαθμού σε λιγότερο από το 10% των ασθενών
που λάμβαναν μονοθεραπεία. Δεν τεκμηριώθηκε σαφής αιτιολογική συσχέτιση
με το IRINOTECAN/GENERICS.
Πυρετός απουσία λοίμωξης και χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία
εμφανίστηκε σε 12% των ασθενών που λάμβαναν μονοθεραπεία.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Κατά τη μονοθεραπεία παρατηρήθηκαν παροδικές και ήπιες έως μέτριες
αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της
χολερυθρίνης στον ορό, σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 9,2%, 8,1%, και 1,8%,
με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος.
Παροδική και ήπια έως μέτρια αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό
παρατηρήθηκε στο 7,3% των ασθενών.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ
Λεπτομερείς αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών αυτού του είδους θεραπείας,
αναφέρονται στην ιρινοτεκάνη.
Δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία ότι η εικόνα ασφαλείας της ιρινοτεκάνης
επηρεάζεται από την κετουξιμάμπη ή αντίστροφα. Σε συνδυασμό με την
κετουξιμάμπη, αναφέρθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες
σχετίζονται με την κετουξιμάμπη (όπως ακμοειδές εξάνθημα 88%). Για
πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης σε
συνδυασμό με κετουξιμάμπη, αναφερθείτε επίσης στην αντίστοιχη περίληψη
χαρακτηριστικών προϊόντος.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν σε ασθενείς κατά τη θεραπεία με
καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, συμπληρωματικά αυτών που
εμφανίσθηκαν κατά τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή που εμφανίσθηκαν σε
μεγαλύτερη ομαδοποιημένη συχνότητα, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με
καπεσιταβίνη, συμπεριλαμβάνουν:
Πολύ συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες, όλων των βαθμών:
θρόμβωση/εμβολή.
Συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες, όλων των βαθμών:
αντίδραση υπερευαισθησίας,
καρδιακή ισχαιμία/έμφρακτο.
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, βαθμού 3 και βαθμού 4:
εμπύρετη ουδετεροπενία.
Για πλήρεις πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταβίνης,
αναφερθείτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταβίνης.
Βαθμού 3 και Βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν σε ασθενείς
σε θεραπεία με καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και
μπεβασιζουμάμπη, συμπληρωματικά αυτών που εμφανίσθηκαν κατά τη
μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή που εμφανίσθηκαν σε μεγαλύτερη
ομαδοποιημένη συχνότητα, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη,
συμπεριλαμβάνουν:
Συχνές, βαθμού 3 και βαθμού 4, ανεπιθύμητες ενέργειες
:
ουδετεροπενία, θρόμβωση/εμβολή, υπέρταση και καρδιακή ισχαιμία/έμφρακτο.
Για πλήρεις πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταβίνης και
της μπεβασιζουμάμπης, αναφερθείτε στην αντίστοιχη περίληψη των
χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταβίνης και της μπεβασιζουμάμπης.
Βαθμού 3 υπέρταση, είναι ο κύριος σημαντικός κίνδυνος που εμπλέκεται με την
13
προσθήκη μπεβασιζουμάμπης σε bolus χορήγηση IRINOTECAN/GENERICS/
5FU/FA. Επιπλέον, με αυτήν την αγωγή, υπήρξε μια μικρή αύξηση του βαθμού
3/4 ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χημειοθεραπεία, με διάρροια και
λευκοπενία, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με bolus
IRINOTECAN/5-FU/FA. Για πλήρεις πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες
ενέργειες της μπεβασιζουμάμπης, αναφερθείτε στην περίληψη χαρακτηριστικών
του προϊόντος της μπεβασιζουμάμπης.
Η χρήση του IRINOTECAN/GENERICS έχει μελετηθεί σε συγχορήγηση με 5-FU
και FA για την αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου.
Δεδομένα κλινικών μελετών, για την ασφάλεια ανεπιθύμητων ενεργειών
κατέδειξαν, πολύ συχνά παρατηρούμενες βαθμού 3 ή 4, δυνητικά ή πιθανά
συσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στο αιμοποιητικό και στο λεμφικό
σύστημα, γαστρεντερικές διαταραχές και διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού, σύμφωνα με το σύστημα κατάταξης οργανικών συστημάτων
κατά MedDRA.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρούνται ότι είναι πιθανές ή
ενδεχομένως σχετικές με τη χορήγηση του IRINOTECAN/GENERICS και έχουν
αναφερθεί από 145 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συγχορήγησης
IRINOTECAN/GENERICS με 5FU/FA, κάθε 2 εβδομάδες και σε συνιστώμενη
δοσολογία 180 mg/m².
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το IRINOTECAN/GENERICS
κατά τη διάρκεια θεραπείας Συνδυασμού (180mg/m² κάθε 2 εβδομάδες
θεραπευτικού κύκλου)
Κατηγορία Οργανικού
συστήματος κατά
MedDRA
Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και
Παρασιτώσεις
Συχνές Λοίμωξη
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές Θρομβοπενία
Πολύ συχνές Ουδετεροπενία
Πολύ συχνές Αναιμία
Συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές
μεταβολισμού και
θρέψης
Πολύ συχνές Απώλεια όρεξης
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ συχνές Χολινεργικό σύνδρομο
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές Διάρροια
Πολύ συχνές Έμετος
Πολύ συχνές Ναυτία
Συχνές Κοιλιακό άλγος
Συχνές Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές Αλωπεκία (αναστρέψιμη)
Γενικές διαταραχές και
αντιδράσεις στη θέση
έγχυσης
Πολύ συχνές Φλεγμονή των
βλεννογόνων
Πολύ συχνές Εξασθένιση
14
Συχνές Πυρεξία
Εργαστηριακές
εξετάσεις
Πολύ συχνές Αυξημένες
τρανσαμινάσες (SGPT
and SGOT)
Πολύ συχνές Αύξηση χολερυθρίνης
Πολύ συχνές Αύξηση αλκαλικής
φωσφατάσης στο αίμα
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (Θεραπεία
συνδυασμού)
Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 13,1% των ασθενών, οι οποίοι
ακολουθούν τις οδηγίες για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 3,9% των
αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια.
Μικρότερης συχνότητας εμφάνιση σοβαρής ναυτίας και εμέτου,
παρατηρήθηκε (σε 2.1 % και 2.8 % των ασθενών αντίστοιχα).
Δυσκοιλιότητα σχετιζόμενη με το IRINOTECAN/GENERICS και/ή λοπεραμίδη
έχει παρατηρηθεί σε 3.4 % των ασθενών.
Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 82,5% των ασθενών και ήταν σοβαρού
βαθμού (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm
3
) στο 9,8% των ασθενών.
Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, το 67,3% παρουσίασε αριθμό
ουδετεροφίλων μικρότερο από 1000 κύτταρα/mm
3
, εκ των οποίων το 2,7% με
αριθμό ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm
3
. Η πλήρης ανάνηψη επιτυγχάνονταν
συνήθως μέσα σε 7-8 ημέρες.
Πυρετός με σοβαρή μορφή ουδετεροπενίας αναφέρθηκε στο 3,4% των
ασθενών και στο 0,9% των κύκλων. Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 2% περίπου
των ασθενών (0,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή ουδετεροπενία στο
2,1% περίπου των ασθενών (0,5% των κύκλων) και οδήγησαν σε θάνατο σε 1
περίπτωση.
Αναιμία αναφέρθηκε στο 97,2% περίπου των ασθενών (2,1% με αιμοσφαιρίνη
< 8 g/dl).
Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm
3
) παρατηρήθηκε στο 32,6% των
ασθενών και στο 21,8% των κύκλων. Δεν παρατηρήθηκε σοβαρής μορφής
θρομβοπενία ( αριθμό αιμοπεταλίων < 50.000 κύτταρα/mm
3
).
Οξύ χολινεργικό σύνδρομο
Σοβαρού βαθμού παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε στο 1,4%
των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία συνδυασμού.
Η εξασθένιση ήταν σοβαρού βαθμού σε 6,2% των ασθενών που λάμβαναν
θεραπεία συνδυασμού. Δεν τεκμηριώθηκε σαφής αιτιολογική συσχέτιση με το
IRINOTECAN/GENERICS.
Πυρετός απουσία λοίμωξης και χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία
εμφανίστηκε σε 6,2% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία συνδυασμού.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις των
επιπέδων (βαθμοί 1 και 2) των SGPT, SGOT, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της
χολερυθρίνης στον ορό, σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 15%, 11%, 11% και
10% των ασθενών, με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος.
Παροδική αύξηση βαθμού 3 παρατηρήθηκε στο 0%, 0%, 0% και 1% των
ασθενών, αντίστοιχα. Αύξηση βαθμού 4 δεν παρατηρήθηκε.
Αυξήσεις της αμυλάσης και/ή της λιπάσης έχουν πολύ σπάνια παρατηρηθεί.
Σπάνιες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και υπονατριαιμίας έχουν αναφερθεί,
σχετιζόμενες κυρίως με διάρροια και έμετο.
ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΘΗΚΑΝ ΣΕ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΑ ΑΓΩΓΗ ΜΕ
IRINOTECAN/GENERICS
15
Οι ακόλουθες, σχετιζόμενες με το φάρμακο, ανεπιθύμητες ενέργειες
αναφέρθηκαν συμπληρωματικά σε κλινικές μελέτες κατά τη χρήση
ιρινοτεκάνης: άλγος, σήψη, διαταραχές του ορθού, μυκητίαση του
γαστρεντερικού από Monilia
(
Candida
)
, υπομαγνησιαιμία, εξάνθημα, δερματικά
σημάδια, διαταραχές βάδισης, σύγχυση, κεφαλαλγία, συγκοπή, εξάψεις,
βραδυκαρδία, απόφραξη ουροφόρων οδών, άλγος στο στήθος, αυξημένα GGTP,
εξαγγείωση και σύνδρομο λύσης όγκου, καρδιαγγειακές διαταραχές (στηθάγχη,
καρδιακή ανακοπή, απόφραξη μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου,
περιφερική αγγειακή διαταραχή, αγγειακή διαταραχή) και θρομβοεμβολικά
επεισόδια (αρτηριακή θρόμβωση, εγκεφαλικό έμφραγμα, αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο, εν τω βάθη θρομβοφλεβίτιδα, εμβολή κάτω άκρων, πνευμονική
εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, θρόμβωσης και αιφνίδιος θάνατος). Βλέπε
παράγραφο 4.4.
ΜΕΤΕΓΚΡΙΤΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ
Η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη μετεγκριτική κυκλοφορία
του φαρμάκου είναι μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορία Οργανικού
συστήματος κατά MedDRA
Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα,
ένα από τα οποία έχει
τεκμηριωθεί βακτηριολογικά
(Clostridium
difficile)
Σήψη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Περιφερική θρομβοπενία, με
αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα
Διαταραχές μεταβολισμού και θρέψης
Αφυδάτωση (λόγω διάρροιας
και εμέτου)
Υποογκαιμία
Διαταραχές ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αναφυλακτικές αντιδράσεις
Διαταραχές νευρικού συστήματος
Διαταραχές λόγου, γενικά
παροδικής φύσης. Σε μερικές
περιπτώσεις οφείλεται στο
χολινεργικό σύνδρομο, που
παρατηρείται κατά τη διάρκεια
ή λίγο μετά την έγχυση
ιρινοτεκάνης
Παραισθησία
Καρδιακές διαταραχές
Υπέρταση ( κατά τη διάρκεια ή
μετά την έγχυση)
Κυκλοφορική καρδιακή
ανεπάρκεια*
Διαταραχές του αναπνευστικού, του
θώρακα και του μεσοθωρακίου
Διάμεση πνευμονοπάθεια, που
παρουσιάζεται ως πνευμονικές
διηθήσεις, δεν είναι συχνές
κατά τη διάρκεια θεραπείας με
ιρινοτεκάνη. Πρώιμες
αντιδράσεις όπως δύσπνοια,
16
έχουν αναφερθεί (βλ.
παράγραφο 4.4).
Δύσπνοια (βλ. παράγραφο 4.4)
Λόξυγκας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Εντερική απόφραξη
Ειλεός: περιπτώσεις ειλεού
έχουν αναφερθεί επίσης, χωρίς
να προηγείται κολίτιδα
Μεγάκολο
Γαστρεντερική αιμορραγία
Κολίτιδα: σε μερικές
περιπτώσεις, η κολίτιδα
συνδυάστηκε με έλκη,
αιμορραγία, ειλεό ή λοίμωξη.
Τυφλίτιδα
Ισχαιμική κολίτιδα
Ελκώδη κολίτιδα
Συμπτωματικές ή
ασυμπτωματικές αυξημένες
τιμές παγκρεατικών ενζύμων
Διάτρηση εντέρου
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Δερματικές αλλεργικές
αντιδράσεις
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
στη θέση έγχυσης
Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης
Εργαστηριακές εξετάσεις
Αυξημένη αμυλάση του αίματος
Αυξημένη λιπάση
Υποκαλιαιμία
Υπονατριαιμία, κυρίως
σχετιζόμενη με διάρροια και
έμετο
Αύξηση των τρανσαμινασών του
ορού (πχ AST και ALT) κατά την
απουσία εξελικτικού
μεταστατικού καρκίνου του
ήπατος, έχουν πολύ σπάνια
αναφερθεί.
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυϊκές συσπάσεις ή κράμπες
Διαταραχές των νεφρών και του
ουροποιητικού συστήματος
Νεφρική δυσλειτουργία και
οξεία νεφρική ανεπάρκεια,
γενικά σε ασθενείς που
επιμολύνθηκαν και/ή
παρουσίασαν υποογκαιμία,
λόγω σοβαρής γαστρεντερικής
τοξικότητας*
Νεφρική ανεπάρκεια*
Αγγειακές διαταραχές
Υπόταση*
* Σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης και κυκλοφορικής καρδιακής
ανεπάρκειας, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έχουν υποστεί επεισόδια
αφυδάτωσης, λόγω διάρροιας και/ή έμετου, ή σήψης.
17
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας, σε δόσεις περίπου διπλάσιες
της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης, οι οποίες μπορεί να αποβούν μοιραίες.
Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν σοβαρή
ουδετεροπενία και σοβαρής μορφής διάρροια. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο
για το IRINOTECAN/GENERICS. Θα πρέπει να εφαρμόζονται τα μέγιστα
υποστηρικτικά μέτρα για την αποφυγή αφυδάτωσης, λόγω της διάρροιας και
να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά οποιεσδήποτε λοιμώδεις επιπλοκές.
5. Φαρμακολογικές ιδιότητες
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κυτταροστατικό, αναστολέας της
τοποϊσομεράσης I.
Κωδικός ΑΤC: L01XΧ19
Πειραματικά δεδομένα
Η ιρινοτεκάνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της καμπτοθεκίνης. Είναι
ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα ως ειδικός αναστολέας της
DNA τοποϊσομεράσης Ι. Μεταβολίζεται από την καρβοξυλεστεράση στους
περισσότερους ιστούς σε SN-38, το οποίο έχει βρεθεί ότι είναι πιο δραστικό
από την ιρινοτεκάνη επί της κεκαθαρμένης τοποϊσομεράσης Ι και πιο
κυτταροτοξικό από την ιρινοτεκάνη έναντι αρκετών κυτταρικών σειρών όγκων
σε ποντίκια και ανθρώπους. Η αναστολή της DNA τοποϊσομεράσης Ι από την
ιρινοτεκάνη ή το SN-38 προκαλεί βλάβες των απλών ελίκων του DNA, οι οποίες
αναστέλλουν τη διχάλα αντιγραφής του DNA και είναι υπεύθυνες για την
κυτταροτοξικότητα. Αυτή η κυτταροτοξική δράση αποδείχθηκε ότι είναι
χρονοεξαρτώμενη και ήταν ειδική στη φάση S.
Διαπιστώθηκε in
vitro, ότι η ιρινοτεκάνη και το SN-38 δεν ήταν σημαντικώς
αναγνωρίσιμη από την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη MDR και παρουσιάζει κυτταροτοξική
δραστηριότητα έναντι κυτταρικών σειρών ανθεκτικών στη δοξορουμπικίνη και
τη βινμπλαστίνη.
Επιπλέον, η ιρινοτεκάνη έχει ευρεία αντικαρκινική δραστικότητα in
vivo σε
μοντέλα όγκων ποντικών (ΡΟ3 αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου, ΜΑ16/C
αδενοκαρκίνωμα του μαστού, C38 και C51 αδενοκαρκινώματα παχέος εντέρου)
και σε ανθρώπινα ξενομοσχεύματα (Co-4 αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου, Μx-
1 αδενοκαρκίνωμα του μαστού, ST-15 και SC16 γαστρικά αδενοκαρκινώματα).
Η ιρινοτεκάνη είναι επίσης δραστική επί όγκων που εκφράζουν την P-
γλυκοπρωτεΐνη MDR (Ρ388 λευχαιμίες ανθεκτικές στη βινκριστίνη και στη
18
δοξορουμπικίνη). Εκτός της αντινεοπλασματικής δράσης του
IRINOTECAN/GENERICS, η πιο σημαντική φαρμακολογική δράση της
ιρινοτεκάνης είναι η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης.
Κλινικά δεδομένα
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού για τη θεραπεία πρώτης γραμμής
μεταστατικού ορθοκολικού καρκινώματος:
Κατά τη θεραπεία συνδυασμού με φυλλινικό οξύ και 5-
φθοριοουρακίλη
Μία μελέτη φάσης ΙΙΙ διεξήχθηκε σε 385 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του
παχέος εντέρου και του ορθού, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και
οι οποίοι έλαβαν είτε το κάθε 2 εβδομάδες δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο
4.2) είτε το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα. Στο δοσολογικό σχήμα κάθε 2
εβδομάδων, την ημέρα 1, τη χορήγηση 180mg/m
2
IRINOTECAN/GENERICS άπαξ
κάθε 2 εβδομάδες, ακολούθησε η έγχυση φυλλινικού οξέος (200mg/m
2
ως
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και της 5-φθοριοουρακίλης (400mg/m
2
ως ταχεία ενδοφλέβια έγχυση και στη συνέχεια 600mg/m
2
ως ενδοφλέβια
έγχυση διάρκειας 22 ωρών). Την ημέρα 2, το φυλλινικό οξύ και η 5-
φθοριοουρακίλη χορηγήθηκαν στις ίδιες δόσεις με τα ίδια δοσολογικά
σχήματα. Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα, τη χορήγηση 80mg/m
2
IRINOTECAN/GENERICS ακολούθησε η έγχυση φυλλινικού οξέος (500mg/m
2
ως
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών) και μετά η 5-φθοριοουρακίλη
(2300mg/m
2
ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 24 ωρών) για 6 εβδομάδες.
Κατά τη μελέτη της θεραπείας συνδυασμού και με τα δύο δοσολογικά σχήματα
που περιγράφονται πιο πάνω, η αποτελεσματικότητα του
IRINOTECAN/GENERICS αξιολογήθηκε σε 198 ασθενείς:
19
Σχήματα
συνδυασμού
(n=198)
Εβδομαδιαίο σχήμα
(n=50)
Σχήμα κάθε 2
εβδομάδες
(n=148)
IRINOTECAN
+5FU/FA
5FU/FA IRINOTECAN
+5FU/FA
5FU/FA IRINOTECAN
+5FU/FA
5FU/F
A
Ποσοστό
ανταπόκρισης
(%)
40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
Τιμή p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Διάμεσος
χρόνος έως την
επιδείνωση
(μήνες)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
Τιμή p p<0,001 ΜΣ p=0,001
Διάμεση
διάρκεια
ανταπόκρισης
(μήνες)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
Τιμή p ΜΣ p=0,043 ΜΣ
Διάμεση
διάρκεια
ανταπόκρισης
και
σταθεροποίηση
ς (μήνες)
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
Τιμή p p<0,001 ΜΣ p=0,003
Διάμεσος
χρόνος έως την
αποτυχία της
θεραπείας
(μήνες)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
Τιμή p p=0,0014 ΜΣ p<0,001
Διάμεση
επιβίωση
(μήνες)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
Τιμή p p=0,028 ΜΣ p=0,041
5FU: 5-φθοριοουρακίλη
FA: φυλλινικό οξύ
ΜΣ: Μη Σημαντικό
*: σύμφωνα με την ανάλυση του πληθυσμού του πρωτοκόλλου
Στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα, η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής
διάρροιας ήταν 44,4% για τους ασθενείς που έλαβαν IRINOTECAN/GENERICS σε
συνδυασμό με 5-FU/FA και 25,6% για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο 5-FU/FA.
Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ουδετεροπενίας (αριθμός ουδετεροφίλων <
500 κύτταρα/mm
3
) ήταν 5,8% για τους ασθενείς που έλαβαν
IRINOTECAN/GENERICS σε συνδυασμό με 5-FU/FA και 2,4% για τους ασθενείς
που έλαβαν μόνο 5-FU/FA.
Επιπλέον, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εμφάνιση οριστικής επιδείνωσης της
κατάστασης ήταν σημαντικά παρατεταμένος για την ομάδα συνδυασμού του
IRINOTECAN/GENERICS σε σχέση με την ομάδα που έλαβε μόνο 5-FU/FA (p =
20
0,046).
Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη φάσης ΙΙΙ με το
ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30. Ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση
σταθερά εμφανιζόταν αργότερα στις ομάδες του IRINOTECAN/GENERICS. Η
εξέλιξη της Ολικής Κατάστασης Υγείας/Ποιότητας Ζωής ήταν ελαφρά
καλύτερη για την ομάδα συνδυασμού του IRINOTECAN/GENERICS αν και μη
σημαντική, καταδεικνύοντας ότι η αποτελεσματικότητα του
IRINOTECAN/GENERICS σε συνδυασμό μπορεί να επιτευχθεί χωρίς να επηρεάσει
την ποιότητα ζωής.
Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με την μπεβασιζουμάμπη:
Σε μία ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή κλινική μελέτη φάσης III, με
συγκριτικό φάρμακο, μελετήθηκε η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με το
σχήμα IRINOTECAN/GENERICS/5FU/FA ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το
μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού (Μελέτη AVF2107g).
Η προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης στο συνδυασμό IRINOTECAN/GENERICS/
5FU/FA είχε ως αποτέλεσμα τη στατιστικά σημαντική αύξηση της συνολικής
επιβίωσης. Το κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε από την ολική επιβίωση,
φάνηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, περιλαμβανομένων
εκείνων που ορίζονται με βάση την ηλικία, το φύλο, την γενική κατάσταση της
υγείας (performance status), την εντόπιση του αρχικού όγκου, τον αριθμό των
προσβεβλημένων οργάνων και τη διάρκεια της μεταστατικής φάσης της νόσου.
Ανατρέξτε επίσης στην περίληψη των χαρακτηριστικών προϊόντος της
μπεβασιζουμάμπης. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της Μελέτης
AVF2107g συνοψίζονται στον πίνακα που ακολουθεί.
AVF2107g
Σκέλος 1
IRINOTECAN/
GENERICS
5FU/ FA +
Εικονικό
φάρμακο
Σκέλος 2
IRINOTECAN/
GENERICS 5FU/
FA + Avastin
α
Αριθμός ασθενών 411 402
Συνολική επιβίωση
Διάμεσος χρόνος (μήνες) 15,6 20,3
95% διάστημα
εμπιστοσύνης (CI)
14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Σχετικός κίνδυνος
β
0,660
Τιμή p 0,00004
Ελεύθερη επιδείνωσης
επιβίωση
Διάμεσος χρόνος (μήνες) 6,2 10,6
Σχετικός κίνδυνος 0,54
Τιμή p < 0,0001
21
Ποσοστό συνολικής
ανταπόκρισης
Ποσοστό (%) 34,8 44,8
95% διάστημα
εμπιστοσύνης (CI)
30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Τιμή p 0,0036
Διάρκεια ανταπόκρισης
Διάμεσος χρόνος (μήνες) 7,1 10,4
25–75 εκατοστιαία
σημεία (μήνες)
4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
α
5 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες.
β
Σχετίζεται με το σκέλος ελέγχου
Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με κετουξιμάμπη:
EMR 62 202-013: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με
μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία
για τη μεταστατική νόσο, έγινε σύγκριση του συνδυασμού κετουξιμάμπης και
ιρινοτεκάνης, με έγχυση 5-φθοριοουρακίλης/φυλλινικού οξέος (5-FU/FA), (599
ασθενείς) με το ίδιο χημειοθεραπευτικό σχήμα μόνο (599 ασθενείς). Από την
αναλογία των ασθενών που αξιολογήθηκε ως προς το KRAS, η αναλογία των
ασθενών με όγκους φυσικού τύπου (wild type) KRAS, αποτελούσε το 64%.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη,
συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:
Συνολικός πληθυσμός
Πληθυσμός KRAS wild-type
/Μεταβλητή στατ
ιστικά
Κετουξιμάμπ
η και FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Κετουξιμάμπ
η και FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR (Ποσοστό
αντικειμενικής
ανταπόκρισης)
%
(95%CI)
46,9
(42,9, 51,0)
38,7
(34,8, 42,8)
59,3
(51,6, 66,7)
43,2
(35,8, 50,9)
Τιμή p 0,0038 0,0025
PFS (Ελεύθερη
Επιδείνωσης
)Επιβίωση
Σχετικός κίνδυνος
(95% CI)
0,85
(0,726, 0,998)
0,68
(0,501, 0,934)
Τιμή p 0,0479 0,0167
CI= διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFIRI= ιρινοτεκάνη και έγχυση 5-FU/FA, ORR=
ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ή μερική
ανταπόκριση), PFS= διάστημα ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης
22
Κατά τη συνδυασμένη θεραπεία με καπεσιταβίνη
Δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μελέτη φάσης III, (CAIRO)
υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε μία δόση έναρξης 1000 mg/m
2
για 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη για τη
θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, να λάβουν είτε διαδοχική θεραπεία (n=410) ή
θεραπεία συνδυασμού (n=410). Η διαδοχική θεραπεία αποτελούνταν από
θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως
για 14 ημέρες), θεραπεία δεύτερης γραμμής με ιρινοτεκάνη (350 mg/m
2
την
ημέρα 1) και τρίτης γραμμής συνδυαστικά με καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο
φορές ημερησίως για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
την ημέρα 1). Η
θεραπεία συνδυασμού αποτελούνταν από θεραπεία πρώτης γραμμής με
καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) συνδυασμένη
με ιρινοτεκάνη (250 mg/m
2
την ημέρα 1) (XELIRI) και θεραπεία δεύτερης
γραμμής με καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) και
οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
την ημέρα 1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν
σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής η διάμεση
ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν
5,8 μήνες (95%CI, 5,1-6,2 μήνες) για τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη και 7,8
μήνες (95% CI, 7,0-8,3 μήνες) για XELIRI (p=0,0002).
Δεδομένα από μία ενδιάμεση ανάλυση μίας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης,
ελεγχόμενης μελέτης φάσης ΙΙ (AIO KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση
καπεσιταβίνης σε μία δόση έναρξης 800 mg/m
2
για 2 εβδομάδες, κάθε 3
εβδομάδες, σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη για τη
θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. 115
ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη συνδυασμένη με
ιρινοτεκάνη (XELIRI) και μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταβίνη (800 mg/m
2
δύο
φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από περίοδo διακοπής της
θεραπείας 7 ημερών), ιρινοτεκάνη (200 mg/m
2
ως έγχυση 30 λεπτών την ημέρα
1, κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση από 30 έως
90 λεπτών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Ένα σύνολο 118 ασθενών
τυχαιοποιήθηκε σε θεραπεία με καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη
και μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταβίνη (1.000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως, για
δύο εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο διακοπής της θεραπείας 7
ημερών), οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
ως έγχυση 2 ωρών την ημέρα 1, κάθε 3
εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 έως 90 λεπτών την
ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση στους 6 μήνες
για τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 80% (XELIRI και
μπεβασιζουμάμπη) έναντι 74% (XELOX και μπεβασιζουμάμπη). Το συνολικό
ποσοστό ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση και μερική ανταπόκριση) ήταν
45% (XELOX και μπεβασιζουμάμπη) έναντι 47% (XELIRI και μπεβασιζουμάμπη).
Κατά τη μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής
μεταστατικού ορθοκολικού καρκινώματος:
Κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ πραγματοποιήθηκαν με το δοσολογικό σχήμα
κάθε 3 εβδομάδες, σε περισσότερους από 980 ασθενείς με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνο, στους οποίους είχε αποτύχει προηγούμενη θεραπεία με 5-
FU. Η αποτελεσματικότητα του IRINOTECAN/GENERICS αξιολογήθηκε σε 765
ασθενείς με τεκμηριωμένη εξέλιξη στην 5-FU κατά την είσοδο στη μελέτη.
23
Φάση III
IRINOTECAN/GENERICS έναντι
υποστηρικτικής αγωγής
IRINOTECAN/GENERICS έναντι
5FU
IRINOTECAN
/GENERICS
n=183
Υποστηρι-
κτική
αγωγή
n=90
τιμές p
IRINOTECAN
/GENERICS
n=127
5FU
n=129
τιμές p
Επιβίωση
ελεύθερη
επιδείνωσης
στους 6 μήνες
(%)
ΔΕ
ΔΕ 33,5 * 26,7 p=0,03
Επιβίωση
στους 12
μήνες (%)
36,2 * 13,8 p=0,00
01
44,8 * 32,4 p=0,035
1
Διάμεση
επιβίωση
(μήνες)
9,2* 6,5 p=0,00
01
10,8* 8,5 p=0,035
1
ΔΕ: Δεν Εφαρμόζεται.
*: στατιστικά σημαντική διαφορά
Στις μελέτες φάσης ΙΙ, που διεξήχθησαν σε 455 ασθενείς με το δοσολογικό
σχήμα κάθε 3 εβδομάδες, η επιβίωση ελεύθερη επιδείνωσης στους 6 μήνες ήταν
30% και ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 9 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος έως
την επιδείνωση ήταν 18 εβδομάδες.
Επιπρόσθετα, πραγματοποιήθηκαν μη συγκριτικές μελέτες φάσης ΙΙ σε 304
ασθενείς που έλαβαν το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα με δόση 125 mg/m
2
ως
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών για 4 συνεχόμενες εβδομάδες, με
ακόλουθο διάστημα διακοπής 2 εβδομάδες. Σ’ αυτές τις μελέτες ο διάμεσος
χρόνος μέχρι την επιδείνωση ήταν 17 εβδομάδες και ο διάμεσος χρόνος
επιβίωσης ήταν 10 μήνες. Παρόμοια εικόνα ασφάλειας παρατηρήθηκε σε 193
ασθενείς με το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα και αρχική δόση 125 mg/m
2
σε
σχέση με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος
εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 11
η
ημέρα.
Σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη μετά από αποτυχία προηγούμενης
κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία συμπεριλάμβανε την
ιρινοτεκάνη:
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κετουξιμάμπης με την
ιρινοτεκάνη μελετήθηκε σε δύο κλινικές μελέτες. Συνολικά 356 ασθενείς με
μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που εκφράζει το EGFR, οι οποίοι είχαν
αποτύχει σε πρόσφατη προηγούμενη κυτταροτοξική θεραπεία που
συμπεριελάμβανε την ιρινοτεκάνη και είχαν ελάχιστο βαθμό γενικής
κατάστασης κατά Karnofsky 60, αλλά που η πλειοψηφία των οποίων είχε βαθμό
γενικής κατάστασης κατά Karnofsky ≥80, έλαβαν τη θεραπεία συνδυασμού.
EMR 62 202-007: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο
συνδυασμός της κετουξιμάμπης και της ιρινοτεκάνης (218 ασθενείς) με τη
μονοθεραπεία με κετουξιμάμπη (111 ασθενείς).
IMCL CP02-9923: Σε αυτή την ανοιχτή μελέτη, ενός σκέλους, αξιολογήθηκε η
24
θεραπεία συνδυασμού σε 138 ασθενείς.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των μελετών αυτών συνοψίζονται στον
παρακάτω πίνακα:
Μελέτη N ORR DCR PFS (μήνες) OS (μήνες)
n (%)
95%
CI
n (%)
95%
CI
διάμεσ
ος
95%
CI
διάμεσ
ος
95% CI
μ μ +Κετουξι ά πη
ιρινοτεκάνη
EMR
62 202-007
218
50
(22,9)
17,5,
29,1
121
(55,5)
48,6,
62,2
4,1
2,8,
4,3
8,6 7,6, 9,6
IMCLCP02-
9923
138
21
(15,2)
9,7,
22,3
84
(60,9)
52,2,
69,1
2,9
2,6,
4,1
8,4
7,2,
10,3
μ μΚετουξι ά πη
EMR
62 202-007
111
12
(10,8)
5,7,
18,1
36
(32,4)
23,9,
42,0
1,5
1,4,
2,0
6,9 5,6, 9,1
CI= διάστημα εμπιστοσύνης, DCR=ποσοστό ανταπόκρισης της νόσου (ασθενείς με
πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, ή σταθερή νόσο για τουλάχιστον 6
εβδομάδες), ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη
ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS= ολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη επιδείνωσης
επιβίωση
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κετουξιμάμπης με ιρινοτεκάνη
ήταν ανώτερη σε σχέση με τη μονοθεραπεία της κετουξιμάμπης, σχετικά με το
ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό ανταπόκρισης της
νόσου (DCR) και την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS). Στην
τυχαιοποιημένη μελέτη δεν υπήρξε όφελος ως προς την συνολική επιβίωση
(σχετικός κίνδυνος 0,91, p=0,48).
Δεδομένα Φαρμακοδυναμικής/ Φαρμακοκινητικής
Η ένταση των κύριων τοξικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη
χορήγηση του IRINOTECAN/GENERICS (π.χ. λευκοπενία-ουδετεροπενία και
διάρροια) σχετίζεται με το βαθμό της έκθεσης (AUC) στο μητρικό φάρμακο και
στο μεταβολίτη SN-38. Σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της
αιματολογικής τοξικότητας (ελάττωση του αριθμού των λευκοκυττάρων και
των ουδετεροφίλων στο ναδίρ) ή της έντασης της διάρροιας και των τιμών της
AUC της ιρινοτεκάνης και του μεταβολίτη SN-38 κατά τη μονοθεραπεία.
Ασθενείς με μειωμένη δράση
UGT
1
A
1
Η διφωσφορική ουριδίνη- γλυκουρονοσιλική τρανσφεράση 1Α1 (UGT1A1)
εμπλέκεται στην μεταβολική απενεργοποίηση του SN-38, του ενεργού
μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης σε ανενεργό γλυκουρονίδιο του SN-38 (SN-38G).
Το γονίδιο UGT1A1 είναι εξαιρετικά πολυμορφικό, έχοντας ως αποτέλεσμα
ποικίλες μεταβολικές ικανότητες μεταξύ των ατόμων. Μια συγκεκριμένη
παραλλαγή του γονιδίου UGT1A1 περιλαμβάνει έναν πολυμορφισμό στον
υποκινητή, γνωστό ως παραλλαγή του UGT1A1*28. Η παραλλαγή αυτή και
άλλες συγγενείς ελλείψεις στην έκφραση UGT1A1 (όπως το σύνδρομο Crigler-
Najjar και το σύνδρομο Gilbert) σχετίζονται με μειωμένη ενεργότητα αυτού του
ενζύμου. Δεδομένα από μία μετα- ανάλυση δείχνουν ότι τα άτομα με σύνδρομο
Crigler-Najjar (τύποι 1 και 2) ή αυτοί που είναι ομόζυγοι στο αλληλόμορφο
γονίδιο UGT1A1*28 (σύνδρομο Gilbert) βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο
αιματολογικής τοξικότητας (βαθμοί 3 και 4) κατόπιν χορήγησης ιρινοτεκάνης
σε μέτριες ή υψηλές δόσεις (>150 mg/m
2
). Δεν εδραιώθηκε σχέση μεταξύ του
25
UGT1A1 γονότυπου και της εμφάνισης διάρροιας, προκαλούμενης από την
ιρινοτεκάνη.
Στους ασθενείς, οι οποίοι είναι γνωστό ότι είναι ομόζυγοι στο UGT1A1 *28,
πρέπει να χορηγείται η κανονική δόση έναρξης ιρινοτεκάνης, όπως
ενδείκνυται. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για
αιματολογικές τοξικότητες. Πρέπει να εξετάζεται μειωμένη δόση έναρξης
ιρινοτεκάνης για ασθενείς που έχουν πρότερη εμπειρία αιματολογικής
τοξικότητας με προηγούμενη θεραπεία. Η ακριβής μείωση της δόσης έναρξης
σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει εδραιωθεί και οποιεσδήποτε
επακόλουθες τροποποιήσεις της δοσολογίας πρέπει να βασίζονται στην ανοχή
του ασθενούς στη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επί του παρόντος, υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα, ώστε να καταλήξουμε στην
κλινική χρησιμότητα του γονότυπου UGT1A1.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης φάσης Ι, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 60
ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση χρονικής διάρκειας
30 λεπτών το δοσολογικό σχήμα των 100 έως 750 mg/m² κάθε τρεις
εβδομάδες, η ιρινοτεκάνη κατέδειξε διφασική ή τριφασική εικόνα αποβολής. Η
μέση κάθαρση στο πλάσμα ήταν 15 L/h/m² και ο όγκος κατανομής στη
σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss): 157 L/m². Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής
στο πλάσμα της πρώτης φάσης του τριφασικού μοντέλου ήταν 12 λεπτά, της
δεύτερης φάσης ήταν 2,5 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης
ήταν 14,2 ώρες. Ο μεταβολίτης SN-38 κατέδειξε εικόνα διφασικής αποβολής
με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της αποβολής 13,8 ώρες. Κατά το τέλος
της έγχυσης με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m², οι μέσες μέγιστες
συγκεντρώσεις της ιρινοτεκάνης και του μεταβολίτη SN-38 στο πλάσμα ήταν
7,7 µg/ml και 56 ng/ml, αντίστοιχα, και οι μέσες τιμές για το εμβαδόν κάτω
από την καμπύλη συγκέντρωσης – χρόνου (AUC) ήταν 34 µg.h/ml και 451
ng.h/ml, αντίστοιχα. Για το μεταβολίτη SN-38 παρουσιάστηκε γενικά μεγάλη
διαφοροποίηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από άτομο σε άτομο.
Κατά τη διάρκεια μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης για την
ιρινοτεκάνη η οποία πραγματοποιήθηκε σε 148 ασθενείς με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνο, χορηγήθηκαν διάφορα θεραπευτικά σχήματα και δόσεις
στα πλαίσια μελετών φάσης ΙΙ. Οι εκτιμούμενες φαρμακοκινητικές παράμετροι
με το μοντέλο τριπλής διαμερισματοποίησης ήταν παρόμοιες με εκείνες που
παρατηρήθηκαν κατά τις μελέτες φάσης Ι. Από όλες τις μελέτες καταδείχθηκε
πως η συγκέντρωση της ιρινοτεκάνης (CPT-11) και του SN-38 αυξάνονται
αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση της CPT-11, ενώ η φαρμακοκινητική τους
δεν εξαρτάται από τον αριθμό των προηγούμενων κύκλων θεραπείας και από
το σχήμα της χορήγησης.
In vitro, η πρόσδεση της ιρινοτεκάνης και του SN-38 με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος ήταν περίπου 65 % και 95 % αντίστοιχα.
Έχει δειχθεί μέσα από μελέτες ισοζυγίου μαζών και μεταβολισμού, οι οποίες
πραγματοποιήθηκαν με φάρμακο σεσημασμένο με
14
C, πως ποσοστό
μεγαλύτερο από το 50 % της δόσης της ιρινοτεκάνης που χορηγήθηκε
ενδοφλέβια, απεκκρίθηκε ως αναλλοίωτη ουσία, εκ του οποίου ποσοστό 33%
απεκκρίθηκε στα κόπρανα κυρίως μέσω της χολής και 22% στα ούρα.
Υπάρχουν δύο μεταβολικές οδοί κάθε μια από τις οποίες σχετίζεται με
τουλάχιστον 12% της δόσης:
26
Υδρόλυση μέσω καρβοξυλεστερασών προς τον δραστικό μεταβολίτη SN-38.
Ο μεταβολίτης SN-38 αποβάλλεται ως επί τω πλείστον μέσω
γλυκουρονιδίωσης, και περαιτέρω μέσω απέκκρισης από τη χολή και
τους νεφρούς (λιγότερο από το 0,5% της δόσης της ιρινοτεκάνης). Το
γλυκουρονίδιο SN-38 στη συνέχεια πιθανώς υδρολύεται μέσα στο
έντερο.
Οξειδώσεις εξαρτώμενες από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 3A οι
οποίες έχουν ως αποτέλεσμα τη διάνοιξη του εξωτερικού δακτυλίου της
πιπεριδίνης με σχηματισμό του APC (παράγωγο του αμινοπεντανοϊκού
οξέος) και του NPC (παράγωγο πρωτοταγούς αμίνης) (βλ. παράγραφο
4.5).
Η αναλλοίωτη ιρινοτεκάνη αποτελεί την κύρια ένωση στο πλάσμα,
ακολουθούμενη από το APC, το γλυκουρονίδιο του μεταβολίτη SN-38 και το
μεταβολίτη SN-38. Μόνο ο μεταβολίτης SN-38 εμφανίζει σημαντική
κυτταροτοξική δράση.
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται μεταξύ 1,5 έως 3 φορές
της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, η κάθαρση της ιρινοτεκάνης μειώνεται σε
ποσοστό περίπου 40%. Σε αυτούς τους ασθενείς μια δόση των 200 mg/m²
ιρινοτεκάνης οδηγεί σε έκθεση του φαρμάκου στο πλάσμα η οποία είναι
συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν χορηγήθηκε δόση ίση με 350
mg/m² σε καρκινοπαθείς με φυσιολογικές τιμές ηπατικών παραμέτρων.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Έχει δειχθεί ότι η ιρινοτεκάνη και ο μεταβολίτης SN-38 έχουν μεταλλαξιογόνο
δράση σε
in vitro
δοκιμές χρωμοσωμικής εκτροπής επί των CHO κυττάρων
καθώς και σε
in vivo
μικροπυρηνικές δοκιμές σε ποντίκια.
Εντούτοις, βρέθηκαν να στερούνται οποιουδήποτε μεταλλαξιογόνου δυναμικού
κατά τη δοκιμασία Ames.
Σε αρουραίους στους οποίους το φάρμακο χορηγήθηκε μια φορά την εβδομάδα
για χρονικό διάστημα 13 εβδομάδων στη μέγιστη δόση των 150 mg/m² (η
οποία είναι μικρότερη από το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο),
δεν αναφέρθηκαν όγκοι σχετιζόμενη με τη θεραπευτική αγωγή 91 εβδομάδες
μετά το πέρας της θεραπείας.
Έχουν διεξαχθεί μελέτες τοξικότητας έπειτα από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη
χορήγηση IRINOTECAN/GENERICS σε ποντίκια, σε αρουραίους και σε σκύλους.
Οι κύριες τοξικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν στο αιμοποιητικό και στο
λεμφικό σύστημα. Στους σκύλους, αναφέρθηκε όψιμη διάρροια η οποία
συνδέονταν με ατροφία και εστιακή νέκρωση του εντερικού βλεννογόνου.
Στους σκύλους παρατηρήθηκε επίσης αλωπεκία.
Η βαρύτητα αυτών των συμβαμάτων ήταν δοσο-εξαρτώμενη και αναστρέψιμη.
Αναπαραγωγή
Η ιρινοτεκάνη είχε τερατογόνο δράση σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις
που ήταν μικρότερες από την ανθρώπινη θεραπευτική δόση. Στους αρουραίους,
οι απόγονοι που γεννήθηκαν από ζώα που έλαβαν θεραπεία με εξωτερικές
ανωμαλίες εμφάνισαν μειωμένη γονιμότητα. Αυτό δεν παρατηρήθηκε στους
μορφολογικά φυσιολογικούς απογόνους. Στους κυοφορούντες αρουραίους
σημειώθηκε μείωση στο βάρος του πλακούντα και στους απογόνους
σημειώθηκε μείωση στην εμβρυική βιωσιμότητα και αύξηση στις διαταραχές
της συμπεριφοράς.
27
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Σορβιτόλη Ε420, γαλακτικό οξύ, νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH),
ενέσιμο ύδωρ.
6.2 Ασυμβατότητες
Απουσία μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δε θα πρέπει
να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Διάλυμα προς έγχυση:
Μετά από την αραίωση σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9 %, (9 mg/ml) ή
διάλυμα γλυκόζης 5 % (50 mg/ml), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη
χρήση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C και σε
θερμοκρασία 25 °C, όταν το αραιωμένο διάλυμα φυλάσσεται προστατευμένο
από το φως.
Από μικροβιολογικής πλευράς, εκτός αν η μέθοδος ανοίγματος/αραίωσης
αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το διάλυμα προς έγχυση
πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι
και οι συνθήκες διατήρησης, κατά τη χρήση και πριν από τη χρήση, είναι
ευθύνη του χρήστη.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25°C.
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία, για την προστασία του φαρμάκου από
το φως.
.Μην καταψύχετε
Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.
παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
( μ μ ) 2 Φιαλίδιο κεχρι παρόχρω η ύαλος τύπου Ι των ml (40που περιέχει ιρινοτεκάνη
mg/2ml), τo οποίo μ μ φέρει ελαστικό πώ α από χλωροβουτύλιο και επίπω α
( μ - αποσπώ ενο τύπου flip off-). 1, 5, 10 20 .Συσκευασία των και φιαλιδίων
( μ μ ) 5 Φιαλίδιο κεχρι παρόχρω η ύαλος τύπου Ι των ml που περιέχει ιρινοτεκάνη
(100 mg/5ml) τo οποίo μ μ φέρει ελαστικό πώ α από χλωροβουτύλιο και επίπω α
( μ - αποσπώ ενο τύπου flip off-). 1, 5, 10 20 .Συσκευασία των και φιαλιδίων
( μ μ ) 15 Φιαλίδιο κεχρι παρόχρω η ύαλος τύπου Ι των ml που περιέχει ιρινοτεκάνη
(300 mg/15ml) τo οποίo μ μ φέρει ελαστικό πώ α από χλωροβουτύλιο και επίπω α
( μ - αποσπώ ενο τύπου flip off-). 1, 5, 10 20 .Συσκευασία των και φιαλιδίων
( μ μ ) 25 Φιαλίδιο κεχρι παρόχρω η ύαλος τύπου Ι των ml που περιέχει ιρινοτεκάνη
(500 mg/25ml) τo οποίo μ μ φέρει ελαστικό πώ α από χλωροβουτύλιο και επίπω α
( μ - αποσπώ ενο τύπου flip off-). 1, 5, 10 20 .Συσκευασία των και φιαλιδίων
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
28
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Όπως ισχύει και με τους άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, η
προετοιμασία και ο χειρισμός του IRINOTECAN/GENERICS θα πρέπει να
πραγματοποιείται με προσοχή. Απαιτείται η χρήση προστατευτικών γυαλιών,
μάσκας και γαντιών.
Εάν το διάλυμα του IRINOTECAN/GENERICS ή το διάλυμα της έγχυσης έρθει σε
επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως και επισταμένα την περιοχή με νερό και
σαπούνι. Εάν το διάλυμα του IRINOTECAN/GENERICS ή το διάλυμα της έγχυσης
έρθει σε επαφή με τους βλεννογόνους ξεπλύνετε αμέσως με νερό.
Προετοιμασία για τη χορήγηση της ενδοφλέβιας έγχυσης
Όπως ισχύει και με τα άλλα ενέσιμα προϊόντα, ΤΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ
IRINOTECAN/GENERICS ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΖΕΤΑΙ ΣΕ ΣΥΝΘΗΚΕΣ
ΑΣΗΨΙΑΣ.
Εάν παρατηρηθεί ίζημα μέσα στα φιαλίδια ή έπειτα από την αραίωση, το
προϊόν θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις συνήθεις διαδικασίες
απόρριψης των κυτταροτοξικών παραγόντων.
Αφαιρέστε με άσηπτο τρόπο την απαιτούμενη ποσότητα του διαλύματος
IRINOTECAN/GENERICS από το(α) φιαλίδιο(α), χρησιμοποιώντας μια
κατάλληλη σύριγγα. Στη συνέχεια αραιώστε το διάλυμα του
IRINOTECAN/GENERICS μέσα σε ένα σάκο ή φιάλη έγχυσης, που περιέχει 100
έως 250 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9 %, (9 mg/ml) ή διαλύματος
γλυκόζης 5 % (50 mg/ml), προς τελική συγκέντρωση μεταξύ 4,62 mg/ml και
0,81 mg/ml.
Χορηγείστε με ενδοφλέβια (IV) έγχυση.
Απόρριψη
Τα υπολείμματα του φαρμακευτικού προϊόντος, καθώς και όλα τα υλικά που
χρησιμοποιήθηκαν στην αραίωση και τη χορήγησή του, θα πρέπει να
καταστρέφονται σύμφωνα με τις συνήθεις νοσοκομειακές διαδικασίες που
ισχύουν για την απόρριψη των κυτταροτοξικών παραγόντων σύμφωνα με τις
τοπικές απαιτήσεις για την απόρριψη των επικίνδυνων απορριμμάτων.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος προϊόντος:
Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία
Yπεύθυνος Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577
Α
, 164-51
Αργυρούπολη,
τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
45484/03-07-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
29
03-07-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.
30
