SPC :
GRANISETRON/TEVA C/S.SOL.IN 1MG/ML BTx5 AMPS
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Granisetron Teva 1 mg/1 ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε 1 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 1 mg γρανισετρόνης (ως γρανισετρόνη
υδροχλωρική).
Κάθε φύσιγγα περιέχει 1 ml πυκνού διαλύματος.
Έκδοχα
Κάθε 1 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 3,5 mg νατρίου.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή ενέσιμου διαλύματος
Στείρο, διαυγές άχρωμο διάλυμα σε pH 5,0 – 7,0.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Granisetron Teva Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
ενδείκνυται σε ενήλικες για την πρόληψη και τη θεραπεία της
- οξείας ναυτίας και των εμέτων που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία και
την ακτινοθεραπεία
- μετεγχειρητικής ναυτίας και των εμέτων.
Το Granisetron Teva Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
ενδείκνυται για την πρόληψη της καθυστερημένης φάσης ναυτίας και των
εμέτων που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.
Το Granisetron Teva Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω για τη πρόληψη και τη θεραπεία
της οξείας ναυτίας και των εμέτων που σχετίζονται με χημειοθεραπεία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία και την
ακτινοθεραπεία (
Chemotherapy
Induced
Nausea
and
Vomiting
,
CINV
και
Radiotherapy
Induced
Nausea
and
Vomiting
,
RINV
)
Πρόληψη (οξεία και καθυστερημένη φάση ναυτίας)
1
Θα πρέπει να χορηγείται μία δόση 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Teva Πυκνό
διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, είτε ως βραδεία ενδοφλέβια
ένεση ή ως ενδοφλέβια έγχυση μετά από αραίωση, 5 λεπτά πριν από την έναρξη
της χημειοθεραπείας. Το διάλυμα πρέπει να αραιώνεται στα 5 ml ανά mg.
Θεραπεία (οξεία ναυτία)
Μία δόση 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Teva Πυκνό διάλυμα για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να χορηγείται είτε ως βραδεία ενδοφλέβια
ένεση ή ως ενδοφλέβια έγχυση μετά από αραίωση, χορηγούμενη σε διάστημα
διάρκειας 5 λεπτών. Το διάλυμα πρέπει να αραιώνεται στα 5 ml ανά mg.
Πρόσθετες δόσεις συντήρησης του Granisetron Teva Πυκνό διάλυμα για
παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χορηγηθούν με
μεσοδιαστήματα τουλάχιστον 10 λεπτών. Η μέγιστη δόση που μπορεί να
χορηγηθεί εντός 24 ωρών, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 9 mg.
Συνδυασμός με στεροειδή του φλοιού των επινεφριδίων
Η αποτελεσματικότητα της παρεντερικά χορηγούμενης γρανισετρόνης μπορεί
να ενισχυθεί με μια επιπλέον ενδοφλέβια δόση ενός στεροειδούς του φλοιού
των επινεφριδίων, π.χ. με 8-20 mg δεξαμεθαζόνης χορηγούμενης πριν από την
έναρξη της κυτταροστατικής θεραπείας ή με 250 mg μεθυλ-πρεδνιζολόνης
χορηγούμενης πριν από την έναρξη και λίγο μετά το τέλος της
χημειοθεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γρανισετρόνης σε παιδιά ηλικίας 2
ετών και άνω έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς για την πρόληψη και τη θεραπεία
(τον έλεγχο) της οξείας ναυτίας και των εμέτων που σχετίζονται με
χημειοθεραπεία και για την πρόληψη της καθυστερημένης φάσης ναυτίας και
των εμέτων που σχετίζονται με χημειοθεραπεία. Μία δόση 10 - 40 μg/kg βάρους
σώματος (έως 3 mg) πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση, μετά από
αραίωση σε 10 - 30 ml υγρού έγχυσης, σε διάστημα διάρκειας 5 λεπτών πριν
την έναρξη της χημειοθεραπείας. Μία επιπλέον δόση μπορεί να χορηγηθεί εντός
24 ωρών εάν απαιτηθεί. Η επιπλέον αυτή δόση δεν πρέπει να χορηγείται για
τουλάχιστον 10 λεπτά μετά την αρχική έγχυση.
Μετεγχειρητική
ναυτία
και
έμετοι
(Post-operative nausea and vomiting, PONV)
Θα πρέπει να αραιωθεί στα 5 ml και να χορηγηθεί μία δόση 1 mg (10 μg/kg)
Granisetron Teva Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ως
βραδεία ενδοφλέβια ένεση. Η μέγιστη δόση γρανισετρόνης που μπορεί να
χορηγηθεί εντός 24 ωρών, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 3 mg.
Για την πρόληψη της Μετεγχειρητικής ναυτίας και των εμέτων, η
χορήγηση πρέπει να ολοκληρώνεται πριν την επαγωγή της
αναισθησίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1,
εντούτοις δε μπορεί να γίνει καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία. Δεν
υπάρχει επαρκής κλινική τεκμηρίωση που να συνιστά τη χορήγηση του πυκνού
διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε παιδιά για την πρόληψη
και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτων.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι και νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις για τη χρήση είτε σε ηλικιωμένους
ασθενείς είτε στους ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.
2
Ηπατική δυσλειτουργία
Επί του παρόντος δεν υπάρχουν ενδείξεις για αύξηση της συχνότητας
εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατικές διαταραχές.
Με βάση τις κινητικές του ιδιότητες, ενώ δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή
της δοσολογίας, η γρανισετρόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με κάποια προσοχή
σε αυτήν την ομάδα ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Μπορεί να χορηγηθεί είτε ως αργή ενδοφλέβια ένεση (διάρκειας 30
δευτερολέπτων) είτε ως ενδοφλέβια έγχυση μετά από αραίωση σε 20 έως 50 ml
υγρού έγχυσης, και χορηγούμενη σε διάστημα διάρκειας 5 λεπτών.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επειδή η γρανισετρόνη μπορεί να ελαττώσει την κινητικότητα του παχέος
εντέρου, ασθενείς με σημεία υποξείας εντερικής απόφραξης πρέπει να
παρακολουθούνται στενά μετά από τη χορήγησή
της.
Όπως και για άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της 5-υδροξυτρυπταμίνης
(5-ΗΤ
3
), έχουν αναφερθεί με τη γρανισετρόνη περιστατικά μεταβολών στο ΗΚΓ,
συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT. Σε ασθενείς με
προϋπάρχουσες αρρυθμίες ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας, το
γεγονός αυτό πιθανόν να οδηγήσει σε κλινικές συνέπειες. Επομένως,
εφιστάται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακές συνοσηρότητες, σε ασθενείς που
λαμβάνουν
καρδιοτοξική χημειοθεραπεία και/ή έχουν συνυπάρχουσες ηλεκτρολυτικές
διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.5).
Έχει αναφερθεί διασταυρούμενη ευαισθησία μεταξύ των ανταγωνιστών 5-HT
3
(π.χ. δολασετρόνη, οντανσετρόνη).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Όπως και για άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της 5-υδροξυτρυπταμίνης
(5-ΗΤ
3
), έχουν αναφερθεί με τη γρανισετρόνη περιστατικά μεταβολών στο
ΗΚΓ, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT. Σε ασθενείς
που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι
γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και/ή προκαλούν αρρυθμίες, αυτό
πιθανόν να οδηγήσει σε κλινικές συνέπειες (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μελέτες σε υγιή άτομα, δεν υπήρξε καμία ένδειξη για οποιαδήποτε
αλληλεπίδραση μεταξύ γρανισετρόνης και βενζοδιαζεπινών (λοραζεπάμη),
νευροληπτικών (αλοπεριδόλη) ή φαρμακευτικών προϊόντων κατά του έλκους
(σιμετιδίνη). Επιπλέον, η γρανισετρόνη δεν έχει παρουσιάσει καμία εμφανή
αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε
αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία με εμετογόνο δράση.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ασθενείς που
βρίσκονται υπό αναισθησία.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση γρανισετρόνης σε ανθρώπους, η επαγωγή των
ηπατικών ενζύμων από τη φαινοβαρβιτάλη έχει οδηγήσει σε μια αύξηση της
συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα (περίπου 25%).
3
Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η κετοκοναζόλη μπορεί να αναστείλει το
μεταβολισμό της γρανισετρόνης μέσω της ισοενζυμικής ομάδας 3Α του
κυτοχρώματος Ρ450. Η κλινική σημασία του γεγονότος αυτού είναι άγνωστη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Yπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της γρανισετρόνης σε έγκυες
γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς
επιδράσεις όσον αφορά στην τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η
χρήση της γρανισετρόνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η γρανισετρόνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο
ανθρώπινο γάλα. Ως προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν πρέπει να συνιστάται
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γρανισετρόνη.
Γονιμότητα
Στους επίμυες, η γρανισετρόνη δεν είχε βλαβερές επιδράσεις στην
αναπαραγωγική επίδοση ή τη γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η γρανισετρόνη δεν αναμένεται να επηρεάσει δυσμενώς την ικανότητα
οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα για τη γρανισετρόνη
ήταν κεφαλαλγία και δυσκοιλιότητα, οι οποίες μπορεί να είναι παροδικές.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μεταβολών στο ΗΚΓ, συμπεριλαμβανομένης της
παράτασης του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο παρακάτω πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών προέρχεται από κλινικές
μελέτες και δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος που σχετίζονται με
τη γρανισετρόνη και άλλους ανταγωνιστές της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-ΗΤ
3
).
Οι κατηγορίες ανά συχνότητα είναι οι ακόλουθες:
Πολύ συχνές (<1/10)
Συχνές (<1/100 έως <1/10)
Όχι συχνές (<1/1.000 έως <1/100)
Σπάνιες (<1/10.000 έως <1/1.000)
Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές
Αντιδράσεις
υπερευαισθησίας π.χ.
αναφυλαξία, κνίδωση
Ψυχιατρικές Διαταραχές
Συχνές
Αϋπνία
Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος
Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία
4
Όχι συχνές
Εξωπυραμιδικές Αντιδράσεις
Καρδιακές Διαταραχές
Όχι συχνές
Παράταση διαστήματος QT
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα
Συχνές
Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνές
Ηπατικές τρανσαμινάσες αυξημένες*
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές
Εξάνθημα
* Εμφανίσθηκε με την ίδια συχνότητα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με
συγκριτικό φάρμακο.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Όπως και για άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της 5-υδροξυτρυπταμίνης
(5-ΗΤ
3
), έχουν αναφερθεί με τη γρανισετρόνη περιστατικά μεταβολών στο ΗΚΓ,
συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους
4.4 και 4.5).
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες:
Ελλάδα
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη γρανισετρόνη. Σε περίπτωση
υπερδοσολογίας με τα δισκία, πρέπει να δίνεται συμπτωματική θεραπεία.
Έχουν αναφερθεί δόσεις μέχρι 38,5 mg γρανισετρόνης ως εφάπαξ ένεση με
συμπτώματα ήπιου πονοκέφαλου αλλά χωρίς άλλες αναφερόμενες επιπλοκές.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της ναυτίας,
Ανταγωνιστές της σεροτονίνης (5ΗΤ
3
). Κωδικός ATC: A04AA02
Νευρολογικοί μηχανισμοί, ναυτία και έμετος επαγόμενα από τη σεροτονίνη
Η σεροτονίνη είναι ο βασικός νευροδιαβιβαστής υπεύθυνος για έμεση, μετά
από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι υποδοχείς 5-ΗΤ
3
βρίσκονται σε τρεις
τοποθεσίες: στις απολήξεις του πνευμονογαστρικού νεύρου, στο γαστρεντερικό
σωλήνα και κεντρικά στη ζώνη του χημειοϋποδοχέα της έσχατης (οπίσθιας)
πτέρυγας και στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας του κέντρου έμεσης στο
5
εγκεφαλικό στέλεχος. Οι ζώνες ενεργοποίησης του χημειοϋποδοχέα βρίσκονται
στο ουραίο τμήμα της τέταρτης κοιλίας (έσχατης-οπίσθιας πτέρυγας). Η δομή
αυτή στερείται αποτελεσματικού αιματοεγκεφαλικού φραγμού, και θα
εντοπίσει εμετογόνους παράγοντες τόσο στην συστηματική κυκλοφορία όσο
και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Το κέντρο έμεσης βρίσκεται στο εγκεφαλικό
στέλεχος του μυελού. Λαμβάνει σημαντικά ερεθίσματα από τις ζώνες
ενεργοποίησης του χημειοϋποδοχέα, καθώς και πνευμονογαστρικά και
συμπαθητικά ερεθίσματα από το έντερο.
Μετά από έκθεση σε ακτινοβολία ή σε κυτταροτοξικά φάρμακα, η σεροτονίνη
(5-ΗΤ) απελευθερώνεται από τα εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα στο εντερικό
βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, οι οποίες συνορεύουν με τους προσαγωγούς
νευρώνες του πνευμονογαστρικού όπου βρίσκονται οι 5-ΗΤ
3
υποδοχείς. Η
σεροτονίνη που απελευθερώνεται ενεργοποιεί τους πνευμονογαστρικούς
νευρώνες, μέσω των υποδοχέων 5-HT
3
, που οδηγεί τελικά σε σοβαρή
ανταπόκριση έμεσης μέσω της ζώνης του χημειοϋποδοχέα της έσχατης
πτέρυγας.
Μηχανισμός δράσης
Η γρανισετρόνη είναι ισχυρό αντιεμετικό και εξαιρετικά εκλεκτικός
ανταγωνιστής των υποδοχέων της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-ΗΤ
3
). Έρευνες με
ραδιοϊσότοπα έδειξαν ότι η γρανισετρόνη έχει αμεληταία συγγένεια προς
άλλους τύπους υποδοχέων, περιλαμβανομένων των σημείων συνδέσεως της 5-
ΗΤ και της ντοπαμίνης D2.
Ναυτία και έμετοι επαγόμενα από τη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία
Η γρανισετρόνη χορηγούμενη ενδοφλεβίως έχει δείξει αποτελεσματικότητα
στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με τη
χημειοθεραπεία καρκίνου σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 2 έως 16 ετών.
Θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και των εμέτων
Η γρανισετρόνη χορηγούμενη ενδοφλεβίως έχει δείξει αποτελεσματικότητα
στην πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και των εμέτων σε
ενήλικες.
Φαρμακολογικές ιδιότητες της γρανισετρόνης
Έχει αναφερθεί αλληλεπίδραση με νευροτρόπους και άλλες
δραστικές ουσίες μέσω της δραστηριότητάς της στο κυτόχρωμα P
450 (βλ. παράγραφο 4.5).
In
vitro
μελέτες έχουν δείξει ότι η υποκατηγορία 3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450
(εμπλέκεται στο μεταβολισμό ορισμένων από τα κύρια ναρκωτικά) δεν
μεταβάλλεται από τη γρανισετρόνη. Αν και η κετοκοναζόλη έδειξε να
αναστέλλει την οξείδωση του δακτυλίου της γρανισετρόνης in
vitro
,
η δράση
αυτή δε θεωρείται κλινικά σημαντική.
Παρόλο που έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QT με ανταγωνιστές
του υποδοχέα 5-ΗΤ
3
(βλ.παράγραφο 4.4), αυτή η επίδραση είναι τέτοιας
συχνότητας και μεγέθους που δεν είναι κλινικά σημαντική σε υγιή άτομα.
Εντούτοις συνιστάται να γίνεται παρακολούθηση τόσο του ΗΚΓ όσο και των
κλινικών ανωμαλιών όταν γίνεται θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν
ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλ.
παράγραφο 4.5).
Παιδιατρική χρήση
Κλινική εφαρμογή της γρανισετρόνης αναφέρθηκε από τους Candiotti et al. Σε μια
προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, μελέτη παράλληλων
ομάδων αξιολογήθηκαν 157 παιδιά ηλικίας 2 έως 16 ετών που υποβλήθηκαν σε
εκλεκτική χειρουργική επέμβαση. Απόλυτος έλεγχος της μετεγχειρητικής
ναυτίας και του εμέτου κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ώρες μετά την
επέμβαση, παρατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς.
6
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της από του στόματος χορήγησης είναι γραμμική για
συγκεντρώσεις έως και 2,5 φορές τη συνιστώμενη δόση σε ενήλικες.
Από το εκτενές πρόγραμμα καθορισμού της δόσης είναι σαφές ότι η
παρατηρούμενη αντιεμετική δράση δεν σχετίζεται απόλυτα ούτε με τις
χορηγούμενες δόσεις ούτε με τη συγκέντρωση της γρανισετρόνης στο πλάσμα.
Μια τετραπλάσια αύξηση της αρχικής προφυλακτικής δόσης της γρανισετρόνης
δεν επέφερε καμία διαφορά ούτε στην αναλογία των ασθενών που
ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ούτε στη διάρκεια του ελέγχου των
συμπτωμάτων.
Κατανομή
Η γρανισετρόνη κατανέμεται ευρέως, με μέσο όγκο κατανομής περίπου 3 l/kg. Η
σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 65%.
Βιομετατροπή
Η γρανισετρόνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω οξείδωσης
ακολουθούμενης από σύζευξη. Οι κύριες ουσίες είναι η 7-ΟΗ- γρανισετρόνη και
τα σουλφιδικά και γλυκουρονικά παράγωγά της. Παρόλο που έχουν
παρατηρηθεί αντιεμετικές ιδιότητες για την 7-ΟΗ-γρανισετρόνη και την
ινδαζολινο - Ν- διμεθυλογρανισετρόνη, δεν είναι πιθανό αυτές οι ουσίες να
συνεισφέρουν σημαντικά στη φαρμακολογική δράση της γρανισετρόνης στον
άνθρωπο. In
vitro
μικροσωματικές μελέτες στο ήπαρ δείχνουν ότι η μείζουσα
οδός μεταβολισμού της γρανισετρόνης αναστέλλεται από την κετοκοναζόλη, το
οποίο υποδηλώνει ότι ο μεταβολισμός γίνεται με τη μεσολάβηση της
υποομάδας 3A του κυτοχρώματος P-450 (βλ. παράγραφο 4.5).
Απομάκρυνση
Η κάθαρση γίνεται κυρίως με μεταβολισμό στο ήπαρ. Η διά των ούρων
αποβολή αμετάβλητης γρανισετρόνης είναι κατά μέσον όρο 12% της δόσης,
ενώ αυτή των μεταβολιτών ανέρχεται στο 47% της δόσης περίπου. Το υπόλοιπο
απεκκρίνεται στα κόπρανα ως μεταβολίτες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής στο
πλάσμα σε ασθενείς για την από στόματος και την ενδοφλέβια οδό είναι 9
ώρες, με ευρείες ατομικές αποκλίσεις.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, τα δεδομένα δείχνουν ότι οι
φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, είναι γενικά
παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε υγιή άτομα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που οφείλεται σε νεοπλασματική
προσβολή του ήπατος, η συνολική κάθαρση πλάσματος μίας ενδοφλέβιας δόσης
ήταν περίπου μισή σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ηπατική προσβολή. Παρά τις
μεταβολές αυτές, δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Σε ηλικιωμένα άτομα, μετά από εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιων δόσεων, οι
φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν εντός των ορίων που ανευρίσκονται σε μη
ηλικιωμένα άτομα.
Παιδιατρικοί
7
Στα παιδιά, μετά από χορήγηση εφάπαξ ενδοφλεβίων δόσεων, η
φαρμακοκινητική είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων όταν οι κατάλληλες
παράμετροι (όγκος κατανομής, συνολική κάθαρση πλάσματος) προσαρμόζονται
ως προς το βάρος του σώματος.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και
γονοτοξικότητας. Οι μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο
κίνδυνο για τον άνθρωπο όταν χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες για τους
ανθρώπους δόσεις. Εντούτοις, όταν χορηγηθεί σε υψηλότερες δόσεις και για
παρατεταμένο διάστημα ο κίνδυνος καρκινογένεσης δεν μπορεί να
αποκλεισθεί.
Μια μελέτη σε κλωνοποιημένους ανθρώπινους καρδιακούς διαύλους ιόντων
έδειξε ότι η γρανισετρόνη έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει στην καρδιακή
επαναπόλωση μέσω του αποκλεισμού των διαύλων καλίου τύπου HERG. Έχει
δειχθεί ότι η γρανισετρόνη αποκλείει τόσο τους διαύλους νατρίου όσο και
στους καλίου, γεγονός που ενδεχομένως επηρεάζει τόσο την εκπόλωση όσο και
την επαναπόλωση μέσω της παράτασης των διαστημάτων PR, QRS, και QT. Τα
δεδομένα αυτά βοηθούν στην επεξήγηση του μοριακού μηχανισμού με τον οποίο
συμβαίνουν κάποιες αλλαγές στο ΗΚΓ (ιδιαίτερα η παράταση των QT και QRS)
που σχετίζονται με αυτή την ομάδα των ουσιών. Εντούτοις, δεν υπάρχουν
αλλαγές στην καρδιακή συχνότητα, στην αρτηριακή πίεση ή στην καταγραφή
του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Εάν επισυμβούν αλλαγές, αυτές είναι συνήθως
χωρίς κάποια κλινική σημασία.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Νάτριο χλωριούχο
Νατρίου υδροξείδιο (για προσαρμογή του pH)
Υδροχλωρικό οξύ (για προσαρμογή του pH)
Ύδωρ για ενέσιμα
6.2 Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν
δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την αραίωση.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το
φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.
παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
8
1 ml, διαυγείς φύσιγγες υάλου τύπου Ι· συσκευασίες: 1, 5 ή 10 φύσιγγες
1 ml, διαυγή φιαλίδια υάλου τύπου Ι, σφραγισμένα με πώμα εισχώρησης από
καουτσούκ και πράσινο πώμα· συσκευασίες: 1, 5 ή 10 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Αραιώνεται πριν τη χρήση. Για εφάπαξ χρήση μόνο. Οποιαδήποτε
αχρησιμοποίητη ποσότητα πρέπει να απορρίπτεται.
Οι αραιωθείσες ενέσεις και εγχύσεις πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την
ύπαρξη σωματιδίων πριν τη χορήγηση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο εάν
το διάλυμα είναι διαυγές και ελεύθερο σωματιδίων.
Προετοιμασία του διαλύματος έγχυσης
Παιδιά
Για την προετοιμασία της δόσης των 40 μg/kg, αναρροφάται ο κατάλληλος
όγκος και αραιώνεται στο υγρό έγχυσης μέχρι συνολικού όγκου 10 έως 30 ml.
Μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα διαλύματα:
διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% β/ο
διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,18% β/ο και διάλυμα γλυκόζης 4% β/ο
διάλυμα γλυκόζης 5% β/ο
ενέσιμο διάλυμα Hartmann’s
διάλυμα γαλακτικού νατρίου ή διάλυμα μαννιτόλης 10%.
Δεν πρέπει να χρησιμοποιηθούν οποιοιδήποτε άλλοι διαλύτες.
Ενήλικες
Για την προετοιμασία της δόσης του 1 mg, πρέπει να αναρροφηθεί από τη
φύσιγγα 1 ml και να αραιωθεί σε 5 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%
β/ο. Δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί οποιοσδήποτε άλλος διαλύτης.
Ενδοφλέβιες εγχύσεις γρανισετρόνης πρέπει να προετοιμάζονται τη στιγμή της
χορήγησης (βλ. παράγραφο 6.3).
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με
τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
TEVA Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
9
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
10
