SPC :
EPIRUBICINE/GENERICS INJ.SOL 2MG/1ML BTx10 VIALSx10ML
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Epirubicine/Generics 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Υδροχλωρική επιρουβικίνη 2 mg/ml
1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 2 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.
Κάθε φιαλίδιο των 5 ml διαλύματος περιέχει 10 mg υδροχλωρικής
επιρουβικίνης.
Κάθε φιαλίδιο των 10 ml διαλύματος περιέχει 20 mg υδροχλωρικής
επιρουβικίνης.
Κάθε φιαλίδιο των 25 ml διαλύματος περιέχει 50 mg υδροχλωρικής
επιρουβικίνης.
Κάθε φιαλίδιο των 50 ml διαλύματος περιέχει 20 mg υδροχλωρικής
επιρουβικίνης.
Κάθε φιαλίδιο των 100 ml διαλύματος περιέχει 200 mg υδροχλωρικής
επιρουβικίνης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Το Epirubicine/Generics 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα περιέχει νάτριο (3,6 mg/ml ή
0,16 mmol/ml).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα.
Διαυγές διάλυμα κόκκινου χρώματος.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Epirubicine/Generics 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα χρησιμοποιείται στη
θεραπεία διαφόρων νεοπλασματικών καταστάσεων οι οποίες
περιλαμβάνουν:
• Καρκινώματα μαστού και στομάχου,
Χορηγούμενη μέσω της ενδοκυστικής οδού, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν
έχει δειχθεί ότι βοηθάει στη θεραπεία:
• Του θηλώδους καρκίνου από μεταβατικά κύτταρα της ουροδόχου
κύστης
• Του καρκίνου in situ
• Ως προφύλαξη έναντι υποτροπής έπειτα από διουρηθρική εξαίρεση
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χορηγηθεί μόνο μέσω της
ενδοφλέβιας ή της ενδοκυστικής οδού.
Ενδοφλέβια χορήγηση
Συνιστάται η χορήγηση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης να
πραγματοποιείται μέσω σωλήνα ενδοφλέβιας έγχυσης ελεύθερης ροής
διαλύματος φυσιολογικού ορού ή γλυκόζης αφού πρώτα ελεγχθεί πως η
βελόνα έχει τοποθετηθεί σωστά μέσα στη φλέβα. Θα πρέπει να δίδεται
προσοχή προκειμένου να αποφεύγεται η εξαγγείωση (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε περίπτωση που σημειωθεί εξαγγείωση, η χορήγηση θα πρέπει να
σταματήσει αμέσως.
Συμβατική δόση
Όταν η υδροχλωρική επιρουβικίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, η
συνιστώμενη δοσολογία για τους ενήλικες είναι 60-90 mg/m² επιφάνειας
σώματος. Η ένεση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης πρέπει να χορηγείται
ενδοφλεβίως για χρονικό διάστημα 3-5 λεπτών. Η δόση πρέπει να
επαναλαμβάνεται σε μεσοδιαστήματα 21 ημερών, ανάλογα με την
αιμοποιητική δυνατότητα του μυελού των οστών του ασθενούς.
Σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία τοξικότητας,
συμπεριλαμβανομένων σοβαρού βαθμού ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικού
πυρετού και θρομβοπενίας (η οποία μπορεί να επιμείνει έως την ημέρα
21), ενδέχεται να χρειαστεί να τροποποιηθεί η δοσολογία ή να αναβληθεί
η χορήγηση της επόμενης δόσης.
Καρκίνος μαστού
Ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο μαστού με θετικούς
λεμφαδένες ο οποίος βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο, συνιστάται η
ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων υδροχλωρικής επιρουβικίνης, οι οποίες
κυμαίνονται από 100 mg/m² (ως μία μονήρης δόση την ημέρα 1) έως 120
mg/m² (σε δύο διαιρεμένες δόσεις τις ημέρες 1 και 8) κάθε 3-4 εβδομάδες,
σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και 5 φθοριοουρακίλη χορηγούμενα
ενδοφλεβίως και ταμοξιφαίνη χορηγούμενη από του στόματος.
Για τη θεραπεία σε υψηλές δόσεις, η επιρουβικίνη μπορεί να χορηγηθεί με
bolus ενδοφλέβια χορήγηση, διάρκειας 3-5 λεπτών ή με διαρκή έγχυση
έως 30 λεπτά διάρκειας.
Στους ασθενείς που εμφανίζουν μειωμένη λειτουργία του μυελού των
οστών λόγω προηγούμενης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, λόγω
προχωρημένης ηλικίας, ή λόγω νεοπλασματικής διήθησης μυελού των
οστών, συνιστάται η χορήγηση χαμηλότερων δόσεων (60-75 mg/m² για τη
συμβατική θεραπεία και 105-120 mg/m² για τη θεραπεία υψηλών δόσεων).
Η συνολική δόση ανά θεραπευτικό κύκλο μπορεί να μοιραστεί σε 2-3
διαδοχικές ημέρες.
Οι δόσεις αυτού του φαρμάκου που χρησιμοποιούνται συχνά στη
μονοθεραπεία και στη συνδυασμένη χημειοθεραπεία για την
αντιμετώπιση διαφόρων όγκων, φαίνονται παρακάτω:
Δόση HCL Επιρουβικίνης (mg/m
2
)
α
Ένδειξη καρκίνου Μονοθεραπεία Συνδυασμένη θεραπεία
Καρκίνος στομάχου 60–90 50
Καρκίνος ουροδόχου
κύστης
50 mg/50 ml ή 80 mg/50 ml
(καρκίνωμα in situ)
Προφύλαξη:
50 mg/50 ml εβδομαδιαίως
για 4 εβδομάδες και
κατόπιν μηνιαίως για 11
μήνες
α
Οι δόσεις χορηγούνται γενικά την Ημέρα 1 ή τις Ημέρες 1, 2 και 3 σε
μεσοδιαστήματα 21 ημερών
Η συνολική αθροιστική δόση των 900 – 1000 mg/m² δε θα πρέπει να
υπερβαίνεται λόγω του δυνητικού κινδύνου να σημειωθεί
καρδιοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνδυασμένη θεραπεία
Στην περίπτωση που η υδροχλωρική επιρουβικίνη χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά προϊόντα, η δόση θα πρέπει να
μειώνεται ανάλογα. Οι δόσεις που χορηγούνται συνήθως αναφέρονται
στον παραπάνω πίνακα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η κύρια οδός αποβολής της υδροχλωρικής επιρουβικίνης είναι μέσω του
συστήματος του ήπατος και των χοληφόρων. Στους ασθενείς που
εμφανίζουν μειωμένη ηπατική λειτουργία η δόση θα πρέπει να μειώνεται
με βάση τα επίπεδα της χολερυθρίνης στον ορό όπως δείχνεται
παρακάτω:
Χολερυθρίνη ορού
AST*
Μείωση δόσης
1,4 – 3 mg/100 ml
(24 – 51 µmol/l)
50 %
> 3 mg/100 ml
(> 51 µmol/l)
> 4 φορές άνω
του
φυσιολογικού
ορίου
75 %
* AST – ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (aspartate aminotransferase)
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε φαίνεται να απαιτείται η μείωση της δόσης στην περίπτωση μετρίου
βαθμού έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας δεδομένης της μικρής
ποσότητας επιρουβικίνης που εκκρίνεται μέσω αυτής της οδού. Ωστόσο,
θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση χαμηλότερων εναρκτήριων δόσεων
στους ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρού βαθμού έκπτωση της νεφρικής
λειτουργίας (κρεατινίνη ορού > 5 mg/dl).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού
προϊόντος στα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ενδοκυστική χορήγηση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χορηγηθεί μέσω της
ενδοκυστικής οδού για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του επιφανειακού
καρκίνου της ουροδόχου κύστης και του καρκινώματος in-situ. Δε θα
πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοκυστικής οδού για τη θεραπευτική
αντιμετώπιση διηθητικών όγκων οι οποίοι έχουν διαπεράσει το τοίχωμα
της ουροδόχου κύστης, καθώς η συστηματική θεραπεία ή η χειρουργική
αντιμετώπιση είναι καταλληλότερες για να αντιμετωπιστούν αυτές οι
καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.3). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει
επίσης χρησιμοποιηθεί με επιτυχία χορηγούμενο μέσω της ενδοκυστικής
οδού στα πλαίσια προφυλακτικής θεραπευτικής αγωγής μετά από
διουρηθρική εξαίρεση επιφανειακών όγκων ως πρόληψη έναντι
υποτροπής.
Για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της
ουροδόχου κύστης συνιστάται το ακόλουθο θεραπευτικό σχήμα,
σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα αραίωσης:
8 εβδομαδιαίες ενσταλάξεις των 50 mg/50 ml (αραιωμένες σε διάλυμα
φυσιολογικού ορού ή σε στείρο απεσταγμένο νερό).
Σε περίπτωση που παρατηρηθεί τοπική τοξικότητα (χημική κυστίτιδα):
συνιστάται να μειώνεται η δόση σε 30 mg/50 ml.
Καρκίνωμα in-situ: έως 80 mg/50 ml (ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς
σε εξατομικευμένη βάση)
Ως αγωγή προφύλαξης: 4 εβδομαδιαίες χορηγήσεις των 50 mg/50 ml
ακολουθούμενες από 11 μηνιαίες χορηγήσεις στην ίδια δόση.
ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΡΑΙΩΣΗΣ ΓΙΑ ΤΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΕΝΣΤΑΛΑΞΗΣ ΣΤΗΝ
ΟΥΡΟΔΟΧΟ ΚΥΣΤΗ
Απαιτούμενη δόση
HCL Επιρουβικίνης
Όγκος 2 mg/ml Όγκος στείρου
διαλύτη
Συνολικός όγκος
για
Ένεση HCL
Eπιρουβικίνης
Ενέσιμο ύδωρ ή
στείρο διάλυμα
φυσιολογικού
ορού 0,9 %
Χορήγηση στην
ουροδόχο κύστη
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Το διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται ενδοκυστικώς για χρονικό διάστημα
1-2 ωρών. Για να αποφευχθεί η μη επιθυμητή αραίωση με τα ούρα, θα
πρέπει να συστήνεται στον ασθενή να μην πίνει καθόλου υγρά για
χρονικό διάστημα 12 ωρών πριν από την χορήγηση.
Κατά την χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει ενίοτε να αλλάζει θέση
περιστροφικά και θα πρέπει να του συστήνεται να ουρεί αφότου παρέλθει
το χρονικό διάστημα της χορήγησης.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική επιρουβικίνη ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, σε άλλες ανθρακυκλίνες
ή ανθρακενεδιόνες.
Γαλουχία
Αντενδείξεις σε ενδοφλέβια χορήγηση:
Ασθενείς με εκσεσημασμένη ή εμμένουσα ανοσοκαταστολή λόγω
προηγούμενης αγωγής είτε με άλλους αντινεοπλασματικούς
παράγοντες είτε με ακτινοθεραπεία,
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς που έλαβαν στο παρελθόν μέγιστες αθροιστικές δόσεις
επιρουβικίνης και/ή άλλες ανθρακυκλίνες όπως δοξορουβικίνη ή
δαουνορουβικίνη και ανθρακενεδιόνες (βλ. παράγραφο 4.4)
Ασθενείς με τωρινό ή προγενέστερο ιστορικό καρδιακής έκπτωσης
(συμπεριλαμβανομένου 4
ου
βαθμού ανεπάρκειας του μυοκαρδίου, οξείας
καρδιακής προσβολής και προηγούμενης καρδιακής προσβολής η οποία
οδήγησε σε 3
ου
και 4
ου
βαθμού ανεπάρκεια του μυοκαρδίου, οξέων
φλεγμονωδών καρδιακ’ων νόσων, σοβαρής αρρυθμίας,
μυοκαρδιοπάθειας, πρόσφατου εμφράγματος μυοκαρδίου)
Ασθενείς με οξείες συστηματικές λοιμώξεις
Ασθενείς με ασταθή στηθάγχη
Οι αντενδείξεις για την ενδοκυστική χορήγηση της επιρουβικίνης είναι:
Λοιμώξεις των ουροφόρων οδών,
Φλεγμονή της ουροδόχου κύστης
Αιματουρία
Διηθητικοί όγκοι που έχουν διεισδύσει στην ουροδόχο κύστη
Προβλήματα καθετηριασμού
Μεγάλος υπολειμματικός όγκος ούρων
Συσπάσεις της ουροδόχου κύστης
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά
– Η επιρουβικίνη πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη
εξειδικευμένων γιατρών με εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικής
θεραπείας. Θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμος ο κατάλληλος
εξοπλισμός για τη διάγνωση και τη θεραπεία προκειμένου να μπορεί να
χορηγηθεί σωστά η θεραπεία και να αντιμετωπιστούν οι οποιεσδήποτε
πιθανές επιπλοκές σημειωθούν λόγω της μυελοκαταστολής ιδιαίτερα
μετά από τη θεραπευτική αγωγή με υψηλές δόσεις επιρουβικίνης.
Η επιρουβικίνη δεν είναι ενεργή όταν χορηγείται από το στόμα και δεν
θα πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά.
Η προσεκτική αρχική παρακολούθηση των διάφορων εργαστηριακών
παραμέτρων και της καρδιακής λειτουργίας θα πρέπει να προηγούνται
της αρχικής θεραπείας με επιρουβικίνη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αναρρώσουν από τις οξείες τοξικότητες (όπως
στοματίτιδα ή βλεννογονίτιδα, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, και
γενικευμένες λοιμώξεις) από προηγούμενη κυτταροτοξική θεραπεία
προτού ξεκινήσουν θεραπεία με επιρουβικίνη.
Ενόσω η θεραπεία με υψηλές δόσεις επιρουβικίνης (π.χ. ≥ 90 mg/m
2
κάθε
3 έως 4 εβδομάδες) προκαλεί ανεπιθύμητα συμβάντα γενικά παρόμοια με
εκείνα που παρατηρούνται σε συνήθεις δόσεις (< 90 mg/m
2
κάθε 3 έως 4
εβδομάδες), η βαρύτητα της ουδετεροπενίας και της
στοματίτιδας/βλεννογονίτιδας ενδέχεται να αυξηθεί. Η θεραπεία με
υψηλές δόσεις επιρουβικίνης απαιτεί ειδική προσοχή για πιθανές
κλινικές επιπλοκές λόγω έντονης μυελοκαταστολής.
Καρδιακή λειτουργία
– Η καρδιοτοξικότητα είναι ένας κίνδυνος της
θεραπείας με ανθρακυκλίνες που μπορεί να εκδηλωθεί με πρώιμα (δηλ.
οξεία) ή όψιμα (δηλ. καθυστερημένα) συμβάντα.
Πρώιμα (δηλ. οξέα) συμβάντα.
Η πρώιμη καρδιοτοξικότητα επιρουβικίνης
συνιστάται κυρίως σε φλεβοκομβική ταχυκαρδία ή/και ανωμαλίες στο
ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) όπως μη ειδικές αλλαγές του ST-Τ
κύματος. Ταχυαρρυθμίες, περιλαμβάνοντας πρώιμες κοιλιακές συστολές,
κοιλιακή ταχυκαρδία, και βραδυκαρδία, καθώς και κολποκοιλιακός και
σκελικός αποκλεισμός έχουν επίσης αναφερθεί. Η εμφάνιση τέτοιων
συμβάντων δεν προβλέπουν συνήθως επακόλουθη ανάπτυξη
καθυστερημένης καρδιοτοξικότητας, είναι σπανίως κλινικής σημασίας,
και είναι γενικά παροδικές, αναστρέψιμες και όχι ζήτημα εξέτασης για
τη διακοπή της θεραπείας με επιρουβικίνη.
Όψιμα (δηλ. καθυστερημένα) συμβάντα.
Η όψιμη καρδιοτοξικότητα
συνήθως αναπτύσσεται στην πορεία της θεραπείας με επιρουβικίνη ή
μέσα σε 2 έως 3 μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας, αλλά μεταγενέστερα
συμβάντα (αρκετούς μήνες έως χρόνια μετά την ολοκλήρωση της
θεραπείας) έχουν επίσης αναφερθεί. Η όψιμη καρδιομυοπάθεια
εκδηλώνεται με μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας
(LVEF) ή/και σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής
ανεπάρκειας (ΣΚΑ) όπως δύσπνοια, πνευμονικό οίδημα, καρδιακής
αιτιολογίας οίδημα, καρδιομεγαλία και ηπατομεγαλία, ολιγουρία,
ασκίτη, υπεζωκοτική συλλογή, και καλπαστικό ρυθμό. Η απειλητική για
τη ζωή ΣΚΑ είναι η πιο βαριά μορφή μυοκαρδιοπάθειας προκαλούμενη
από τις ανθρακυκλίνες και αντιπροσωπεύει την αθροιστική
δοσοπεριοριστική τοξικότητα του φαρμάκου.
Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΚΑ αυξάνει ταχέως με αυξανόμενες συνολικές
αθροιστικές δόσεις επιρουβικίνης πάνω από 900 mg/m
2
. Αυτή η
αθροιστική δόση μπορεί να υπερβληθεί μόνο με εξαιρετική προσοχή (βλ.
παράγραφο 5.1).
Όταν υπερβληθεί αυτό το δοσολογικό επίπεδο, ο κίνδυνος να σημειωθεί
μη αναστρέψιμη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αυξάνεται κατά
πολύ.
Μπορεί να εμφανιστεί καρδιακή ανεπάρκεια αρκετές εβδομάδες μετά τη
διακοπή της θεραπείας με επιρουβικίνη, η οποία μπορεί να μην
ανταποκρίνεται σε ειδική φαρμακευτική αγωγή.
Για τον καθορισμό της μέγιστης αθροιστικής δόσης της επιρουβικίνης θα
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κάθε συγχορηγούμενη θεραπεία με
δυνητικώς καρδιοτοξικά φάρμακα.
Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πριν οι ασθενείς
υποβληθούν σε θεραπεία με επιρουβικίνη και πρέπει να παρακολουθείται
καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο
κίνδυνος πρόκλησης βαριάς καρδιακής δυσλειτουργίας.
Ο κίνδυνος ενδέχεται να μειωθεί μέσω τακτικής παρακολούθησης του
LVEF κατά την πορεία της θεραπείας με άμεση διακοπή της
επιρουβικίνης μόλις εμφανιστεί το πρώτο σημείο διαταραγμένης
λειτουργίας. Η κατάλληλη ποσοτική μέθοδος για επαναλαμβανόμενη
αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας (εκτίμηση του LVEF)
περιλαμβάνει πολυδιοδική ραδιοϊσοτοπική αγγειογραφία (MUGA) ή
ηχοκαρδιογραφία (ECHO). Συνιστάται μια αρχική καρδιακή εκτίμηση με
ΗΚΓ και είτε σε απεικόνιση με MUGA ή με ECHO, ιδιαίτερα σε ασθενείς
με παράγοντες κινδύνου για αυξημένη καρδιοτοξικότητα. Πρέπει να
πραγματοποιείται επαναλαμβανόμενος προσδιορισμός του LVEF με
MUGA ή ECHO, ιδιαίτερα με υψηλότερες, αθροιστικές δόσεις
ανθρακυκλινών. Η τεχνική που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση πρέπει
να είναι σταθερή σε όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης.
Δεδομένου του κινδύνου καρδιομυοπάθειας, αθροιστική δόση 900 mg/m
2
επιρουβικίνης θα πρέπει να υπερβαίνεται μόνο με εξαιρετική προσοχή.
Πριν και μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο συνιστάται να γίνεται
ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ). Οι μεταβολές στο ΗΚΓ, όπως η επιπέδωση
ή η αναστροφή του κύματος Τ, η πτώση του τμήματος S-T, ή η
εγκατάσταση αρρυθμιών, που είναι γενικά παροδικής ή αναστρέψιμης
φύσεως, δεν θα πρέπει να λαμβάνονται απαραίτητα ως ενδείξεις που
υπαγορεύουν τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής. Με τη χορήγηση
αθροιστικών δόσεων < 900 mg/m², υπάρχουν ενδείξεις πως σπάνια
σημειώνεται καρδιακή τοξικότητα. Σε περίπτωση καρδιακής
ανεπάρκειας, η θεραπευτική αγωγή με την επιρουβικίνη θα πρέπει να
διακόπτεται.
Η μυοκαρδιοπάθεια που έχει προκληθεί από ανθρακυκλίνες συσχετίζεται
με εμμένουσα μείωση του δυναμικού του QRS, με παράταση πέραν των
φυσιολογικών ορίων του συστολικού μεσοδιαστήματος (περίοδος προ-
εξώθησης /χρόνος εξώθησης αριστερής κοιλίας - PEP/ LVET-) και με
μείωση του κλάσματος εξώθησης. Είναι πολύ σημαντική η
παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας στους ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με επιρουβικίνη και συνιστάται οι
μέθοδοι αξιολόγησης της καρδιακής λειτουργίας να είναι μη-
επεμβατικές. Οι μεταβολές που σημειώνονται στο
ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) μπορεί να είναι ενδεικτικές
μυοκαρδιοπάθειας που έχει προκληθεί από ανθρακυκλίνες αν και το ΗΚΓ
δεν αποτελεί ευαίσθητη ή εξειδικευμένη μέθοδο για την παρακολούθηση
της καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με τις ανθρακυκλίνες.
Η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας πρέπει να είναι ιδιαίτερα
αυστηρή σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές αθροιστικές δόσεις και σε
εκείνους με παράγοντες κινδύνου, ιδιαίτερα πριν από τη χρήση
ανθρακυκλίνης ή ανθρακενεδιόνης. Ωστόσο, η καρδιοτοξικότητα με την
επιρουβικίνη ενδέχεται να παρουσιαστεί σε χαμηλότερες αθροιστικές
δόσεις είτε υπάρχουν παράγοντες κινδύνου είτε όχι. Είναι πιθανό η
τοξικότητα της επιρουβικίνης και άλλων ανθρακυκλινών ή
ανθρακενεδιονών να είναι αθροιστική.
Οι παράγοντες κινδύνου για την καρδιοτοξικότητα περιλαμβάνουν
ενεργή ή λανθάνουσα καρδιαγγειακή νόσο, προηγούμενη ή ταυτόχρονη
ακτινοθεραπεία στην περικαρδιακή περιοχή/στην περιοχή του
μεσοθωρακίου, προηγούμενη θεραπεία με άλλες ανθρακυκλίνες ή
ανθρακενεδιόνες, ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων με την ικανότητα
να καταστέλλουν την καρδιακή συσπαστικότητα ή/και καρδιοτοξικά
φάρμακα (π.χ. τραστουζουμάμπη) (βλ. παράγραφο 4.5) που ενέχουν
αυξημένο κίνδυνο για τους ηλικιωμένους.
Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας II-IV κατά New York
Heart Association [NYHA]) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
τραστουζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνες
όπως η επιρουβικίνη. Αυτή μπορεί να είναι μέτριας έως σοβαρής
βαρύτητας και έχει συσχετιστεί με θάνατο.
Η τραστουζουμάμπη και οι ανθρακυκλίνες όπως η επιρουβικίνη δε θα
πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα εκτός εάν αυτό γίνει στα
πλαίσια μίας καλά ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής με καρδιακή
παρακολούθηση. Οι ασθενείς που είχαν στο παρελθόν λάβει
ανθρακυκλίνες επίσης διατρέχουν κίνδυνο καρδιοτοξικότητας λόγω της
αγωγής με τραστουζουμάμπη αν και αυτός ο κίνδυνος είναι χαμηλότερος
από ότι με την ταυτόχρονη χρήση τραστουζουμάμπης και
ανθρακυκλινών.
Επειδή ο χρόνος ημίσειας ζωής της τραστουζουμάμπης είναι περίπου 28-
38 ημέρες, η τραστουζουμάμπη μπορεί να παραμείνει στην κυκλοφορία
για 27 εβδομάδες έπειτα από τη διακοπή της θεραπείας με
τραστουζουμάμπη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες όπως
επιρουβικίνη, έπειτα από τη διακοπή της τραστουζουμάμπης, είναι
πιθανό να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιοτοξικότητας. Εάν είναι
δυνατό, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν θεραπεία που
βασίζεται σε ανθρακυκλίνες για έως 27 εβδομάδες έπειτα από τη
διακοπή της τραστουζουμάμπης. Εάν χρησιμοποιούνται ανθρακυκλίνες
όπως επιρουβικίνη, η καρδιακή λειτουργία του ασθενή θα πρέπει να
παρακολουθείται με προσοχή.
Εάν εμφανιστεί συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με τραστουζουμάμπη έπειτα από θεραπεία επιρουβικίνης,
η αντιμετώπισή της θα πρέπει να γίνει με τις καθιερωμένες
φαρμακευτικές αγωγές που υπάρχουν για αυτό το σκοπό.
Αιματολογική τοξικότητα
– Όπως και με άλλους κυτταροτοξικούς
παράγοντες, η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει μυελοκαταστολή. Τα
αιματολογικά προφίλ θα πρέπει να αξιολογούνται πριν και κατά τη
διάρκεια του κάθε κύκλου θεραπείας με επιρουβικίνη. Οι τιμές των
ερυθροκυττάρων, ο τύπος των λευκοκυττάρων (WBC), οι τιμές των
ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται
με προσοχή τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας.
Δοσοεξαρτώμενη, αναστρέψιμη λευκοπενία ή/και κοκκιοκυτταροπενία
(ουδετεροπενία) είναι η κυρίαρχη εκδήλωση αιματολογικής τοξικότητας
της επιρουβικίνης και είναι η πιο συχνή οξεία δοσοπεριοριστική
τοξικότητα αυτού του φαρμάκου. Η λευκοπενία και η ουδετεροπενία
είναι γενικά πιο βαριές με σχήματα υψηλών δόσεων, και φτάνουν στο
ναδίρ στις περισσότερες περιπτώσεις μεταξύ της 10ης και της 14ης
ημέρας μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Αυτό είναι συνήθως παροδικό
με τον αριθμό των WBC/ουδετερόφιλων να επιστρέφει στις φυσιολογικές
τιμές στις περισσότερες περιπτώσεις μέχρι την 21η ημέρα. Πολύ λίγοι
είναι οι ασθενείς που εμφανίζουν θρομβοπενία (< 100.000
αιμοπετάλια/mm
3
), ακόμη και όταν οι δόσεις της επιρουβικίνης που
χορηγούνται είναι υψηλές. Ενδέχεται επίσης να παρουσιαστεί αναιμία.
Οι κλινικές επιπτώσεις της βαριάς μυελοκαταστολής περιλαμβάνουν
πυρετό, λοίμωξη, σήψη/σηψαιμία, σηπτικό σοκ, αιμορραγία, υποξία
ιστών, ή θάνατο.
Δευτεροπαθής λευχαιμία
– Δευτεροπαθής λευχαιμία, με ή χωρίς
προλευχαιμική φάση, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
θεραπεία με ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης. Η
δευτεροπαθής λευχαιμία είναι πιο συχνή όταν τέτοια φάρμακα
χορηγούνται σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες που
προκαλούν βλάβη στο DNA, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, όταν οι
ασθενείς έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε ισχυρή θεραπεία με
κυτταροτοξικά φάρμακα, ή όταν οι δόσεις των ανθρακυκλινών έχουν
αυξηθεί. Αυτές οι λευχαιμίες μπορεί να έχουν περίοδο λανθάνουσας
κατάστασης 1 έως 3 χρόνια (βλ. παράγραφο 5.1).
Γαστρεντερικό
– Η επιρουβικίνη είναι εμετογόνος.
Βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα γενικά παρουσιάζεται νωρίς μετά τη
χορήγηση του φαρμάκου και, εάν είναι βαριά μπορεί να εξελιχθεί μέσα σε
μερικές ημέρες σε εξελκώσεις του βλεννογόνου. Οι περισσότεροι
ασθενείς αναρρώνουν από αυτό το ανεπιθύμητο συμβάν μέχρι την τρίτη
εβδομάδα της θεραπείας.
Ηπατική λειτουργία
– Η κύρια οδός απέκκρισης της επιρουβικίνης
είναι το ηπατοχολικό σύστημα. Πριν από την έναρξη της θεραπευτικής
αγωγής με την επιρουβικίνη, και κατά τη διάρκεια της αγωγής, θα πρέπει
να αξιολογείται η ηπατική λειτουργία (SGOT, SGT, αλκαλική φωσφατάση,
χολερυθρίνη, AST). Οι ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη ή AST ενδέχεται
να παρουσιάσουν βραδύτερη κάθαρση του φαρμάκου με αύξηση στη
συνολική τοξικότητα. Χαμηλότερες δόσεις συνιστώνται σε αυτούς τους
ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι ασθενείς με βαριά ηπατική
δυσλειτουργία δεν θα πρέπει να λαμβάνουν επιρουβικίνη (βλ. παράγραφο
4.3).
Νεφρική λειτουργία
– Η κρεατινίνη στον ορό θα πρέπει να
αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς με
κρεατινίνη ορού > 5 mg/dl απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας
(βλ. παράγραφο 4.2).
Η επιρουβικίνη μπορεί να προσδώσει μία κόκκινη χροιά στα ούρα για μία
έως δύο ημέρες μετά από τη χορήγηση.
Επιδράσεις στο σημείο της ένεσης
– Φλεβοσκλήρυνση μπορεί να
προκύψει από ένεση σε ένα μικρό αγγείο ή από επαναλαμβανόμενες
ενέσεις μέσα στην ίδια φλέβα. Ακολουθώντας τις συνιστώμενες
διαδικασίες χορήγησης μπορεί να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος
φλεβίτιδας/θρομβοφλεβίτιδας στο σημείο της ένεσης (βλ. παράγραφο
4.2).
Εξαγγείωση -
Η εξαγγείωση της επιρουβικίνης από τη φλέβα κατά τη
διάρκεια της ένεσης μπορεί να προκαλέσει τοπικό πόνο, σοβαρές βλάβες
και νέκρωση στους ιστούς (φλυκταινοποίηση, βαριά κυτταρίτιδα) και
νέκρωση. Σε περίπτωση που παρουσιαστούν σημεία ή συμπτώματα
εξαγγείωσης κατά την ενδοφλέβια χορήγηση επιρουβικίνης, η έγχυση του
φαρμάκου θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Η ανεπιθύμητη ενέργεια
της εξαγγείωσης των ανθρακυκλινών μπορεί να προληφθεί ή να μειωθεί
με την άμεση χρήση ειδικής αγωγής π.χ. δεξραζοξάνης (παρακαλείσθε να
ανατρέξετε στις αντίστοιχες πληροφορίες για τη χρήση της). Ο πόνος του
ασθενούς μπορεί να ανακουφιστεί ψύχοντας την περιοχή και
διατηρώντας την δροσερή, χρησιμοποιώντας υαλουρονικό οξύ και DMSO.
Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά το επόμενο
χρονικό διάστημα, καθώς ενδέχεται να παρουσιαστεί νέκρωση μετά από
αρκετές εβδομάδες. Τότε, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί πλαστικό
χειρουργό με σκοπό πιθανή εκτομή.
Άλλες
– Όπως και με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες,
θρομβοφλεβίτιδα και θρομβοεμβολικά φαινόμενα, περιλαμβανομένης της
πνευμονικής εμβολής (σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρου), έχουν
συγκυριακά αναφερθεί με τη χρήση της επιρουβικίνης.
Σύνδρομο λύσης όγκου -
Όπως ισχύει και με τους άλλους
κυτταροτοξικούς παράγοντες, η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει
υπερουριχαιμία λόγω του εκτεταμένου καταβολισμού της πουρίνης που
συνοδεύει ταχεία, προκαλούμενη από φάρμακα λύση των
νεοπλασματικών κυττάρων (σύνδρομο λύσης όγκου). Τα επίπεδα του
ουρικού οξέος, το κάλιο, το φωσφορικό ασβέστιο, και η κρεατινίνη στο
αίμα θα πρέπει συνεπώς να αξιολογούνται μετά την αρχική θεραπεία
προκειμένου να αναγνωριστεί έγκαιρα αυτό το φαινόμενο και να
αντιμετωπιστεί κατάλληλα. Η ενυδάτωση του ασθενούς, η αλκαλοποίηση
των ούρων και η χορήγηση προφυλακτικής θεραπευτικής αγωγής με
αλλοπουρινόλη ως πρόληψη έναντι της υπερουριχαιμίας ενδέχεται να
ελαχιστοποιήσουν τις δυνητικές επιπλοκές του συνδρόμου λύσης του
όγκου.
Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις/Αυξημένη ευπάθεια σε
λοιμώξεις
– Χορήγηση ζώντων ή ζώντων εξασθενημένων εμβολίων σε
ασθενείς ανοσοκατεσταλμένους από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες
περιλαμβανομένης της επιρουβικίνης, ενδέχεται να καταλήξει σε
σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.5). Εμβολιασμός με
χρήση ζώντων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που
λαμβάνουν επιρουβικίνη. Νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να
χορηγούνται. Ωστόσο, η αντίδραση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να είναι
μειωμένη.
Αναπαραγωγικό σύστημα
- Η επιρουβικίνη μπορεί να έχει γονοτοξικές
επιδράσεις. Οι άνδρες και οι γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με
επιρουβικίνη θα πρέπει να λάβουν τα κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.
Οι ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά την ολοκλήρωση
της θεραπείας, θα πρέπει ενδεχομένως να συμβουλεύονται να λαμβάνουν
την κατάλληλη γενετική συμβουλή.
Επιπρόσθετες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για άλλες οδούς
χορήγησης
Ενδοκυστική οδός – Η χορήγηση της επιρουβικίνης ενδέχεται να
προκαλέσει συμπτώματα χημικής κυστίτιδας (όπως δυσουρία,
πολυουρία, νυκτουρία, στραγγουρία, αιματουρία, δυσφορία στην
ουροδόχο κύστη, νέκρωση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης) και
σύσπαση της ουροδόχου κύστης. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για
προβλήματα καθετηριασμού (π.χ. απόφραξη της ουρήθρας λόγων
ευμεγεθών ενδοκυστικών όγκων).
Ενδοαρτηριακή οδός -
Η ενδοαρτηριακή χορήγηση της επιρουβικίνης
(διακαθετηριακή αρτηριακή εμβολή για τις εντοπισμένες ή τις τοπικές
θεραπείες του πρωτογενούς ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ή των
ηπατικών μεταστάσεων) μπορεί να οδηγήσει (επιπρόσθετα της
συστηματικής τοξικότητας η οποία είναι ποιοτικά παρόμοια με εκείνη
που παρατηρείται έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση επιρουβικίνης) σε
εντοπισμένα ή τοπικά συμβάντα τα οποία περιλαμβάνουν
γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη (πιθανότατα λόγω παλινδρόμησης των
φαρμάκων εντός της γαστρικής αρτηρίας) και σε στένωση των
χοληδόχων πόρων λόγω σκληρυντικής χολαγγειίτιδας που έχει
προκληθεί από το φάρμακο. Αυτή η οδός χορήγησης μπορεί να οδηγήσει
σε ευρεία νέκρωση του αιματούμενου ιστού.
Το Epirubicine/Generics περιέχει νάτριο.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23
mg) ανά ml, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα
κυτταροτοξικά φάρμακα. Αθροιστική τοξικότητα μπορεί να παρουσιαστεί
ιδιαίτερα σε σχέση με μυελικές/αιματολογικές και γαστρεντερικές
επιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Oι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται για ενδεχόμενη αθροιστική τοξικότητα ιδιαίτερα για
μυελοτοξικότητα και για γαστρεντερική τοξικότητα.
Σε περίπτωση που η επιρουβικίνη χορηγείται σε συνδυασμό με
χημειοθεραπεία με άλλα δυνητικά καρδιοτοξικά φάρμακα, καθώς και η
ταυτόχρονη χρήση άλλων καρδιοτοξικών ενώσεων που είναι πιθανό να
προκαλέσουν καρδιακή ανεπάρκεια, π.χ. αποκλειστές των διαύλων
ασβεστίου, τότε θα πρέπει να παρακολουθείται η καρδιακή λειτουργία
καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής.
Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Οι μεταβολές στην
ηπατική λειτουργία που προκαλούνται από συγχορηγούμενες θεραπείες
μπορεί να επηρεάσουν το μεταβολισμό ή τη φαρμακοκινητική της
επιρουβικίνης και, κατά συνέπεια, την αποτελεσματικότητα και/ ή την
τοξικότητά της (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης, δεν πρέπει
να χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες
εκτός εάν η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς παρακολουθείται στενά.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες αφότου σταματήσουν τη
θεραπεία με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, ιδιαίτερα εκείνους με
μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής όπως η τραστουζουμάμπη, ενδέχεται επίσης
να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιοτοξικότητας. Ο
χρόνος ημίσειας ζωής της τραστουζουμάμπης είναι περίπου 28-38 ημέρες
και η ουσία ενδέχεται να παραμένει στην κυκλοφορία για έως 27
εβδομάδες. Επομένως, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν
θεραπεία βασισμένη σε ανθρακυκλίνες για έως 27 εβδομάδες αφότου
σταματήσει η λήψη της τραστουζουμάμπης όποτε είναι δυνατόν. Εάν
χρησιμοποιούνται ανθρακυκλίνες πριν από αυτό το διάστημα,
συνιστάται να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση της καρδιακής
λειτουργίας.
Εμβολιασμός με χρήση ζώντων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται σε
ασθενείς που λαμβάνουν επιρουβικίνη. Νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια
μπορούν να χορηγούνται. Ωστόσο, η αντίδραση σε αυτά τα εμβόλια
μπορεί να είναι μειωμένη.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την επιρουβικίνη έχουν παρατηρηθεί
με τη σιμετιδίνη, τη δεξβεραπαμίλη, τη δεξραζοξάνη, τη δοσεταξέλη, την
ιντερφερόνη α2β, την πακλιταξέλη, την τραστουζουμάμπη και την κινίνη.
Η σιμετιδίνη στη δόση των 400 mg δις ημερησίως χορηγούμενη πριν από
δόση επιρουβικίνης ίση με 100 mg/m² ανά 3 εβδομάδες οδήγησε στην
αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου
(AUC) της επιρουβικίνης κατά 50 % και σε αύξηση της AUC της
επιρουβικινόλης κατά 41 % (για την τελευταία p<0,05). Η AUC του
μεταβολίτη 7- eoxydoxorubicinol aglycone και η ροή του αίματος στο ήπαρ δεν
μειώθηκαν, συνεπώς τα αποτελέσματα δεν μπορούν να εξηγηθούν βάσει
της μειωμένης δραστηριότητας του κυτοχρώματος P-450. Η σιμετιδίνη θα
πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με επιρουβικίνη.
Όταν χορηγείται πριν από την επιρουβικίνη, η πακλιταξέλη έχει δειχθεί
πως αυξάνει τις συγκεντρώσεις της αμετάβλητης επιρουβικίνης και των
μεταβολιτών της στο πλάσμα, με τους τελευταίους να μην είναι, ωστόσο,
ούτε τοξικοί ούτε ενεργοί.
Η συγχορήγηση πακλιταξέλης ή δοσεταξέλης δεν επηρέασε τη
φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης όταν η επιρουβικίνη χορηγήθηκε πριν
από την ταξάνη.
Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν χρησιμοποιείται
κλιμακωτή χορήγηση μεταξύ των δύο παραγόντων. Η έγχυση της
επιρουβικίνης και της πακλιταξέλης θα πρέπει να πραγματοποιείται με
μεσολάβηση διαστήματος τουλάχιστον 24 ωρών μεταξύ των 2
παραγόντων.
Η δεξβεραπαμίλη μπορεί να μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της
επιρουβικίνης και είναι πιθανό να αυξήσει την κατασταλτική δράση της
επί του μυελού των οστών.
Έχει καταδειχθεί μέσα από μία κλινική μελέτη πως η δοσεταξέλη
ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της
επιρουβικίνης στο πλάσμα όταν χορηγείται αμέσως μετά από την
επιρουβικίνη.
Η χορήγηση της κινίνης μπορεί να επιταχύνει την αρχική κατανομή της
επιρουβικίνης από το αίμα στους ιστούς και μπορεί να επηρεάσει τα
ποσοστά συγκέντρωσης της επιρουβικίνης στα ερυθροκύτταρα του
αίματος.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιντερφερόνης α2β μπορεί να προκαλέσει τη
μείωση τόσο του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής όσο και
της συνολικής κάθαρσης της επιρουβικίνης.
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο να σημειωθεί μία
εκσεσημασμένη διαταραχή της αιμοποιητικής λειτουργίας κατά την
προπαρασκευαστική ή την κύρια θεραπευτική αγωγή με φαρμακευτικούς
παράγοντες που έχουν επίδραση στο μυελό των οστών (δηλαδή με
κυτταροστατικούς παράγοντες, σουλφοναμίδες, χλωραμφενικόλη,
διφαινυλυδαντοΐνη, παράγωγα αμιδοπυρίνης, αντιρετροϊκούς
παράγοντες).
Η προηγούμενη χορήγηση υψηλότερων δόσεων δεξραζοξάνης (900 mg/m²
και 1200 mg/m²) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής
κάθαρσης της επιρουβικίνης και σε μείωση της AUC.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία ανθρακυκλίνης και
δεξραζοξάνης μπορεί να επέλθει αύξηση της μυελοκαταστολής.
Ο δυνητικός κίνδυνος να σημειωθεί καρδιοτοξικότητα μπορεί να είναι
αυξημένος στους ασθενείς που έχουν λάβει ταυτόχρονη θεραπευτική
αγωγή με καρδιοτοξικούς παράγοντες (π.χ. 5-φθοριοουρακίλη,
κυκλοφωσφαμίδη, σισπλατίνη, ταξάνες), ή αγωγή με ταυτόχρονη ή
προηγούμενη ακτινοθεραπεία στην περιοχή του μεσοθωρακίου.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Θα πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες που βρίσκονται σε
αναπαραγωγική ηλικία να αποφεύγουν τη σύλληψη κατά τη διάρκεια της
θεραπείας, και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποτελεσματικές μέθοδοι
αντισύλληψης.
Δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία για το κατά πόσο η επιρουβικίνη μπορεί να
επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα στον άνθρωπο ή να προκαλέσει
τερατογένεση.
Τα πειραματικά δεδομένα ωστόσο, υποδηλώνουν πως η επιρουβικίνη
μπορεί να βλάψει το έμβρυο, όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Όπως
ισχύει για την πλειοψηφία των υπόλοιπων αντικαρκινικών παραγόντων,
η επιρουβικίνη έχει δειχθεί πως έχει μεταλλαξιογόνες και καρκινογόνες
ιδιότητες όταν μελετήθηκε στα ζώα. Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες
που λαμβάνουν επιρουβικίνη θα πρέπει να ενημερώνονται πλήρως για το
δυνητικό κίνδυνο που διατρέχει το έμβρυο. Εάν χρησιμοποιείται
επιρουβικίνη κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος
ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, θα πρέπει να γνωστοποιείται στην
ασθενή ο πιθανός κίνδυνους για το έμβρυο. Θα πρέπει να εξετάζεται η
δυνατότητα της γενετικής συμβουλής στην περίπτωση που μία γυναίκα
συλλάβει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την επιρουβικίνη. Δεν
υπάρχουν μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Στα πλαίσια της χημειοθεραπείας
για την αντιμετώπιση του καρκίνου, η επιρουβικίνη δε θα πρέπει να
χορηγείται σε έγκυες γυναίκες ή σε γυναίκες που βρίσκονται σε
αναπαραγωγική ηλικία εκτός και αν τα δυνητικά οφέλη για τη μητέρα
υπερσκελίζουν τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. παράγραφο
4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η επιρουβικίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο
μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων άλλων
ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω του
ενδεχόμενου για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλάζοντα βρέφη
από την επιρουβικίνη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν από τη
θεραπεία με επιρουβικίνη.
Γονιμότητα
Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωμική βλάβη στα
ανθρώπινα σπερματοζωάρια. Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία
με επιρουβικίνη θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους
αντισύλληψης και εφόσον ενδείκνυται και διατίθεται, να ζητούν
συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση του σπέρματος λόγω της πιθανής
πρόκλησης μη αναστρέψιμης στειρότητας από τη θεραπεία.
Οι άρρενες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με επιρουβικίνη δεν
συνιστάται να τεκνοποιήσουν κατά την διάρκεια και έως 6 μήνες μετά τη
θεραπεία.
Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει αμηνόρροια ή πρόωρη
εμμηνόπαυση σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με επιρουβικίνη. Οι άνδρες και οι γυναίκες θα πρέπει να
χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη
διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν αναφερθεί ειδικά ανεπιθύμητα συμβάντα που να αφορούν στις
επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Η επίδραση της επιρουβικίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού
μηχανημάτων δεν έχει εκτιμηθεί συστηματικά.
Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει επεισόδια ναυτίας και εμέτου, τα
οποία προσωρινά μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της ικανότητας
οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί
κατά τη θεραπεία με επιρουβικίνη με τις ακόλουθες συχνότητες: Πολύ
συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000),
μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Περισσότερο από το 10 % των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία
αναμένεται να εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνές
ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μυελοκαταστολή, γαστρεντερικές
ανεπιθύμητες ενέργειες, ανορεξία, αλωπεκία, λοίμωξη.
Κατηγορία Οργάνου
Συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Λοιμώξεις και
Συχνές Λοίμωξη
παρασιτώσεις
Μη γνωστές Σηπτικό σοκ, σήψη,
πνευμονία
Νεοπλάσματα
καλοήθη, κακοήθη
και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται
κύστεις και
πολύποδες)
Σπάνιες Οξεία λεμφοκυτταρική
λευχαιμία, οξεία
μυελογενής λευχαιμία
με ή χωρίς
προλευχαιμική φάση,
σε ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπεία
με επιρουβικίνη σε
συνδυασμό με
αντινεοπλασματικούς
παράγοντες που
προκαλούν βλάβη στο
DNA. Αυτές οι
λευχαιμίες έχουν
μικρή (1-3 έτη)
λανθάνουσα περίοδο.
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
1
Πολύ συχνές Μυελοκαταστολή
(λευκοπενία,
κοκκιοκυτταροπενία
και ουδετεροπενία,
αναιμία και εμπύρετος
ουδετεροπενία)
Όχι συχνές Θρομβοπενία
Μη γνωστές Αιμορραγία και ιστική
υποξία λόγω
μυελοκαταστολής
Διαταραχές του
Σπάνιες Αναφυλαξία
ανοσοποιητικού
συστήματος
(αναφυλακτικές /
αναφυλακτοειδείς
αντιδράσεις με ή
χωρίς καταπληξία
συμπεριλαμβανομένου
δερματικού
εξανθήματος,
κνησμού, πυρετού και
ρίγης)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της
Συχνές Ανορεξία, αφυδάτωση
θρέψης
Σπάνιες Υπερουριχαιμία ως
αποτέλεσμα ταχείας
λύσης των
νεοπλασματικών
κυττάρων (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Όχι συχνές Κεφαλαλγία
Σπάνιες Ζάλη
Οφθαλμικές
διαταραχές
Μη γνωστές Επιπεφυκίτιδα,
κερατίτιδα
Καρδιακές
διαταραχές
Σπάνιες Συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια (δύσπνοια:
οίδημα, ηπατομεγαλία,
ασκίτης, πνευμονικό
οίδημα, υπεζωκοτική
συλλογή, καλπάζων
καρδιακός ρυθμός),
καρδιοτοξικότητα (π.χ.
μη φυσιολογικό ΗΚΓ,
αρρυθμία,
μυοκαρδιοπάθεια),
κοιλιακή ταχυκαρδία,
βραδυκαρδία,
κολποκοιλιακός
αποκλεισμός, σκελικός
αποκλεισμός (βλ.
παράγραφο 4.4)
Αγγειακές
διαταραχές
Συχνές Εξάψεις
Όχι συχνές Φλεβίτιδα,
θρομβοφλεβίτιδα
Μη γνωστές Καταπληξία,
θρομβοεμβολή,
συμπεριλαμβανομένης
πνευμονικής εμβολής
(σε μεμονωμένες
περιπτώσεις με
μοιραία έκβαση)
Διαταραχές του
Συχνές Βλεννογονίτιδα,
οισοφαγίτιδα,
γαστρεντερικού
συστήματος
στοματίτιδα, έμετος,
διάρροια, ναυτία
Μη γνωστές Διάβρωση στοματικού
βλεννογόνου,
στοματική εξέλκωση,
στοματικό άλγος,
αίσθηση καύσου στο
βλεννογόνο,
αιμορραγία στόματος
και μελάγχρωση
στόματος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ
συχνές
Αλωπεκία, συνήθως
αναστρέψιμη,
εμφανίζεται σε 60-90%
των περιστατικών που
έλαβαν αγωγή·
συνοδεύεται από
απουσία τριχοφυΐας
στο πρόσωπο στους
άνδρες.
Σπάνιες Κνίδωση
Μη γνωστές Τοπική τοξικότητα,
εξάνθημα, κνησμός,
δερματικές
αλλοιώσεις, ερύθημα,
εξάψεις, υπέρχρωση
δέρματος και ονύχων,
φωτοευαισθησία,
υπερευαισθησία
δέρματος που έχει
υποστεί ακτινοβολία
(αντίδραση
αναμνηστικής
ακτινοβολίας)
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Πολύ
συχνές
Ερυθρά χρώση των
ούρων επί 1 έως 2
ημέρες μετά τη
χορήγηση
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Σπάνιες Αμηνόρροια,
αζωοσπερμία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις
της οδού
Συχνές Ερύθημα στο σημείο
της έγχυσης, τοπική
φλεβίτιδα
χορήγησης
Σπάνιες Αίσθημα κακουχίας,
εξασθένιση, πυρετός,
ρίγη, υπερπυρεξία
Μη γνωστές Φλεβοσκλήρυνση,
τοπικό άλγος, σοβαρή
κυτταρίτιδα, ιστική
νέκρωση (έπειτα από
ακούσια παραφλεβική
ένεση)
Παρακλινικές
εξετάσεις
Σπάνιες Μεταβολές στα
επίπεδα των
τρανσαμινασών
Μη γνωστές Ασυμπτωματική
μείωση της
λειτουργίας της
αριστερής κοιλίας
Κακώσεις,
δηλητηριάσεις και
επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
Συχνές Χημική κυστίτιδα,
κάποιες φορές με
αιμορραγία, έχει
παρατηρηθεί μετά από
ενδοκυστική χορήγηση
(βλ. παράγραφο 4.4)
1
Υψηλές δόσεις επιρουβικίνης έχουν χορηγηθεί με ασφάλεια σε ένα
μεγάλο αριθμό ασθενών που δεν έχουν λάβει τη θεραπεία οι οποίοι έχουν
διάφορους συμπαγείς όγκους και έχουν ως συνέπεια ανεπιθύμητα
συμβάντα τα οποία δε διαφέρουν από εκείνα που προκαλούνται με τις
συνήθεις δόσεις, με εξαίρεση την αναστρέψιμη σοβαρή ουδετεροπενία (<
500 ουδετερόφιλα / mm
3
για < 7 ημέρες) η οποία εμφανίστηκε στην
πλειονότητα των ασθενών. Μόνο λίγοι ασθενείς, στις υψηλές δόσεις,
χρειάστηκε να νοσηλευτούν και να υποβληθούν σε υποστηρικτική
θεραπεία λόγω σοβαρών επιπλοκών από λοιμώξεις.
Ενδοκυστική χορήγηση:
Καθώς μόνο μια μικρή ποσότητα του δραστικού συστατικού
επαναρροφάται μετά από ενδοκυστική ενστάλαξη, σοβαρού βαθμού
συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου καθώς και
αλλεργικές αντιδράσεις είναι σπάνιες. Συχνά αναφερόμενες είναι τοπικές
αντιδράσεις όπως αίσθημα καύσου και συχνή κένωση της κύστης
(συχνουρία). Περιστασιακή βακτηριακή ή χημική κυστίτιδα έχει
αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτές οι ΑΕΦ είναι στην πλειονότητά
τους αναστρέψιμες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό
Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +
30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα:
Οξεία υπερδοσολογία με επιρουβικίνη θα οδηγήσει σε σοβαρή
μυελοκαταστολή εντός 10-14 ημερών (κυρίως λευκοπενία και
θρομβοπενία), γαστρεντερικές τοξικές επιδράσεις (κυρίως
βλεννογονίτιδα) και καρδιακές επιπλοκές (οξεία εκφύλιση του
μυοκαρδίου εντός 24 ωρών). Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου μια
μετάγγιση αίματος απαιτείται, καθώς και απομόνωση σε ένα
αποστειρωμένο δωμάτιο. Λανθάνουσα καρδιακή ανεπάρκεια έχει
παρατηρηθεί με ανθρακυκλίνες αρκετούς μήνες (μέχρι 6 μήνες) για
χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Οι
ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Σε περίπτωση που
εμφανιστούν σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, οι ασθενείς θα πρέπει να
αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις συμβατικές κατευθυντήριες γραμμές.
Θεραπεία:
Συμπτωματική.
Η επιρουβικίνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας,
κωδικός ATC: L01D B03
H επιρουβικίνη είναι ένα αντιβιοτικό με κυτταροτοξική δράση που ανήκει
στην κατηγορία των ανθρακυκλινών.
Ο μηχανισμός δράσης της επιρουβικίνης σχετίζεται με την ικανότητά της
να συνδέεται με το DNA. Οι μελέτες κυτταρικής καλλιέργειας έχουν
καταδείξει ταχεία διείσδυσή της στα κύτταρα, εντοπισμό στον πυρήνα
των κυττάρων και αναστολή της σύνθεσης των νουκλεϊκών οξέων και
της μίτωσης. Η δραστικότητα της επιρουβικίνης έχει καταδειχθεί σε ένα
ευρύ φάσμα πειραματικών όγκων συμπεριλαμβανομένων λευχαιμιών των
σειρών L1210 και P388 σαρκωμάτων της σειράς SA180 (συμπαγείς και
ασκιτικές μορφές), μελανώματος της σειράς B16, καρκινώματος μαστού,
καρκινώματος πνεύμονα Lewis και καρκινώματος παχέος εντέρου της
σειράς 38. Είναι επίσης δραστική έναντι ανθρώπινων όγκων που έχουν
μεταμοσχευθεί σε αθυμικούς ποντικούς (ανοσοανεπαρκείς) (μελάνωμα,
καρκινώματα μαστού, πνεύμονα, προστάτη και ωοθηκών).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Στους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, τα
επίπεδα της επιρουβικίνης στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση
ενδοφλέβιας ένεσης σε δόση 60-150 mg/m² του φαρμάκου ακολουθούν μία
τριεκθετική μείωση με πολύ ταχεία φάση έναρξης και αργή τελική φάση
και με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής ίσο με περίπου 40 ώρες. Οι παραπάνω
δόσεις βρίσκονται εντός των ορίων της φαρμακοκινητικής
γραμμικότητας τόσο σε ό,τι αφορά τις τιμές κάθαρσης στο πλάσμα όσο
και στο μεταβολισμό.
Οι κύριοι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί είναι η επιρουβικινόλη
(13-OH επιρουβικίνη) και οι γλυκουρονικές ενώσεις της επιρουβικίνης
και της επιρουβικινόλης.
Μέσω του 4’-Ο γλυκουρονικού μεταβολισμού διαφοροποιείται η
επιρουβικίνη από τη δοξορουβικίνη και σε αυτόν μπορεί να οφείλεται η
ταχύτερη αποβολή της επιρουβικίνης και η μειωμένη της τοξικότητα. Τα
επίπεδα του κύριου μεταβολίτη στο πλάσμα, του 13-OH παραγώγου
(επιρουβικινόλη) είναι σταθερά χαμηλότερα και ουσιαστικά αντίστοιχα
εκείνων του αμετάβλητου φαρμάκου.
Η επιρουβικίνη αποβάλλεται ως επί τω πλείστον μέσω του ήπατος. Η
ύπαρξη υψηλών τιμών κάθαρσης στο πλάσμα (0,9 l/min) υποδηλώνει πως
αυτή η βραδεία αποβολή οφείλεται στην ευρεία κατανομή στους ιστούς.
Η απέκκριση μέσω των ούρων αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 9-10 %
της χορηγούμενης δόσης εντός 48 ωρών.
Η απέκκριση από το σύστημα των χοληφόρων οδών αντιπροσωπεύει την
κύρια οδό της αποβολής, με ποσοστό περίπου 40 % της χορηγούμενης
δόσης να ανακτάται στη χολή εντός 72 ωρών. Το φάρμακο δε διαπερνά
τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επιρουβικίνης, τα όργανα-
στόχοι στον αρουραίο, στον ποντικό και στον σκύλο ήταν το
αιμοποιητικό και το λεμφικό σύστημα, ο γαστρεντερικός σωλήνας, οι
νεφροί, το ήπαρ και τα όργανα αναπαραγωγής. Επίσης η επιρουβικίνη
είχε καρδιοτοξική δράση στον αρουραίο, στο κουνέλι και στο σκύλο.
Όπως και οι υπόλοιπες ανθρακυκλίνες, η επιρουβικίνη είχε
μεταλλαξιογόνο, γονοτοξική, εμβρυοτοξική και καρκινογόνο δράση στον
αρουραίο. Αν και δεν παρουσιάστηκαν δυσπλασίες στον αρουραίο ή στο
κουνέλι, η επιρουβικίνη, όπως ισχύει για τις άλλες ανθρακυκλίνες και τα
κυτταροτοξικά φάρμακα, θα πρέπει να θεωρείται πως έχει δυνητικά
τερατογόνο δράση.
Μία τοπική μελέτη ανοχής που πραγματοποιήθηκε στον αρουραίο και
στον ποντικό κατέδειξε πως η εξαγγείωση της επιρουβικίνης προκαλεί
νέκρωση του ιστού.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Χλωριούχο Νάτριο
Ενέσιμο Ύδωρ
Υδροχλωρικό οξύ για ρύθμιση του pH
6.2 Ασυμβατότητες
Η παρατεταμένη επαφή με οποιοδήποτε διάλυμα έχει αλκαλικό pH θα
πρέπει να αποφεύγεται καθώς οδηγεί σε υδρόλυση του φαρμάκου, κάτι
που ισχύει και για τα διαλύματα που περιέχουν όξινο ανθρακικό νάτριο.
Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποκλειστικά οι διαλύτες που
περιγράφονται στην παράγραφο 6.3.
Τόσο το ενέσιμο όσο και οποιοδήποτε άλλο αραιωμένο διάλυμα
επιρουβικίνης δε θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φάρμακα (έχει
αναφερθεί φυσική ασυμβατότητα με την ηπαρίνη).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα, παρά μόνο με αυτά που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.6 .
6.3 Διάρκεια ζωής
Πριν από το πρώτο άνοιγμα: 3 χρόνια
Μετά την αραίωση: μετά από την αραίωση σε διάλυμα Γλυκόζης 5 % ή
διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9 %, η χημική και φυσική σταθερότητα
κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 60 λεπτά στους +25 °C.
Από μικροβιολογικής πλευράς, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να
χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι
συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση και πριν από τη χρήση είναι ευθύνη
του χρήστη και δε θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους
2 °C έως 8 °C, εκτός και αν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό
ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες ασηψίας.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Φυλάσσετε το φιαλίδο στον εξωτερικό χάρτινο περιέκτη για να
προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την
αραίωσή του, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Άχρωμα φιαλίδια τύπου Ι των 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, τα οποία
φέρουν ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και επίπωμα (κυάθιο) τύπου
flip-off. Κουτί με 1, 5 ή 10 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Για τους τρόπους χορήγησης, βλ. παράγραφο 4.2.
Όπως ισχύει και με τις άλλες δυνητικώς τοξικές ενώσεις, θα πρέπει να
επιδεικνύεται προσοχή κατά το χειρισμό του Epirubicine/Generics 2 mg/ml,
ενέσιμο διάλυμα.
Κατά το χειρισμό αυτού του κυτταροτοξικού παράγοντα από το
νοσηλευτικό ή το ιατρικό προσωπικό θα πρέπει να λαμβάνεται κάθε
προφύλαξη προκειμένου να εξασφαλισθεί η προστασία του χειριστή και
του περιβάλλοντα χώρου του.
Το Epirubicine/Generics 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα μπορεί να αραιωθεί
περαιτέρω σε διάλυμα Γλυκόζης 5 % ή διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9
% και να χορηγηθεί στη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης. Το διάλυμα της
έγχυσης θα πρέπει να παρασκευάζεται αμέσως πριν από τη χρήση.
Το ενέσιμο διάλυμα δεν περιέχει συντηρητικά και οποιαδήποτε ποσότητα
διαλύματος που περιέχεται στο φιαλίδιο και δεν έχει χρησιμοποιηθεί θα
πρέπει να απορρίπτεται αμέσως.
Οδηγίες για τον ασφαλή χειρισμό και την απόρριψη των
αντινεοπλασματικών παραγόντων:
1. Σε περίπτωση που πρέπει να παρασκευαστεί ένα διάλυμα έγχυσης, η
ενέργεια αυτή θα πρέπει να πραγματοποιείται από προσωπικό που είναι
εκπαιδευμένο στην εργασία κάτω από συνθήκες ασηψίας.
2. Η παρασκευή ενός διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να
πραγματοποιείται σε μία ασηπτική περιοχή που έχει καθοριστεί ειδικά
για αυτό το σκοπό.
3. Το προσωπικό θα πρέπει να έχει στη διάθεση του επαρκή ποσότητα
από γάντια μίας χρήσεως και να φοράει ειδικά γυαλιά, ποδιά και μάσκα.
4. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλακτικά μέτρα προκειμένου να
αποφευχθεί να έρθει κατά λάθος το φαρμακευτικό προϊόν σε επαφή με τα
μάτια. Σε περίπτωση που το προϊόν έρθει σε επαφή με τα μάτια,
ξεπλύνετε με μεγάλες ποσότητες νερού και/ ή διαλύματος χλωριούχου
νατρίου 0,9 %. Στη συνέχεια πηγαίνετε να σας εξετάσει κάποιος γιατρός.
5. Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε με προσοχή την
προσβεβλημένη περιοχή με σαπούνι και νερό ή με διάλυμα όξινου
ανθρακικού νατρίου. Ωστόσο, δεν πρέπει να τρίβετε το δέρμα
χρησιμοποιώντας βούρτσα. Πρέπει πάντοτε να πλένετε τα χέρια σας
αφότου αφαιρέσετε τα γάντια σας.
6. Εάν χυθεί το διάλυμα ή γίνει διαρροή η κατάσταση θα πρέπει να
αντιμετωπίζεται με αραιωμένο διάλυμα υποχλωρικού νατρίου (1 % σε
χλώριο) και να γίνεται καθαρισμός κατά προτίμηση με εμποτισμό και
στη συνέχεια με νερό. Όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται για τον
καθαρισμό θα πρέπει να απορρίπτονται όπως περιγράφεται παρακάτω.
7. Οι έγκυες γυναίκες που ανήκουν στο προσωπικό δε θα πρέπει να
χειρίζονται το κυτταροτοξικό παρασκεύασμα.
8. Θα πρέπει να επιδεικνύεται επαρκής προσοχή και να λαμβάνονται
επαρκείς προφυλάξεις κατά την απόρριψη των αντικειμένων (σύριγγες,
βελόνες, κλπ) που χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση και /ή τη
αραίωση των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Κάθε μη
χρησιμοποιηθέν φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ,
Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη 164 51, Αθήνα, Τηλ: 210-9936410
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ,
Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη 164 51, Αθήνα, Τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
49060/16-07-2015
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14-01-2009
Ημερομηνία ανανέωσης αδείας: 16-07-2015
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
