SPC :
DOCETAXEL/HOSPIRA C/S.SOL.IN 10MG/ML BTx1 VIALX2ML (20MG/2ML)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Docetaxel/Hospira 10 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος
προς έγχυση
2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το 1 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
περιέχει 10 mg δοσεταξέλης.
Ένα φιαλίδιο των 2 ml περιέχει 20 mg δοσεταξέλης.
Ένα φιαλίδιο των 8 ml περιέχει 80 mg δοσεταξέλης.
Ένα φιαλίδιο των 16 ml περιέχει 160 mg δοσεταξέλης.
Κάθε φιαλίδιο εφάπαξ δόσης περιέχει άνυδρη αιθανόλη 182 mg/ml (23%
v/v). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Διαυγές, άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο διάλυμα.
4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Καρκίνος μαστού
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και
κυκλοφωσφαμίδη ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία σε
ασθενείς με:
- εγχειρήσιμο καρκίνο μαστού θετικό για λεμφαδένες
- εγχειρήσιμο καρκίνο μαστού αρνητικό για λεμφαδένες
Για ασθενείς με εγχειρήσιμο καρκίνο μαστού αρνητικό για
λεμφαδένες, η επικουρική θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε
ασθενείς που είναι κατάλληλοι να λάβουν χημειοθεραπεία σύμφωνα με
τα διεθνώς εδραιωμένα κριτήρια για την πρωτογενή θεραπεία του
πρώιμου καρκίνου του μαστού (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη ενδείκνυται για
τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο
μαστού οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενα κυτταροτοξική
θεραπεία για αυτήν την κατάσταση.
Η μονοθεραπεία με Docetaxel/Hospira ενδείκνυται για τη θεραπεία
ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μαστού μετά
1
από αποτυχία της κυτταροτοξικής θεραπείας. Η προηγούμενη
χημειοθεραπεία θα πρέπει να είχε συμπεριλάβει ανθρακυκλίνη ή
αλκυλιωτικό παράγοντα.
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη ενδείκνυται
για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο μαστού οι όγκοι των
οποίων υπερεκφράζουν τον HER2 και οι οποίοι δεν έχουν λάβει
προηγούμενα χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη ενδείκνυται για
τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο
μαστού μετά από αποτυχία της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η
προηγούμενη θεραπεία θα πρέπει να είχε συμπεριλάβει ανθρακυκλίνη.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα
Το Docetaxel/Hospira ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα
μετά από αποτυχία προηγούμενης χημειοθεραπείας.
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με σισπλατίνη ενδείκνυται για τη
θεραπεία ασθενών με μη χειρουργήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή
μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, σε ασθενείς οι
οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία για αυτή την
κατάσταση.
Καρκίνος προστάτη
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη
ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο προστάτη
που είναι ανθεκτικός σε ορμονοθεραπεία.
Γαστρικό αδενοκαρκίνωμα
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη
ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό γαστρικό
αδενοκαρκίνωμα, συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος της
γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη
χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.
Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου
Το Docetaxel/Hospira σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη
ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα
εκ πλακωδών κυττάρων κεφαλής - τραχήλου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Docetaxel/Hospira προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χρήση.
Η χρήση δοσεταξέλης θα πρέπει να περιορίζεται αποκλειστικά σε
μονάδες εξειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας
και θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού εκπαιδευμένου στη
χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 6.6).
Συνιστώμενη δοσολογία:
2
Για καρκίνο μαστού, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνευμόνων, γαστρικό
καρκίνο και καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί
προθεραπεία αποτελούμενη από κορτικοστεροειδές από του στόματος,
όπως δεξαμεθαζόνη σε δόση 16 mg την ημέρα (π.χ. 8 mg δύο φορές την
ημέρα) επί 3 ημέρες, αρχίζοντας 1 ημέρα πριν από τη χορήγηση
δοσεταξέλης, εκτός εάν αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.4). Μπορεί να
χρησιμοποιηθεί προφυλακτική αγωγή με αυξητικό παράγοντα G-CSF για
να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικών τοξικοτήτων.
Για καρκίνο προστάτη, δεδομένης της ταυτόχρονης χρήσης πρεδνιζόνης ή
πρεδνιζολόνης, το συνιστώμενο σχήμα προθεραπείας είναι η
δεξαμεθαζόνη από του στόματος σε δόση 8 mg στις 12 ώρες, 3 ώρες και
1 ώρα πριν από την έγχυση δοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.4).
Η δοσεταξέλη χορηγείται ως έγχυση διάρκειας μίας ώρας κάθε τρεις
εβδομάδες.
Καρκίνος μαστού
Στην επικουρική θεραπεία εγχειρήσιμου καρκίνου μαστού θετικού και
αρνητικού για λεμφαδένες, η συνιστώμενη δόση της δοσεταξέλης είναι
75 mg/m
2
χορηγούμενη 1 ώρα μετά τη χορήγηση 50 mg/m
2
δοξορουβικίνης και 500 mg/m
2
κυκλοφωσφαμίδης κάθε 3 εβδομάδες επί 6
κύκλους (βλ. επίσης «προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της
θεραπείας»).
Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο
μαστού, η συνιστώμενη δοσολογία της δοσεταξέλης είναι 100 mg/m
2
ως
μονοθεραπεία. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, χορηγείται δόση
δοσεταξέλης 75 mg/m
2
σε θεραπεία συνδυασμού με δοξορουβικίνη (50
mg/m
2
).
Σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης
είναι 100 mg/m
2
κάθε τρεις εβδομάδες, με εβδομαδιαία χορήγηση της
τραστουζουμάμπης. Σε μια κύρια δοκιμή, η αρχική έγχυση δοσεταξέλης
ξεκινούσε την ημέρα μετά την πρώτη δόση τραστουζουμάμπης. Οι
επόμενες δόσεις δοσεταξέλης χορηγούνταν αμέσως μετά την
ολοκλήρωση της έγχυσης τραστουζουμάμπης, εάν η προηγούμενη δόση
τραστουζουμάμπης ήταν καλά ανεκτή. Για τη δοσολογία και τη χορήγηση
της τραστουζουμάμπης, βλ. την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος
για την τραστουζουμάμπη.
Σε συνδυασμό με την καπεσιταμπίνη, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης
είναι 75 mg/m
2
κάθε τρεις εβδομάδες, σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη
σε δόση 1250 mg/m
2
δύο φορές την ημέρα (εντός 30 λεπτών μετά από
γεύμα) επί 2 εβδομάδες μετά από περίοδο ανάπαυσης διάρκειας 1
εβδομάδας. Για τον υπολογισμό της δόσης καπεσιταμπίνης σύμφωνα με
το εμβαδόν επιφάνειας σώματος, βλ. την Περίληψη Χαρακτηριστικών
Προϊόντος της καπεσιταμπίνης.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα
Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία οι οποίοι
λαμβάνουν θεραπεία για μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, το
συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 75 mg/m
2
δοσεταξέλης αμέσως
μετά από χορήγηση δόσης σισπλατίνης 75 mg/m
2
σε διάστημα 30-60
λεπτών. Για τη θεραπεία μετά από αποτυχία προηγούμενης
3
χημειοθεραπείας με βάση τον λευκόχρυσο, η συνιστώμενη δοσολογία
είναι 75 mg/m
2
ως μεμονωμένος παράγοντας.
Καρκίνος προστάτη
Η συνιστώμενη δόση της δοσεταξέλης είναι 75 mg/m
2
. Χορηγείται
συνεχώς δόση 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης από του στόματος, δύο
φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1).
Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου
Η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m
2
ως έγχυση διάρκειας 1
ώρας, ακολουθούμενη από δόση σισπλατίνης 75 mg/m
2
, ως έγχυση
διάρκειας 1 έως 3 ωρών (και τα δύο μόνο κατά την ημέρα 1),
ακολουθούμενες από δόση 5-φθοριοουρακίλης 750 mg/m
2
την ημέρα,
χορηγούμενη ως 24ωρη συνεχής έγχυση επί 5 ημέρες, αρχίζοντας κατά
την ολοκλήρωση της έγχυσης σισπλατίνης. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται
κάθε τρεις εβδομάδες. Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προθεραπεία με
αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση για τη χορήγηση σισπλατίνης. Θα
πρέπει να χρησιμοποιηθεί προφυλακτική αγωγή με αυξητικό παράγοντα
G-CSF προκειμένου να μετριαστεί ο κίνδυνος για αιματολογικές
τοξικότητες (βλ. επίσης «προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της
θεραπείας»).
Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου
Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προθεραπεία με αντιεμετικά και
κατάλληλη ενυδάτωση (πριν από και μετά τη χορήγηση σισπλατίνης).
Μπορεί να χρησιμοποιηθεί προφυλακτική αγωγή με αυξητικό παράγοντα
G-CSF για να μετριαστεί ο κίνδυνος αιματολογικών τοξικοτήτων. Όλοι
οι ασθενείς στο σκέλος που περιέχει δοσεταξέλη των μελετών TAX 323
και TAX 324, έλαβαν προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή.
• Επαγωγική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX
323)
Για την επαγωγική θεραπεία μη εγχειρήσιμου τοπικά
προχωρημένου καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών
κυττάρων (SCCHN), η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75
mg/m
2
ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας, ακολουθούμενη από δόση
σισπλατίνης 75 mg/m
2
σε διάστημα 1 ώρας, κατά την ημέρα 1,
ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη ως συνεχής έγχυση σε δόση
750 mg/m
2
την ημέρα επί 5 ημέρες. Αυτό το σχήμα χορηγείται κάθε
3 εβδομάδες επί 4 κύκλους. Μετά από χημειοθεραπεία, οι ασθενείς
θα πρέπει να λάβουν ακτινοθεραπεία.
• Επαγωγική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από χημειοακτινοθεραπεία
(TAX 324)
Για την επαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο
(τεχνικά μη εξαιρέσιμο, με χαμηλή πιθανότητα χειρουργικής ίασης
και με στόχο τη διατήρηση του οργάνου) καρκίνωμα κεφαλής και
τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (SCCHN) η συνιστώμενη δόση
δοσεταξέλης είναι 75 mg/m
2
ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1
ώρας κατά την ημέρα 1, ακολουθούμενη από δόση σισπλατίνης 100
mg/m
2
χορηγούμενη ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών έως 3 ωρών,
ακολουθούμενη από δόση 5-φθοριοουρακίλης 1000 mg/m
2
/ημέρα
ως συνεχής έγχυση από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4. Αυτό το
σχήμα χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες επί 3 κύκλους. Μετά από
χημειοθεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν
χημειοακτινοθεραπεία.
4
Για τροποποιήσεις δόσης σισπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης, βλ. την
αντίστοιχη Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος.
Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Γενικά
Η δοσεταξέλη θα πρέπει να χορηγείται όταν ο αριθμός ουδετερόφιλων
είναι ≥1.500 κύτταρα/mm
3
. Σε ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν εμπύρετη
ουδετεροπενία, αριθμό ουδετερόφιλων <500 κύτταρα/mm
3
επί
περισσότερο από 1 εβδομάδα, βαριάς μορφής ή αθροιστικές δερματικές
αντιδράσεις ή βαριάς μορφής περιφερική νευροπάθεια κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με δοσεταξέλη, η δόση της δοσεταξέλης θα πρέπει να
μειωθεί από 100 mg/m
2
σε 75 mg/m
2
και/ή από 75 mg/m
2
σε 60 mg/m
2
.
Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να εμφανίζει αυτές τις αντιδράσεις σε δόση
60 mg/m
2
, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
Επικουρική θεραπεία για καρκίνο μαστού
Σε μια κύρια μελέτη σε ασθενείς που έλαβαν επικουρική θεραπεία για
καρκίνο μαστού και οι οποίοι εμφάνισαν επιπλεγμένη ουδετεροπενία
(συμπεριλαμβανομένης παρατεταμένης ουδετεροπενίας, εμπύρετης
ουδετεροπενίας ή λοίμωξης), συνεστήθη η χρήση αυξητικού παράγοντα
G-CSF για την παροχή προφυλακτικής κάλυψης (π.χ. ημέρα 4 έως 11) σε
όλους τους επόμενους κύκλους. Οι ασθενείς που εξακολουθούσαν να
εμφανίζουν αυτή την αντίδραση έπρεπε να συνεχίσουν να λαμβάνουν G-
CSF και να μειωθεί η δόση δοσεταξέλης που λάμβαναν σε 60 mg/m
2
.
Ωστόσο, στην κλινική πράξη, η ουδετεροπενία μπορεί να συμβεί
νωρίτερα. Ως εκ τούτου, η χρήση αυξητικού παράγοντα G-CSF θα πρέπει
να εξετάζεται σε συνάρτηση με τον κίνδυνο ουδετεροπενίας που
διατρέχει ο ασθενής και τις τρέχουσες συστάσεις. Στους ασθενείς που
εμφανίζουν στοματίτιδα βαθμού 3 ή 4, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε 60
mg/m
2
.
Σε συνδυασμό με σισπλατίνη
Για ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αρχικά δόση δοσεταξέλης 75 mg/m
2
σε
συνδυασμό με σισπλατίνη και των οποίων ο ελάχιστος αριθμός
αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια του προηγούμενου κύκλου θεραπείας
είναι <25.000 κύτταρα/mm
3
, σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν εμπύρετη
ουδετεροπενία ή σε ασθενείς με σοβαρές μη αιματολογικές τοξικότητες,
η δοσολογία της δοσεταξέλης σε επόμενους κύκλους θα πρέπει να
μειωθεί σε 65 mg/m
2
. Για τις προσαρμογές της δοσολογίας της
σισπλατίνης, βλ. την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του
παρασκευαστή.
Σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη
• Για τις προσαρμογές δόσης της καπεσιταμπίνης, βλ. την Περίληψη
Χαρακτηριστικών Προϊόντος της καπεσιταμπίνης.
• Για ασθενείς που αναπτύσσουν τοξικότητα βαθμού 2 για πρώτη φορά, η
οποία επιμένει κατά το χρόνο χορήγησης της επόμενης θεραπείας με
δοσεταξέλη/καπεσιταμπίνη, καθυστερήστε τη θεραπεία μέχρι
υποχώρησης της τοξικότητας σε βαθμού 0 - 1 και συνεχίστε με το 100%
της αρχικής δόσης.
5
• Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν τοξικότητα βαθμού 2 για δεύτερη
φορά ή τοξικότητα βαθμού 3 για πρώτη φορά, οποιαδήποτε στιγμή κατά
τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας, καθυστερήστε τη θεραπεία μέχρι την
υποχώρηση της τοξικότητας σε βαθμού 0 - 1 και στη συνέχεια συνεχίστε
τη θεραπεία με δόση δοσεταξέλης 55 mg/m².
• Για οποιαδήποτε επόμενη εμφάνιση τοξικότητας ή για οποιαδήποτε
τοξικότητα βαθμού 4, διακόψτε τη δόση δοσεταξέλης.
Για τις προσαρμογές δόσης της τραστουζουμάμπης, βλ. την Περίληψη
Χαρακτηριστικών Προϊόντος της τραστουζουμάμπης.
Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη:
Εάν εμφανιστεί επεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας, παρατεταμένης
ουδετεροπενίας ή ουδετεροπενικής λοίμωξης, παρά τη χρήση αυξητικού
παράγοντα G-CSF, η δόση δοσεταξέλης θα πρέπει να μειωθεί από 75 σε
60 mg/m
2
. Εάν εμφανιστούν επόμενα επεισόδια επιπλεγμένης
ουδετεροπενίας, η δόση δοσεταξέλης θα πρέπει να μειωθεί από 60 σε 45
mg/m
2
. Σε περίπτωση θρομβοπενίας βαθμού 4, η δόση δοσεταξέλης θα
πρέπει να μειωθεί από 75 σε 60 mg/m
2
. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να
λάβουν και πάλι θεραπεία με επόμενους κύκλους δοσεταξέλης μέχρι την
επαναφορά του αριθμού ουδετερόφιλων σε επίπεδο >1.500 κύτταρα/mm
3
και του αριθμού των αιμοπεταλίων σε επίπεδο >100.000 κύτταρα/mm
3
.
Διακόψτε τη θεραπεία εάν αυτές οι τοξικότητες επιμένουν (βλ.
παράγραφο 4.4).
Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για γαστρεντερικές τοξικότητες σε
ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU):
Τοξικότητα Προσαρμογή δοσολογίας
Διάρροια βαθμού 3 Πρώτο επεισόδιο: μείωση δόσης 5-FU κατά
20%.
Δεύτερο επεισόδιο: στη συνέχεια, μείωση
δόσης δοσεταξέλης κατά 20%.
Διάρροια βαθμού 4 Πρώτο επεισόδιο: μείωση δόσεων
δοσεταξέλης και 5-FU κατά 20%.
Δεύτερο επεισόδιο: διακοπή της θεραπείας.
Στοματίτιδα/βλεννογο
νίτιδα βαθμού 3
Πρώτο επεισόδιο: μείωση δόσης 5-FU κατά
20%.
Δεύτερο επεισόδιο: διακοπή μόνο της 5-FU,
σε όλους τους επόμενους κύκλους.
Τρίτο επεισόδιο: μείωση δόσης
δοσεταξέλης κατά 20%.
Στοματίτιδα/βλεννογο
νίτιδα βαθμού 4
Πρώτο επεισόδιο: διακοπή μόνο της 5-FU,
σε όλους τους επόμενους κύκλους.
Δεύτερο επεισόδιο: μείωση δόσης
δοσεταξέλης κατά 20%.
Για τροποποιήσεις δόσης σισπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης, βλ. την
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος των παρασκευαστών.
Σε μια πιλοτική μελέτη σε ασθενείς που έλαβαν επαγωγική θεραπεία με
δοσεταξέλη για μη εγχειρήσιμο τοπικά προχωρημένο καρκίνο κεφαλής
και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων και οι οποίοι εμφάνισαν
επιπλεγμένη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης παρατεταμένης
ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης), συνεστήθη η
6
χρήση αυξητικού παράγοντα G-CSF για την παροχή προφυλακτικής
κάλυψης (π.χ. ημέρα 6 - 15) σε όλους τους επόμενους κύκλους.
Ειδικοί πληθυσμοί:
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Με βάση τα φαρμακοκινητικά
δεδομένα με τη δοσεταξέλη σε δόση 100 mg/m² ως μεμονωμένο
παράγοντα, οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξήσεις τρανσαμινασών (ALT
και/ή AST) υψηλότερες από 1,5 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού
εύρους τιμών (ULN) και αλκαλικής φωσφατάσης υψηλότερες από 2,5
φορές το ULN, η συνιστώμενη δόση της δοσεταξέλης είναι 75 mg/m
2
(βλ.
παραγράφους 4.4 και 5.2). Για τους ασθενείς εκείνους με τιμή
χολερυθρίνης ορού >ULN και/ή τιμή ALT και AST >3,5 φορές το ULN που
σχετίζονταν με τιμή αλκαλικής φωσφατάσης >6 φορές το ULN, δεν
μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσης και η δοσεταξέλη δεν θα
πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός εάν ενδείκνυται αυστηρά.
Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη για τη θεραπεία
ασθενών με γαστρικό αδενοκαρκίνωμα, οι ασθενείς με τιμή ALT και/ή
AST > 1,5 × ULN που σχετίζονταν με τιμή αλκαλικής φωσφατάσης > 2,5
× ULN και τιμή χολερυθρίνης > 1 x ULN αποκλείστηκαν από την
πιλοτική κλινική δοκιμή. Για αυτούς τους ασθενείς, δεν μπορεί να γίνει
σύσταση για μειώσεις δόσης και η δοσεταξέλη δεν θα πρέπει να
χρησιμοποιείται εκτός εάν ενδείκνυται αυστηρά. Δεν διατίθενται
δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με
δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τις άλλες ενδείξεις.
Παιδιά και έφηβοι: Η εμπειρία σε παιδιά και εφήβους είναι
περιορισμένη.
Ηλικιωμένοι: Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση,
δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για χρήση στους ηλικιωμένους.
Σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη, για ασθενείς ηλικίας ίσης ή
μεγαλύτερης από 60 έτη, συνιστάται η μείωση της δόσης έναρξης της
καπεσιταμπίνης στο 75% (βλ. την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος
της καπεσιταμπίνης).
4.3 Αντενδείξεις
Η δοσεταξέλη αντενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι:
Έχουν γνωστή υπερευαισθησία στη δοσεταξέλη ή σε οποιοδήποτε από
τα έκδοχά της.
Έχουν αριθμό ουδετερόφιλων κατά την αρχική αξιολόγηση <1.500
κύτταρα/mm
3
.
Έχουν βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχουν
διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Οι αντενδείξεις για τα υπόλοιπα φαρμακευτικά προϊόντα ισχύουν επίσης
όταν συνδυάζονται με δοσεταξέλη.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Για τον καρκίνο μαστού και το μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα,
προθεραπεία αποτελούμενη από κορτικοστεροειδές από του στόματος,
όπως δεξαμεθαζόνη 16 mg την ημέρα (π.χ. 8 mg δύο φορές την ημέρα) επί
7
3 ημέρες αρχίζοντας την ημέρα 1 πριν από τη χορήγηση δοσεταξέλης,
εκτός και αν αντενδείκνυται, μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη
βαρύτητα της κατακράτησης υγρών καθώς και τη βαρύτητα των
αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Για τον καρκίνο προστάτη, η
προθεραπεία είναι δεξαμεθαζόνη από του στόματος σε δόση 8 mg, 12
ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν από την έγχυση δοσεταξέλης (βλ.
παράγραφο 4.2).
Αιματολογία
Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση της
δοσεταξέλης. Οι ελάχιστοι αριθμοί ουδετερόφιλων εμφανίστηκαν σε
διάμεσο διάστημα 7 ημερών αλλά αυτό το διάστημα ενδέχεται να είναι
πιο βραχύ σε ασθενείς που έχουν λάβει μεγάλο αριθμό θεραπειών στο
παρελθόν. Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη, θα πρέπει
να διεξάγεται συχνή παρακολούθηση της γενικής εξέτασης αίματος. Οι
ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν και πάλι θεραπεία με δοσεταξέλη όταν
επανέρθει ο αριθμός ουδετερόφιλων σε επίπεδο ≥1.500 κύτταρα/mm
3
(βλ.
παράγραφο 4.2).
Σε περίπτωση βαριάς μορφής ουδετεροπενίας (<500 κύτταρα/mm
3
επί 7
ημέρες ή περισσότερες) κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας με
δοσεταξέλη, συνιστάται η μείωση της δόσης για τους επόμενους κύκλους
θεραπείας ή η χρήση κατάλληλων συμπτωματικών μέτρων (βλ.
παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (TCF) και δοσεταξέλη σε συνδυασμό
με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (TAC), εμπύρετη ουδετεροπενία
και ουδετεροπενική λοίμωξη εμφανίστηκαν σε χαμηλότερα ποσοστά όταν
οι ασθενείς λάμβαναν προφυλακτική αγωγή με αυξητικό παράγοντα G-
CSF. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TCF και TAC (για καρκίνο
του μαστού) θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή με αυξητικό
παράγοντα G-CSF για να μετριαστεί ο κίνδυνος επιπλεγμένης
ουδετεροπενίας (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή
ουδετεροπενική λοίμωξη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν TCF και TAC θα
πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.8).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς για αντιδράσεις
υπερευαισθησίας, ειδικά κατά τη διάρκεια της πρώτης και της δεύτερης
έγχυσης. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν εντός
λίγων λεπτών μετά την έναρξη της έγχυσης της δοσεταξέλης, επομένως
θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμες εγκαταστάσεις για τη θεραπεία της
υπότασης και του βρογχόσπασμου. Εάν εμφανιστούν αντιδράσεις
υπερευαισθησίας, τα ελάσσονα συμπτώματα όπως το ερύθημα ή οι
εντοπισμένες δερματικές αντιδράσεις δεν απαιτούν προσωρινή διακοπή
της θεραπείας. Ωστόσο, οι βαριάς μορφής αντιδράσεις, όπως βαριάς
μορφής υπόταση, βρογχόσπασμος ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα
απαιτούν την άμεση διακοπή της δοσεταξέλης και κατάλληλη θεραπεία.
Στους ασθενείς που ανέπτυξαν βαριάς μορφής αντιδράσεις
υπερευαισθησίας δεν θα πρέπει να επαναλαμβάνεται η θεραπεία με
δοσεταξέλη.
Δερματικές αντιδράσεις
8
Έχει παρατηρηθεί εντοπισμένο ερύθημα δέρματος των άκρων (παλάμες
χεριών και πέλματα ποδιών) με οίδημα το οποίο ακολουθείται από
απολέπιση. Έχουν αναφερθεί βαριάς μορφής συμπτώματα όπως
εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση που έχουν ως αποτέλεσμα
την προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη (βλ.
παράγραφο 4.2).
Διαταραχές του αναπνευστικού
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, διάμεση
πνευμονία/πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονική ίνωση
και αναπνευστική ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί και μπορεί να
σχετίζονται με θανατηφόρο έκβαση. Περιστατικά πνευμονίτιδας από
ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
ακτινοθεραπεία.
Εάν αναπτυχθούν νέα ή επιδεινωθούν τα πνευμονικά συμπτώματα, οι
ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, να διερευνώνται άμεσα
και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Η διακοπή της αγωγής με
δοσεταξέλη συστήνεται μέχρι να είναι διαθέσιμη η διάγνωση. Έγκαιρη
χρήση υποστηρικτικών μέτρων φροντίδας μπορεί να βοηθήσει στην
βελτίωση της κατάστασης. Το όφελος της επανάληψης της θεραπείας με
δοσεταξέλη θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
Κατακράτηση υγρών
Οι ασθενείς με βαριάς μορφής κατακράτηση υγρών, όπως πλευριτική
συλλογή, περικαρδιακή συλλογή και ασκίτη, θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς που τους έχουν χορηγηθεί 100 mg/m
2
δοσεταξέλης ως
μονοθεραπεία και έχουν τιμές τρανσαμινασών (ALΤ και/ή AST) 1,5 φορές
μεγαλύτερες από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα και ταυτοχρόνως
εμφανίζουν τιμές αλκαλικής φωσφατάσης 2,5 φορές μεγαλύτερες από τα
ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα (ULN), υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος
εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως θάνατοι λόγω
τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας και γαστρεντερικής
αιμορραγίας που μπορεί να είναι θανατηφόρα, εμπύρετης
ουδετεροπενίας, λοιμώξεων, θρομβοπενίας, στοματίτιδας και
εξασθένισης. Συνεπώς, η προτεινόμενη δοσολογία της δοσεταξέλης σε
ασθενείς με υψηλές τιμές στις εξετάσεις που διεξάγονται για τον έλεγχο
της ηπατικής λειτουργίας (LFTs) είναι 75 mg/m
2
και αυτές οι εξετάσεις
(LFTs) πρέπει να διεξάγονται στην αρχή της θεραπείας και πριν την
έναρξη κάθε κύκλου (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης στον ορό υψηλότερες από το ανώτατο
όριο του φυσιολογικού εύρους τιμών (ULN) και/ή ALT και AST >3,5 ×
ULN και οι οποίοι ταυτοχρόνως εμφανίζουν τιμές αλκαλικής
φωσφατάσης >6 × ULN, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της
δόσεως και η δοσεταξέλη δεν θα πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν είναι
απολύτως ενδεδειγμένο. Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-
φθοριοουρακίλη για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα στομάχου,
η πιλοτική κλινική δοκιμή απέκλεισε ασθενείς με ALT και/ή AST >1,5 ×
ULN σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση >2,5 × ULN και
χολερυθρίνη >1 × ULN. Για αυτούς τους ασθενείς, δεν μπορεί να
συστηθεί μείωση της δόσης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η
9
δοσεταξέλη εκτός εάν ενδείκνυται αυστηρώς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
δεδομένα για ασθενείς με ηπατική βλάβη που έλαβαν θεραπεία με
δοσεταξέλη σε συνδυασμό στις άλλες ενδείξεις.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με
βαριάς μορφής διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.
Το Docetaxel/Hospira 10 mg/ml διάλυμα προς έγχυση περιέχει PEG300, η
οποία ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας σε ασθενείς
με νεφρική δυσλειτουργία.
Νευρικό σύστημα
Η εκδήλωση βαριάς μορφής περιφερικής νευροτοξικότητας καθιστά
αναγκαία τη μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Εφόσον η δοσεταξέλη περιέχει αιθανόλη (182 mg/ml), θα πρέπει να
εξεταστεί το ενδεχόμενο επιδράσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα και
άλλων επιδράσεων. Η ποσότητα του αλκοόλ σε αυτό το φαρμακευτικό
προϊόν ενδέχεται να μεταβάλλει τις δράσεις άλλων φαρμάκων.
Καρδιακή τοξικότητα
Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν
δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, ιδιαίτερα μετά από
χημειοθεραπεία που περιέχει ανθρακυκλίνη (δοξορουβικίνη ή
επιρουβικίνη). Αυτή ενδέχεται να είναι μέτριας έως βαριάς μορφής και
έχει συσχετισθεί με θάνατο (βλ. παράγραφο 4.8).
Όταν οι ασθενείς είναι υποψήφιοι για θεραπεία με δοσεταξέλη σε
συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε αρχική
καρδιολογική αξιολόγηση. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να
παρακολουθείται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε
τρεις μήνες) ώστε να είναι δυνατή η αναγνώριση ασθενών οι οποίοι
ενδέχεται να αναπτύξουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για περισσότερες
λεπτομέρειες ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της
τραστουζουμάμπης.
Οφθαλμικές διαταραχές
Έχει αναφερθεί κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (CMO) σε
ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δοσεταξέλη. Ασθενείς με
διαταραχές της όρασης θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση και πλήρη
οφθαλμολογική εξέταση. Σε περίπτωση που διαγνωσθεί CMO, η θεραπεία
με δοσεταξέλη θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη
θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).
Άλλες προειδοποιήσεις
Πρέπει να ληφθούν μέτρα αντισύλληψης τόσο από τους άνδρες όσο και
από τις γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6).
Η ταυτόχρονη χορήγηση της δοσεταξέλης με ισχυρούς αναστολείς του
κυτοχρώματος CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη,
κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη,
σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη και βορικοναζόλη) θα πρέπει να
αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
10
Πρόσθετες συστάσεις προσοχής για χρήση σε επικουρική θεραπεία για
τον καρκίνο μαστού
Επιπλεγμένη ουδετεροπενία
Για ασθενείς που εμφανίζουν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (παρατεταμένη
ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία ή λοίμωξη), θα πρέπει να
εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αυξητικού παράγοντα G-CSF και
μείωσης της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Γαστρεντερικές αντιδράσεις
Συμπτώματα όπως πρώιμο κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός,
διάρροια, με ή χωρίς ουδετεροπενία, ενδέχεται να είναι πρώιμες
εκδηλώσεις σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας και θα πρέπει να
αξιολογούνται και να υποβάλλονται έγκαιρα σε θεραπεία.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα
συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας
και της περιόδου παρακολούθησης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν το σχήμα
θεραπείας TAC για καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες, ο
κίνδυνος ΣΚΑ έχει δειχθεί ότι είναι υψηλότερος κατά την διάρκεια του
πρώτου έτους μετά την θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Λευχαιμία
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και
κυκλοφωσφαμίδη (TAC), ο κίνδυνος όψιμης μυελοδυσπλασίας ή
μυελοειδούς λευχαιμίας καθιστά αναγκαία την αιματολογική
παρακολούθηση.
Ασθενείς με λεμφαδένες 4+
Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν
ήταν στατιστικά σημαντικό στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και στη
συνολική επιβίωση (OS), η θετική αναλογία οφέλους/κινδύνου για τη
θεραπεία με TAC σε ασθενείς με λεμφαδένες 4+ δεν καταδείχθηκε
πλήρως στην τελική ανάλυση (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας >70
ετών σχετικά με τη χρήση δοσεταξέλης σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη
και κυκλοφωσφαμίδη.
Από τους 333 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοσεταξέλη κάθε τρεις
εβδομάδες σε μια μελέτη για καρκίνο του προστάτη, οι 209 ασθενείς
ήταν ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης από 65 ετών και 68 ασθενείς ήταν
μεγαλύτεροι από 75 ετών. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
δοσεταξέλη κάθε τρεις εβδομάδες, το ποσοστό επίπτωσης σχετικών
αλλαγών στα νύχια ήταν ≥10% υψηλότερο σε ασθενείς ηλικίας ίσης ή
μεγαλύτερης από 65 ετών σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Η
επίπτωση σχετιζόμενου πυρετού, διάρροιας, ανορεξίας και περιφερικού
οιδήματος ήταν ≥10% υψηλότερα σε ασθενείς ηλικίας ίσης ή
μεγαλύτερης από 75 ετών έναντι ασθενών ηλικίας μικρότερης από 65
ετών.
11
Μεταξύ των 300 ασθενών (221 ασθενείς στο τμήμα φάσης ΙΙΙ της
μελέτης και 79 ασθενείς στο τμήμα φάσης ΙΙ) που έλαβαν θεραπεία με
δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη στη
μελέτη για γαστρικό καρκίνο, οι 74 ήταν ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης από
65 ετών και οι 4 ασθενείς ήταν ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης από 75 έτη.
Η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερη στους
ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Τα
ποσοστά επίπτωσης των ακόλουθων ανεπιθύμητων συμβάντων (όλοι οι
βαθμοί): λήθαργος, στοματίτιδα, ουδετεροπενική λοίμωξη ήταν ≥10%
υψηλότερα σε ασθενείς ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης από 65 έτη σε
σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπεία με TCF θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει 23% κ.ο. αιθανόλη (αλκοόλη).
Επιβλαβές για όσους υποφέρουν από αλκοολισμό.
Πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν σε περιπτώσεις εγκύων ή θηλαζουσών
γυναικών, παιδιών και ομάδων υψηλού κινδύνου, όπως ασθενείς με
ηπατοπάθεια ή επιληψία.
Η ποσότητα αλκοόλ σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να
τροποποιήσει τις επιδράσεις άλλων φαρμάκων.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι ο μεταβολισμός της δοσεταξέλης μπορεί να
τροποποιηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση ενώσεων που επάγουν,
αναστέλλουν ή μεταβολίζονται από (και επομένως ενδέχεται να
αναστέλλουν ανταγωνιστικά το ένζυμο) το κυτόχρωμα P450-3A, όπως η
κυκλοσπορίνη, η κετοκοναζόληκαι η ερυθρομυκίνη . Ως αποτέλεσμα, θα
πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με αυτά τα
φάρμακα ως συγχορηγούμενη θεραπεία, καθώς υπάρχει πιθανότητα
σημαντικής αλληλεπίδρασης.
Στην περίπτωση συνδυασμού με αναστολείς του κυτοχρώματος CYP3A4,
η εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων από την δοσεταξέλη μπορεί να
αυξηθεί, ως αποτέλεσμα του μειωμένου μεταβολισμού. Εάν η ταυτόχρονη
χορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του κυτοχρώματος CYP3A4 (π.χ.
κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη,
νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη και
βορικοναζόλη) δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται στενή κλινική
παρακολούθηση και μία προσαρμογή της δόσης δοσεταξέλης μπορεί να
είναι κατάλληλη κατά την διάρκεια της θεραπείας με έναν ισχυρό
αναστολέα του κυτοχρώματος CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία
φαρμακοκινητική μελέτη με 7 ασθενείς, η συγχορήγηση δοσεταξέλης με
τον ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος CYP3A4 κετοκοναζόλη οδηγεί
σε μία σημαντική μείωση στην κάθαρση δοσεταξέλης κατά 49%.
Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης σε παρουσία πρεδνιζόνης
μελετήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η
12
δοσεταξέλη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα CYP3A4 και η πρεδνιζόνη
είναι γνωστό ότι επάγει το κυτόχρωμα CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε
στατιστικώς σημαντική επίδραση της πρεδνιζόνης στην
φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης.
Η δοσεταξέλη δεσμεύεται σε πρωτεΐνες σε σημαντικό βαθμό (>95%).
Μολονότι η πιθανή αλληλεπίδραση
in vivo
της δοσεταξέλης με
συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή δεν έχει διερευνηθεί επίσημα, οι
αλληλεπιδράσεις
in vitro
με φάρμακα που συνδέονται ισχυρά με
πρωτεΐνες, όπως η ερυθρομυκίνη, η διφαινυδραμίνη, η προπανολόλη, η
προπαφενόνη, η φαινυτοΐνη, τα σαλικυλικά, η σουλφαμεθοξαζόλη και το
βαλπροϊκό νάτριο δεν επηρέασαν τη σύνδεση της δοσεταξέλης με
πρωτεΐνες. Επιπλέον, η δεξαμεθαζόνη δεν επηρέασε τη σύνδεση της
δοσεταξέλης με πρωτεΐνες. Η δοσεταξέλη δεν επηρέασε τη σύνδεση της
διγιτοξίνης.
Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης, της δοξορουβικίνης και της
κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους.
Περιορισμένα δεδομένα από μια μεμονωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη
υποδηλώνουν κάποια αλληλεπίδραση μεταξύ της δοσεταξέλης και της
καρβοπλατίνης. Σε συνδυασμό με τη δοσεταξέλη, η κάθαρση της
καρβοπλατίνης ήταν περίπου 50% υψηλότερη από τις τιμές που είχαν
αναφερθεί προηγούμενα για τη μονοθεραπεία με καρβοπλατίνη.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της δοσεταξέλης σε
έγκυες γυναίκες. Μελέτες
in vivo
έδειξαν ότι η δοσεταξέλη είναι τοξική
για το έμβρυο και το κύημα σε κουνέλια και αρουραίους, και μειώνει τη
γονιμότητα στους αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Όπως με άλλα
κυτταροτοξικά φάρμακα, η δοσεταξέλη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη
στο κύημα όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Επομένως, η δοσεταξέλη
δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η
κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με δοσεταξέλη.
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης/αντισύλληψη:
Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν δοσεταξέλη θα
πρέπει να δίνονται συμβουλές ώστε να αποφεύγουν να μένουν έγκυες και
να ενημερώσουν αμέσως το θεράποντα ιατρό τους σε περίπτωση που
συμβεί κάτι τέτοιο. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική
μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και έως 3 μήνες μετά τη
θεραπεία.
Η δοσεταξέλη μπορεί να έχει γονοτοξικές επιδράσεις. Επομένως, στους
άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με δοσεταξέλη θα πρέπει να δίνονται
συμβουλές ώστε να μην κάνουν παιδιά κατά τη διάρκεια και έως 6 μήνες
μετά τη θεραπεία, καθώς και να ζητούν συμβουλές σχετικά με τη
διατήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία, εξαιτίας της
πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας λόγω της θεραπείας με
δοσεταξέλη.
Γαλουχία:
13
Η δοσεταξέλη είναι μια λιπόφιλη ουσία αλλά δεν είναι γνωστό εάν
απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, λόγω της πιθανότητας
ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει
να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με δοσεταξέλη.
Γονιμότητα:
Ανεπιθύμητες επιδράσεις στους όρχεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες
τοξικότητας σε τρωκτικά υποδηλώνουν ότι η δοσεταξέλη ενδέχεται να
βλάπτει την ανδρική γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Η ποσότητα της αλκοόλης που περιέχεται σε αυτό το φαρμακευτικό
προϊόν ενδέχεται να μειώσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού
μηχανών των ασθενών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας για όλες τις ενδείξεις
Καταγράφηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις που θεωρήθηκε ότι είναι
δυνατό ή πιθανό να σχετίζονται με τη χορήγηση δοσεταξέλης σε:
1312 και 121 ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν 100 mg/m
2
και 75
mg/m
2
δοσεταξέλης ως μονοθεραπεία, αντίστοιχα.
258 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
δοξορουβικίνη.
406 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
σισπλατίνη.
92 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με δοσεταξέλη σε
συνδυασμό με τραστουζουμάμπη.
255 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
καπεσιταμπίνη.
332 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη (παρουσιάζονται κλινικά σημαντικά
ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία).
1276 ασθενείς (744 και 532 από την TAX 316 και GEICAM 9805
αντίστοιχα) οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (παρουσιάζονται κλινικά
σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη
θεραπεία).
300 ασθενείς με γαστρικό αδενοκαρκίνωμα (221 ασθενείς στο
τμήμα φάσης ΙΙΙ της μελέτης και 79 ασθενείς στο τμήμα φάσης ΙΙ
της μελέτης) οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με
σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (παρουσιάζονται κλινικά
σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη
θεραπεία).
174 και 251 ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που
έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-
14
φθοριοουρακίλη (παρουσιάζονται κλινικά σημαντικά ανεπιθύμητα
συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία).
Αυτές οι αντιδράσεις περιγράφηκαν με χρήση των Κοινών Κριτηρίων
Τοξικότητας του NCI (βαθμού 3 = G3, βαθμού 3-4 = G3/4, βαθμού 4 =
G4) και των όρων COSTART και MedDRA. Οι συχνότητες ορίστηκαν ως
εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), όχι γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μόνο για τη
δοσεταξέλη είναι: ουδετεροπενία (η οποία είναι αναστρέψιμη και όχι
αθροιστική· το διάμεσο διάστημα έως την ημέρα της ελάχιστης τιμής
ήταν 7 ημέρες και η διάμεση διάρκεια της βαριάς μορφής ουδετεροπενίας
(<500 κύτταρα/mm
3
) είναι 7 ημέρες), αναιμία, αλωπεκία, ναυτία, έμετος,
στοματίτιδα, διάρροια και εξασθένηση. Η βαρύτητα των ανεπιθύμητων
συμβάντων για τη δοσεταξέλη ενδέχεται να αυξηθεί όταν η δοσεταξέλη
χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.
Για το συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη, παρουσιάζονται τα
ανεπιθύμητα συμβάντα (όλοι οι βαθμοί) που αναφέρονται σε ποσοστό
≥10 %. Υπήρξε αυξημένη επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων
(ΣΑΣ) (40% έναντι 31%) και ανεπιθύμητων συμβάντων (ΑΣ) βαθμού 4
(34% έναντι 23%) στο σκέλος συνδυασμού με τραστουζουμάμπη σε
σύγκριση με τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη.
Για το συνδυασμό με την καπεσιταμπίνη, παρουσιάζονται οι πιο συχνές
ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (≥5 %) που
αναφέρθηκαν σε μια δοκιμή φάσης III σε ασθενείς με καρκίνο μαστού
στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με ανθρακυκλίνες (βλ. Περίληψη
Χαρακτηριστικών Προϊόντος της καπεσιταμπίνης).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρούνται συχνά με τη
δοσεταξέλη:
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Η εκδήλωση βαριάς μορφής περιφερικής νευροτοξικότητας καθιστά
αναγκαία τη μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Ήπια έως
μέτρια νευροαισθητικά σημεία χαρακτηρίζονται από παραισθησία,
δυσαισθησία ή άλγος συμπεριλαμβανομένου του καύσου. Τα
νευροκινητικά συμβάντα χαρακτηρίζονται κυρίως από αδυναμία.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Έχουν παρατηρηθεί αναστρέψιμες δερματικές αντιδράσεις και
θεωρήθηκαν γενικά ήπιες έως μέτριες. Οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν
από εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει εντοπισμένα εξανθήματα κυρίως
στα πόδια και τα χέρια (συμπεριλαμβανομένης μιας βαριάς μορφής
συνδρόμου χεριών και ποδιών), αλλά επίσης και στους βραχίονες, το
πρόσωπο ή το θώρακα και συνοδεύονται συχνά από κνησμό. Τα
εξανθήματα εμφανίζονται γενικά εντός μίας εβδομάδας μετά την έγχυση
δοσεταξέλης. Λιγότερο συχνά αναφέρθηκαν βαριάς μορφής συμπτώματα,
όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση που σπάνια έχουν ως
15
αποτέλεσμα την προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με
δοσεταξέλη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Βαριάς μορφής διαταραχές
νυχιών χαρακτηρίζονται από υπο- ή υπερμελάγχρωση και μερικές φορές
άλγος και ονυχόλυση.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Οι αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης ήταν γενικά ήπιες και
αποτελούνταν από υπερμελάγχρωση, φλεγμονή, ερυθρότητα ή ξηρότητα
του δέρματος, φλεβίτιδα ή εξαγγείωση και οίδημα της φλέβας.
Η κατακράτηση υγρών περιλαμβάνει συμβάντα όπως περιφερικό οίδημα
και λιγότερο συχνά πλευριτική συλλογή, περικαρδιακή συλλογή, ασκίτη
και αύξηση βάρους. Το περιφερικό οίδημα συνήθως αρχίζει στα κάτω
άκρα και ενδέχεται να γίνει γενικευμένο με αύξηση βάρους ίση ή
μεγαλύτερη από 3 χιλιόγραμμα. Η κατακράτηση υγρών είναι αθροιστική
ως προς την επίπτωση και τη βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονταν γενικά εντός λίγων
λεπτών μετά την έναρξη της έγχυσης της δοσεταξέλης και ήταν συνήθως
ήπιες έως μέτριες. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα ήταν
ερύθημα, εξάνθημα με ή χωρίς κνησμό, αίσθημα σφιξίματος στο θώρακα,
οσφυαλγία, δύσπνοια και φαρμακευτικός πυρετός ή ρίγη. Οι βαριάς
μορφής αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από υπόταση και/ή βρογχόσπασμο
ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσεταξέλη σε δόση 100 mg/m² ως μονοθεραπεία:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10%
των ασθενών
Όχι συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥0,1 έως <1%
των ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αύξηση
χολερυθρίνης
αίματος βαθμού
G3/4 (<5%)
Αύξηση
αλκαλικής
φωσφατάσης
αίματος βαθμού
G3/4 (<4%)
Αύξηση AST
βαθμού G3/4
(<3%)
Αύξηση ALT
βαθμού G3/4
(<2%)
Καρδιακές
διαταραχές
Αρρυθμία (βαθμού
G3/4: 0,7%)
Καρδιακή
ανεπάρκεια
(0,5%)
Διαταραχές
αίματος και
λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
(G4: 76,4%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 8,9%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G4: 0,2%)
16
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3: 4,1%)
Περιφερική
κινητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4: 4%)
Δυσγευσία
(βαριάς μορφής
0,07%)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
θώρακος και
μεσοθωρακίου
Δύσπνοια (σοβαρή
2,7%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4:
5,3%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 4%)
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 4%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 3%)
Δυσκοιλιότητα
(σοβαρή 0,2%)
Κοιλιακό άλγος
(σοβαρό 1%)
Γαστρεντερική
αιμορραγία
(σοβαρή 0,3%)
Οισοφαγίτιδα
(σοβαρή 0,4%)
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Δερματική
αντίδραση (G3/4:
5,9%)
Διαταραχές
ονύχων (σοβαρές
2,6%)
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος, του
συνδετικού ιστού
και οστών
Μυαλγία (σοβαρή
1,4%)
Αρθραλγία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοιμώξεις
(βαθμού G3/4:
5,7%,
συμπεριλαμβανομ
ένης σήψης και
πνευμονίας,
θανατηφόρες σε
ποσοστό 1,7%)
Λοίμωξη που
σχετίζεται με
ουδετεροπενία G4
(βαθμού G3/4:
4,6%)
Αγγειακές
διαταραχές
Υπόταση
Υπέρταση
Αιμορραγία
Γενικές Κατακράτηση Αντίδραση στο
17
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
υγρών (σοβαρή:
6,5%)
Εξασθένηση
(σοβαρή 11,2%)
Άλγος
σημείο της
έγχυσης
Θωρακικό άλγος
μη καρδιακής
αιτιολογίας
(σοβαρό 0,4%)
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(βαθμού G3/4:
5,3%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Σπάνιες: επεισόδια αιμορραγίας συνδεόμενα με θρομβοπενία βαθμού 3/4
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αναστρεψιμότητας από το 35,3 % των
ασθενών οι οποίοι ανέπτυξαν νευροτοξικότητα μετά από θεραπεία με
δοσεταξέλη ως μεμονωμένο παράγοντα, σε δοσολογία 100 mg/m². Τα
συμβάντα ήταν αυτομάτως αναστρέψιμα εντός 3 μηνών.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Πολύ σπάνιες: ένα περιστατικό μη αναστρέψιμης αλωπεκίας κατά το
τέλος της μελέτης. Το 73% των δερματικών αντιδράσεων ήταν
αναστρέψιμο εντός 21 ημερών.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Η διάμεση αθροιστική δόση έως τη διακοπή της θεραπείας ήταν πάνω
από 1.000 mg/m
2
και ο διάμεσος χρόνος έως την αναστροφή της
κατακράτησης υγρών ήταν 16,4 εβδομάδες (εύρος 0 έως 42 εβδομάδες). Η
εκδήλωση μέτριας και σοβαρής μορφής κατακράτησης καθυστερεί
(διάμεση αθροιστική δόση: 818,9 mg/m
2
) στους ασθενείς με αγωγή
προετοιμασίας, σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς αγωγή
προετοιμασίας (διάμεση αθροιστική δόση: 489,7 mg/m
2
)· ωστόσο, έχει
αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια των πρώτων
κύκλων θεραπείας.
Δοσεταξέλη 75 mg/m² ως μονοθεραπεία:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος κατά
MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10% των
ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αύξηση
χολερυθρίνης
αίματος βαθμού G3/4
(<2%)
Καρδιακές διαταραχές Αρρυθμία (όχι
σοβαρή)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
Ουδετεροπενία
(βαθμού G4: 54,2%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
18
λεμφικού συστήματος Αναιμία (βαθμού
G3/4: 10,8%)
Θρομβοπενία (βαθμού
G4: 1,7%)
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Περιφερική αισθητική
νευροπάθεια (βαθμού
G3/4: 0,8%)
Περιφερική κινητική
νευροπάθεια (βαθμού
G3/4: 2,5%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία (βαθμού G3/4:
3,3%)
Στοματίτιδα (βαθμού
G3/4: 1,7%)
Έμετος (βαθμού G3/4:
0,8%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 1,7%)
Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Δερματική αντίδραση
(βαθμού G3/4: 0,8%)
Διαταραχές των
ονύχων (σοβαρές
0,8%)
Μυοσκελετικές
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού ιστού και
των οστών
Μυαλγία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοιμώξεις (G3/4: 5%)
Αγγειακές διαταραχές Υπόταση
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Εξασθένηση (σοβαρή
12,4%)
Κατακράτηση υγρών
(σοβαρή 0,8%)
Άλγος
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία (όχι
σοβαρή)
Δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10%
των ασθενών
Όχι συχνές
ανεπιθύμητ
ες
αντιδράσεις
≥0,1 έως
<1% των
ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αύξηση
χολερυθρίνης
αίματος βαθμού
G3/4 (<2,5%)
Αύξηση
αλκαλικής
Αύξηση AST
βαθμού G3/4
(<1%)
Αύξηση ALT
βαθμού G3/4
(<1%)
19
φωσφατάσης
αίματος βαθμού
G3/4 (<2,5%)
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακή
ανεπάρκεια
Αρρυθμία (όχι
σοβαρή)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
(G4: 91,7%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 9,4%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
(βαθμού G4:
0,8%)
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3:
0,4%)
Περιφερική
κινητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4:
0,4%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 5%)
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4:
7,8%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 6,2%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 5%)
Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Διαταραχές των
ονύχων (σοβαρές
0,4%)
Δερματική
αντίδραση (όχι
σοβαρή)
Μυοσκελετικές
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού ιστού
και των οστών
Μυαλγία
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Ανορεξία
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη (βαθμού
G3/4: 7,8%)
Αγγειακές
διαταραχές
Υπόταση
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Εξασθένηση
(σοβαρή 8,1%)
Κατακράτηση
υγρών (σοβαρή
Αντίδραση στο
σημείο της
έγχυσης
20
1,2%)
Άλγος
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(βαθμού G3/4:
1,2%)
Δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητε
ς
αντιδράσεις
≥1 έως <10%
των ασθενών
Όχι συχνές
ανεπιθύμητε
ς
αντιδράσεις
≥0,1 έως
<1% των
ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αύξηση
χολερυθρίνης
αίματος
βαθμού G3/4
(2,1%)
Αύξηση ALT
βαθμού G3/4
(1,3%)
Αύξηση AST
βαθμού G3/4
(0,5%)
Αύξηση
αλκαλικής
φωσφατάσης
αίματος
βαθμού G3/4
(0,3%)
Καρδιακές
διαταραχές
Αρρυθμία
(G3/4: 0,7%)
Καρδιακή
ανεπάρκεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
(βαθμού G4:
51,5%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 6,9%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G4: 0,5%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3: 3,7%)
Περιφερική
κινητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4: 2%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 9,6%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 7,6%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 6,4%)
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4: 2%)
Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Διαταραχές των
ονύχων (σοβαρές
0,7%)
Δερματική
21
αντίδραση
(βαθμού G3/4:
0,2%)
Μυοσκελετικές
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού ιστού
και των οστών
Μυαλγία (σοβαρή
0,5%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη (βαθμού
G3/4: 5,7%)
Αγγειακές
διαταραχές
Υπόταση
(βαθμού G3/4:
0,7%)
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Εξασθένηση
(σοβαρή 9,9%)
Κατακράτηση
υγρών (σοβαρή
0,7%)
Πυρεξία (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Αντίδραση στο
σημείο της
έγχυσης
Άλγος
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(βαθμού G3/4:
2,5%)
Δοσεταξέλη 100 mg / m² σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος κατά
MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των ασθενών
Συχνές ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10% των
ασθενών
Παρακλινικές εξετάσεις Αύξηση βάρους
Καρδιακές διαταραχές Καρδιακή ανεπάρκεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία (βαθμού
G3/4: 32%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
(συμπεριλαμβάνει την
ουδετεροπενία που
σχετίζεται με πυρετό
και με χρήση
αντιβιοτικών) ή
ουδετεροπενική σήψη
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Παραισθησία
Κεφαλαλγία
Δυσγευσία
Υπαισθησία
Οφθαλμικές διαταραχές Αυξημένη δακρύρροια
Επιπεφυκίτιδα
Διαταραχές του Επίσταξη
22
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Φαρυγγολαρυγγικό
άλγος Ρινοφαρυγγίτιδα
Δύσπνοια
Βήχας
Ρινόρροια
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία
Διάρροια
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Στοματίτιδα
Δυσπεψία
Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Ερύθημα
Εξάνθημα
Διαταραχές των ονύχων
Μυοσκελετικές
διαταραχές, διαταραχές
του συνδετικού ιστού
και των οστών
Μυαλγία
Αρθραλγία
Άλγος στα άκρα
Οστικό άλγος
Οσφυαλγία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία
Αγγειακές διαταραχές Λεμφοοίδημα
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Εξασθένηση
Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Κόπωση
Φλεγμονή των
βλεννογόνων
Άλγος
Ασθένεια δίκην γρίπης
Θωρακικό άλγος
Ρίγη
Λήθαργος
Ψυχιατρικές διαταραχέςΑϋπνία
Καρδιακές διαταραχές:
Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε στο 2,2% των ασθενών
οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη συν τραστουζουμάμπη, σε σύγκριση με το
0% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν μόνο δοσεταξέλη. Στο σκέλος λήψης
δοσεταξέλης συν τραστουζουμάμπης, το 64% είχε λάβει προηγουμένως
ανθρακυκλίνη ως επικουρική θεραπεία, σε σύγκριση με το 55% στο
σκέλος λήψης μόνο δοσεταξέλης.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Πολύ συχνές: Η αιματολογική τοξικότητα αυξήθηκε στους ασθενείς που
έλαβαν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, σε σύγκριση με αυτούς που
έλαβαν δοσεταξέλη μόνο (ουδετεροπενία βαθμού 3/4 στο 32% έναντι
22%, χρησιμοποιώντας τα κριτήρια NCI - CTC). Σημειώστε ότι η τιμή
αυτή είναι πιθανόν να έχει υποεκτιμηθεί, καθώς η δοσεταξέλη μόνη της
σε δόση 100 mg/m
2
είναι γνωστό ότι προκαλεί ουδετεροπενία στο 97%
23
των ασθενών, βαθμού 4 στο 76%, με βάση τις χαμηλότερες εξετάσεις
αίματος. Η επίπτωση της εμπύρετης ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικής
σήψης ήταν επίσης αυξημένη στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη (23% έναντι 17% για
τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μόνο με δοσεταξέλη).
Δοσεταξέλη 75mg/m² σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος κατά
MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10% των
ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Μείωση βάρους
Αύξηση χολερυθρίνης
αίματος βαθμού G3/4
(9%)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία
(βαθμού G3/4: 63%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 10%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G3/4: 3%)
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Δυσγευσία (βαθμού
G3/4: <1%)
Παραισθησία
(βαθμού G3/4: <1%)
Ζάλη
Κεφαλαλγία (βαθμού
G3/4: <1%)
Περιφερική
νευροπάθεια
Οφθαλμικές διαταραχέςΑυξημένη
δακρύρροια
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Φαρυγγολαρυγγικό
άλγος (βαθμού G3/4:
2%)
Δύσπνοια (βαθμού
G3/4: 1%)
Βήχας (βαθμού G3/4:
<1%)
Επίσταξη (βαθμού
G3/4: <1%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4: 18%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 14%)
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 6%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 4%)
Δυσκοιλιότητα
(βαθμού G3/4: 1%)
Κοιλιακό άλγος
(βαθμού G3/4: 2%)
Δυσπεψία
Άλγος στην ανώτερη
κοιλιακή χώρα
Ξηροστομία
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Σύνδρομο χειρός -
ποδός (βαθμού G3/4:
24%)
Αλωπεκία (βαθμού
G3/4: 6%)
Διαταραχές των
ονύχων (βαθμού
Δερματίτιδα
Ερυθηματώδες
εξάνθημα (βαθμού
G3/4: <1%)
Αποχρωματισμός
των ονύχων
Ονυχόλυση (βαθμού
24
G3/4: 2%) G3/4: 1%)
Μυοσκελετικές
διαταραχές, διαταραχές
του συνδετικού ιστού
και των οστών
Μυαλγία (βαθμού
G3/4: 2%)
Αρθραλγία (βαθμού
G3/4: 1%)
Άλγος στα άκρα
(βαθμού G3/4: <1%)
Οσφυαλγία (βαθμού
G3/4: 1%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία (βαθμού
G3/4: 1%)
Μείωση της όρεξης
Αφυδάτωση (βαθμού
G3/4: 2%)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Στοματική
καντιντίαση (βαθμού
G3/4: <1%)
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Εξασθένηση (βαθμού
G3/4: 3%)
Πυρεξία (βαθμού
G3/4: 1%)
Κόπωση/αδυναμία
(βαθμού G3/4: 5%)
Περιφερικό οίδημα
(βαθμού G3/4: 1%)
Λήθαργος
Άλγος
Δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή
πρεδνιζολόνη:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος κατά
MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10% των
ασθενών
Καρδιακές διαταραχές Μείωση της
λειτουργίας της
αριστερής κοιλίας
της καρδιάς (βαθμού
G3/4: 0,3%)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία
(βαθμού G3/4: 32%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 4,9%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G3/4: 0,6%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Δυσγευσία (βαθμού
G3/4: 0%)
Περιφερική κινητική
νευροπάθεια (βαθμού
G3/4: 0%)
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αύξηση δακρύρροιας
(βαθμού G3/4: 0,6%)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Επίσταξη (βαθμού
G3/4: 0%)
Δύσπνοια (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Βήχας (βαθμού G3/4:
0%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 2,4%)
25
συστήματος Διάρροια (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Στοματίτιδα/φαρυγγί
τιδα (βαθμού G3/4:
0,9%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Διαταραχές των
ονύχων (όχι
σοβαρές)
Αποφολιδωτικό
εξάνθημα (βαθμού
G3/4: 0,3%)
Μυοσκελετικές
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού ιστού και
των οστών
Αρθραλγία (βαθμού
G3/4: 0,3%)
Μυαλγία (βαθμού
G3/4: 0,3%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία (G3/4:
0,6%)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη (βαθμού
G3/4: 3,3%)
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Κόπωση (βαθμού
G3/4: 3,9%)
Κατακράτηση υγρών
(σοβαρή 0,6%)
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(βαθμού G3/4: 0,6%)
Δοσεταξέλη 75mg/m² σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και
κυκλοφωσφαμίδη:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητε
ς
αντιδράσεις
≥1 έως <10%
των
ασθενών
Όχι συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥0,1 έως <1%
των ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αύξηση ή μείωση
βάρους (βαθμού
G3/4: 0,3%)
Καρδιακές
διαταραχές
Αρρυθμία
(βαθμού G3/4:
0,1%)
Συμφορητική
καρδιακή
ανεπάρκεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 4,3%)
Ουδετεροπενία
(βαθμού G3/4:
26
συστήματος 65,5%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G3/4:
2,0%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Δυσγευσία (βαθμού
G3/4: 0,7%)
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4: 0%)
Περιφερική
κινητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4:
0%)
Φλοιώδεις
διαταραχές
(βαθμού G3/4:
0,3%)
Παρεγκεφαλιδ
ικές
διαταραχές
(βαθμού G3/4:
0,1%)
Συγκοπή
(βαθμού G3/4:
0%)
Οφθαλμικές
διαταραχές
Διαταραχή
δακρύρροιας
(βαθμού G3/4:
0,1%)
Επιπεφυκίτιδα
(βαθμού G3/4:
0,3%)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωράκιου
Βήχας (βαθμού
G3/4: 0%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 5,1%)
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4:
7,1%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 4,3%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 3,2%)
Δυσκοιλιότητα
(βαθμού G3/4:
0,4%)
Κοιλιακό
άλγος (βαθμού
G3/4: 0,5%)
Κολίτιδα/εντερί
τιδα/διάτρηση
του παχέος
εντέρου
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
Αλωπεκία
Δερματική
τοξικότητα
(βαθμού G3/4:
0,7%)
Διαταραχές των
ονύχων (βαθμού
G3/4: 0,4%)
Μυοσκελετικές Μυαλγία (βαθμού
27
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού
ιστού και των
οστών
G3/4: 0,8%)
Αρθραλγία (βαθμού
G3/4: 0,4%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Ανορεξία (βαθμού
G3/4: 2,2%)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη (βαθμού
G3/4: 3,2%)
Ουδετεροπενική
λοίμωξη
Δεν
παρατηρήθηκαν
θάνατοι από σήψη
Αγγειακές
διαταραχές
Αγγειοδιαστολή
(G3/4: 0,9%)
Υπόταση
(βαθμού G3/4:
0%)
Φλεβίτιδα
(βαθμού G3/4:
0%)
Λεμφοίδημα
(βαθμού G3/4:
0%)
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Εξασθένηση
(βαθμού G3/4:
11%)
Πυρεξία (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Περιφερικό οίδημα
(βαθμού G3/4:
0,4%)
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(βαθμού G3/4:
1,1%)
Διαταραχές του
αναπαραγωγικο
ύ συστήματος
και του μαστού
Αμηνόρροια
Καρδιακές διαταραχές:
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (2,3% στους 70 μήνες κατά μέσο όρο
παρακολούθησης) επίσης αναφέρθηκε. Σε κάθε σκέλος της θεραπείας μία
ασθενής κατέληξε λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.
Στην μελέτη GEICAM 9805, 3 ασθενείς (0,6%) στο σκέλος TAC και 3
ασθενείς (0,6%) στο σκέλος FAC ανέπτυξαν συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια κατά την περίοδο παρακολούθησης. Ένας ασθενής στο
σκέλος TAC απεβίωσε λόγω διατατικής μυοκαρδιοπάθειας.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Κατά τη μέση περίοδο παρακολούθησης των 55 μηνών παρατηρήθηκε ότι
η περιφερική αισθητική νευροπάθεια συνεχιζόταν σε 9 ασθενείς από τις
73 που είχαν εμφανίσει περιφερική αισθητική νευροπάθεια στο τέλος της
χημειοθεραπείας.
28
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Στην μελέτη ΤΑΧ316, αλωπεκία που επέμεινε στην διάρκεια της περιόδου
παρακολούθησης μετά το τέλος της χημειοθεραπείας παρατηρήθηκε σε
687 από τους 744 TAC ασθενείς και σε 645 από τους 736 FAC ασθενείς.
Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (πραγματική διάμεση περίοδος
παρακολούθησης 96 μηνών) παρατηρήθηκε ότι η αλωπεκία συνεχιζόταν
σε 29 TAC ασθενείς (3,9%) και σε 16 FAC ασθενείς (2,2%).
Στην μελέτη GEICAM 9805, η αλωπεκία παρέμεινε στην περίοδο
παρακολούθησης (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 10 ετών και 5
μηνών) και παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 49 ασθενείς (9,2%) στο
σκέλος TAC και σε 35 ασθενείς (6,7%) στο σκέλος FAC. Η αλωπεκία που
σχετιζόταν με το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε ή επιδεινώθηκε κατά την
διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης σε 42 ασθενείς (7,9%) στο
σκέλος TAC και σε 30 ασθενείς (5,8%) στο σκέλος FAC.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Στην μελέτη TAX316, παρατηρήθηκε ότι το περιφερικό οίδημα
συνεχιζόταν σε 19 ασθενείς από τις 119 ασθενείς που είχαν εμφανίσει
περιφερικό οίδημα στο σκέλος TAC και σε 4 ασθενείς από τις 23 ασθενείς
με περιφερικό οίδημα στο σκέλος FAC.
Στην μελέτη GEICAM 9805, παρατηρήθηκε ότι το λεμφοίδημα συνεχιζόταν
σε 4 από τις 5 ασθενείς στο σκέλος TAC και σε 1 από τις 2 ασθενείς στο
σκέλος FAC στο τέλος της χημειοθεραπείας και δεν υποχώρησε κατά την
διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (διάμεση περίοδος
παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών). Η εξασθένιση παρέμεινε στην
περίοδο παρακολούθησης (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 10 ετών
και 5 μηνών) και παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 12 ασθενείς (2,3%)
στο σκέλος TAC και σε 4 ασθενείς (0,8%) στο σκέλος FAC.
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
Κατά τη μέση περίοδο παρακολούθησης των 55 μηνών παρατηρήθηκε ότι
η αμηνόρροια συνεχιζόταν σε 133 ασθενείς από τις 233 που είχαν
εμφανίσει αμηνόρροια στο τέλος της χημειοθεραπείας.
Στην μελέτη GEICAM 9805, η αμηνόρροια παρέμεινε στην περίοδο
παρακολούθησης (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 10 ετών και 5
μηνών) και παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 18 ασθενείς (3,4%) στο
σκέλος TAC και σε 5 ασθενείς (1,0%) στο σκέλος FAC.
Οξεία λευχαιμία / Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
Μετά από 10 χρόνια παρακολούθησης στην μελέτη TAX316, οξεία
λευχαιμία αναφέρθηκε σε 4 από τις 744 ασθενείς σε TAC και σε 1 από τις
736 ασθενείς σε FAC. Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο αναφέρθηκε σε 2 από
τις 744 ασθενείς σε TAC και σε 1 από τις 736 ασθενείς σε FAC.
Μετά από 10 χρόνια παρακολούθησης στην μελέτη GEICAM 9805, οξεία
λευχαιμία παρουσιάστηκε σε 1 από τις 532 (0,2%) ασθενείς στο σκέλος
TAC. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά σε ασθενείς στο σκέλος FAC. Δεν
διαγνώστηκε καμία ασθενής με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο σε καμία
από τις ομάδες θεραπείας.
29
Δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-
φθοριοουρακίλη για γαστρικό αδενοκαρκίνωμα:
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των ασθενών
Συχνές ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10% των
ασθενών
Καρδιακές
διαταραχές
Αρρυθμία (βαθμού G3/4:
1,0%)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του λεμφικού
συστήματος
Αναιμία (βαθμού G3/4:
20,9%)
Ουδετεροπενία
(βαθμού G3/4: 83,2%)
Θρομβοπενία (βαθμού
G3/4: 8,8%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Περιφερική αισθητική
νευροπάθεια (βαθμού
G3/4: 8,7%)
Ζάλη (βαθμού G3/4:
2,3%)
Περιφερική κινητική
νευροπάθεια (βαθμού
G3/4: 1,3%)
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αύξηση δακρύρροιας
(βαθμού G3/4: 0%)
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Μείωση της ακοής
(βαθμού G3/4: 0%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 19,7%)
Ναυτία (βαθμού G3/4:
16%)
Στοματίτιδα (βαθμού
G3/4: 23,7%)
Έμετος (βαθμού G3/4:
14,3%)
Δυσκοιλιότητα (βαθμού
G3/4: 1,0%)
Γαστρεντερικό άλγος
(βαθμού G3/4: 1,0%)
Οισοφαγίτιδα/δυσφαγία/
οδυνοφαγία (βαθμού
G3/4: 0,7%)
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία (βαθμού
G3/4: 4,0%)
Κνησμώδες εξάνθημα
(βαθμού G3/4: 0,7%)
Διαταραχές των ονύχων
(βαθμού G3/4: 0,7%)
Δερματική αποφολίδωση
(βαθμού G3/4: 0%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία (βαθμού
G3/4: 11,7%)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Ουδετεροπενική
λοίμωξη
Λοίμωξη (βαθμού G3/4:
11,7%)
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Λήθαργος (βαθμού
G3/4: 19,0%)
Πυρεξία (βαθμού G3/4:
2,3%)
30
Κατακράτηση υγρών
(σοβαρή/απειλητική
για τη ζωή: 1%)
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(βαθμού G3/4: 1,7%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη εμφανίστηκαν στο
17,2% και το 13,5% των ασθενών αντίστοιχα, ανεξάρτητα από τη χρήση
του παράγοντα G-CSF. Ο παράγοντας G-CSF (παράγοντας διέγερσης
αποικιών κοκκιοκυττάρων) χρησιμοποιήθηκε ως δευτερογενής
προφύλαξη στο 19,3% των ασθενών (10,7% των κύκλων θεραπείας).
Εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη εμφανίστηκαν
αντίστοιχα στο 12,1% και 3,4% των ασθενών όταν οι ασθενείς
ελάμβαναν παράγοντα G-CSF, καθώς και στο 15,6% και 12,9% των
ασθενών χωρίς προφυλακτική χρήση G-CSF (βλ. παράγραφο 4.2).
Δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-
φθοριοουρακίλη για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου:
Χημειοθεραπεία επαγωγής ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX
323)
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10%
των ασθενών
Όχι συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥0,1 έως <1%
των ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αύξηση βάρους
Καρδιακές
διαταραχές
Μυοκαρδιακή
ισχαιμία (βαθμού
G3/4: 1,7%)
Αρρυθμία (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
(βαθμού G3/4:
76,3%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 9,2%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G3/4:
5,2%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Δυσγευσία/παροσ
μία
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4:
0,6%)
Ζάλη
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αυξημένη
δακρύρροια
Επιπεφυκίτιδα
31
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Μείωση της ακοής
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4:
4,0%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 2,9%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Δυσκοιλιότητα
Οισοφαγίτιδα/δυσ
φαγία/οδυνοφαγία
(βαθμού G3/4:
0,6%)
Κοιλιακό άλγος
Δυσπεψία
Γαστρεντερική
αιμορραγία
(βαθμού G3/4:
0,6%)
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
(βαθμού G3/4:
10,9%)
Κνησμώδες
εξάνθημα
Ξηροδερμία
Δερματική
αποφολίδωση
(βαθμού G3/4:
0,6%)
Μυοσκελετικές
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού ιστού
και των οστών
Μυαλγία (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη (βαθμού
G3/4: 6,3%)
Ουδετεροπενική
λοίμωξη
Νεοπλάσματα
καλοήθη και
κακοήθη
(περιλαμβάνονται
κύστεις και
πολύποδες)
Καρκινικό άλγος
(βαθμού G3/4:
0,6%)
Αγγειακές
διαταραχές
Φλεβική διαταραχή
(βαθμού G3/4:
0,6%)
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Λήθαργος (βαθμού
G3/4: 3,4%)
Πυρεξία (βαθμού
G3/4: 0,6%)
Κατακράτηση
υγρών
Οίδημα
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(όχι σοβαρή)
32
Χημειοθεραπεία επαγωγής ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX
324)
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
κατά MedDRA
Πολύ συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥10% των
ασθενών
Συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥1 έως <10%
των ασθενών
Όχι συχνές
ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
≥0,1 έως <1%
των ασθενών
Παρακλινικές
εξετάσεις
Μείωση βάρους Αύξηση βάρους
Καρδιακές
διαταραχές
Αρρυθμία (βαθμού
G3/4: 2,0%)
Μυοκαρδιακή
ισχαιμία
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
(βαθμού G3/4:
83,5%)
Αναιμία (βαθμού
G3/4: 12,4%)
Θρομβοπενία
(βαθμού G3/4:
4,0%)
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Εμπύρετος
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Δυσγευσία/παροσμ
ία (βαθμού G3/4:
0,4%)
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4:
1,2%)
Ζάλη (βαθμού
G3/4: 2,0%)
Περιφερική
κινητική
νευροπάθεια
(βαθμού G3/4:
0,4%)
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αυξημένη
δακρύρροια
Επιπεφυκίτιδα
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Μείωση της ακοής
(βαθμού G3/4:
1,2%)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία (βαθμού
G3/4: 13,9%)
Στοματίτιδα
(βαθμού G3/4:
20,7%)
Έμετος (βαθμού
G3/4: 8,4%)
Διάρροια (βαθμού
G3/4: 6,8%)
Οισοφαγίτιδα/δυσ
φαγία/οδυνοφαγία
(βαθμού G3/4:
12,0%)
Δυσκοιλιότητα
(βαθμού G3/4:
0,4%)
Δυσπεψία (βαθμού
G3/4: 0,8%)
Γαστρεντερικό
άλγος (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Γαστρεντερική
αιμορραγία
(βαθμού G3/4:
0,4%)
Διαταραχές του
δέρματος και του
Αλωπεκία (βαθμού
G3/4: 4,0%)
Ξηροδερμία
Απολέπιση
33
υποδόριου ιστού Κνησμώδες
εξάνθημα
Μυοσκελετικές
διαταραχές,
διαταραχές του
συνδετικού ιστού
και των οστών
Μυαλγία (βαθμού
G3/4: 0,4%)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία (βαθμού
G3/4: 12,0%)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη (βαθμού
G3/4: 3,6%)
Ουδετεροπενική
λοίμωξη
Νεοπλάσματα
καλοήθη και
κακοήθη
(περιλαμβάνονται
κύστεις και
πολύποδες)
Καρκινικό άλγος
(βαθμού G3/4:
1,2%)
Αγγειακές
διαταραχές
Φλεβική
διαταραχή
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Λήθαργος (βαθμού
G3/4: 4,0%)
Πυρεξία (βαθμού
G3/4: 3,6%)
Κατακράτηση
υγρών (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Οίδημα (βαθμού
G3/4: 1,2%)
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία:
Καρδιακές διαταραχές:
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Έχουν αναφερθεί περιστατικά καταστολής του μυελού των οστών και
άλλες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Έχει αναφερθεί διάχυτη
ενδοαγγειακή πήξη (DIC), συχνά σχετιζόμενη με σήψη ή πολυοργανική
ανεπάρκεια.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά σπασμών ή παροδικής απώλειας
των αισθήσεων κατά τη χορήγηση δοσεταξέλης. Οι αντιδράσεις αυτές
εμφανίζονται ορισμένες φορές κατά τη διάρκεια της έγχυσης του
φαρμάκου.
Οφθαλμικές διαταραχές:
34
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά παροδικών διαταραχών της
όρασης (λάμψεις, λάμψεις που αναβοσβήνουν, σκοτώματα), τα οποία
εμφανίζονται συνήθως κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμάκου και
σχετίζονται με αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν
αναστρέψιμες με τη διακοπή της έγχυσης. Έχουν αναφερθεί σπάνια
περιστατικά δακρύρροιας με ή χωρίς επιπεφυκίτιδα, ως αποτέλεσμα
απόφραξης του δακρυϊκού πόρου με συνέπεια την υπερβολική
δακρύρροια. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κυστεοειδούς οιδήματος της
ωχράς κηλίδας (CMO) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με
δοσεταξέλη.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:
Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά ωτοτοξικότητας, μείωσης και/ή
απώλειας της ακοής.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου:
Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά συνδρόμου οξείας αναπνευστικής
δυσχέρειας, διάμεσης πνευμονίας/πνευμονίτιδας, διαμέσου
πνευμονοπάθειας, πνευμονικό οίδημα, αναπνευστικής ανεπάρκειας
(μερικές φορές θανατηφόρες) και πνευμονικής ίνωσης. Σπάνιες
περιπτώσεις πνευμονίτιδας λόγω ακτινοβολίας έχουν αναφερθεί σε
ασθενείς που υποβάλλονται σε παράλληλη ακτινοθεραπεία.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά αφυδάτωσης ως συνέπεια
γαστρεντερικών συμβάντων, γαστρεντερικής διάτρησης, ισχαιμικής
κολίτιδας, κολίτιδας και ουδετεροπενικής εντεροκολίτιδας. Έχουν
αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ειλεού και απόφραξης του εντέρου.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Με τη δοσεταξέλη έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά δερματικού
ερυθηματώδους λύκου και φυσαλιδώδους εξανθήματος, όπως πολύμορφο
ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε
ορισμένες περιπτώσεις, άλλοι συντρέχοντες παράγοντες είναι πιθανόν
να έχουν συνεισφέρει στην εμφάνιση αυτών των ενεργειών. Με τη
δοσεταξέλη έχουν αναφερθεί μεταβολές παρόμοιες με σκληρόδερμα, οι
οποίες έπονται περιφερικού λεμφοιδήματος.
Νεοπλάσματα καλοήθη και κακοήθη (περιλαμβάνονται κύστεις και
πολύποδες)
Πολύ σπάνια περιστατικά οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας και
μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου έχει αναφερθεί ότι σχετίζονται με τη
δοσεταξέλη, όταν αυτή χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους
παράγοντες χημειοθεραπείας και/ή με ακτινοθεραπεία.
Αγγειακές διαταραχές:
Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Αντίδραση ανάμνησης από ακτινοβολία έχει αναφερθεί σπανίως.
Η κατακράτηση υγρών δεν συνοδεύεται από οξέα επεισόδια ολιγουρίας ή
υπότασης. Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά αφυδάτωσης και
πνευμονικού οιδήματος.
35
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Έχουν αναφερθεί ορισμένα περιστατικά αναφυλακτικού σοκ, ορισμένα
θανατηφόρα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Έχουν αναφερθεί ορισμένα πολύ σπάνια περιστατικά ηπατίτιδας,
ορισμένα θανατηφόρα, κυρίως σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές
διαταραχές.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπονατριαιμίας, που σχετίζονται κυρίως
με αφυδάτωση, έμετο και πνευμονία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του:
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ; +30 21 32040380/337
Φαξ: +30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν υπάρξει μερικές αναφορές υπερδοσολογίας. Δεν υπάρχει γνωστό
αντίδοτο για την υπερδοσολογία με δοσεταξέλη. Σε περίπτωση
υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παραμείνει σε ειδικευμένη
μονάδα και να παρακολουθούνται στενά οι ζωτικές του λειτουργίες.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας θα πρέπει να αναμένεται όξυνση των
ανεπιθύμητων συμβάντων. Οι βασικές αναμενόμενες επιπλοκές της
υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν καταστολή του μυελού των οστών,
περιφερική νευροτοξικότητα και βλεννογονίτιδα. Οι ασθενείς θα
πρέπει να λάβουν θεραπευτικό παράγοντα G-CSF όσο το δυνατόν πιο
σύντομα μετά τη διαπίστωση της υπερδοσολογίας. Θα πρέπει να
ληφθούν άλλα, κατάλληλα συμπτωματικά μέτρα, όπως απαιτείται.
5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD 02
Προκλινικά δεδομένα
Η δοσεταξέλη είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας, ο οποίος δρα
προάγοντας τη συνάθροιση της τουμπουλίνης σε σταθερούς
36
μικροσωληνίσκους και αναστέλλει την αποδιάταξή τους, η οποία οδηγεί
σε σημαντική μείωση της ελεύθερης τουμπουλίνης. Η δέσμευση της
δοσεταξέλης στους μικροσωληνίσκους δεν μεταβάλλει τον αριθμό των
πρωτονηματίων.
Η δοσεταξέλη έχει καταδειχθεί
in vitro
ότι διαταράσσει το δίκτυο
μικροσωληνίσκων στα κύτταρα, το οποίο είναι απαραίτητο για τις
ζωτικές μιτωτικές κυτταρικές λειτουργίες και τις λειτουργίες της
μεσόφασης.
Η δοσεταξέλη έδειξε
in vitro
κυτταροτοξική δράση σε κυτταρικές σειρές
προερχόμενες από διάφορους όγκους ποντικών ή ανθρώπου, καθώς
επίσης και σε προσφάτως αφαιρεθέντες ανθρώπινους όγκους σε
κλωνογενείς δοκιμασίες. Η δοσεταξέλη επιτυγχάνει υψηλές
ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις με μακρύ χρόνο παραμονής στα κύτταρα.
Επιπροσθέτως, η δοσεταξέλη έχει βρεθεί ότι είναι δραστική σε μερικές
αλλά όχι σε όλες τις κυτταρικές σειρές οι οποίες χαρακτηρίζονται από
αυξημένη έκφραση της p-γλυκοπρωτεΐνης ελεγχόμενης από το γονίδιο
που ευθύνεται για την ανάπτυξη πολλαπλής αντίστασης σε φάρμακα
(multidrug resistance).
In vivo
, η δράση της δοσεταξέλης είναι
ανεξάρτητη από το θεραπευτικό σχήμα και έχει ευρύ φάσμα
αντινεοπλασματικής δράσης σε προχωρημένα μοσχεύματα όγκων
ποντικών ή ανθρώπων.
Κλινικά δεδομένα
Καρκίνος μαστού
Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και
κυκλοφωσφαμίδη: επικουρική θεραπεία
Ασθενείς με εγχειρήσιμο καρκίνο μαστού θετικό για λεμφαδένες ( TAX
316)
Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, ανοικτή τυχαιοποιημένη δοκιμή
υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης για την επικουρική θεραπεία
ασθενών με εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού και επίπεδο απόδοσης
Karnofsky (KPS) ≥80%, ηλικίας μεταξύ 18 και 70 ετών. Μετά τη
στρωματοποίηση σύμφωνα με τον αριθμό των θετικών λεμφαδένων (1-3,
4+), 1491 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε δοσεταξέλη 75
mg/m
2
χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m
2
και
κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m
2
(σκέλος TAC), είτε δοξορουβικίνη 50 mg/m
2
ακολουθούμενη από φθοριοουρακίλη 500 mg/m
2
και κυκλοφωσφαμίδη 500
mg/m
2
(σκέλος FAC). Και τα δύο θεραπευτικά σχήματα χορηγήθηκαν μία
φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε με
έγχυση ωριαίας διάρκειας, ενώ όλα τα άλλα φάρμακα δόθηκαν ως
ενδοφλέβια bolus χορήγηση την ημέρα 1. Ο παράγοντας G-CSF χορηγήθηκε
ως δευτερογενής προφύλαξη σε ασθενείς που παρουσίασαν επιπλεγμένη
ουδετεροπενία (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή
λοίμωξη). Οι ασθενείς στο σκέλος TAC έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη με
σιπροφλοξασίνη 500 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα επί 10
ημέρες, αρχίζοντας από την ημέρα 5 κάθε κύκλου, ή ισοδύναμη θεραπεία.
Και στα δύο σκέλη, μετά τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι
ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί για υποδοχείς οιστρογόνων και/ή
37
προγεστερόνης έλαβαν ταμοξιφένη 20 mg ημερησίως επί χρονικό
διάστημα έως και 5 έτη. Συνταγογραφήθηκε επικουρική ακτινοθεραπεία
σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν στα συμμετέχοντα
ιδρύματα και χορηγήθηκε στο 69% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν τον
συνδυασμό TAC και στο 72% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν τον
συνδυασμό FAC.
Διενεργήθηκε μια ενδιάμεση ανάλυση με διάμεση περίοδο
παρακολούθησης ίση με 55 μήνες. Καταδείχθηκε σημαντικά μεγαλύτερη
επιβίωση χωρίς νόσο για το σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC.
Η επίπτωση των υποτροπών στα 5 έτη ήταν μειωμένη στους ασθενείς που
έλαβαν TAC σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FAC (25% έναντι 32%
αντιστοίχως), δηλαδή μια μείωση του απόλυτου κινδύνου της τάξης του
7% (p = 0,001). Η συνολική επιβίωση στα 5 έτη ήταν επίσης σημαντικά
αυξημένη στο σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC (87% έναντι
81% αντιστοίχως), δηλαδή μια μείωση του απόλυτου κινδύνου θανάτου
της τάξης του 6% (p = 0,008). Αναλύθηκαν οι υποομάδες των ασθενών οι
οποίοι έλαβαν θεραπεία με TAC σύμφωνα με τους προοπτικά οριζόμενους
κύριους προγνωστικούς παράγοντες:
Ελεύθερη νόσου
επιβίωση
Συνολική επιβίωση
Υποομάδα
ασθενών
Αριθμό
ς
ασθεν
ών
Αναλογ
ία
κινδύνο
υ*
95%
ΔΕ
p =
Αναλογ
ία
κινδύνο
υ*
95%
ΔΕ
p =
Αρ.
θετικών
λεμφαδένω
ν
Σύνολο 745 0,72 0,59-
0,88
0,001 0,70 0,53-
0,91
0,008
1-3 467 0,61 0,46-
0,82
0,0009 0,45 0,29-
0,70
0,0002
4+ 278 0,83 0,63-
1,08
0,17 0,94 0,66-
1,33
0,72
*μία αναλογία κινδύνου μικρότερη από 1 υποδεικνύει ότι ο συνδυασμός
TAC συσχετίζεται με μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερης νόσου επιβίωσης
και συνολικής επιβίωσης σε σύγκριση με τον συνδυασμό FAC
Η ευεργετική επίδραση του συνδυασμού TAC δεν αποδείχθηκε σε
ασθενείς με 4 και περισσότερους θετικούς λεμφαδένες (37% του
πληθυσμού) στο στάδιο της ενδιάμεσης ανάλυσης. Η επίδραση φαίνεται
να είναι λιγότερο έντονη από ότι στους ασθενείς με 1-3 θετικούς
λεμφαδένες. Η αναλογία οφέλους/κινδύνου δεν καθορίστηκε πλήρως
στους ασθενείς με 4 και περισσότερους θετικούς λεμφαδένες σε αυτό το
στάδιο της ανάλυσης.
Ασθενείς με εγχειρήσιμο καρκίνο μαστού αρνητικό για λεμφαδένες που
είναι κατάλληλοι για να λάβουν χημειοθεραπεία ( GEICAM 9805)
Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική ανοικτή τυχαιοποιημένη μελέτη
υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης για την επικουρική θεραπεία
38
ασθενών με εγχειρίσιμο καρκίνο του μαστού αρνητικό για λεμφαδένες
που είναι κατάλληλοι να λάβουν χημειοθεραπεία. 1060 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 75 mg/m
2
δοσεταξέλης χορηγούμενα
1 ώρα μετά από 50 mg/m
2
δοξορουβικίνης και 500 mg/m
2
κυκλοφωσφαμίδης (539 ασθενείς στο σκέλος TAC) είτε 50 mg/m
2
δοξορουβικίνης ακολουθούμενα από 500 mg/m
2
φθοριοουρακίλης και 500
mg/m
2
κυκλοφωσφαμίδης (521 ασθενείς στο σκέλος FAC), ως επικουρική
θεραπεία των ασθενών με εγχειρίσιμο καρκίνο του μαστού αρνητικό για
λεμφαδένες που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής σύμφωνα με τα
κριτήρια St. Gallen του 1998 (μέγεθος όγκου >2 εκατοστά και/ή ER και
PR αρνητικό και/ή υψηλό ιστολογικό/πυρηνικό βαθμό κακοήθειας
(βαθμού 2 έως 3) και/ή ηλικία <35 ετών). Αμφότερα τα σχήματα
χορηγούνταν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η δοσεταξέλη
χορηγείτο ως έγχυση διάρκειας μίας ώρας, ενώ όλα τα υπόλοιπα
φάρμακα χορηγούνταν ενδοφλεβίως κατά την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες.
Η πρωτογενής προφύλαξη με G-CSF κατέστη υποχρεωτική στο σκέλος
TAC μετά την τυχαιοποίηση 230 ασθενών. Η επίπτωση ουδετεροπενίας
βαθμού 4, εμπύρετης
ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε
ασθενείς που έλαβαν πρωτογενή προφύλαξη με G-CSF (βλ. παράγραφο
4.8). Σε αμφότερα τα σκέλη, μετά τον τελευταίο κύκλο της
χημειοθεραπείας, οι ασθενείς με ER+ και/ή PgR+ όγκους λάμβαναν 20
mg ταμοξιφένης μία φορά την ημέρα για έως και 5 έτη. Επικουρική
ακτινοθεραπεία χορηγήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των
συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εφαρμόστηκε σε 57,3% των ασθενών που
έλαβαν TAC και σε 51,2% των ασθενών που έλαβαν FAC.
Μία αρχική ανάλυση και μία επικαιροποιημένη ανάλυση διεξήχθησαν. Η
αρχική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν περίοδο
παρακολούθησης μεγαλύτερη των 5 ετών (διάμεση περίοδος
παρακολούθησης 77 μηνών). Η επικαιροποιημένη ανάλυση διενεργήθηκε
όταν όλοι οι ασθενείς έφτασαν την επίσκεψη παρακολούθησης των 10
ετών (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών) (εκτός
εάν είχαν κάποιο συμβάν DFS ή προηγουμένως ήταν αδύνατη η
παρακολούθησή τους). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν το κύριο
τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν
το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.
Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 77 μηνών παρατηρήθηκε
σημαντικά μεγαλύτερηελεύθερη νόσου επιβίωση για το σκέλος TAC σε
σύγκριση με το σκέλος FAC. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TAC
είχαν μείωση κατά 32% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με
εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με FAC (αναλογία κινδύνου = 0,68,
95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των
10 ετών και 5 μηνών, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TAC είχαν
μείωση κατά 16,5% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους
που λάμβαναν θεραπεία με FAC (αναλογία κινδύνου = 0,84, 95% CI (0,65-
1,08), p=0,1646). Τα δεδομένα από την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS)
δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά αλλά εξακολουθούσαν να συνδέονται
με θετική τάση προς όφελος του TAC.
Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 77 μηνών, η συνολική
επιβίωση (OS) ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος TAC με τους ασθενείς που
λάμβαναν θεραπεία με TAC να εμφανίζουν μείωση κατά 24% του
κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με το σκέλος FAC (αναλογία κινδύνου =
39
0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Ωστόσο, η κατανομή της OS δεν ήταν
σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 ομάδων.
Στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 10 ετών και 5 μηνών, οι
ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TAC είχαν μείωση κατά 9% του
κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με
FAC (αναλογία κινδύνου = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).
Το ποσοστό επιβίωσης ήταν 93,7% στο σκέλος TAC και 91,4% στο σκέλος
FAC, στο χρονικό σημείο των 8 ετών παρακολούθησης, και 91,3% στο
σκέλος TAC και 89% στο σκέλος FAC, στο χρονικό σημείο των 10 ετών
παρακολούθησης.
Η θετική αναλογία οφέλους κινδύνου παραμένει αμετάβλητη για το TAC
σε σύγκριση με το FAC.
Αναλύθηκαν υποσύνολα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με TAC
σύμφωνα με τους προοπτικά καθορισμένους μείζονες προγνωστικούς
παράγοντες στην αρχική ανάλυση (στη διάμεση περίοδο παρακολούθησης
των 77 μηνών) (βλ. παρακάτω πίνακα):
Αναλύσεις Υποσυνόλων - Μελέτη Επικουρικής Θεραπείας σε Ασθενείς με
Καρκίνο του
Μαστού αρνητικό για λεμφαδένες (Ανάλυση Πρόθεσης-προς-Θεραπεία)
Υποσύνολο
ασθενών
Αριθμός
ασθενών στην
ομάδα TAC
Ελεύθερη Νόσου Επιβίωση
Αναλογία
κινδύνου
*
95% CI
Σύνολο
539 0,68 0,49-0,93
Ηλικιακή
κατηγορία 1
<50 ετών
≥50 ετών
260
279
0,67
0,67
0,43-1,05
0,43-1,05
Ηλικιακή
κατηγορία 2
<35 ετών
≥35 ετών
42
497
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Κατάσταση
ορμονικών
υποδοχέων
Αρνητική
Θετική
195
344
0,7
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Μέγεθος όγκου
≤ 2 εκατοστά
>2 εκατοστά
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Ιστολογικός
βαθμός
64
0,79 0,24-2,6
40
Βαθμός
(περιλαμβάνει
μη αξιολογήσιμο
βαθμό)
Βαθμός 2
Βαθμός 3
216
259
0,77
0,59
0,46-1,3
0,39-0,9
Κατάσταση
εμμηνόπαυσης
Προεμμηνοπαυσι
ακή
Μετεμμηνοπαυσ
ιακή
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
*Αναλογία κινδύνου (TAC/FAC) μικρότερη από 1 υποδεικνύει ότι το TAC
σχετίζεται με μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση σε σύγκριση με το
FAC.
Διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων για την ελεύθερη νόσου επιβίωση
για ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια χημειοθεραπείας St. Gallen του
2009 – (πληθυσμός ITT) πραγματοποιήθηκαν και παρουσιάζονται πιο
κάτω
TAC FAC
Αναλογία
κινδύνου
(TAC/FAC)
Υποομάδες
(n=539) (n=521) (95% CI)
τιμή
του p
(p-value)
Ικανοποίηση
σχετικής
ένδειξης για
χημειοθεραπεία
α
Όχι 18/214
(8,4%)
26/227
(11,5%)
0.796 (0,434 – 1,459) 0,4593
Ναι 48/325
(14,8%)
69/294
(23,5%)
0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072
TAC = δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη
FAC = 5-φθοριοουρακίλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ER = υποδοχέας οιστρογόνων
PR = υποδοχέας προγεστερόνης
α
ER/PR-αρνητικός ή βαθμού 3 ή μέγεθος όγκου >5 εκατοστά
Η αναλογία κινδύνου υπολογίστηκε με τη χρήση του υποδείγματος
αναλογικών κινδύνων του Cox με την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα.
41
Δοσεταξέλη ως μεμονωμένος παράγοντας
Δύο τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, οι οποίες
περιελάμβαναν συνολικά 326 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του
μαστού, στις οποίες είχε αποτύχει θεραπεία με αλκυλιωτικούς
παράγοντες ή 392 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, στις
οποίες είχε αποτύχει θεραπεία με ανθρακυκλίνες, έχουν διενεργηθεί με
δοσεταξέλη στη συνιστώμενη δόση και θεραπευτικό σχήμα των 100
mg/m² κάθε 3 εβδομάδες.
Σε ασθενείς στις οποίες απέτυχε η θεραπεία με αλκυλιωτικούς
παράγοντες, η δοσεταξέλη συγκρίθηκε με τη δοξορουβικίνη (75 mg/m²
κάθε 3 εβδομάδες). Χωρίς να επηρεαστεί ο συνολικός χρόνος επιβίωσης
(δοσεταξέλη 15 μήνες έναντι δοξορουβικίνης 14 μήνες, p = 0,38) ή ο
χρόνος έως την εξέλιξη (δοσεταξέλη 27 εβδομάδες έναντι δοξορουβικίνης
23 εβδομάδες, p = 0,54), η δοσεταξέλη αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης
(52% έναντι 37%, p = 0,01) και μείωσε το χρόνο έως την ανταπόκριση
(12 εβδομάδες έναντι 23 εβδομάδων, p = 0,007). Τρεις ασθενείς που
ελάμβαναν δοσεταξέλη (2%) διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας
κατακράτησης υγρών, ενώ 15 ασθενείς που ελάμβαναν δοξορουβικίνη
(9%) διέκοψαν λόγω καρδιακής τοξικότητας (τρεις περιπτώσεις
θανατηφόρου συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας).
Σε ασθενείς στις οποίες απέτυχε η θεραπεία ανθρακυκλίνης, η
δοσεταξέλη συγκρίθηκε με τον συνδυασμό μιτομυκίνης C και
βινβλαστίνης (12 mg/m² κάθε 6 εβδομάδες και 6 mg/m² κάθε 3
εβδομάδες). Η δοσεταξέλη αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (33% έναντι
12%, p<0,0001), παρέτεινε το χρόνο έως την εξέλιξη (19 εβδομάδες
έναντι 11 εβδομάδων, p = 0,0004) και παρέτεινε τη συνολική επιβίωση
(11 μήνες έναντι 9 μηνών, p = 0,01).
Κατά τη διάρκεια αυτών των δύο μελετών φάσης ΙΙΙ, το προφίλ
ασφάλειας της δοσεταξέλης ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που
παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης ΙΙ (βλ. παράγραφο 4.8).
Μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ διεξήχθη
προκειμένου να συγκριθεί η μονοθεραπεία με δοσεταξέλη και η
πακλιταξέλη στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε
ασθενείς στις οποίες η προηγούμενη θεραπεία θα έπρεπε να περιλαμβάνει
μία ανθρακυκλίνη. Συνολικά 449 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να
λάβουν είτε μονοθεραπεία δοσεταξέλης 100 mg/m² ως έγχυση ωριαίας
διάρκειας είτε πακλιταξέλη 175 mg/m² ως έγχυση τρίωρης διάρκειας.
Και τα δύο θεραπευτικά σχήματα χορηγήθηκαν κάθε 3 εβδομάδες. Χωρίς
να επηρεάσει το κύριο τελικό σημείο, το συνολικό ποσοστό
ανταπόκρισης (32% έναντι 25%, p = 0,10), η δοσεταξέλη παρέτεινε το
διάμεσο χρόνο έως την εξέλιξη (24,6 εβδομάδες έναντι 15,6 εβδομάδων,
p<0,01) και τη διάμεση επιβίωση (15,3 μήνες έναντι 12,7 μηνών, p =
0,03). Περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα βαθμού 3/4 παρατηρήθηκαν
για τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη (55,4%) σε σύγκριση με την
πακλιταξέλη (23,0%).
Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη
42
Διενεργήθηκε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III, που
περιλάμβανε 429 ασθενείς με μεταστατική νόσο οι οποίοι δεν είχαν
λάβει προηγούμενη θεραπεία, με δοξορουβικίνη (50 mg/m²) σε συνδυασμό
με δοσεταξέλη (75 mg/m²) (σκέλος AT) έναντι δοξορουβικίνης (60 mg/m²)
σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη (600 mg/m²) (σκέλος AC). Και τα δύο
θεραπευτικά σχήματα χορηγήθηκαν την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες.
• Ο χρόνος έως την εξέλιξη (TTP) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στο
σκέλος AT έναντι του σκέλους AC, p = 0,0138. Ο διάμεσος χρόνος TTP
ήταν 37,3 εβδομάδες (95% ΔΕ: 33,4-42,1) στο σκέλος AT και 31,9
εβδομάδες (95% ΔΕ: 27,4-36,0) στο σκέλος AC.
• Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν σημαντικά μεγαλύτερο
στο σκέλος AT έναντι του σκέλους AC, p = 0,009. Το ποσοστό ORR ήταν
59,3% (95% ΔΕ: 52,8-65,9) στο σκέλος AT έναντι 46,5% (95% ΔΕ: 39,8-
53,2) στο σκέλος AC.
Σε αυτή τη δοκιμή, το σκέλος AT παρουσίασε υψηλότερη επίπτωση
βαριάς μορφής ουδετεροπενίας (90% έναντι 68,6%), εμπύρετης
ουδετεροπενίας (33,3% έναντι 10%), λοίμωξης (8% έναντι 2,4%),
διάρροιας (7,5% έναντι 1,4%), εξασθένησης (8,5% έναντι 2,4%) και
άλγους (2,8% έναντι 0%) από το σκέλος AC. Αντιθέτως, το σκέλος ΑC
παρουσίασε υψηλότερη επίπτωση βαριάς μορφής αναιμίας (15,8% έναντι
8,5%) από το σκέλος AT και, επιπλέον, υψηλότερη επίπτωση βαριάς
μορφής καρδιακής τοξικότητας: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
(3,8% έναντι 2,8%), μείωση της απόλυτης τιμής LVEF ≥20% (13,1%
έναντι 6,1%), μείωση της απόλυτης τιμής LVEF ≥30% (6,2% έναντι
1,1%). Υπήρξε 1 θάνατος ασθενούς από τοξικότητα στο σκέλος AT
(συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) και 4 ασθενών στο σκέλος AC (1
λόγω σηπτικής καταπληξίας και 3 λόγω συμφορητικής καρδιακής
ανεπάρκειας).
Και στα δύο σκέλη, η ποιότητα ζωής, όπως αυτή μετράται με το
ερωτηματολόγιο EORTC, ήταν συγκρίσιμη και σταθερή κατά τη διάρκεια
της θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης.
Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη
Η δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη μελετήθηκε για τη
θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, των οποίων οι
όγκοι εμφάνιζαν υπερέκφραση της HER2 και οι οποίοι δεν είχαν λάβει
στο παρελθόν χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Τυχαιοποιήθηκαν
186 ασθενείς ώστε να λάβουν δοσεταξέλη (100 mg/m
2
) με ή χωρίς
τραστουζουμάμπη. Το 60% των ασθενών έλαβε προηγουμένως επικουρική
χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη. Η δοσεταξέλη σε συνδυασμό
με την τραστουζουμάμπη ήταν αποτελεσματική στους ασθενείς,
ανεξάρτητα από το εάν είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία με
ανθρακυκλίνες. Η κύρια μέθοδος δοκιμής που χρησιμοποιήθηκε για τον
προσδιορισμό της θετικότητας για την πρωτεΐνη HER2 σε αυτήν την
κύρια δοκιμή ήταν η ανοσοϊστοχημεία (IHC). Μία μειονότητα των
ασθενών αξιολογήθηκε, εφαρμόζοντας τη φθορίζουσα υβριδοποίηση
in-
situ
(FISH).
Σε αυτήν τη μελέτη, 87% των ασθενών είχαν νόσο 3+ κατά IHC και 95%
των ασθενών που εισήλθαν είχαν νόσο 3+ κατά IHC ή/και FISH θετικό.
Στον ακόλουθο πίνακα αναφέρονται περιληπτικά τα αποτελέσματα ως
προς την αποτελεσματικότητα:
43
Παράμετρος Δ οσεταξέλη συν
μ μτραστουζου ά πη
1
n = 92
Δοσεταξέλη
1
n = 94
Ποσοστό
ανταπόκρισης
(95% CI)
61%
(50-71)
34%
(25-45)
Διάμεση διάρκεια
ανταπόκρισης
(μήνες)
(95% CI)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
Διάμεσος χρόνος έως
την εξέλιξη (ΤΤΡ)
(μήνες)
(95% CI)
10,6
(7,6-12,9)
5,7
(5,0-6,5)
Δ μ ιά εση επιβίωση
(μ )ήνες
(95% CI)
30,5
2
(26,8-ΜΚ)
22,1
2
(17,6-28,9)
TTP = time to progression, χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου. Η ένδειξη
“ΜΚ” (μη καθορισμένο) υποδεικνύει ότι δεν ήταν δυνατόν να
υπολογιστεί ή ότι δεν έχει επιτευχθεί ακόμα.
1
Πλήρες σετ ανάλυσης (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)
2
Εκτιμώμενη διάμεση επιβίωση
Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη:
Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική
δοκιμή φάσης ΙΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης σε συνδυασμό
με καπεσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή
μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μετά από αποτυχία της
κυτταροτοξικής θεραπείας, που περιλαμβάνει μια ανθρακυκλίνη. Σε αυτή
τη δοκιμή, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν θεραπεία με
δοσεταξέλη (75 mg/m
2
ως μια ωριαία ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3
εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές την ημέρα επί 2
εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια περίοδο διακοπής λήψης διάρκειας 1
εβδομάδας). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με δοσεταξέλη
μόνο (100 mg/m
2
ως μια ωριαία ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες). Η
επιβίωση ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος του συνδυασμού δοσεταξέλης +
καπεσιταβίνης (p = 0,0126). Η διάμεση επιβίωση ήταν 442 ημέρες
(δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 352 ημερών (δοσεταξέλη μόνο). Τα
συνολικά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης στο σύνολο του
πληθυσμού ο οποίος τυχαιοποιήθηκε (αξιολόγηση από τον ερευνητή) ήταν
41,6% (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 29,7% (δοσεταξέλη μόνο), p
= 0,0058. Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν μεγαλύτερος στο
σκέλος συνδυασμού δοσεταξέλης + καπεσιταβίνης (p<0,0001). Ο
διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες (δοσεταξέλη
+ καπεσιταβίνη) έναντι 128 ημερών (δοσεταξέλη μόνο).
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)
Ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με
ή χωρίς ακτινοθεραπεία
44
Σε μια μελέτη φάσης III, σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη
θεραπεία, ο χρόνος έως την εξέλιξη (12,3 εβδομάδες έναντι 7 εβδομάδων)
και η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι για τη δοσεταξέλη
σε δόση 75 mg/m² σε σύγκριση με την Καλύτερη Υποστηρικτική Αγωγή
(Best Supportive Care, BSC). Το ποσοστό μονοετούς επιβίωσης ήταν
επίσης σημαντικά μεγαλύτερο στη δοσεταξέλη (40%) έναντι της BSC
(16%).
Υπήρξε μικρότερη χρήση μορφινικών αναλγητικών (p<0,01), μη
μορφινικών αναλγητικών (p<0,01), άλλων φαρμάκων που να σχετίζονται
με τη νόσο (p = 0,06) και ακτινοθεραπείας (p<0,01) στους ασθενείς οι
οποίοι έλαβαν θεραπεία με δοσεταξέλη σε δόση 75 mg/m² σε σύγκριση με
εκείνους που έλαβαν BSC.
Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 6,8% στους αξιολογήσιμους
ασθενείς, ενώ η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 26,1
εβδομάδες.
Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με παράγοντες πλατίνας σε ασθενείς
οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία
Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, 1218 ασθενείς με μη χειρουργήσιμο, μη
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV, με KPS 70% ή
μεγαλύτερο και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία
για αυτή τη νόσο, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε 75 mg/m
2
δοσεταξέλης (Τ) ως
έγχυση 1 ώρας, άμεσα ακολουθούμενης από 75 mg/m
2
σισπλατίνης (Cis)
για 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, 75 mg/m
2
δοσεταξέλης ως έγχυση 1
ώρας σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (Cb) (AUC 6 mg/ml•min) για 30-60
λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, είτε σε 25 mg/m
2
βινορελβίνης (V) χορηγούμενης
για 6-10 λεπτά κατά την 1η, 8η, 15η, 22η ημέρα, ακολουθούμενης από
100 mg/m
2
σισπλατίνης κατά την 1η ημέρα επαναλαμβανόμενων κάθε 4
εβδομάδες κύκλων.
Στον ακόλουθο πίνακα απεικονίζονται τα στοιχεία επιβίωσης, ο
διάμεσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου και τα ποσοστά
ανταπόκρισης για τα δύο σκέλη της μελέτης:
Σκέλος
TCis
n = 408
Σκέλος
VCis
N = 404
Στατιστική ανάλυση
Συνολική επιβίωση
(Κύριο τελικό σημείο):
Διάμεση επιβίωση
(μήνες)
11,3 10,1 :Αναλογία κινδύνου
1,122
[97,2% CI: 0,937, 1,342]*
Μονοετής επιβίωση
(%)
46 41
Δ ιαφορά στη :θεραπεία
5,4%
[95% CI : -1,1, 12,0]
Διετής επιβίωση (%) 21 14 Δ ιαφορά στη :θεραπεία
6,2%
[95% CI : 0,2, 12,3]
Διάμεσος χρόνος έως
την εξέλιξη
(εβδομάδες):
22,0 23,0 :Αναλογία κινδύνου
1,032
[95% CI : 0,876, 1,216]
Συνολικό ποσοστό
ανταπόκρισης (%)
31,6 24,5
Δ ιαφορά στη :θεραπεία
7,1%
[95% CI : 0,7, 13,5]
45
*: Οι τιμές έχουν διορθωθεί ως προς τις πολλαπλές συγκρίσεις και ως
προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης (στάδιο της ασθένειας και
περιοχή που γίνεται η θεραπεία), βάσει του ποσοστού του πληθυσμού των
ασθενών το οποίο μπορεί να αξιολογηθεί.
Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν αλλαγές στο άλγος,
συνολική βαθμολογία της ποιότητας ζωής με βάση το ερωτηματολόγιο
EuroQoL-5D, την κλίμακα συμπτωμάτων καρκίνου του πνεύμονα και τις
αλλαγές στην κατάσταση απόδοσης Karnofsky. Τα αποτελέσματα από
αυτά τα τελικά σημεία υποστηρίζουν τα αποτελέσματα από τα κύρια
τελικά σημεία.
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού δοσεταξέλη/καρβοπλατίνη δεν
μπόρεσε να αποδειχθεί ισοδύναμη αλλά ούτε και κατώτερη σε σύγκριση
με τη θεραπεία αναφοράς με το συνδυασμό VCis.
Καρκίνος του προστάτη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης σε συνδυασμό
με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του
προστάτη ανθεκτικό σε ορμονοθεραπεία αξιολογήθηκαν σε μια
τυχαιοποιημένη πολυκεντρική δοκιμή φάσης III. Συνολικά 1006 ασθενείς
με κατάσταση απόδοσης KPS≥60 τυχαιοποιήθηκαν στις παρακάτω
ομάδες θεραπείας:
• δοσεταξέλη 75 mg/m
2
κάθε 3 εβδομάδες επί 10 κύκλους.
• δοσεταξέλη 30 mg/m
2
χορηγούμενη εβδομαδιαία για τις πρώτες 5
εβδομάδες σε έναν κύκλο 6 εβδομάδων, επί 5 κύκλους.
• μιτοξαντρόνη 12 mg/m
2
κάθε 3 εβδομάδες επί 10 κύκλους.
Και τα 3 θεραπευτικά σχήματα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με
πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές ημερησίως, συνεχόμενα.
Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δοσεταξέλη κάθε τρεις εβδομάδες
παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με
εκείνους οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μιτοξαντρόνη. Η αύξηση στην
επιβίωση που παρατηρήθηκε στο σκέλος της εβδομαδιαίας χορήγησης
δοσεταξέλης δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με το σκέλος
ελέγχου της μιτοξαντρόνης. Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για
τα σκέλη δοσεταξέλης έναντι του σκέλους ελέγχου συνοψίζονται στον
παρακάτω πίνακα:
Τελικό σημείο Δοσεταξέλη
κάθε
3 εβδομάδες
Δοσεταξέλη
κάθε
εβδομάδα
Μιτοξαντρόνη
κάθε
3 εβδομάδες
Αριθμός ασθενών
Διάμεση επιβίωση
(μήνες)
95% CI
Αναλογία κινδύνου
95% CI
Τιμή p
†
*
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619 - 0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
Αριθμός ασθενών
Ποσοστό
ανταπόκρισης PSA**
(%)
291
45,4
(39,5-51,3)
282
47,9
(41,9-53,9)
300
31,7
(26,4-37,3)
46
95% CI
Τιμή p*
0,0005 <0,0001 --
Αριθμός ασθενών
Ποσοστό
ανταπόκρισης
άλγους (%)
95% CI
Τιμή p*
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
157
21,7
(15,5-28,9)
--
Αριθμός ασθενών
Ποσοστό
ανταπόκρισης του
όγκου (%)
95% CI
Τιμή p*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
--
† Στρωματοποιημένη δοκιμασία log rank
*Όριο στατιστικώς σημαντικών αποτελεσμάτων = 0,0175
**PSA: Ειδικό προστατικό αντιγόνο
Με δεδομένο το γεγονός ότι η εβδομαδιαίως χορηγούμενη δοσεταξέλη
παρουσίασε ένα ελαφρώς καλύτερο προφίλ ασφάλειας από τη
δοσεταξέλη χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες, είναι πιθανόν ορισμένοι
ασθενείς να ωφεληθούν από την εβδομαδιαία χορήγηση της δοσεταξέλης.
Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας
ως προς την συνολική ποιότητα ζωής.
Αδενοκαρκίνωμα στομάχου
Διενεργήθηκε μια πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη δοκιμή για την
αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της
δοσεταξέλης για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα
στομάχου, συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος της
γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη
χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Ένα σύνολο 445 ασθενών με
KPS>70 έλαβαν θεραπεία είτε με δοσεταξέλη (T) (75 mg/m
2
την ημέρα 1)
σε συνδυασμό με σισπλατίνη (C) (75 mg/m
2
την ημέρα 1) και 5-
φθοριοουρακίλη (F) (750 mg/m
2
ανά ημέρα επί 5 ημέρες) είτε σισπλατίνη
(100 mg/m
2
την ημέρα 1) και 5-φθοριοουρακίλη (1000 mg/m
2
ανά ημέρα
επί 5 ημέρες). Η διάρκεια του κύκλου θεραπείας ήταν 3 εβδομάδες για το
σκέλος TCF και 4 εβδομάδες για το σκέλος CF. Ο διάμεσος αριθμός
κύκλων που χορηγήθηκαν ανά ασθενή ήταν 6 (με εύρος 1-16) για το
σκέλος TCF, σε σύγκριση με 4 (με εύρος 1-12) για το σκέλος CF. Ο χρόνος
έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν το κύριο τελικό σημείο. Η μείωση
του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ήταν 32,1% και σχετιζόταν με
σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο TTP (p=0,0004) στο σκέλος TCF. Η
συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη (p=0,0201) στο
σκέλος TCF, με μείωση του κινδύνου θνησιμότητας ίση με 22,7%. Τα
δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:
Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία ασθενών με
αδενοκαρκίνωμα στομάχου
Τελικό σημείο
TCF CF
47
n = 221 N = 224
Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη
της νόσου (μήνες)
(95% CI)
Αναλογία κινδύνου
(95% CI)
*τιμή p
5,6
(4,86-5,91)
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Διάμεση επιβίωση (μήνες)
(95% CI)
Εκτίμηση για τη διετή επιβίωση (%)
Αναλογία κινδύνου
(95 % CI)
*τιμή p
9,2 8,6
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4 8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης
(CR+PR) (%)
τιμή p
36,7 25,4
0,0106
Εξέλιξη της νόσου ως καλύτερη
συνολικά
απόκριση (%)
16,7 25,9
* μ μ μ log rankΜη στρω ατοποιη ένη δοκι ασία
Οι αναλύσεις υποομάδων για την ηλικία, το φύλο και τη φυλή ευνοούσαν
σταθερά το σκέλος TCF σε σύγκριση με το σκέλος CF.
Μία ενημερωμένη ανάλυση επιβίωσης που διενεργήθηκε με μέσο χρόνο
παρακολούθησης τους 41,6 μήνες δεν έδειξε πλέον μία στατιστικά
σημαντική διαφορά, αν και πάντα προς όφελος του TCF δοσολογικού
σχήματος και έδειξε ότι το όφελος του TCF έναντι του CF παρατηρήθηκε
ξεκάθαρα στο διάστημα παρακολούθησης μεταξύ 18 και 30 μηνών.
Η συνολική ποιότητα ζωής και τα αποτελέσματα κλινικού όφελους
έδειξαν με συνέπεια βελτίωση προς όφελος του σκέλους TCF. Ασθενείς
υπό αγωγή με TCF είχαν μεγαλύτερο χρόνο για το 5% της οριστικής
επιδείνωσης της συνολικής κατάστασης της υγείας στο ερωτηματολόγιο
QLQ-C30 (p=0,0121) και μεγαλύτερο χρόνο για την οριστική επιδείνωση
της κατάστασης απόδοσης κατά Karnofsky (p=0,0088) σε σύγκριση με
τους ασθενείς υπό αγωγή με CF.
Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου
Χημειοθεραπεία επαγωγής ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία
(TAX323)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία
επαγωγής ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου
(SCCHN) αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη
δοκιμή φάσης III (TAX323). Σε αυτή τη μελέτη, 358 ασθενείς με μη
εγχειρήσιμο τοπικά προχωρημένο καρκίνο SCCHN και κατάσταση
απόδοσης 0 ή 1 κατά τον Π.Ο.Υ., έλαβαν είτε δοσεταξέλη 75 mg/m
2
ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m
2
ακολουθούμενη από 5-
φθοριοουρακίλη 750 mg/m
2
ανά ημέρα ως συνεχόμενη έγχυση επί 5 ημέρες
48
(TPF) είτε σισπλατίνη 100 mg/m
2
ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη
1000 mg/m
2
(PF) ανά ημέρα επί 5 ημέρες. Αυτά τα θεραπευτικά σχήματα
χορηγήθηκαν κάθε τρεις εβδομάδες για 4 κύκλους, στην περίπτωση που
παρατηρήθηκε τουλάχιστον μια μικρή ανταπόκριση (≥25% μείωση του
δισδιάστατου μεγέθους του όγκου) μετά από 2 κύκλους. Στο τέλος της
χημειοθεραπείας, με ελάχιστο διάστημα τις 4 εβδομάδες και μέγιστο
διάστημα τις 7 εβδομάδες, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν
επιδεινώθηκε έλαβαν ακτινοθεραπεία (ΑΚΘ) σύμφωνα με τις
κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος επί 7 εβδομάδες. Η
τοπικοπεριοχική θεραπεία με ακτινοβολία χορηγήθηκε είτε με συμβατικό
κλάσμα (1,8 Gy - 2,0 Gy μία φορά την ημέρα, 5 ημέρες ανά εβδομάδα έως
μια συνολική δόση ίση με 66 έως 70 Gy), είτε ως
επιταχυνόμενα/υπερκλασματοποιημένα σχήματα ακτινοθεραπείας (δύο
φορές την ημέρα, με ελάχιστο διάστημα 6 ωρών μεταξύ των κλασμάτων,
5 ημέρες ανά εβδομάδα). Συνιστάται συνολική δόση 70 Gy για τα
επιταχυνόμενα θεραπευτικά σχήματα και 74 Gy για τα
υπερκλασματοποιημένα σχήματα. Η χειρουργική εκτομή επιτρεπόταν
μετά τη χημειοθεραπεία, πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς
στο σκέλος TPF έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη με σιπροφλοξασίνη 500
mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα επί 10 ημέρες, αρχίζοντας από
την ημέρα 5 κάθε κύκλου, ή αντίστοιχη θεραπεία. Το κύριο τελικό σημείο
σε αυτή τη μελέτη, η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS), ήταν
σημαντικά μεγαλύτερη στο σκέλος TPF σε σύγκριση με το σκέλος PF,
p=0,0042 (διάμεση PFS: 11,4 έναντι 8,3 μηνών αντιστοίχως), με
συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 33,7 μήνες. Η διάμεση
συνολική επιβίωση (OS) ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη στο σκέλος
TPF σε σύγκριση με το σκέλος PF (διάμεση OS: 18,6 έναντι 14,5 μηνών
αντίστοιχα), με μείωση του κινδύνου θνησιμότητας κατά 28%, p=0,0128.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον παρακάτω
πίνακα:
Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία επαγωγής
ασθενών με μη εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο καρκίνο
SCCHN (ανάλυση στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας)
Τελικό σημείο
Δ +οσεταξέλη
Cis+5-FU
n = 177
Cis+5-FU
n = 181
Διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της
νόσου επιβίωση (μήνες)
(95% CI)
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4 -9,1)
Προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου
(95% CI)
*τιμή p
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Δ μ (μ )ιά εση επιβίωση ήνες
(95% CI)
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
Αναλογία κινδύνου
(95% CI)
**τιμή p
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Καλύτερη συνολική ανταπόκριση
στη χημειοθεραπεία (%)
(95% CI)
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0-61,0)
49
***τιμή p 0,006
Καλύτερη συνολική ανταπόκριση
στη θεραπεία της μελέτης
[χημειοθεραπεία +/-
ακτινοθεραπεία] (%)
(95 % CI)
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
***τιμή p
0,006
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στη
[χημειοθεραπεία +/- ακτινοθεραπεία]
(μήνες)
(95% CI)
n = 128
15,7
(13,4-24,6)
n = 106
11,7
(10,2-17,4)
Αναλογία κινδύνου
(95% CI)
**τιμή p
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Μία αναλογία κινδύνου μικρότερη από 1 ευνοεί το συνδυασμό
δοσεταξέλη + σισπλατίνη + 5-FU
* Μοντέλο Cox (ρύθμιση για πρωτεύον σημείο όγκου, κλινικά στάδια Τ
και Ν και PSWHO)
** Δοκιμασία log-rank
*** Δοκιμασία Χ
2
Παράμετροι ποιότητας ζωής
Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με TPF εμφάνισαν σημαντικά
μικρότερη επιδείνωση της βαθμολογίας της γενικής κατάστασης της
υγείας σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με PF (p=0,01, με
χρήση της κλίμακας EORTC QLQ-C30).
Παράμετροι κλινικού οφέλους
Η κλίμακα κατάστασης απόδοσης, για τις υποκλίμακες κεφαλής και
τραχήλου (PSS-HN), που έχουν σχεδιαστεί ώστε να μετρούν τη
δυνατότητα κατανόησης του λόγου των ασθενών, την ικανότητά τους να
τρώνε σε δημόσιο χώρο και το πόσο φυσιολογική είναι η δίαιτά τους,
ευνοούσε σημαντικά το σκέλος TPF σε σύγκριση με το σκέλος PF.
Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης
σύμφωνα με τον Π.Ο.Υ. ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στο σκέλος TPF σε
σύγκριση με το σκέλος PF. Ο βαθμός έντασης του άλγους βελτιώθηκε
κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας
επαρκή αντιμετώπιση του άλγους.
Χημειοθεραπεία επαγωγής ακολουθούμενη από χημειοακτινοθεραπεία
(TAX324)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία
επαγωγής ασθενών με τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα της
κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) αξιολογήθηκε σε μια
τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή δοκιμή φάσης III (TAX324). Σε
αυτή τη μελέτη, 501 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο SCCHN
και κατάσταση απόδοσης 0 ή 1 κατά τον Π.Ο.Υ., τυχαιοποιήθηκαν σε ένα
από τα δύο σκέλη. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από ασθενείς με
τεχνικώς μη εξαιρέσιμη νόσο, ασθενείς με χαμηλή πιθανότητα
χειρουργικής ίασης και ασθενείς οι οποίοι είχαν στόχο τη διατήρηση του
οργάνου. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας
50
έγινε αποκλειστικά με βάση τα τελικά σημεία επιβίωσης, ενώ δεν ελήφθη
επισήμως υπόψη η επιτυχία στη διατήρηση του οργάνου. Οι ασθενείς στο
σκέλος της δοσεταξέλης έλαβαν δοσεταξέλη (T) 75 mg/m² μέσω
ενδοφλέβιας έγχυσης την ημέρα 1, ακολουθούμενη από σισπλατίνη (P)
100 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών έως
3 ωρών, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 5-
φθοριοουρακίλης (F) 1000 mg/m²/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα
4. Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες για 3 κύκλους. Όλοι
οι ασθενείς οι οποίοι δεν εμφάνισαν προοδευτική νόσο θα ελάμβαναν
χημειοακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (TPF/CRT). Οι
ασθενείς στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα έλαβαν σισπλατίνη (P)
100 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών έως
3 ωρών την ημέρα 1, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 5-
φθοριοουρακίλης (F) 1000 mg/m²/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα
5. Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες για 3 κύκλους. Όλοι
οι ασθενείς οι οποίοι δεν εμφάνισαν προοδευτική νόσο θα ελάμβαναν
χημειοακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (PF/CRT).
Οι ασθενείς που ανήκαν και στα δύο σκέλη της θεραπείας επρόκειτο να
λάβουν CRT για 7 εβδομάδες ακολουθούμενη από εισαγωγή
χημειοθεραπείας με ένα ελάχιστο μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων και όχι
αργότερα από 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη του τελευταίου κύκλου
(22η-56η ημέρα του τελευταίου κύκλου). Κατά τη διάρκεια της
ακτινοθεραπείας χορηγείτο καρβοπλατίνη (AUC 1,5) εβδομαδιαία με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας για 7 δόσεις το μέγιστο. Η
ακτινοβολία μεταδιδόταν με εξοπλισμό πολύ υψηλής τάσης,
εφαρμόζοντας εφάπαξ ημερήσια κλασματοποίηση (2 Gy την ημέρα, 5
ημέρες την εβδομάδα για 7 εβδομάδες, συνολικής δόσης 70-72 Gy). Η
επέμβαση στην αρχική θέση της νόσου ή/και στον τράχηλο μπορούσε να
ληφθεί υπόψη οποιαδήποτε στιγμή μετά από την ολοκλήρωση της CRT.
Όλοι οι ασθενείς της μελέτης που ανήκαν στο σκέλος της δοσεταξέλης
έλαβαν προληπτικά αντιβιοτικά. Το κύριο τελικό σημείο
αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν
σημαντικά μακρύτερο (δοκιμασία log-rank, p=0,0058) συγκρίνοντας το
σχήμα με την δοσεταξέλη έναντι του PF (μέση OS: 70,6 έναντι 30,1
μήνες αντιστοίχως), με μια μείωση κατά 30% του κινδύνου θνησιμότητας
σε σύγκριση με το PF (αναλογία κινδύνου (HR) = 0,70, 95% διάστημα
εμπιστοσύνης (CI) = 0,54-0,90) με συνολικό διάμεσο χρόνο
παρακολούθησης 41,9 μήνες. Το δευτερεύον τελικό σημείο, PFS, έδειξε
μια μείωση κατά 29% του κινδύνου της εξέλιξης ή του θανάτου και
βελτίωση 22 μηνών στη διάμεση PFS (35,5 μήνες για το σχήμα TPF και
13,1 για το PF). Αυτό ήταν επίσης στατιστικά σημαντικό με αναλογία
κινδύνου 0,71, 95% CI 0,56-0,90, δοκιμασία log-rank, p=0,004. Στον
ακόλουθο πίνακα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ως προς την
αποτελεσματικότητα:
Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία επαγωγής ασθενών
με τοπικά προχωρημένο καρκίνο SCCHN (ανάλυση στον πληθυσμό με
πρόθεση θεραπείας)
Τελικό σημείο
Δ + Cis + 5-οσεταξέλη
FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 246
51
Διάμεση συνολική επιβίωση
(μήνες)
(95% CI)
Αναλογία κινδύνου:
(95% CI)
*τιμή p
70,6
(49,0-ΔΕ)
30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της
νόσου επιβίωση (μήνες)
(95% CI)
Αναλογία κινδύνου:
(95% CI)
**τιμή p
35,5
(19,3-ΔΕ)
13,1
(10,6-20,2)
0,71
(0,56-0,90)
0,004
Καλύτερη συνολική
ανταπόκριση (CR + PR) στη
χημειοθεραπεία (%)
(95% CI)
***τιμή p
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Καλύτερη συνολική
ανταπόκριση (CR + PR) στη
θεραπεία της μελέτης
[χημειοθεραπεία +/-
χημειοακτινοθεραπεία] (%)
(95 % CI)
***τιμή p
76,5
(70,8 - 81,5)
71,5
(65,5 - 77,1)
0,209
Μια αναλογία κινδύνου μικρότερη από 1 ευνοεί το συνδυασμό
δοσεταξέλη + σισπλατίνη + φθοριοουρακίλη
*μη προσαρμοσμένη δοκιμασία log-rank
**μη προσαρμοσμένη δοκιμασία log-rank, μη προσαρμοσμένη για
πολλαπλές συγκρίσεις
***Δοκιμασία Χ
2
, μη προσαρμοσμένη για πολλαπλές συγκρίσεις
ΔΕ - δεν εφαρμόζεται
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με
καρκίνο, μετά τη χορήγηση δόσεων 20-115 mg/m
2
σε μελέτες φάσης I. Το
κινητικό προφίλ της δοσεταξέλης είναι ανεξάρτητο από τη δόση και
συμφωνεί με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο τριών διαμερισμάτων, με
διάρκεια ημίσειας ζωής για τις φάσεις α, β και γ ίση με 4 λεπτά, 36
λεπτά και 11,1 ώρες αντιστοίχως. Η βραδεία τελική φάση οφείλεται, εν
μέρει, σε μια σχετικά αργή εκροή της δοσεταξέλης από το περιφερικό
διαμέρισμα. Μετά από τη χορήγηση μιας δόσης 100 mg/m
2
ως έγχυση
διάρκειας μίας ώρας παρατηρήθηκε μέσο μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα
ίσο με 3,7 μg/ml, με αντίστοιχη AUC ίση με 4,6 h.μg/ml. Οι μέσες τιμές
ολικής σωματικής κάθαρσης και όγκου κατανομής σταθερής κατάστασης
52
ήταν 21 l/h/m
2
και 113 l αντιστοίχως. Η διακύμανση της ολικής
σωματικής κάθαρσης μεταξύ των ατόμων ήταν περίπου 50%. Η
δοσεταξέλη δεσμεύεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 95% στις πρωτεΐνες
του πλάσματος.
Διεξήχθη μια μελέτη με
14
C-δοσεταξέλη σε τρεις ασθενείς με καρκίνο. Η
δοσεταξέλη απομακρύνθηκε τόσο με τα ούρα όσο και με τα κόπρανα,
μετά από οξειδωτικό μεταβολισμό της ομάδας του τριτοταγούς
βουτυλεστέρα μέσω του κυτοχρώματος P450, εντός επτά ημερών, με την
απέκκριση στα ούρα και τα κόπρανα να αντιστοιχεί περίπου στο 6% και
75% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αντιστοίχως. Περίπου το 80% της
ραδιενέργειας που ανακτάται στα κόπρανα απεκκρίνεται κατά τη
διάρκεια των πρώτων 48 ωρών, ως ένας κύριος αδρανής μεταβολίτης και
3 δευτερεύοντες αδρανείς μεταβολίτες, καθώς και ως πολύ μικρές
ποσότητες αμετάβλητου φαρμάκου.
Διεξήχθη μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με δοσεταξέλη σε
577 ασθενείς. Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που
υπολογίστηκαν από το μοντέλο ήταν πολύ κοντά στις τιμές που
υπολογίστηκαν από τις μελέτες φάσης Ι. Η φαρμακοκινητική της
δοσεταξέλης δεν μεταβάλλεται από την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς.
Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών (n = 23) με κλινικά βιοχημικά δεδομένα
ενδεικτικά ήπιας έως μέτριας μείωσης της ηπατικής λειτουργίας (ALT,
AST ≥1,5 φορές την τιμή ULN, σε συνδυασμό με τιμές αλκαλικής
φωσφατάσης ≥2,5 φορές την τιμή ULN), η ολική κάθαρση μειώθηκε κατά
27% κατά μέσο όρο (βλ. παράγραφο 4.2). Η κάθαρση της δοσεταξέλης δεν
μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια κατακράτηση υγρών, ενώ
δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με βαριάς μορφής
κατακράτηση υγρών.
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό, η δοσεταξέλη δεν επηρεάζει την
κάθαρση της δοξορουβικίνης και τα επίπεδα της δοξορουβικινόλης (ενός
μεταβολίτη της δοξορουβικίνης) στο πλάσμα. Η φαρμακοκινητική της
δοσεταξέλης, της δοξορουβικίνης και της κυκλοφωσφαμίδης δεν
επηρεάστηκε από την συγχορήγησή τους.
Μια μελέτη φάσης I για την αξιολόγηση της επίδρασης της
καπεσιταβίνης στην φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης και αντίστροφα
έδειξε ότι η καπεσιταβίνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της
δοσεταξέλης (Cmax και AUC) και ότι η δοσεταξέλη δεν επηρεάζει τη
φαρμακοκινητική ενός σχετικού μεταβολίτη της καπεσιταβίνης, του 5'-
DFUR.
Η κάθαρση της δοσεταξέλης σε συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη
ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε μετά από μονοθεραπεία. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ της σισπλατίνης όταν αυτή χορηγήθηκε
σύντομα μετά από την έγχυση δοσεταξέλης είναι παρόμοιο με το προφίλ
της σισπλατίνης όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία.
Η συνδυαστική χορήγηση δοσεταξέλης, σισπλατίνης και 5-
φθοριοουρακίλης σε 12 ασθενείς με συμπαγείς όγκους δεν είχε καμία
επίδραση στην φαρμακοκινητική του κάθε φαρμάκου ξεχωριστά.
53
Η επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης όταν
χορηγείται στα πλαίσια της συνήθους αγωγής προετοιμασίας με
δεξαμεθαζόνη μελετήθηκε σε 42 ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση
της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η δυνητική καρκινογόνος δράση της δοσεταξέλης δεν έχει μελετηθεί.
Η δοσεταξέλη έχει καταδειχθεί ότι έχει εμβρυοτοξική δράση, τόσο κατά
τα αρχικά στάδια της κύησης όσο και αργότερα, σε κουνέλια και επίμυες,
καθώς και ότι μειώνει τη γονιμότητα σε επίμυες.
Η δοσεταξέλη έχει καταδειχθεί ότι προκαλεί μεταλλάξεις στην
in vitro
δοκιμασία μικροπυρηνικών και χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε κύτταρα
CHO-K1 και στην
in vivo
μικροπυρηνική δοκιμασία στο μυ. Εντούτοις,
δεν προκάλεσε μεταλλάξεις στη δοκιμασία Ames ή στη δοκιμασία
CHO/HGPRT γονιδιακής μετάλλαξης. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν
με τη φαρμακολογική δράση της δοσεταξέλης.
6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Κιτρικό οξύ (άνυδρο)
Αιθανόλη άνυδρη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 300
Πολυσορβικό 80
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο
6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
Σφραγισμένο φιαλίδιο: 36 μήνες
Μετά την αραίωση:
Μετά την αραίωση σε χλωριούχο νάτριο 0,9% ή σε γλυκόζη 5%, η χημική
και φυσική σταθερότητα του έτοιμου για χρήση προϊόντος έχει
καταδειχθεί για 4 ώρες όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία χαμηλότερη
από τους 25ºC. Από μικροβιολογικής άποψης, το παρασκεύασμα προς
έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί
αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης σε μορφή έτοιμη για χρήση και οι συνθήκες
φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα
πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2ºC έως
8ºC, εκτός εάν η αραίωση πραγματοποιήθηκε υπό ελεγχόμενες και
επικυρωμένες συνθήκες ασηψίας.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25ºC.
54
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό χάρτινο κουτί, για να
προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες φύλαξης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.
παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
2 ml, 8 ml ή 16 ml σε φιαλίδιο (διαφανές γυαλί τύπου I με ή χωρίς
προστατευτικό περιτύλιγμα ONCO-TAIN®) με ελαστικό πώμα από
χλωροβουτύλιο και σφραγιστικό επίπωμα αλουμινίου αποσπώμενο
(τύπου flip-off).
Μέγεθος συσκευασίας: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml ή 1x 16 ml.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Το Docetaxel/Hospira είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας και,
όπως ισχύει για όλους τους δυνητικά τοξικούς παράγοντες, ο χειρισμός
και η παρασκευή των διαλυμάτων Docetaxel/Hospira θα πρέπει να
γίνεται με προσοχή.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
Κατευθυντήριες οδηγίες για τον ασφαλή χειρισμό και την
απόρριψη αντινεοπλασματικών παραγόντων
Παρασκευή
Θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά
με την ασφαλή προετοιμασία και το χειρισμό.
Η παρασκευή και ο χειρισμός των κυτταροτοξικών παραγόντων θα
πρέπει να γίνεται μόνον από προσωπικό που έχει εκπαιδευτεί στον
ασφαλή χειρισμό παρόμοιων παρασκευασμάτων. Οι έγκυες που ανήκουν
στο προσωπικό δεν θα πρέπει να χειρίζονται κυτταροτοξικούς
παράγοντες.
Όλο το προσωπικό που ασχολείται με το χειρισμό κυτταροτοξικών
παραγόντων θα πρέπει να προστατεύεται επαρκώς με τον κατάλληλο
ατομικό εξοπλισμό προστασίας, ο οποίος περιλαμβάνει προστατευτικά
γάντια μίας χρήσης, προστατευτικό κάλυμμα ματιών, μάσκα και ποδιά
με μακριά μανίκια. Η παρασκευή και ο χειρισμός των διαλυμάτων θα
πρέπει να διενεργείται σε μια καθορισμένη περιοχή χειρισμού τους.
Μόλυνση
Σε περίπτωση επαφής με το δέρμα, πλύνετε σχολαστικά την
προσβεβλημένη περιοχή με σαπούνι και νερό, προσέχοντας ώστε να μην
προκαλέσετε απολέπιση του δέρματος. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια
ήπια κρέμα για την αντιμετώπιση του παροδικού αισθήματος νυγμού στο
δέρμα. Σε περίπτωση επαφής με τα μάτια, καταιονίστε με άφθονη
ποσότητα νερού ή χλωριούχου νατρίου 0,9%. Ζητήστε ιατρική εκτίμηση.
55
Σε περίπτωση έκχυσης, ειδικευμένο προσωπικό που θα φορά τον
κατάλληλο ατομικό εξοπλισμό προστασίας θα πρέπει να αφαιρέσει τη
μέγιστη δυνατή ποσότητα υλικού χρησιμοποιώντας ένα κιτ για την
αντιμετώπιση έκχυσης κυτταροτοξικών φαρμάκων ή τα καθορισμένα
απορροφητικά υλικά. Η περιοχή θα πρέπει να εκπλυθεί με άφθονη
ποσότητα νερού. Όλα τα μολυσμένα υλικά καθαρισμού θα πρέπει να
απορριφθούν όπως περιγράφεται παρακάτω.
Απόρριψη
Όλα τα μολυσμένα απόβλητα (στα οποία περιλαμβάνονται αιχμηρά
αντικείμενα, περιέκτες, απορροφητικά υλικά, μη χρησιμοποιημένα
διαλύματα κ.λπ.) θα πρέπει να τοποθετούνται σε καθορισμένο
σφραγισμένο και επισημασμένο στεγανό σάκο απόρριψης ή σε άκαμπτο
περιέκτη απορριμμάτων και να αποτεφρώνονται σύμφωνα με τις τοπικές
διαδικασίες για την καταστροφή επικίνδυνων αποβλήτων.
Οδηγίες για την παρασκευή
Ανατρέξτε στην παράγραφο 6.3: Διάρκεια ζωής.
Επιθεωρήστε οπτικά πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται
μόνο τα διαλύματα που είναι διαυγή και χωρίς σωματίδια. Πρέπει να
αραιώνεται πριν από τη χρήση.
Δεν συνιστάται η επαφή του Docetaxel/Hospira με εξοπλισμό ή συσκευές
από πλαστικοποιημένο PVC, οι οποίες χρησιμοποιούνται για την
παρασκευή των διαλυμάτων προς έγχυση. Προκειμένου να
ελαχιστοποιηθεί η έκθεση του ασθενούς σε πλαστικοποιητή DEHP
(φθαλικό δι-2-αιθυλεξυλεστέρα), που μπορεί να διηθηθεί από τους
ασκούς ή τα σετ έγχυσης από PVC, το Docetaxel/Hospira θα πρέπει να
φυλάσσεται σε φιάλες (γυαλί, πολυπροπυλένιο) ή σε πλαστικούς ασκούς
(πολυπροπυλένιο, πολυολεφίνη) και να χορηγείται από σετ χορήγησης
που φέρουν εσωτερική επένδυση από πολυαιθυλένιο.
Ενίετε τον απαιτούμενο όγκο σε έναν ασκό ή μια φιάλη έγχυσης των 250
ml που περιέχει ένα από τα δύο:
9 mg/ml (0,9%)Χλωριούχο νάτριο
50 mgΓλυκόζη /ml (5%)
Εάν απαιτείται δόση μεγαλύτερη από 200 mg δοσεταξέλης,
χρησιμοποιήστε έναν περιέκτη έγχυσης μεγαλύτερου όγκου, έτσι ώστε η
συγκέντρωση της δοσεταξέλης να μην υπερβεί τα 0,74 mg/ml.
Συμβατότητα: Δεν συνιστάται η ανάμειξη της δοσεταξέλης με άλλα
φάρμακα.
Χορήγηση: Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση ανατρέξτε στην
παράγραφο 4.2.
7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Hospira UK Limited
56
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire
CV31 3RW
Ηνωμένο Βασίλειο
8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
77890/16-11-2010
9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
16-11-2010
10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
57
