SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών ORIZAL F.C.TAB (40+5)MG/TAB BTx28

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : ORIZAL F.C.TAB (40+5)MG/TAB BTx28

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (20 + 5)mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (40 + 5)mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (40 + 10)mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΉ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (20 + 5)mg:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκία Orizal περιέχει 20 mg olmesartan

medoxomil και 5 mg amlodipine (ως amlodipine besilate).

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (40 + 5)mg:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Orizal περιέχει 40 mg olmesartan medoxomil

και 5 mg amlodipine (ως amlodipine besilate).

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (40 + 10)mg:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Orizal περιέχει 40 mg olmesartan medoxomil

και 10 mg amlodipine (ως amlodipine besilate).

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (20 + 5)mg:

Λευκό, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 6mm με το C73 χαραγμένο

στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (40 + 5)mg:

Υποκίτρινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 8mm με το C75

χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal (40 + 10)mg:

Καφεκόκκινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 8mm με το C77

χαραγμένο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Το Orizal ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν

ρυθμίζεται επαρκώς με olmesartan medoxomil ή amlodipine ως μονοθεραπεία (βλ.έπε

παράγραφο 4.2 και ενότητα 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του Orizal είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Το Orizal (20 + 5)mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση

δεν ελέγχεται ικανοποιητικά με 20 mg olmesartan medoxomil ή 5 mg amlodipine ως

μονοθεραπεία.

Το Orizal (40 + 5)mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δε

ρυθμίζεται ικανοποιητικά με το Orizal (20 + 5)mg.

Το Orizal (40 + 10)mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση

δε ρυθμίζεται ικανοποιητικά με το Orizal (40 + 5)mg.

Συνιστάται η σταδιακή τιτλοποίηση της δοσολογίας κάθε συστατικού ξεχωριστά πριν

τη χορήγηση του σταθερού συνδυασμού. Εφόσον ενδείκνυται κλινικά μπορεί να

εξεταστεί απευθείας μεταφορά από τη μονοθεραπεία στον σταθερό συνδυασμό.

Για μεγαλύτερη ευκολία οι ασθενείς που λαμβάνουν olmesartan medoxomil και

amlodipine ως ξεχωριστά φάρμακα μπορεί να αλλάξουν τη θεραπεία σε δισκία Orizal που

περιέχουν τις ίδιες δόσεις των επιμέρους συστατικών.

Το Orizal λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω)

Σε γενικές γραμμές δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένα άτομα αλλά

αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. ενότητα 4.4. και 5.2).

Αν χρειαστεί αύξηση της τιτλοποίησης στη μέγιστη δόση των 40 mg olmesartan

medoxomil ημερησίως, απαιτείται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μέγιστη δόση της olmesartan medoxomil σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού

νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 20 – 60 mL/min) είναι 20 mg olmesartan

medoxomil άπαξ ημερησίως λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με υψηλότερες δόσεις σε

αυτή την ομάδα ασθενών. Η χρήση του Orizal σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική

δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 20 mL/min) δεν ενδείκνυται (βλ. 4.4, 5.2).

Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης στους

ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία

Το Orizal θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου

βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. ενότητες 4.4, 5.2).

Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται η έναρξη με δόση 10

mg olmesartan medoxomil άπαξ ημερησίως και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά

τα 20 mg άπαξ ημερησίως. Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία οι οποίοι ήδη

λαμβάνουν διουρητικά και/ή άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, συνιστάται η στενή

παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχει

εμπειρία για χορήγηση την olmesartan medoxomil σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού

ηπατική δυσλειτουργία.

Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές ασβεστίου, ο χρόνος ημίσειας ζωής της

amlodipine παρατείνεται σε ασθενείς με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία και δεν έχουν

ορισθεί οδηγίες για τη δοσολογία. Επομένως, το Orizal πρέπει να χορηγείται με προσοχή

σε αυτούs τους ασθενείς.Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμλοδιπίνης δεν έχουν

μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η αμλοδιπίνη πρέπει να ξεκινά

στη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται σταδιακά σε ασθενείς με ηπατική

δυσλειτουργία. Η χρήση του Orizal σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3.).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orizal σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω

των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί . Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό). Το

δισκίο δεν πρέπει να μασιέται και θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στα δραστικά συστατικά, σε διϋδροπυριδινικά παράγωγα ή σε

οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. ενότητες 4.4 και 4.6).

Σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια και απόφραξη των χοληφόρων (βλέπε παράγραφο

5.2).

Η ταυτόχρονη χρήση του Orizal με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται

σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mlmin/1,73

) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1.)

Λόγω του συστατικού amlodipine το Orizal επίσης αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- Σοβαρή υπόταση

- Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένου καρδιογενή καταπληξία)

- Απόφραξη του σωλήνα εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού στένωση της

αορτής)

- Αιμοδυναμική αστάθεια καρδιακής ανεπάρκειας μετά από οξύ έμφραγμα του

μυοκαρδίου

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου:

Σε ασθενείς με υποογκαιμία και/ή έλλειψη νατρίου, στους οποίους χορηγείται ισχυρή

διουρητική θεραπεία και βρίσκονται σε περιορισμό του άλατος, έχουν διάρροια ή

εμέτους, είναι δυνατό να προκληθεί συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την

χορήγηση της πρώτης δόσης. Συνιστάται η διόρθωση της κατάστασης πριν από τη

χορήγηση του Orizal ή στενή ιατρική παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας.

Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης:

Σε ασθενείς στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται

κατά κύριο λόγο από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη

νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία

με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα, όπως οι

ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση,

αζωθαιμία, ολιγουρία ή σπανιότερα οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι

ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας

ενός λειτουργούντος νεφρού, λάβουν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το

σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:

Όταν το Orizal χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται η

τακτική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης. Η χρήση του

Orizal δεν συνιστάται στους ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία

(κάθαρση κρεατινίνης< 20 mL/min) (βλέπε παραγράφους 4.2, 5.2). Δεν υπάρχει εμπειρία

σχετικά με τη χορήγηση του Orizal σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε

ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (δηλ. κάθαρση κρεατινίνης

< 12 mL/min).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) :

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των

υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο της υπότασης,

υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας

νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης –

αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων

ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης δεν συνιστάται

( βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει

να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση

της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα

πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Hπατική δυσλειτουργία:

Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία αυξάνεται η έκθεση στην amlodipine και

στην olmesartan medoxomil (βλ. ενότητα 5.2). Όταν το Orizal χορηγείται σε ασθενείς με

ηπίου έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται προσοχή. Επί μετρίου

βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας η δόση της olmesartan medoxomil δε πρέπει να

ξεπερνά τα 20 mg (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η

αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο επίπεδο του εύρους δοσολογιών και

πρέπει να δίνεται προσοχή τόσο στην αρχική θεραπεία και κατά την αύξηση της δόσης.

Η χρήση του Orizal σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται

(βλέπε παράγραφο 4.3).

Υπερκαλιαιμία:

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II και αναστολείς

ΜΕΑ, είναι δυνατό κατά τη διάρκεια της θεραπείας να προκληθεί υπερκαλιαιμία, ειδικά

αν συνυπάρχει νεφρική δυσλειτουργία και/ή καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο

4.5). Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς υψηλού

κινδύνου.

Η ταυτόχρονη χορήγηση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών,

υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων τα

οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου (π.χ. ηπαρίνη κλπ) πρέπει να γίνεται

με προσοχή και να ελέγχονται συχνά τα επίπεδα του καλίου.

Λίθιο:

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, η

συγχορήγηση του Orizal με το λίθιο δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδος, υπερτροφική αποφρακτική

μυοκαρδιοπάθεια:

Λόγω της παρουσίας της amlodipine στο Orizal, όπως ισχύει με όλα τα άλλα

αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με στένωση της αορτικής

ή της μιτροειδούς βαλβίδος ή με αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό σε γενικές γραμμές δεν

ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του

συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Επομένως, δεν συνιστάται η χορήγηση του Orizal

σε αυτούς τους ασθενείς.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης

αναμένονται μεταβολές στη νεφρική λειτουργία ιδιαίτερα σε ευαίσθητα άτομα. Σε

ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια των οποίων η νεφρική λειτουργία

πιθανώς να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης

-αλδοστερόνης, η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΜΕΑ) και

ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία και/ή

προοδευτική αζωθαιμία και (σπανίως) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μία

μακροχρόνια, ελεγχόμενη με placebo μελέτη με την amlodipine σε ασθενείς με σοβαρή

καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA III και IV τα αναφερόμενα περιστατικά πνευμονικού

οιδήματος ήταν υψηλότερα στην ομάδα της amlodipine απο ότι στην ομάδα του placebo (β

ενότητα 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, όπως η amlodipine, θα πρέπει να

χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια., επειδή μπορεί να

αυξηθεί ο κίνδυνος μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνησιμότητας.

Εντεροπάθεια ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη (sprue-like):

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή χρόνια διάρροια με σημαντική

απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη μερικούς μήνες με χρόνια

μετά από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου πιθανώς προκαλούμενη από εντοπισμένη

επιβραδυνόμενη αντίδραση υπερευαισθησίας. Οι εντερικές βιοψίες των ασθενών συχνά

έδειξαν ατροφία λαχνών. Αν ένας ασθενής αναπτύξει τέτοια συμπτώματα κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη, και σε απουσία άλλων εμφανών αιτιολογιών,

η θεραπεία με την olmesartan medoxomil θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και δεν θα

πρέπει να αρχίσει ξανά. Αν η διάρροια δεν βελτιωθεί στην εβδομάδα μετά την διακοπή,

επιπλέον συμβουλή ειδικού υγείας (π.χ. γαστρεντερολόγου) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Φυλετικές διαφορές:

Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, η αντιυπερτασική

δράση του Orizal είναι δυνατό να είναι μικρότερη σε μαύρους ασθενείς συγκριτικά με

τους ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανώς λόγω του υψηλότερου

επιπολασμού της υπέρτασης χαμηλής ρενίνης στον πληθυσμό αυτό.

Ηλικιωμένοι:

Στους ηλικιωμένους, η αύξηση της δοσολογίας πρέπει να γίνει με προσοχή (βλέπε

παράγραφο 5.2)

Κύηση:

Η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη

διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστή της

αγγειοτασίνης II κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα

πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτική αντιυπερτασική αγωγή με αποδεδειγμένο προφίλ

ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η

θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και αν

ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής αγωγής (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Λοιπά:

Όπως συμβαίνει με οποιοδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική ελάττωση

της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική

αγγειοεγκεφαλική νόσο είναι δυνατό να προκαλέσει έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το συνδυασμό του Orizal :

Να λαμβάνονται υπ’ όψιν κατά τη συγχορήγηση

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:

Η αντιυπερτασική δράση του Orizal μπορεί να αυξηθεί κατά την παράλληλη χρήση

άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. α-αποκλειστές, διουρητικά).

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την olmesartan medoxomil που περιέχεται

στο Orizal:

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση

Aναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένη :

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του

συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης–αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης

χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή

αλισκιρένη συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η

υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία ( περιλαμβανομένης της

οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα

στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) (βλέπε παραγράφους 4.3,

4.4, 5.1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου,

υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών παραγόντων που

μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς του ΜΕΑ) είναι

δυνατό να αυξήσουν το κάλιο του ορού (βλέπε παράγραφο 4.4). Αν πρόκειται να

συνταγογραφηθούν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου σε

συνδυασμό με το Orizal, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου.

Λίθιο:

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και σπανίως με

ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των

επιπέδων του λιθίου στο αίμα καθώς και τοξικότητα από αυτό. Επομένως, δεν

συνιστάται η συγχορήγηση του Orizal και του λιθίου (βλέπε παράγραφο 4.4). Αν η

συγχορήγηση του Orizal και του λιθίου κρίνεται απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική

παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου.

Συγχορήγηση που απαιτεί προσοχή

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων των

εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (>3 g/day) και μη

εκλεκτικοί ΜΣΑΦ:

Όταν χορηγούνται αναστολείς της αγγειοτασίνης II παράλληλα με ΜΣΑΦ, είναι δυνατό

να ελαττωθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, η συγχορήγηση ανταγωνιστών

της αγγειοτασίνης II και ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιδείνωσης της

νεφρικής λειτουργίας και να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων του καλίου στο αίμα.

Επομένως, κατά την έναρξη τέτοιας συγχορηγούμενης θεραπείας συνιστάται η

παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας καθώς και η κατάλληλη ενυδάτωση του

ασθενούς.

Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (

colesevelam

Η συγχορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων colesevelam hydrochloride

μειώνει την συστημική έκθεση και την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της olmesartan

και μειώνει την t1/2. Η χορήγηση της olmesartan medoxomil τουλάχιστον 4 ώρες πριν την

colesevelam hydrochloride μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου. Η

χορήγηση olmesartan medoxomil τουλάχιστον 4 ώρες πριν την δόση colesevelam hydrochloride θα

πρέπει να εξεταστεί (βλέπε παράγραφο 5.2).

Επιπλέον πληροφορίες

Έπειτα από τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου μαγνησίου),

παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στη βιοδιαθεσιμότητα της olmesartan.

Η οlmesartan medoxomil δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή τη

φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Η

συγχορήγηση της olmesartan medoxomil και της πραβαστατίνης δεν προκάλεσε κλινικά

σχετικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των δύο παραγόντων σε υγιή άτομα.

Η οlmesartan δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αναστολή στα ένζυμα 1A1/2, 2A6,

2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 του ανθρώπου

in vitro

και δεν είχε

καθόλου ή ελάχιστη επαγωγική δράση στο κυτόχρωμα P450 ποντικών. Δεν αναμένονται

κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην olmesartan και σε φαρμακευτικά

προϊόντα που μεταβολίζονται από τα παραπάνω ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την amlodipine που περιέχεται στο Orizal:

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην amlodipine:

Αναστολείς του CYP3A4 :

Ταυτόχρονη χρήση της amlodipine με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4

(αναστολείς της πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκυτιασικά, μακρολίδια όπως η

ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε

σημαντική αύξηση στην έκθεση της amlodipine. Η κλινική μετάφραση αυτών των PΚ

τροποποιήσεων μπορεί να είναι πιο έντονη στους ηλικιωμένους. Κλινική

παρακολούθηση και αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί να χρειασθεί.

Παράγοντες που επάγουν το CYP3A4

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα όσον αφορά την επίδραση των επαγωγέων του

CYP3A4 στην amlodipine. Η συγχορήγηση των επαγωγέων CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη,

hypericum perforatum) μπορεί να δώσει μία χαμηλότερη συγκέντρωση της amlodipine στο

πλάσμα.

Η amlodipine θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μαζί με τους επαγωγείς CYP3A4.

Δεν συνιστάται χορήγηση της amlodipine με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ επειδή η

βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί σε μερικούς ασθενείς αυξάνοντας έτσι την

αντιυπερτασική δράση.

Δαντρολένιο (έγχυση): Στα ζώα, θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή

κατάρρευση παρατηρούνται σε συνδυασμό με την υπερκαλιαιμία μετά από χορήγηση

βεραπαμίλης και ενδοφλέβιου δαντρολενίου. Λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας,

προτείνεται ότι η συγχορήγηση αποκλειστών διαύλων ασβεστίου όπως η amlodipine

πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς ευαίσθητους στην κακοήθη υπερθερμία και στη

διαχείριση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επιδράσεις της amlodipine σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Οι επιδράσεις της amlodipine στη μείωση της αρτηριακής πίεσης προστίθενται στις

επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η amlodipine δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της

ατορβαστατίνης, της διγοξίνης ή βαρφαρίνης..

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10mg αμλοδιπίνης με 80mg

σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με

τη σιμβαστατίνη μόνη της. Περιορίστε την δόση της σιμβαστατίνης σε ασθενείς που

λαμβάνουν αμλοδιπίνη 20mg ημερησίως.

Τακρόλιμους: Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν

γίνεται συγχορήγηση με αμλοδιπίνη, αλλά ο μηχανισμός φαρμακοκινητικής αυτής της

αλληλεπίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Προκειμένου να αποφευχθεί η

τοξικότητα του τακρόλιμους για την χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει

θεραπεία με τακρόλιμους, απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους

στο αίμα και προσαρμογή της δόσης της τακρόλιμους όταν κρίνεται απαραίτητο.

Κυκλοσπορίνη: Σε μία προοπτική μελέτη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού,

παρατηρήθηκε μία κατά μέσο όρο 40% αύξηση στα ελάχιστα επίπεδα της

κυκλοσπορίνης όταν συγχορηγήθηκε με αμλοδιπίνη. Η συγχορήγηση του Orizal με την

κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Παρακολούθηση των

ελαχίστων επιπέδων κυκλοσπορίνης κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και

μείωσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σύμφωνα με τις

ανάγκες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3)

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Orizal σε εγκύους. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί

μελέτες τοξικότητας με το Orizal σε πειραματόζωα σε αναπαραγωγή.

Olmesartan medoxomil (δραστική ουσία του Orizal)

Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του

πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών της

αγγειοτασίνης II αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου

τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.4).

Eπιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από έκθεση σε

αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου

της κύησης δεν οδήγησαν σε σαφή συμπεράσματα, εντούτοις μία μικρή αύξηση του

κινδύνου δεν είναι δυνατό να αποκλειστεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα

επιδημιολογικά στοιχεία που να αφορούν τον κίνδυνο από τους ανταγωνιστές της

αγγειοτασίνης II, είναι δυνατό να υπάρχουν τέτοιοι κίνδυνοι για αυτή τη φαρμακευτική

ομάδα. Εκτός αν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης II κρίνεται απαραίτητη, οι γυναίκες που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη

θα πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένο

προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαπιστωθεί κύηση, η

θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και

εφόσον ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής θεραπείας.

Η έκθεση σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του

τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο

(μειωμένη νεφρική λειτουργία, oλιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση στην οστεοποίηση του

κρανίου) καθώς και στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (βλέπε

επίσης παράγραφο 5.3).

Αν η έκθεση σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II έγινε από το δεύτερο τρίμηνο και

μετά, συνιστάται ο υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του

κρανίου. Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν πάρει ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης

ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 & 4.4)

Amlodipine (δραστική ουσία του Orizal)

Στοιχεία από μικρό αριθμό περιπτώσεων κύησης που είχαν εκτεθεί στο φάρμακο δεν

έδειξαν ότι η amlodipine ή άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων ασβεστίου βλάπτουν

στην υγεία του εμβρύου. Εντούτοις, πιθανώς υπάρχει ο κίνδυνος παράτασης του

τοκετού.

Επομένως το Orizal δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης

και αντενδείκνυται στο δεύτερο και στο τρίτο τρίμηνο (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός

Η οlmesartan απεκκρίνεται στο γάλα ποντικών που θηλάζουν. Εντούτοις, δεν είναι

γνωστό αν η olmesartan περνά στο ανθρώπινο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η amlodipine

απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Παρόμοιοι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου της

ομάδας των διυδροπυριδινών απεκκρίνονται στο γάλα.

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά τη χρήση της olmesartan και

της amlodipine κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το Orizal® δεν συνιστάται και

εναλλακτικές θεραπείες με εξακριβωμένο προφίλ ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια

της γαλουχίας προτείνονται, ιδιαίτερα όταν θηλάζετε νεογέννητο ή πρόωρο νήπιο.

Γονιμότητα

Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων έχουν

αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται υπό θεραπεία με αποκλειστές

διαύλων ασβεστίου.

Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή όσον αφορά τη δυνητική επίδραση της amlodipine

στη γονιμότητα. Στη μία από τις δύο μελέτες σε αρουραίους, ανεπιθύμητες ενέργειες

βρέθηκαν στην ανδρική γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Eπίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

To Orizal μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητας οδήγησης και

χειρισμού μηχανημάτων.

Ζάλη, πονοκέφαλος, ναυτία ή κόπωση μπορεί να συμβούν περιστασιακά σε ασθενείς

που βρίσκονται υπό αντιυπερτασική αγωγή, η οποία μπορεί να μειώσει την ικανότητα

οδήγησης. Προσοχή συνιστάται ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Orizal:

Οι πιο συχνές αναφερόμενες ανεπιθύμητες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Orizal

είναι το περιφερικό οίδημα (11,3%), η κεφαλαλγία (5,3%) και η ζάλη (4,5%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες του Orizal που έχουν αναφερθεί από τις κλινικές μελέτες, τις

μετά την έγκριση μελέτες ασφάλειας και αυθόρμητες αναφορές ταξινομούνται στον

κάτωθι πίνακα καθώς επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες απο τα μεμονωμένα συστατικά

olmesartan medoxomil και amlodipine με βάση το γνωστό προφίλ ασφάλειας των εν λόγω

ουσιών

Οι ακόλουθοι ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της επίπτωσης των

ανεπιθύμητων ενεργειών

Πολύ συχνές (1/10)

Συχνές (1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

ΜedDRA

Κατηγορία

Οργανικού

συστήματος

Ανεπιθύμητες

ενέργειες

Συχνότητα

Olmesartan /

Amlodipine

Συνδυασμός

Olmesartan Amlodipine

Διαταραχές του

αιμοποιητικού

και του λεμφικού

συστήματος

Λευκοκυτοπενία Πολύ

σπάνιες

Θρομβοκυτοπενία Όχι συχνές Πολύ

σπάνιες

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

Αλλεργικές

αντιδράσεις /

Υπερευαισθησία

στο φάρμακο

Σπάνιες Πολύ

σπάνιες

Αναφυλακτικές

αντιδράσεις

Όχι συχνές

Διαταραχές του

μεταβολισμού και

της θρέψης

Υπεργλυκαιμία Πολύ

σπάνιες

Υπερκαλιαιμία Όχι συχνές Σπάνιες

Υπερτριγλυκαιριδαι

μία

Συχνές

Υπερουριχαιμία Συχνές

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Σύγχυση Σπάνιες

Κατάθλιψη Όχι συχνές

Αϋπνία Όχι συχνές

Ευερεθιστότητα Όχι συχνές

Μειωμένη

σεξουαλικότητα

Όχι συχνές

Αλλαγές στη

διάθεση

(συμπεριλαμβανομέ

νης ανησυχίας)

Όχι συχνές

Διαταραχές του

νευρικού

συστήματος

Ζάλη Συχνές Συχνές Συχνές

Δυσγευσία Όχι συχνές

Κεφαλαλγία Συχνές Συχνές Συχνές

(ιδιαίτερα

κατά την

έναρξη της

θεραπείας)

Υπερτονία Πολύ

σπάνιες

Υπαισθησία Όχι συχνές Όχι συχνές

Λήθαργος Όχι συχνές

Παραισθησία Όχι συχνές Όχι συχνές

Περιφερική

νευροπάθεια

Πολύ

σπάνιες

Ορθοστατική ζάλη Όχι συχνές

Διαταραχή ύπνου Όχι συχνές

Υπνηλία Συχνές

Συγκοπή Σπάνιες Όχι συχνές

Τρόμος Όχι συχνές

Οφθαλμικές

διαταραχές

Οπτικές

διαταραχές

(συμπεριλαμβανομέ

νης διπλωπίας)

Συχνές

Διαταραχές του

ωτός και του

λαβυρίνθου

Εμβοές Όχι συχνές

Ίλιγγος Όχι συχνές Όχι συχνές

Καρδιακές

διαταραχές

Στηθάγχη Όχι συχνές Όχι συχνές

(συμπ.

Επιδείνωση

της

στηθάγχης)

Αρρυθμία

(συμπεριλαμβανομέ

νων βραδυκαρδίας,

κοιλιακής

ταχυκαρδίας και

κολπικής

μαρμαρυγής)

Όχι συχνές

Έμφραγμα του

μυοκαρδίου

Πολύ

σπάνιες

Παλμοί Όχι συχνές Συχνές

Ταχυκαρδία Όχι συχνές

Αγγειακές

διαταραχές

Υπόταση Όχι συχνές Σπάνιες Όχι συχνές

Ορθοστατική

υπόταση

Όχι συχνές

Εξάψεις Σπάνιες Συχνές

Αγγείιτιδα Πολύ

σπάνιες

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωρακίου

Βρογχίτιδα Συχνές

Βήχας Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές

Δύσπνοια Όχι συχνές Συχνές

Φαρυγγίτιδα Συχνές

Ρινίτιδα Συχνές Όχι συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Κοιλιακό άλγος Συχνές Συχνές

Μεταβληθείσες

συνήθεις του

εντέρου

(συμπ. Διάρροια και

δυσκοιλιότητα)

Συχνές

Δυσκοιλιότητα Όχι συχνές

Διάρροια Όχι συχνές Συχνές

Ξηροστομία Όχι συχνές Όχι συχνές

Δυσπεψία Όχι συχνές Συχνές Συχνές

Γαστρίτιδα Πολύ

σπάνιες

Γαστρεντερίτιδα Συχνές

Υπερπλασία ούλων Πολύ

σπάνιες

Ναυτία Όχι συχνές Συχνές Συχνές

Παγκρεατίτιδα Πολύ

σπάνιες

Άλγος άνω

κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

Έμετος Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές

Εντεροπάθεια

ομοιάζουσα με

κοιλιοκάκη (sprue-

like) (βλέπε

παράγραφο 4.4.).

Πολύ

σπάνιες

Διαταραχές του

ήπατος και των

χοληφόρων

Αυξημένα ηπατικά

ένζυμα

Συχνές Πολύ

σπάνιες (ως

επί το

πλείστον

σύμφωνα με

χολόσταση)

Ηπατίτιδα Πολύ

σπάνιες

Ίκτερος Πολύ

σπάνιες

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Αλωπεκία Όχι συχνές

Αγγειονευρωτικό

οίδημα

Σπάνιες Πολύ

σπάνιες

Αλλεργική

δερματίτιδα

Όχι συχνές

Πολύμορφο

ερύθημα

Πολύ

σπάνιες

Εξάνθημα Όχι συχνές Όχι συχνές

Απολεπιστική

δερματίτιδα

Πολύ

σπάνιες

Αυξημένη εφίδρωση Όχι συχνές

Φωτοευαισθησία Πολύ

σπάνιες

Κνησμός Όχι συχνές Όχι συχνές

Πορφύρα Όχι συχνές

Οίδημα Quincke Πολύ

σπάνιες

Εξάνθημα Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές

Αποχρωματισμός

δέρματος

Όχι συχνές

Σύνδρομο Stevens

Johnson

Πολύ

σπάνιες

Κνίδωση Σπάνιες Όχι συχνές Όχι συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και

του συνδετικού

ιστού

Πρήξιμο

αστραγάλων

Συχνές

Αρθραλγία Όχι συχνές

Αρθρίτιδα Συχνές

Οσφυαλγία Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές

Μυϊκοί σπασμοί Όχι συχνές Σπάνιες Συχνές

Μυαλγία Όχι συχνές Όχι συχνές

Πόνος στα άκρα Όχι συχνές

Σκελετικός πόνος Συχνές

Διαταραχές των

νεφρών και των

ουροφόρων οδών

Οξεία νεφρική

ανεπάρκεια

Σπάνιες

Αιματουρία Συχνές

Αυξημένη

συχνουρία

Όχι συχνές

Διαταραχές

ούρησης

Όχι συχνές

Νυκτουρία Όχι συχνές

Πολυουρία Όχι συχνές

Νεφρική

ανεπάρκεια

Σπάνιες

Ουρολοίμωξη Συχνές

Διαταραχές του

αναπαραγωγικού

συστήματος και

του μαστού

Στυτική

δυσλειτουργία /

Ανικανότητα

Όχι συχνές Όχι συχνές

Γυναικομαστία Όχι συχνές

Γενικές

διαταραχές και

καταστάσεις της

οδού χορήγησης

Κακουχία Όχι συχνές Όχι συχνές Συχνές

Θωρακικός πόνος Συχνές Όχι συχνές

Οίδημα προσώπου Σπάνιες Όχι συχνές

Κούραση Συχνές Συχνές Συχνές

Συμπτώματα γρίπης Συχνές

Λήθαργος Σπάνιες

Αδιαθεσία Όχι συχνές Όχι συχνές

Οίδημα Συχνές Πολύ

συχνές

Άλγος Συχνές Όχι συχνές

Περιφερικό οίδημα Συχνές Συχνές

Οίδημα με

εντύπωμα

Συχνές

Παρακλινικές

εξετάσεις

Αύξηση της

κρεατινίνης του

αίματος

Όχι συχνές Σπάνιες

Αυξημένη

κρεατινοφωσφοκιν

άση του αίματος

Συχνές

Μείωση του καλίου Όχι συχνές

Αυξημένη ουρία Συχνές

Αύξηση του ουρικού

οξέος

Όχι συχνές

Αύξηση της γάμμα

γλουταμυλικής

τρανσφεράσης

Όχι συχνές

Μείωση βάρους Όχι συχνές

Αύξηση βάρους Όχι συχνές

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με χρονική συσχέτιση με τη

λήψη αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II. Μεμονωμένες περιπτώσεις με

εξωπυραμιδικό σύνδρομο έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με

amlodipine.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας

κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή

παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται

από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν

οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος

αναφοράς της χώρας τους ως κάτωθι:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες

Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία

Φαξ: + 357 22608649

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα:

Δεν υπάρχουν στοιχεία υπερδοσολογίας με το Orizal. Οι πιο πιθανές επιδράσεις της

υπερδοσολογίας με olmesartan medoxomil είναι υπόταση και ταχυκαρδία ενώ

βραδυκαρδία θα μπορούσε να συμβεί αν υπάρξει διέγερση του παρασυμπαθητικού

(vagal). Υπερδοσολογία με amlodipine αναμένεται να οδηγήσει σε πολύ μεγάλη

περιφερική αγγειοδιαστολή με εκσεσημασμένη υπόταση και πιθανώς αντανακλαστική

ταχυκαρδία. Εκσεσημασμένη και δυνητικά παρατεταμένη συστηματική υπόταση μέχρι

και την εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση έχει αναφερθεί.

Αντιμετώπιση:

Αν η λήψη είναι πρόσφατη, υπάρχει η επιλογή της γαστρικής πλύσης. Σε υγιή άτομα, η

χορήγηση ενεργού άνθρακα άμεσα ή μέχρι 2 ώρες μετά την κατάποση της amlodipine

έχει δείξει ότι ελαττώνει σημαντικά την απορρόφηση του φαρμάκου.

Κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας Orizal απαιτεί ενεργό υποστήριξη

του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων της στενής παρακολούθησης

της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωση των κάτω άκρων και

προσοχή στον όγκο των κυκλοφορούμενων υγρών και στη διούρηση. Αγγειοσυσπαστικός

παράγοντας μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμος για την αποκατάσταση του αγγειακού

τόνου και της αρτηριακής πίεσης, αρκεί να μην υπάρχουν αντενδείξεις για τη χρήση

του. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να βοηθήσει στο να

αναστρέψει την επίδραση από τον αποκλεισμό των διαύλων του ασβεστίου.

Καθώς η amlodipine συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η

αιμοκάθαρση μάλλον δεν θα προσφέρει βοήθεια. Η διαλυτότητα της olmesartan είναι

άγνωστη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της αγγειοτασίνης II και αποκλειστές

των διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC C09DB02

Μηχανισμός δράσης

Το Orizal αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II,

την olmesartan medoxomil, και ενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, την

amlodipine besilate. Ο συνδυασμός αυτών των δύο ενεργών συστατικών έχει

αθροιστική αντιυπερτασική δράση και ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο

βαθμό συγκριτικά με κάθε παράγοντα ξεχωριστά.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Orizal

Σύμφωνα με μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη

διαστρωμάτωσης διάρκειας 8 εβδομάδων σε 1940 patients (71% Καυκάσιοι και 29% μη

Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με οποιοδήποτε συνδυασμένη δόση του Orizal οδήγησε

σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση τόσο της διαστολικής όσο και της συστολικής

αρτηριακής πίεσης συγκριτικά με τις αντίστοιχες επιμέρους ουσίες όταν αυτές

χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία. Η μέση μεταβολή στη συστολική/διαστολική αρτηριακή

πίεση ήταν δοσοεξαρτώμενη: -24/-14 mmHg (συνδυασμός 20 mg/5 mg ), -25/-16 mmHg

(συνδυασμός 40 mg/5 mg) και -30/-19 mmHg (συνδυασμός 40 mg/10 mg ).

Το Orizal (40 + 5)mg ελάττωσε τη συστολική/διαστολική πίεση σε καθιστή θέση κατά

επιπλέον 2,5/1,7 mmHg σε σχέση με το Orizal (20 + 5)mg. Ανάλογα το Orizal (40 +

10)mg ελάττωσε τη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά

επιπλέον 4,7/3,5 mmHg συγκριτικά με το Orizal (40 + 5)mg.

Η αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της

αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80

mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 42,5%, 51,0% και 49,1% για το Orizal (20 +

5)mg, (40+ 5)mg και (40 + 10)mg αντίστοιχα.

Σε γενικές γραμμές, η μεγαλύτερη αντιυπερτασική δράση του Orizal επετεύχθη κατά τις

2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.

Μία δεύτερη διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη αξιολόγησε

την αποτελεσματικότητα της προσθήκης της amlodipine στη θεραπεία Καυκάσιων

ασθενών των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά μετά από 8

εβδομάδες μονοθεραπείας με 20 mg olmesartan medoxomil.

Στους ασθενείς που συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 20 mg olmesartan medoxomil, η

συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε κατά -10,6/-7,8 mmHg έπειτα από 8

επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη 5 mg amlodipine για 8 εβδομάδες οδήγησε σε

ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,2/-10,6 mmHg

(p=0,0006).

Η αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της

αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80

mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 44,5% για το συνδυασμό (20 + 5)mg

συγκριτικά με 28.5% για τα 20 mg olmesartan medoxomil.

Σε μία άλλη μελέτη αξιολογήθηκε η προσθήκη διαφόρων δόσεων olmesartan medoxomil

σε Καυκάσιους ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά

έπειτα από 8 εβδομάδες μονοθεραπείας με 5 mg amlodipine. Στους ασθενείς που

συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 5 mg amlodipine, η συστολική/διαστολική αρτηριακή

πίεση ελαττώθηκε κατά -9,9/-5,7 mmHg έπειτα από 8 επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη

20 mg olmesartan medoxomil οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής

αρτηριακής πίεσης κατά -15,3/-9,3 mmHg και η προσθήκη 40 mg olmesartan medoxomil

οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά

-16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).

Η αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της

αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80

mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 29,9% για την ομάδα που συνέχισε τη λήψη

των 5 mg amlodipine μόνο, 53,5% για το Orizal (20 + 5)mg και 50,5% για το Orizal (40

+ 5)mg.

Τυχαιοποιημένα στοιχεία από ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση που να συγκρίνουν

τη χρήση της μέσης δόσης της συνδυασμένης θεραπείας του Orizal έναντι της

τιτλοποίησης στη μεγαλύτερη δόση της μονοθεραπείας με amlodipine ή olmesartan, δεν

υπάρχουν.

Οι τρεις μελέτες επιβεβαίωσαν ότι η αντιυπερτασική δράση του Orizal χορηγούμενου

άπαξ ημερησίως διατηρούνταν κατά το μεσοδιάστημα των 24 ωρών μέχρι την επόμενη

λήψη του φαρμάκου, με λόγο ελάχιστης τιμής-αιχμής από 71% μέχρι 82% για τη

συστολική και τη διαστολική απόκριση και με την 24ωρη αποτελεσματικότητα να

επιβεβαιώνεται μέσω της συνεχούς καταγραφής της αρτηριακής πίεσης.

Η αντιυπερτασική δράση του Orizal ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία και το

φύλο και ήταν επίσης παρόμοια σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη.

Σε δύο μη τυχαιοποιημένες μελέτες συνέχειας γνωστής θεραπείας, η διατήρηση της

αποτελεσματικότητας του Orizal (40 + 5)mg διαπιστώθηκε στο 49-67% των ασθενών

μετά από ένα χρόνο θεραπείας.

Olmesartan medoxomil (δραστική ουσία του Orizal)

Η olmesartan medoxomil του Orizal αποτελεί εκλεκτικό ανταγωνιστή του υποδοχέα

τύπου 1 (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης II. Η οlmesartan medoxomil μετατρέπεται ταχέως στο

φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη, την olmesartan. Η αγγειοτασίνη II είναι η κύρια

αγγειοδραστική ουσία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει

σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Στις δράσεις της αγγειοτασίνης

II περιλαμβάνονται η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της σύνθεσης και η απελευθέρωση της

αλδοστερόνης, η διέγερση του μυοκαρδίου και η νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου. Η

οlmesartan αναστέλει την αγγειοσυσπαστική δράση και την απελευθέρωση της

αλδοστερόνης που προάγει η αγγειοτασίνη II, μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης της

τελευταίας στον υποδοχέα AT1 σε ιστούς όπως οι λείες μυϊκές ίνες των αγγείων και τα

επινεφρίδια. Η δράση της olmesartan είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό

σύνθεσης της αγγειοτασίνης II. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT1) της

αγγειοτασίνης ΙΙ από την olmesartan οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του

πλάσματος καθώς και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης I και II ενώ

ελαττώνονται ελαφρώς τα επίπεδα της αλδοστερόνης πλάσματος.

Στην υπέρταση, η olmesartan medoxomil προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας

ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης της πρώτης

δόσης ή ταχυφυλαξίας μετά από μακροχρόνια θεραπεία ή αντανακλαστικής υπέρτασης

έπειτα από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Κατά την άπαξ ημερησίως χορήγηση σε ασθενείς με υπέρταση, η olmesartan medoxomil

οδηγεί σε αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια

του 24ωρου που μεσολαβεί μέχρι τη λήψη της επόμενης δόσης. Η δοσολογία της μίας

φοράς την ημέρα οδήγησε σε παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με αυτήν της

χορήγησης δύο φορές την ημέρα της συνολικά ίδιας ημερήσιας δόσης.

Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης

επιτυγχάνεται κατά την εβδομάδα 8 μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που

σημαντικός βαθμός της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται έπειτα από 2 εβδομάδες

θεραπείας.

Η επίδραση της olmesartan medoxomil στη θνητότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι

ακόμη γνωστή.

Η τυχαιοποιημένη μελέτη Olmesartan και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας διαβήτη

(Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention-ROADMAP) σε 4447

ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν

επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την

olmesartan θα μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη

διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς λάμβαναν είτε

olmesartan είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες,

εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου

στον χρόνο της εμφάνισης της λευκωματινουρίας, προς όφελος της olmesartan. Μετά από

προσαρμογή για τις διαφορές της αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν

ήταν πλέον στατιστικά σημαντική, 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας της

olmesartan και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε

μικρολευκωματινουρία.

Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα συνέβησαν σε 96

ασθενείς (4,3%) με olmesartan και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. H

επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με olmesartan σε σύγκριση με

την αγωγή με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα

παρόμοια ποσοστά μη-θανατοφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%) έναντι

8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%)

έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη-καρδιαγγειακής θνητότητας (11 ασθενείς (0,5%)

έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με olmesartan ήταν αριθμητικώς

αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία κυρίως προερχόταν

από υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η δοκιμή της Olmesartan στην μείωση της συχνότητας του τελικού σταδίου νεφρικής

Νόσου στην διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal

Disease in Diabetic Nephropathy Trial - ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της olmesartan

σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και

Κινέζους τύπου 2 διαβητικούς ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια της

διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε olmesartan είτε εικονικό

φάρμακα επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων

των αναστολέων ΜΕΑ.

Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα

διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού-σταδίου νεφρικής νόσου, θάνατος από

κάθε αιτία) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της olmesartan (41,1%) και σε 129

ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (45,4%) (HR 0.97 (95% CI 0,75 έως 1,24);

p=0,791). Το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο συνέβη σε 40

ασθενείς με αγωγή olmesartan (14,2%) και σε 53 ασθενείς με αγωγή εικονικού φαρμάκου

(18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο περιλάμβανε

καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν olmesartan έναντι 3 (1,1%)

που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%),

μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο

έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.

Amlodipine (δραστική ουσία του Orizal)

Η amlodipine συστατικό του Orizal είναι ένας αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου ο

οποίος αναστέλλει τη διαμεμβρανική μεταφορά των ιόντων του ασβεστίου μέσω των

εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και στις

λείες μυϊκές ίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η amlodipine συνδέεται τόσο

στις διυδροπυριδινικές όσο και στις μη διυδροπυριδινικές περιοχές σύνδεσης. Η

amlodipine είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική με μεγαλύτερη επίδραση στις λείες μυϊκές

ίνες των αγγείων παρά στα κύτταρα του μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση της

amlodipine οφείλεται σε μία άμεση επίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των

αγγείων η οποία οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της

αρτηριακής πίεσης.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η amlodipine οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας

μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης της πρώτης

δόσης ή ταχυφυλαξίας έπειτα από μακροχρόνια θεραπεία ή αντανακλαστικής

υπέρτασης έπειτα από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Έπειτα από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η amlodipine

οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ύπτια, στην καθιστή και

στην όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της amlodipine δεν σχετίζεται με σημαντικές

μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε

υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θεραπευτικές δόσεις

amlodipine ελαττώνουν τις νεφραγγειακές αντιστάσεις και αυξάνουν το ρυθμό

σπειραματικής διήθησης και της αποτελεσματικής νεφρικής ροής πλάσματος χωρίς να

μεταβάλουν το κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία.

Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε

κλινικές μελέτες με δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης

NYHA II-IV, η amlodipine διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλεί καμία επιδείνωση, όπως

αξιολογήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας

και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα.

Σε ελεγχόμενη με placebo μελέτη (PRAISE) η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει

ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA III-IV που ελάμβαναν δακτυλίτιδα,

διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, έχει δείξει ότι η amlodipine δεν οδήγησε σε

αύξηση της θνησιμότητας ή σε συνδυασμό θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς

με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε συνέχεια, μακροπρόθεσμης με εικονικό φάρμακο ελεγχόμενης μελέτης (PRAISE-2) της

amlodipine σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙΙΙ και IV χωρίς κλινικά

συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσος,

σε σταθερές δόσεις των ΜΕΑ αναστολέων, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η amlodipine

δεν είχε καμία επίδραση στο σύνολο ή καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Στον πληθυσμό

αυτό, η amlodipine συσχετίσθηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος παρά το

ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας σε

σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη με Αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική θεραπεία για την πρόληψη καρδιακής

προσβολής

(ALLHAT-"Αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική θεραπεία για την πρόληψη Heart Attack

Trial).

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνητότητας που ονομάζεται

Αντιυπερτασική και Υπολιπιδαιμική Θεραπεία για την πρόληψη καρδιακής προσβολής

(ALLHAT) πραγματοποιήθηκε για να συγκριθούν νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες :

amlodipine 2.5-10mg/d (αναστολέας των διαύλων ασβεστίου) ή lisinopril 10-40mg/d

(αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης, ΜΕΑ) ως πρώτης

γραμμής θεραπείες με εκείνες των θειαζιδικών-διουρητικών, chlorthalidone 12.5-25mg/d σε

ήπια έως μέτρια υπέρταση»

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι επιλέχθηκαν

τυχαία και παρακολουθήθηκαν για έναν μέσο όρο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν

τουλάχιστον ένα επιπλέον παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου,

συμπεριλαμβανομένων : προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό

επεισόδιο (> 6 μήνες πριν την εγγραφή) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρυντικής

καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35mg/dL

(11.6%), υπερτροφία της αριστερής κοιλίας η οποία έχει διαγνωσθεί με

ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), τρέχον κάπνισμα (21,9%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρας στεφανιαίας νόσου

ή μη- θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο

πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ θεραπείας βασιζόμενης στην αμλοδιπίνη και θεραπείας

βασιζόμενης στη chlorthalidone : RR 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Μεταξύ

δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας

(συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν

σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της amlodipine σε σύγκριση με την ομάδα της

chlorthalidone (10,2% έναντι 7,7%, RR 1.38, 95% CI [1,25-1,52] p<0.001). Ωστόσο, δεν

υπήρξε σημαντική διαφορά σε όλα τα αίτια θνησιμότητας μεταξύ των θεραπειών που

βασίζονται στην amlodipine και την chlorthalidone (RR 0,96 95% [0,89-1,02] p = 0.20).

Άλλες πληροφορίες :

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες η ONTARGET ( OΝgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) και η VA

NEPHRON – D (The Veterans AŒairs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση

του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της

αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή

εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη

βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON – D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και

διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση

στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ

παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπεκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή

υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων

φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους

αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Ως εκ τούτου οι

αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να

χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints ) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης

αλισκιρένης σε μια πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή

υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και

χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω

ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το

εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της

αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα

και οι σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις που ενδιέφεραν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και

νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Orizal

Έπειτα από την από του στόματος λήψη του Orizal, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της

olmesartan και της amlodipine στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5-2 ώρες και 6-8 ώρες

αντίστοιχα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης των δύο δραστικών ουσιών του

Orizal είναι ισοδύναμα με το ρυθμό και την έκταση απορρόφησης έπειτα από τη λήψη

κάθε μίας ουσίας ξεχωριστά. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της

olmesartan και της amlodipine του Orizal.

Olmesartan medoxomil (δραστική ουσία του Orizal)

Aπορρόφηση και κατανομή:

Η οlmesartan medoxomil είναι προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως στο

φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, την olmesartan, από εστεράσες στο βλεννογόνο του

εντέρου και στην πυλαία κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το

πεπτικό σωλήνα. Δεν έχουν ανιχνευθεί μη μεταβολισμένη olmesartan medoxomil ή η

πλάγια αλυσίδα της medoxomil στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη

βιοδιαθεσιμότητα της olmesartan από ένα δισκίο ήταν 25,6%.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C

max

) της olmesartan επιτυγχάνεται εντός περίπου

2 ωρών έπειτα από τη λήψη από το στόμα της olmesartan medoxomil και οι

συγκεντρώσεις στο πλάσμα της olmesartan αυξάνουν σχετικά γραμμικά με την αύξηση

των εφάπαξ δόσεων από το στόμα περίπου μέχρι τα 80 mg.

Η λήψη τροφής είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της olmesartan οπότε η

olmesartan medoxomil μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ανάμεσα

στα δύο φύλα.

Η οlmesartan συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%),

όμως η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων κλινικά σημαντικής αποδέσμευσης άλλων

συγχορηγούμενων με την olmesartan φαρμάκων που επίσης συνδέονται σε μεγάλο

βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ιδιαίτερα χαμηλή (όπως επιβεβαιώνεται

από την απουσία σημαντικής κλινικά αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην olmesartan

medoxomil και τη βαρφαρίνη). Η σύνδεση της ολμεσαρτάνης στα κύτταρα του αίματος

είναι αμελητέα. Ο μέσος όγκος κατανομής έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι

χαμηλός (16-29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Η ολική κάθαρση της olmesartan ήταν τυπικά 1,3 L/ώρα (CV, 19%) και ήταν σχετικά

βραδεία σε σχέση με την ηπατική αιματική ροή (περίπου 90 L/h). Έπειτα από μία εφάπαξ

δόση από του στόματος σεσημασμένης με 14C olmesartan medoxomil, 10%-16% από τη

χορηγηθείσα ραδιενέργεια αποβλήθηκε με τα ούρα (στο μεγαλύτερο μέρος εντός των 24

ωρών από τη λήψη της δόσης) και το υπόλοιπο αποβλήθηκε με τα κόπρανα. Με βάση τη

συστηματική διαθεσιμότητα της τάξης του 25,6%, υπολογίζεται ότι η απορροφηθείσα

olmesartan απομακρύνεται τόσο από τους νεφρούς (περίπου 40%) όσο και μέσω της

ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Στο σύνολό της η ραδιενέργεια που ανιχνεύθηκε

ήταν με τη μορφή της olmesartan. Δεν ανιχνεύθηκε κανένας άλλος σημαντικός

μεταβολίτης. Η κυκλοφορία της olmesartan στον εντεροηπατικό κύκλο είναι ελάχιστη.

Επειδή μεγάλο μέρος της olmesartan αποβάλλεται μέσω των χοληφόρων, η χρήση της σε

ασθενείς με απόφραξη αυτών αντενδείκνυται (βλ. ενότητα 4.3).

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης κυμαίνεται ανάμεσα στις 10 και 15

ώρες έπειτα από πολλαπλές δόσεις από του στόματος. Μετά από μερικές αρχικές δόσεις

επιτυγχάνεται σταθερή κατάσταση και δεν παρατηρείται περαιτέρω άθροιση μετά από

14 ημέρες συνεχόμενης λήψης. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 0,5-0,7 L/ώρα και

είναι ανεξάρτητη της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου

Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (

colesevelam

Η συγχορήγηση 40mg olmesartan medoxomil και 3750mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε

υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την 28% μείωση στην Cmαx και την 39% μείωση στην

AUC της olmesartan. Μικρότερες επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmαx και AUC

αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η olmesartan medoxomil χορηγήθηκε 4 ώρες πριν την

colesevelam hydrochloride. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 50-52%,

ανεξάρτητα από τα αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride

(βλέπε παράγραφο 4.5)

Amlodipine (δραστική ουσία του Orizal)

Απορρόφηση και κατανομή:

Έπειτα από τη χορήγηση από του στόματος θεραπευτικών δόσεων, η amlodipine

απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα αίματος μεταξύ 6-12 ώρες μετά τη δόση.

Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος

κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι περίπου το 97,5% της

κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η απορρόφηση της amlodipine δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός και απομάκρυνση:

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης από το πλάσμα κυμαίνεται περίπου

στις 35-50 ώρες και είναι σύμφωνα με τη χορήγηση μίας ημερήσιας δόσης. Η amlodipine

μεταβολίζεται εκτενώς από το συκώτι σε ανενεργούς μεταβολίτες με το 10% της

αρχικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών που αποβάλλονται στα ούρα

Olmesartan medoxomil και amlodipine (δραστικές ουσίες του Orizal)

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικία κάτω των 18 ετών):

Δεν υπάρχουν στοιχεία φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω):

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η AUC της olmesartan υπό συνθήκες σταθερότητας

αυξάνεται κατά περίπου 35% σε ηλικιωμένους (65-75 ετών) και κατά περίπου 44% σε

πολύ ηλικιωμένα άτομα (75 ετών) συγκριτικά με ομάδες μικρότερων ηλικιών (βλ.

ενότητα 4.2). Aυτό μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να σχετίζεται με την ελαττωμένη

νεφρική λειτουργία που χαρακτηρίζει αυτούς τους ασθενείς. Η συνιστώμενη δοσολογία

για ηλικιωμένα άτομα είναι, εντούτοις, η ίδια παρόλο που απαιτείται προσοχή κατά την

αύξηση της δόσης.

Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα της amlodipine

είναι παρόμοιος ανάμεσα σε νεαρούς και ηλικιωμένους ασθενείς. Η κάθαρση της

amlodipine τείνει να μειωθεί με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC και μείωση του χρόνου

ημίσειας ζωής σε ηλικιωμένους ασθενείς. Αύξηση της AUC και εξάλειψη του χρόνου

ημίσειας ζωής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενα

για αυτήν την ηλικιακή ομάδα των ασθενών σε αυτή την μελέτη (βλέπε παράγραφο

4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία η AUC της olmesartan υπό συνθήκες

σταθεροποιημένης κατάστασης αυξάνεται κατά 62%, 82% και 179% επί ήπιας, μετρίου

και σοβαρού βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας αντίστοιχα, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες

(βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Η amlodipine μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Σε ποσοστό 10% η

ουσία αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της

amlodipine στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας. Σε

αυτούς τους ασθενείς η amlodipine μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η

amlodipine δεν απομακρύνεται με τη διύλιση.

Hπατική δυσλειτουργία:

Μετά από μία εφάπαξ δόση από του στόματος οι τιμές της AUC για την olmesartan

είναι 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ηπίου και μετρίου βαθμού ηπατική

δυσλειτουργία αντίστοιχα, συγκριτικά με τους αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Το μη

συνδεδεμένο κλάσμα της olmesartan στις 2 ώρες έπειτα από τη λήψη της δόσης σε υγιή

άτομα, ασθενείς με ηπίου βαθμού και ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια

είναι 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά τη λήψη επαναλαμβανόμενων δόσεων

σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, η μέση AUC της olmesartan είναι

επίσης περίπου 65% υψηλότερη συγκριτικά με τους αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Οι

μέσες τιμές C

max

της olmesartan είναι παρόμοιες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

και υγιή άτομα. Η οlmesartan medoxomil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρού

βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα που αφορούν τη χορήγηση της

amlodipine σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση της amlodipine

ελαττώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική

δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40%-60% (βλέπε

παραγράφους 4.2, 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Με βάση το μη κλινικό προφίλ τοξικότητας καθεμίας ουσίας δεν αναμένεται επιπλέον

τοξικότητα από το συνδυασμό αφού κάθε παράγοντας έχει διαφορετικούς στόχους δηλ.

οι νεφροί για την olmesartan medoxomil και η καρδιά για την amlodipine.

Σε μία τρίμηνη μελέτη ελέγχου της τοξικότητας των επαναλαμβανόμενων δόσεων

συνδυασμού olmesartan medoxomil/amlodipine χορηγούμενου από του στόματος σε

ποντίκια, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες μεταβολές: ελάττωση των παραμέτρων που

σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα και νεφρικές μεταβολές οι οποίες και οι δύο πιθανώς

οφείλονται στην olmesartan medoxomil, μεταβολές στο έντερο (διάταση του αυλού και

διάχυτη πάχυνση του βλεννογόνου του ειλεού και του κόλου), στα επινεφρίδια

(υπερτροφία των σπειραματικών φλοιωδών κυττάρων και δημιουργία κενοτοπίων στα

δεσμιδωτά κύτταρα του φλοιού) και υπερτροφία των πόρων του μαστικού αδένα οι

οποίες είναι δυνατό να προκαλούνται από την amlodipine. Οι μεταβολές αυτές ούτε

προκάλεσαν οποιαδήποτε νέα τοξικότητα ούτε επιδείνωσαν κάποια από τις ήδη

αναφερθείσες και υπάρχουσες εκδηλώσεις τοξικότητας που οφείλονταν σε κάθε

παράγοντα ξεχωριστά ενώ παράλληλα δεν παρατηρήθηκε συνεργιστική τοξικολογική

δράση.

Olmesartan medoxomil (δραστική ουσία του Orizal)

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε ποντίκια και σκύλους, η olmesartan medoxomil

έδειξε παρόμοιες επιδράσεις με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1 και

αναστολείς ΜΕΑ: αύξηση των επιπέδων της ουρίας του αίματος (BUN) και της

κρεατινίνης, ελάττωση του βάρους της καρδιάς, ελάττωση των παραμέτρων των

ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), ιστολογικές ενδείξεις

νεφρικής βλάβης (αναγεννητικές βλάβες του νεφρικού επιθηλίου, πάχυνση της βασικής

μεμβράνης, διάταση των σωληναρίων). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες που

προκαλούνται από τη φαρμακολογική δράση της olmesartan medoxomil έχουν επίσης

παρατηρηθεί σε προκλινικές μελέτες με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1 και

αναστολείς ΜΕΑ και είναι δυνατό να περιοριστούν με την παράλληλη χορήγηση

χλωριούχου νατρίου. Και στα δύο πειραματόζωα διαπιστώθηκε αυξημένη

δραστηριότητα της ρενίνης πλάσματος καθώς και υπερτροφία/υπερπλασία των

κυττάρων της παρασπειραματικής συσκευής. Οι μεταβολές αυτές που είναι τυπικές

εξαιτίας της δράσης των παραγόντων της ομάδας των αναστολέων ΜΕΑ και άλλων

ανταγωνιστών των υποδοχέων AT1, δε φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1 η olmesartan

medoxomil βρέθηκε να αυξάνει την επίπτωση κερματισμού των χρωμοσωμάτων σε

κυτταρικές καλλιέργειες

in vitro

. Σε

in vivo

μελέτες όπου χορηγήθηκε από του στόματος

olmesartan medoxomil σε πολύ υψηλές δόσεις μέχρι 2000 mg/kg δεν παρατηρήθηκαν

παρόμοια ευρήματα. Τα στοιχεία του προγράμματος ελέγχου γονιδιακής τοξικότητας

στο σύνολό τους δείχνουν ότι η olmesartan είναι πολύ απίθανο να προκαλέσει τοξική

επίδραση στο γονιδιακό υλικό υπό συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η οlmesartan medoxomil δεν υπήρξε καρκινογόνος σύμφωνα με μία μελέτη 2 χρόνων σε

ποντίκια και το ίδιο διαπιστώθηκε σε εξάμηνες μελέτες καρκινογένεσης σε

διαγονιδιακά ποντίκια.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ποντίκια, η olmesartan medoxomil δεν επηρέασε τη

γονιμότητα και δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογενετικής δράσης. Όπως συμβαίνει και με

άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II , η επιβίωση του απογόνου ήταν μικρότερη

έπειτα από την έκθεση στην olmesartan medoxomil ενώ μετά από έκθεση των θηλυκών

κατά το τέλος της κύησης και κατά το θηλασμό, προκλήθηκε διάταση της νεφρικής

πυέλου. Όπως συμβαίνει και με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, η olmesartan

medoxomil βρέθηκε να είναι πιο τοξική σε κυοφορούντα κουνέλια σε σχέση με

κυοφορούντα ποντίκια, εντούτοις δεν υπήρξαν ενδείξεις εμβρυοτοξικότητας.

Amlodipine (δραστική ουσία του Orizal)

Αναπαραγωγική τοξικολογία

Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και ποντίκια έχουν δείξει καθυστερημένη

ημερομηνία γέννας, παρατεταμένη διάρκεια ωδινών και μειωμένη βιωσιμότητα των

νεογνών σε δόσεις περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη

δοσολογία στον άνθρωπο βασιζόμενη σε mg/kg.

Δυσλειτουργία της γονιμότητας

Δεν υπήρξε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με

amlodipine (αρσενικά για 64 ημέρες και θηλυκά για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε

δόσεις μέχρι 10mg/kg/ημέρα (8 φορές* τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των

10mg με βάση mg/m2). Σε άλλη μελέτη με αρουραίους στην οποία αρσενικοί αρουραίοι

υποβλήθηκαν σε θεραπεία με amlodipine besilate για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την

ανθρώπινη δόση βασιζόμενη σε mg/kg, βρέθηκαν μειωμένο πλάσμα ωοθυλακιοτρόπου

ορμόνης και τεστοστερόνης καθώς επίσης και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος

και στον αριθμό των ώριμων σπερματίδων και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογέννεση, μεταλλαξιογένεση

Αρουραίοι και ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με amlodipine στη διατροφή για δύο χρόνια,

σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι παρέχονται καθημερινά δοσολογικά επίπεδα

των 0,5, 1,25 και 2,5mg/kg/ημέρα δεν έδειξαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η υψηλότερη

δόση (για ποντίκια, παρόμοια με, και για τους αρουραίους εις διπλούν* η μέγιστη

συνιστώμενη κλινική δόση των 10mg σε βάση mg/m

) ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή

δόση για τα ποντίκια αλλά όχι για τους αρουραίους.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν αποκάλυψαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με

το φάρμακο ανεπιθύμητες είτε στα επίπεδα του γονιδίου ή του χρωμοσώματος.

*Βασιζόμενο σε βάρους ασθενούς 50kg.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου:

Starch, pregelatinised maize

Silicified microcrystalline cellulose (microcrystalline cellulose with colloidal silicon dioxide)

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Επικάλυψη του δισκίου:

Polyvinyl alcohol

Macrogol 3350

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron (III) oxide yellow (E172) (επικαλυμμένα με υμένιο δισκία Orizal (40 + 5)mg και (40 + 10)mg

μόνο)

Iron (III) oxide red (E172) (επικαλυμμένα με υμένιο δισκία Orizal (40 + 10)mg μόνο)

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

OPA / Aluminium / PVC / Aluminium blister.

Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 x 28 και 10 x 30 επικαλυμμένα με

υμένιο δισκία.

Μεγέθη συσκευασίας με blister μεμονωμένης δόσης: 10, 50 και 500 επικαλυμμένα με

υμένιο δισκία.

Είναι δυνατό να μη διατίθενται στην κυκλοφορία όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ιδιαίτερες απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA

1, Avenue de la Gare

L- 1611 Luxembourg

Τοπικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα και την Κύπρο:

MENARINI HELLAS AE

Αν. Δαμβέργη 7,

104 45 Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Για την Ελλάδα :

Orizal (20 + 5)mg επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο: 13403

Orizal (40 + 5)mg επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο: 13405

Orizal (40 + 10)mg επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο: 13406

Για την Κύπρο :

Orizal (20 + 5)mg επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο: 20612

Orizal (40 + 5)mg επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο: 20613

Orizal (40 + 10)mg επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο: 20614

Με την άδεια της Daiichi Sankyo Europe GmbH

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17-2-2009

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:10-07-2015

Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28-1-2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ