SPC :
BREVIL PR.CAP 200MG/CAP BTx20
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
BREVIL
®
200 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 200 mg κλαριθρομυκίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό.
BREVIL
®
200 mg, καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό:
κίτρινο/κίτρινο, καψάκιο σκληρής ζελατίνης (μέγεθος 0)
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το BREVIL
®
ενδείκνυται για τη θεραπεία της παρακάτω λοίμωξης, όταν
προκαλείται από ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη βακτήρια και μόνο όταν ο
ασθενής είναι γνωστό ότι εμφανίζει υπερευαισθησία στην πενικιλλίνη ή εάν η
πενικιλλίνη αντενδείκνυται για άλλους λόγους.
Στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα
Προσοχή πρέπει να δίδεται στις επίσημες οδηγίες για την κατάλληλη χρήση των
αντιβακτηριακών παραγόντων
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του
ασθενούς και πρέπει να καθορίζεται σε κάθε περίπτωση από το θεράποντα
ιατρό
Είναι διαθέσιμα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης 200 mg.
Ενήλικες και έφηβοι
Σε ασθενείς 15 ετών και άνω, σύμφωνα με την ένδειξη, το θεραπευτικό σχήμα
θα είναι:
-Αμυγδαλίτιδα/φαρυγγίτιδα που προκαλείται από Streptococcus pyogenes
: Δύο
καψάκια των 200 mg άπαξ ημερησίως. Για τη θεραπεία λοιμώξεων από
Streptococcus pyogenes
(που προκαλούνται από β-αιμολυτικό στρεπτόκoκκο
ομάδας Α) η συνήθης διάρκεια θεραπείας είναι μεταξύ 5 και 10 ημερών. Πρέπει
να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες γραμμές για την κατάλληλη
χρήση των αντιβακτηριακών φαρμάκων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το BREVIL
®
καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν συνιστάται για χρήση
σε παιδιά ηλικίας κάτω των 15 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την
ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές της
κλαριθρομυκίνης είναι πιο κατάλληλες για αυτούς τους ασθενείς.
1
Κλινικές δοκιμές έχουν διεξαχθεί με τη χρήση παιδιατρικού εναιωρήματος
κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Συνεπώς, τα παιδιά
ηλικίας κάτω των 12 ετών πρέπει να χρησιμοποιούν παιδιατρικό εναιώρημα
κλαριθρομυκίνης (κοκκία για πόσιμο εναιώρημα). Δεν υπάρχουν επαρκή
δεδομένα ώστε να συστηθεί ένα δοσολογικό σχήμα για χρήση σκευάσματος
κλαριθρομυκίνης IV σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Ηλικιωμένοι:
Όπως για τους ενήλικες
Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία:
Δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το BREVIL
®
δε συνιστάται ως πρώτη επιλογή σε
ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30ml/min) ή
σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και συνυπάρχουσα ηπατική
δυσλειτουργία, λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό. Η δοσολογία της
κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ σε αυτούς τους ασθενείς. Η
θεραπεία δεν πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 14 ημερών.
Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία:
Κλινικές δοκιμές με ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία έδειξαν ότι δεν
απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία, εφόσον η νεφρική τους λειτουργία είναι φυσιολογική (βλέπε
επίσης παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης:
Από του στόματος χρήση
Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να καταπίνονται με επαρκή
ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό) μαζί με τα γεύματα.
Εάν ο ασθενής έχει δυσκολία στην κατάποση, τα καψάκια BREVIL
®
μπορεί να
ανοιχτούν προσεκτικά και τα κοκκία να τοποθετηθούν σε ένα κουτάλι. Το
κουτάλι με τα κοκκία πρέπει να τοποθετηθεί στο στόμα, τα κοκκία να
καταποθούν, και στη συνέχεια ο ασθενής πρέπει να πιει ένα ποτήρι νερό ώστε
να ξεπλύνει το στόμα του, προκειμένου όλα τα κοκκία να καταποθούν. Τα
κοκκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.
4.3. Αντενδείξεις
Το BREVIL
®
καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης αντενδείκνυται σε
ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην κλαριθρομυκίνη, σε άλλα
μακρολίδια, αντιβιοτικά της ομάδας των αζαλιδών ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και εργοταμίνης ή
διϋδροεργοταμίνης αντενδείκνυται, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε
τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα.
Ασθενείς που χρησιμοποιούν φάρμακα που περιέχουν σιζαπρίδη, πιμοζίδη,
αστεμιζόλη ή τερφεναδίνη. Η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης έχει
αναφερθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της σιζαπρίδης, της πιμοζίδης
και της τερφεναδίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την
παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες που
περιλαμβάνουν κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με
ταυτόχρονη χρήση αστεμιζόλης και άλλων μακρολιδίων (βλέπε παράγραφο
4.5).
2
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό
παράτασης του διαστήματος QT (συγγενής ή τεκμηριωμένη επίκτητη
παράταση του διαστήματος QT) ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας,
συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (βλέπε
παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η ταυτόχρονη χορήγηση με τικαγρελόρη ή ρανολαζίνη αντενδείκνυται.
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με
αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες) που μεταβολίζονται
εκτενώς μέσω του CYP3A4 (λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη), λόγω του
αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5)
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία
(κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QT).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που πάσχουν
από σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία.
Όπως με τους άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η κλαριθρομυκίνη
δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς που παίρνουν κολχικίνη.
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ο γιατρός δεν πρέπει να συνταγογραφεί κλαριθρομυκίνη σε έγκυες γυναίκες
χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων, ειδικά κατά τη
διάρκεια των πρώτων τριών μηνών της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.6).
Συστήνεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, ανάλογα με το βαθμό της δυσλειτουργίας (βλέπε παράγραφο
4.2).
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα
νεφρικής δυσλειτουργίας.
Η κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω του ήπατος.
Ως εκ τούτου, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του αντιβιοτικού σε
ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Προσοχή επίσης πρέπει να
δίνεται όταν χορηγείται κλαριθρομυκίνη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρου ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε
παράγραφο 4.8). Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να είχαν προϋπάρχουσα
ηπατοπάθεια ή μπορεί να έπαιρναν άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν τη θεραπεία και να
επικοινωνήσουν με το γιατρό τους εάν αναπτύσσονται σημεία και συμπτώματα
ηπατοπάθειας, όπως ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ή
κοιλιακή ευαισθησία.
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους
αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδών, και
μπορεί να ποικίλλει όσον αφορά τη σοβαρότητα από ήπια έως απειλητική για τη
ζωή. Διάρροια σχετιζόμενη με το Clostridium
difficile (CDAD) έχει αναφερθεί με τη
χρήση σχεδόν όλων των αντιβακτηριακών παραγόντων συμπεριλαμβανομένης
της κλαριθρομυκίνης, και μπορεί να ποικίλλει σε σοβαρότητα από ήπια
διάρροια έως θανατηφόρα κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιβακτηριακούς
παράγοντες μεταβάλλει τη φυσιολογική εντερική χλωρίδα, γεγονός που μπορεί
να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη του C
.
difficile. Η CDAD πρέπει να λαμβάνεται
υπόψη σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια μετά από χρήση
αντιβιοτικού. Το προσεκτικό ιατρικό ιστορικό είναι απαραίτητο αφού η CDAD
έχει αναφερθεί ακόμη και μετά από χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών από
3
τη χορήγηση αντιβακτηριακών παραγόντων. Ως εκ τούτου, η διακοπή της
θεραπείας με κλαριθρομυκίνη πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ανεξάρτητα από την
ένδειξη. Πρέπει να εκτελείται μικροβιακή εξέταση και να αρχίζει κατάλληλη
θεραπεία. Φάρμακα τα οποία αναστέλλουν τον περισταλτισμό πρέπει να
αποφεύγονται.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος για τοξικότητα
της κολχικίνης με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και κολχικίνης, ειδικά
σε ηλικιωμένους, ορισμένες από τις οποίες εμφανίσθηκαν σε ασθενείς με
νεφρική ανεπάρκεια. Θάνατοι έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς (βλέπε
παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και κολχικίνης
αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης
και τριαζολοβενζοδιαζεπινών, όπως είναι η τριαζολάμη και η μιδαζολάμη
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με
άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες. Παρακολούθηση της
αιθουσαίας και της ακουστικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται κατά
τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.
Άλλα μακρολίδια είναι γνωστό ότι προκαλούν παρόξυνση της μυασθένειας
gravis. Η κλαριθρομυκίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει επιδείνωση ή
παρόξυνση της κατάστασης αυτής, και επομένως πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε ασθενείς με μυασθένεια gravis.
Η παρατεταμένη καρδιακή επαναπόλωση και το διάστημα QT, που επιφέρουν
κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής αρρυθμίας και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην
ριπιδίου, έχουν παρατηρηθεί σε θεραπεία με μακρολίδες συμπεριλαμβανομένης
της κλαριθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, δεδομένου ότι οι
ακόλουθες καταστάσεις μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο για
κοιλιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην
ριπιδίου), η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους
ακόλουθους ασθενείς:
- Ασθενείς με στεφανιαία νόσο, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές
αγωγιμότητας ή κλινικά συναφή βραδυκαρδία.
- Ασθενείς με διαταραχές των ηλεκτρολυτών όπως υπομαγνησιαιμία. Η
κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία
(βλέπε παράγραφο 4.3).
- Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT (βλέπε παράγραφο 4.5).
- Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με αστεμιζόλη, σισαπρίδη,
πιμοζίδη και τερφεναδίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
- Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενή ή
τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT ή με ιστορικό
κοιλιακής αρρυθμίας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πνευμονία: Ενόψει της εμφάνισης αντοχής του
Streptococcus pneumoniae
στις
μακρολίδες, είναι απαραίτητο να εκτελούνται δοκιμασίες ευαισθησίας όταν
συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη για πνευμονία της κοινότητας. Σε
νοσοκομειακή πνευμονία, η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό με πρόσθετα κατάλληλα αντιβιοτικά.
Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων ήπιας έως μέτριας
σοβαρότητας: Αυτές οι λοιμώξεις προκαλούνται πιο συχνά από
Staphylococcus
4
aureus
και
Streptococcus pyogenes
, τα οποία μπορεί να είναι ανθεκτικά στις
μακρολίδες. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εκτελούνται δοκιμασίες
ευαισθησίας. Σε περιπτώσεις κατά τις οποίες δε μπορούν να χρησιμοποιηθούν
αντιβιοτικά τύπου β-λακτάμης (π.χ. σε αλλεργία), άλλα αντιβιοτικά, όπως η
κλινδαμυκίνη μπορεί να είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής. Επί του παρόντος,
οι μακρολίδες θεωρείται ότι παίζουν κάποιον ρόλο σε ορισμένες λοιμώξεις του
δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως είναι αυτές που προκαλούνται από
Corynebacterium minutissimum
, κοινή ακμή και ερυσίπελας και σε
καταστάσεις όπου δε μπορεί να χρησιμοποιηθεί αγωγή με πενικιλλίνη.
Στην περίπτωση σοβαρών οξέων αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως
αναφυλαξία, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, η
θεραπεία με κλαριθρομυκίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίζει
επειγόντως κατάλληλη αγωγή.
Προσοχή πρέπει να δίδεται, στην περίπτωση που η κλαριθρομυκίνη ενδείκνυται
σε ασθενείς οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν θεραπεία με κάποιον επαγωγέα
του CYP3A4, καθώς είναι πιθανό οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης να μην
επιτυγχάνουν θεραπευτικά επίπεδα (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η κλαριθρομυκίνη είναι αναστολέας του CYP3A4, και η ταυτόχρονη χρήση της
με φάρμακα που μεταβολίζονται πρωταρχικώς μέσω αυτού του ενζύμου πρέπει
να λαμβάνεται υπόψη μόνο όταν είναι σαφώς απαραίτητη (βλέπε παράγραφο
4.5).
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες): Η ταυτόχρονη χρήση
κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε
παράγραφο 4.3). Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται
κλαριθρομυκίνη με άλλες στατίνες. Έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση σε ασθενείς
που λάμβαναν κλαριθρομυκίνη και στατίνες. Οι ασθενείς πρέπει να
παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας. Σε καταστάσεις
κατά τις οποίες η ταυτόχρονη χρήση κλαρυθρομυκίνης με στατίνες δε μπορεί να
αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση
της στατίνης. Η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από τον μεταβολισμό
του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη) μπορεί να λαμβάνεται υπόψη (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/Ινσουλίνη: Η ταυτόχρονη χρήση
κλαριθρομυκίνης και από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (όπως οι
σουλφονυλουρίες) και/ή ινσουλίνης μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική
υπογλυκαιμία. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Από του στόματος αντιπηκτικά: Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και
σημαντικών αυξήσεων του λόγου International Normalized Ratio (INR) και του
χρόνου προθρομβίνης όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη
(βλέπε παράγραφο 4.5). Το INR και οι χρόνοι προθρομβίνης πρέπει να
ελέγχονται τακτικά ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη
και από του στόματος αντιπηκτικά.
Η κλαριθρομυκίνη μπορεί να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την
αποτελεσματικότητα αρκετών φαρμάκων, και το αντίστροφο. Η κλαριθρομυκίνη
δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα άλλα φάρμακα (βλέπε
παράγραφο 4.3). Η παράγραφος 4.5 περιγράφει επίσης άλλες πιθανές
αλληλεπιδράσεις φαρμάκου, οι οποίες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά το
σχεδιασμό της θεραπείας.
5
Μπορεί να επιλεγεί η χρήση οποιασδήποτε αντιμικροβιακής θεραπείας, όπως
είναι η κλαριθρομυκίνη για τη θεραπεία της λοίμωξης από
H. Pylori
σε
οργανισμούς που είναι ανθεκτικοί στο φάρμακο.
Η μακροχρόνια χρήση μπορεί, όπως συμβαίνει με τα άλλα αντιβιοτικά, να έχει
ως αποτέλεσμα τον αποικισμό με αυξημένο αριθμό μη ευαίσθητων βακτηρίων
και μυκήτων. Αν συμβούν επιλοιμώξεις, πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη
θεραπεία.
Προσοχή επίσης χρειάζεται ως προς την πιθανότητα διασταυρούμενης αντοχής
μεταξύ της κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδίων, καθώς και μεταξύ
λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω
της πιθανότητας για σοβαρές αλληλεπιδράσεις των δράσεων
φαρμάκων.
Σιζαπρίδη, πιμοζίδη, αστεμιζόλη και τερφεναδίνη
Αυξημένα επίπεδα σιζαπρίδης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν
ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και σιζαπρίδη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε
παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανομένων
κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής και κοιλιακής ταχυκαρδίας
δίκην ριπιδίου. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που
λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και πιμοζίδη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Προσοχή πρέπει να δίδεται, σε περίπτωση που η κλαριθρομυκίνη χορηγηθεί σε
ασθενείς που χρησιμοποιούν άλλη φαρμακευτική αγωγή με δυνατότητα να
παρατείνει το διάστημα QT (βλέπε παράγραφο 4.4).
Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της
τερφεναδίνης και της σιζαπρίδης, με συνέπεια αυξημένα επίπεδα της
τερφεναδίνης και της σιζαπρίδης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα
παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες που περιλαμβάνουν
κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου
(βλέπε παράγραφο 4.3). Σε μία μελέτη σε 14 υγιείς εθελοντές, η
ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και τερφεναδίνης οδήγησε σε μία
αύξηση κατά 2 με 3 φορές του επιπέδου του όξινου μεταβολίτη της
τερφεναδίνης στον ορό και σε επιμήκυνση του διαστήματος QT που δεν
οδήγησαν σε καμία κλινικά ανιχνεύσιμη επίδραση. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν
αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με πιμοζίδη, όταν προστέθηκε
κλαριθρομυκίνη και με ταυτόχρονη χορήγηση αστεμιζόλης και άλλων
μακρολιδίων.
Η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με τερφεναδίνη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη ή
αστεμιζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αγγειοσυσπαστικά αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (π.χ.
διϋδροεργοταμίνη, εργοταμίνη)
Αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος δείχνουν ότι η συγχορήγηση
κλαριθρομυκίνης με εργοταμίνη ή διϋδροεργοταμίνη έχει συσχετισθεί με οξεία
τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα που χαρακτηρίζεται από αγγειόσπασμο και
ισχαιμία των άκρων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού
νευρικού συστήματος. Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και αυτών των
6
φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA
Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη
αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) καθώς αυτές οι στατίνες μεταβολίζονται
εκτενώς από το CYP3A4 και η ταυτόχρονη θεραπεία με κλαριθρομυκίνη αυξάνει
τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο
μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Αναφορές
ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη
ταυτόχρονα με αυτές τις στατίνες. Εάν η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη δεν είναι
δυνατόν να αποφευχθεί, η θεραπεία με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη πρέπει να
διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Η κλαριθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει παρόμοια αλληλεπίδραση με την
ατορβαστατίνη και μικρότερη αλληλεπίδραση με τη σεριβαστατίνη.
Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Σε
περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν
είναι δυνατόν να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη
εγκεκριμένη δόση για στατίνες. Η χρήση μίας στατίνης που δεν εξαρτάται από
τον μεταβολισμό του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη) πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα
μυοπάθειας.
Επίδραση άλλων φαρμάκων στα καψάκια κλαριθρομυκίνης
Η κλαριθρομυκίνη μεταβολίζεται μέσω του ενζύμου CYP3A4. Επομένως, ισχυροί
αναστολείς αυτού του ενζύμου μπορεί να αναστείλουν το μεταβολισμό της
κλαριθρομυκίνης, που έχει σαν αποτέλεσμα αύξηση των επιπέδων της
κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα.
Από την άλλη πλευρά, οι επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4 μπορεί να μειώσουν τα
επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα.
Επαγωγείς του ενζύμου
CYP
3
A
4
Φάρμακα που είναι επαγωγείς του ενζύμου CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη,
φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St John’s wort) πιθανά επάγουν
το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε
υποθεραπευτικά επίπεδα της κλαριθρομυκίνης τα οποία συνεπάγονται μειωμένη
αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, μπορεί να είναι απαραίτητο να
παρακολουθούνται τα επίπεδα του επαγωγέα του CYP3Α στο πλάσμα, τα οποία
πιθανά να αυξηθούν ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A από την
κλαριθρομυκίνη (βλέπε επίσης τις σχετικές πληροφορίες προϊόντος για τον
αναστολέα του CYP3A που χορηγείται). Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης
και κλαριθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση των επιπέδων της
ριφαμπουτίνης στον ορό και μείωση των επιπέδων της κλαριθρομυκίνης στον
ορό μαζί με αυξημένο κίνδυνο ραγοειδίτιδας.
Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστό ή υπάρχει η υποψία ότι επηρεάζουν τις
συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στην κυκλοφορία. Μπορεί να απαιτείται
προσαρμογή της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης ή εξέταση του ενδεχόμενου
εναλλακτικών θεραπειών.
Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη
Ισχυροί επαγωγείς του μεταβολικού συστήματος του κυτοχρώματος P450 όπως
είναι η εφαβιρένζη, η νεβιραπίνη, η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη και η
ριφαπεντίνη μπορούν να επιταχύνουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης και
να ελαττώσουν με αυτόν τον τρόπο τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο
7
πλάσμα, αυξάνοντας παράλληλα τα επίπεδα της 14-OH-κλαριθρομυκίνης, ενός
μεταβολίτη που είναι μικροβιολογικά δραστικός επίσης. Όταν η κλαριθρομυκίνη
και ο επαγωγέας του CYP3A4 εφαβιρένζη χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα, η AUC
της κλαριθρομυκίνης ελαττώθηκε κατά 39% ενώ η AUC του ενεργού 14-OH-
μεταβολίτη αυξήθηκε κατά 34%.
Εφόσον οι μικροβιολογικές δράσεις της κλαριθρομυκίνης και της 14-OH-
κλαριθρομυκίνης είναι διαφορετικές για τα διαφορετικά βακτήρια, η
προτιθέμενη θεραπευτική δράση μπορεί να επηρεαστεί κατά τη διάρκεια της
ταυτόχρονης χορήγησης κλαριθρομυκίνης και ενζυμικών επαγωγέων.
Σε αυτές τις περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητη η αύξηση της δοσολογίας
της κλαριθρομυκίνης και πρέπει να παρακολουθείται στενά η
αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά της.
Ετραβιρίνη
Η έκθεση στην κλαριθρομυκίνη μειώθηκε με την ετραβιρίνη. Ωστόσο, οι
συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη 14-OH-κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν.
Λόγω του ότι η 14-OH-κλαριθρομυκίνη έχει μειωμένη δραστικότητα στο
σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδια της ομάδας Mycobacterium avium (MAC), η
συνολική δραστικότητα έναντι αυτού του παθογόνου μπορεί να μεταβληθεί. Ως
εκ τούτου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές της κλαριθρομυκίνης
λύσεις για τη θεραπεία από MAC.
Φλουκοναζόλη
Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης 200 mg ημερησίως και
κλαριθρομυκίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως σε 21 υγιείς εθελοντές οδήγησε
σε αυξήσεις στη μέση ελάχιστη συγκέντρωση κλαριθρομυκίνης σε
σταθεροποιημένη κατάσταση (C
min
) και στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη
(AUC) κατά 33% και 18% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του δραστικού
μεταβολίτη 14-OH-κλαριθρομυκίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν
επηρεάστηκαν σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης. Δεν
είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης κλαριθρομυκίνης.
Αναστολείς του ενζύμου
CYP
3
A
4
Ριτοναβίρη
Μία φαρμακοκινητική μελέτη κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ριτοναβίρης
200 mg κάθε οκτώ ώρες και κλαριθρομυκίνης 500 mg κάθε 12 ώρες είχε ως
αποτέλεσμα μία σημαντική αναστολή του μεταβολισμού της κλαριθρομυκίνης.
Η C
max
της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκε κατά 31%, η C
min
αυξήθηκε κατά 182%
και η AUC αυξήθηκε κατά 77% κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με ριτοναβίρη. Ο
σχηματισμός του 14-υδρόξυ μεταβολίτη σχεδόν εξ ολοκλήρου ανεστάλη. Λόγω
του μεγάλου θεραπευτικού παραθύρου της κλαριθρομυκίνης, ελάττωση της
δόσης πιθανόν να μην απαιτείται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία, αλλά η ημερήσια δόση της κλαριθρομυκίνης δεν πρέπει να
υπερβαίνει τα 660 mg. Ωστόσο, η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης πρέπει να
ελαττώνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Εάν η κάθαρση της
κρεατινίνης είναι μεταξύ 30 έως 60 ml/min, η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης
πρέπει να ελαττώνεται κατά 50%, και εάν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι <
30 ml/min, η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 75%
(η υψηλότερη ημερήσια δόση πρέπει να είναι 200 mg). Δόσεις κλαριθρομυκίνης
μεγαλύτερες από 1 g την ημέρα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με ριτοναβίρη.
Παρόμοιες προσαρμογές της δόσης πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο σε
ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, όταν η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται
ως ενισχυτής της φαρμακοκινητικής με άλλους αναστολής HIV πρωτεάσης,
συμπεριλαμβανομένων της αταζαναβίρης και της σακουϊναβίρης (βλέπε
8
παράγραφο παρακάτω, Αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων).
Αντιόξινα
Αν και τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης και της ομεπραζόλης στο πλάσμα
πιθανά να αυξηθούν ύστερα από ταυτόχρονη χορήγηση, προσαρμογή της δόσης
δεν απαιτείται. Αυξημένες συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα πιθανά
να παρουσιαστούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα με αντιόξινα ή ρανιτιδίνη.
Προσαρμογή της δόσης δεν απαιτείται.
Επίδραση των καψακίων κλαριθρομυκίνης σε άλλα φάρμακα
Αλληλεπιδράσεις που βασίζονται στο CYP3A
Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης, που είναι γνωστό ότι αναστέλλει το
CYP3A και την πρωτεΐνη μεταφοράς P-γλυκοπρωτεΐνη, και ενός φαρμάκου που
μεταβολίζεται πρωταρχικά από το CYP3A μπορεί να συνδέεται με αυξήσεις στις
συγκεντρώσεις του φαρμάκου που θα μπορούσαν να αυξήσουν ή να επιμηκύνουν
τόσο τη θεραπευτική επίδραση όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του
συγχορηγούμενου φαρμάκου. Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε ασθενείς που βρίσκονται υπό αγωγή με άλλα φάρμακα που είναι
γνωστά ως υποστρώματα του ενζύμου CYP3A, ιδιαίτερα εάν το υπόστρωμα του
CYP3A έχει περιορισμένο όριο ασφαλείας (π.χ. καρβαμαζεπίνη) και/ή το
υπόστρωμα μεταβολίζεται εκτενώς από αυτό το ένζυμο.
Προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, και όταν είναι
δυνατόν, οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων στον ορό που μεταβολίζονται
πρωταρχικά από το CYP3A πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε ασθενείς που
λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη. Εναλλακτικά, η αγωγή με αυτά τα
φάρμακα πρέπει να διακόπτεται για όλη τη διάρκεια της θεραπείας με
κλαριθρομυκίνη.
Τα παρακάτω φάρμακα ή κατηγορίες φαρμάκων είναι γνωστό ή πιθανολογείται
ότι μεταβολίζονται από το ίδιο ισοένζυμο CYP3A: αλπραζολάμη, αστεμιζόλη,
καρβαμαζεπίνη, σιλοσταζόλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, δισοπυραμίδη,
αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, λοβαστατίνη, μεθυλπρεδνιζολόνη,
μιδαζολάμη, ομεπραζόλη, από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη, βλέπε
παράγραφο 4.4), άτυπα αντιψυχωσικά (π.χ. κουετιαπίνη), πιμοζίδη, κινιδίνη,
ριφαμπουτίνη, σιλδεναφίλη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους,
τερφεναδίνη, τριαζολάμη και βινβλαστίνη. Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με
παρόμοιους μηχανισμούς μέσω άλλων ισοενζύμων μέσα στο σύστημα του
κυτοχρώματος P450 περιλαμβάνουν τη φαινυτοΐνη, τη θεοφυλλίνη και το
βαλπροϊκό.
Αντιαρρυθμικά
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία περιστατικών κοιλιακής
ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου τα οποία συνέβησαν με ταυτόχρονη χορήγηση
κλαριθρομυκίνης και κινιδίνης ή δισοπυραμίδης. Τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα
πρέπει να παρακολουθούνται για παράταση του διαστήματος QT κατά τη
διάρκεια συγχορήγησης κλαριθρομυκίνης με αυτά τα φάρμακα. Τα επίπεδα της
κινιδίνης και της δισοπυραμίδης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία περιστατικών υπογλυκαιμίας
κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης. Ως εκ
τούτου τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη
διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης.
Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/ Ινσουλίνη
9
Με συγκεκριμένα υπογλυκαιμικά φάρμακα όπως η νατεγλινίδη και η
ρεπαγλινίδη, η αναστολή του ενζύμου CYP3A από την κλαριθρομυκίνη μπορεί
να συμμετέχει και να προκαλεί υπογλυκαιμία όταν οι ουσίες αυτές χορηγούνται
ταυτόχρονα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης.
Ομεπραζόλη
Η κλαριθρομυκίνη (500 mg κάθε 8 ώρες) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με
ομεπραζόλη (40 mg ημερησίως) σε υγιή ενήλικα άτομα. Οι συγκεντρώσεις της
ομεπραζόλης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν (οι C
max
,
AUC
0-24
και t
1/2
αυξήθηκαν κατά 30%, 89% και 34% αντίστοιχα) από την
ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η μέση 24-ωρη τιμή του pH του
στομάχου ήταν 5,2, όταν η ομεπραζόλη χορηγήθηκε μόνη της, και 5,7, όταν η
ομεπραζόλη συγχορηγήθηκε με κλαριθρομυκίνη.
Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη και βαρδεναφίλη
Καθένας από αυτούς τους αναστολείς φωσφοδιεστεράσης που μεταβολίζεται,
τουλάχιστον μερικώς, από το CYP3A και το CYP3A μπορεί να αναστέλλεται από
την ταυτόχρονα χορηγούμενη κλαριθρομυκίνη. Η συγχορήγηση κλαριθρομυκίνης
με σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη ή βαρδεναφίλη πιθανόν να έχει ως αποτέλεσμα
αυξημένη έκθεση στον αναστολέα φωσφοδιεστεράσης. Πρέπει να λαμβάνεται
υπόψη μείωση της δοσολογίας σιλδεναφίλης, ταδαλαφίλης και βαρδεναφίλης
όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με κλαριθρομυκίνη.
Θεοφυλλίνη, καρβαμαζεπίνη
Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι υπήρξε μέτρια, αλλά
στατιστικώς σημαντική (p≤0,05) αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και
καρβαμαζεπίνης στην κυκλοφορία κατά τη σύγχρονη χορήγηση αμφότερων των
φαρμάκων με την κλαριθρομυκίνη. Ενδέχεται να χρειαστεί να εξεταστεί ως
ενδεχόμενο η μείωση της δόσης.
Τολτεροδίνη
Η κύρια οδός μεταβολισμού για την τολτεροδίνη είναι μέσω της 2D6 ισομορφής
του κυτοχρώματος P450 (CYP2D6). Ωστόσο, σε ένα υποσύνολο του πληθυσμού
με έλλειψη του CYP2D6, η ταυτοποιημένη οδός του μεταβολισμού είναι μέσω
του CYP3A. Σε αυτό το υποσύνολο του πληθυσμού, η αναστολή του CYP3A έχει
ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις τολτεροδίνης στον ορό.
Η μείωση της δοσολογίας τολτεροδίνης ενδέχεται να είναι απαραίτητη
παρουσία αναστολέων του CYP3A, όπως η κλαριθρομυκίνη στον πληθυσμό με
χαμηλό μεταβολισμό μέσω του CYP2D6.
Τριαζολοβενζοδιαζεπίνες (π.χ. αλπραζολάμη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη)
Όταν η μιδαζολάμη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο
φορές την ημέρα), η AUC της μιδαζολάμης αυξήθηκε κατά 2,7 φορές ύστερα από
ενδοφλέβια χορήγηση και κατά 7 φορές ύστερα από του στόματος χορήγηση
μιδαζολάμης. Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος μιδαζολάμης και
κλαριθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται. Εάν χορηγηθεί ενδοφλεβίως
μιδαζολάμη ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη, ο ασθενής πρέπει να
παρακολουθείται στενά με σκοπό τη ρύθμιση της δόσης. Οι ίδιες προφυλάξεις
πρέπει να ακολουθούνται και με άλλες βενζοδιαζεπίνες οι οποίες
μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων της τριαζολάμης και
της αλπραζολάμης. Για τις βενζοδιαζεπίνες που δεν εξαρτώνται από το CYP3A
για την αποβολή τους (τεμαζεπάμη, νιτραζεπάμη, λοραζεπάμη), δεν είναι πιθανή
μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την κλαριθρομυκίνη.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία φαρμακευτικών
αλληλεπιδράσεων και επιδράσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ.
10
υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης.
Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για αυξημένες φαρμακολογικές
επιδράσεις στο ΚΝΣ.
Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους και σιρόλιμους
Η ταυτόχρονη χρήση από του στόματος κλαριθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα
αύξηση πάνω από 2 φορές των επιπέδων της C
min
τόσο της κυκλοσπορίνης όσο
και του τακρόλιμους. Παρόμοιες επιδράσεις μπορούν να αναμένονται και για
τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμους στο πλάσμα και για το λόγο αυτό, οι
συγκεντρώσεις στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και οι δόσεις
κυκλοσπορίνης, τακρόλιμους και σιρόλιμους να προσαρμόζονται κατάλληλα.
Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Αμινογλυκοσίδες
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της
κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες.
Βλέπε παράγραφο 4.4.
Κολχικίνη
Η κολχικίνη είναι υπόστρωμα τόσο για το CYP3A όσο και για το μεταφορέα
εκροής, P-γλυκοπρωτεΐνη (PgP). Η κλαριθρομυκίνη και άλλα μακρολίδια είναι
γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A και την PgP. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η
κολχικίνη χορηγούνται μαζί, η αναστολή της PgP και/ή του CYP3A από την
κλαριθρομυκίνη πιθανά να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην κολχικίνη. Οι
ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα τοξικότητας
από την κολχικίνη (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Διγοξίνη και άλλες δραστικές ουσίες που μεταφέρονται από την P-
γλυκοπρωτεΐνη (Pgp):
Η διγοξίνη θεωρείται ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα εκροής P-
γλυκοπρωτεΐνη (PgP). Η κλαριθρομυκίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της
πρωτεΐνης μεταφοράς από την P-γλυκοπρωτεΐνη (PgP). Όταν η κλαριθρομυκίνη
και η διγοξίνη χορηγούνται μαζί, η αναστολή της Pgp από την κλαριθρομυκίνη
μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη έκθεση στη διγοξίνη. Αυξημένες
συγκεντρώσεις διγοξίνης στον ορό σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη
και διγοξίνη ταυτόχρονα έχουν επίσης αναφερθεί κατά την παρακολούθηση
μετά την κυκλοφορία. Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημεία σύμφωνα
με την τοξικότητα της διγοξίνης, συμπεριλαμβανομένων δυνητικά θανατηφόρων
αρρυθμιών. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά, ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα
διγοξίνη και κλαριθρομυκίνη.
Βαρφαρίνη
Η κλαριθρομυκίνη πιθανά να ενισχύσει τις επιδράσεις της βαρφαρίνης.
Επομένως, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται τακτικά και η
δοσολογία της βαρφαρίνης να προσαρμόζεται κατάλληλα.
Ζιδοβουδίνη
Η ταυτόχρονη χρήση από του στόματος κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης σε
ενήλικες ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV πιθανώς έχει ως αποτέλεσμα
μείωση των επιπέδων της ζιδοβουδίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση.
Επειδή η κλαριθρομυκίνη φαίνεται να παρεμβαίνει στην απορρόφηση της
ζιδοβουδίνης, όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα από στόματος, η
αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό με την εναλλαγή
των δόσεων κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης, αφήνοντας να μεσολαβήσει ένα
11
διάστημα 4 ωρών μεταξύ κάθε φαρμακευτικής αγωγής. Η αλληλεπίδραση αυτή
δε φαίνεται να εκδηλώνεται σε παιδιατρικούς ασθενείς προσβεβλημένους από
HIV που παίρνουν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης μαζί με ζιδοβουδίνη ή
διδεοξυινοσίνη. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν είναι πιθανή, όταν η
κλαριθρομυκίνη χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης.
Φαινυτοΐνη και Βαλπροϊκό
Έχουν υπάρξει αυθόρμητες ή δημοσιευμένες αναφορές αλληλεπιδράσεων των
αναστολέων του CYP3A, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, με
φάρμακα, τα οποία δεν πιστεύεται ότι μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ.
φαινυτοΐνη και βαλπροϊκό). Συνιστώνται οι προσδιορισμοί του επιπέδου στον
ορό για τα φάρμακα αυτά, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με την
κλαριθρομυκίνη. Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα στον ορό.
Ριφαμπουτίνη
Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης και κλαριθρομυκίνης αύξησε τα επίπεδα
της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα κλαριθρομυκίνης μειώθηκαν
αντίστοιχα. Η ριφαμπουτίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ραγοειδίτιδας.
Φλουκοναζόλη
Η κλαριθρομυκίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο
πλάσμα.
Αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Αταζαναβίρη
Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η αταζαναβίρη είναι υποστρώματα και
αναστολείς του CYP3A και υπάρχουν ενδείξεις αμφίδρομης αλληλεπίδρασης
των φαρμάκων. Η συγχορήγηση κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές
ημερησίως) με αταζαναβίρη (400 mg μία φορά ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα
2-πλάσια αύξηση της έκθεσης στην κλαριθρομυκίνη και μείωση κατά 70% της
έκθεσης σε 14-OH-κλαριθρομυκίνη, με αύξηση κατά 28% της AUC της
αταζαναβίρης. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού παραθύρου για την
κλαριθρομυκίνη, η μείωση της δοσολογίας δεν πρέπει να είναι απαραίτητη σε
ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Για ασθενείς με μέτρια νεφρική
λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 mL/min), η δόση της
κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Για ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης < 30 mL/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειωθεί κατά
75%, χρησιμοποιώντας μία κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή
κλαριθρομυκίνης. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1000 mg ανά
ημέρα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς της πρωτεάσης.
Αναστολείς των διαύλων ασβεστίου
Συνιστάται προσοχή σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και
αναστολέων των διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ.
βεραπαμίλη, αλμοδιπίνη, διλτιαζέμη) εξαιτίας του κινδύνου υπότασης. Οι
συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης καθώς επίσης και των αναστολέων των
διαύλων ασβεστίου στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της αλληλεπίδρασης.
Υπόταση, βραδυαρρυθμίες και γαλακτική οξέωση έχουν παρατηρηθεί σε
ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και βεραπαμίλη.
Ιτρακοναζόλη
Τόσο η κλαριθρομυκίνη όσο και η ιτρακοναζόλη είναι υποστρώματα και
αναστολείς του CYP3A, οδηγώντας σε αμφίδρομη αλληλεπίδραση των
φαρμάκων. Η κλαριθρομυκίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ιτρακοναζόλης
στο πλάσμα, ενώ η ιτρακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της
12
κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Οι ασθενείς που παίρνουν ιτρακοναζόλη και
κλαριθρομυκίνη ταυτόχρονα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και
συμπτώματα αυξημένης ή παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης.
Σακουιναβίρη
Τόσο η κλαριθρομυκίνη όσο και η σακουιναβίρη είναι υποστρώματα και
αναστολείς του CYP3A, και υπάρχουν ενδείξεις αμφίδρομης αλληλεπίδρασης
των φαρμάκων. Ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την
ημέρα) και σακουιναβίρης (μαλακά καψάκια ζελατίνης, 1200 mg τρεις φορές
την ημέρα) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τιμές AUC και C
max
της
σακουϊναβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι οποίες ήταν υψηλότερες
κατά 177% και 187% από αυτές που παρατηρούνται με μονοθεραπεία
σακουϊναβίρης. Οι τιμές AUC και C
max
της κλαριθρομυκίνης ήταν υψηλότερες
κατά 40% περίπου από αυτές που παρατηρούνται με μονοθεραπεία
κλαριθρομυκίνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, όταν τα δύο φάρμακα
συγχορηγούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα σε
δόσεις/φαρμακοτεχνικές μορφές που έχουν μελετηθεί. Οι παρατηρήσεις από τις
μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων χρησιμοποιώντας τη φαρμακοτεχνική
μορφή των μαλακών καψακίων ζελατίνης μπορεί να μην είναι
αντιπροσωπευτικές των επιδράσεων που παρατηρούνται χρησιμοποιώντας
σακουϊναβίρη σε σκληρά καψάκια ζελατίνης. Οι παρατηρήσεις από μελέτες
αλληλεπιδράσεων φαρμάκων που διεξήχθησαν με μονοθεραπεία σακουϊναβίρης
μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των επιδράσεων που παρατηρούνται με
τη θεραπεία με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη. Όταν η σακουϊναβίρη συγχορηγείται
με ριτοναβίρη, οι πιθανές επιδράσεις της ριτοναβίρης επί της κλαριθρομυκίνης
πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η ασφάλεια της χρήσης κλαριθρομυκίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
δεν έχει τεκμηριωθεί.
Στοιχεία σχετικά με τη χρήση της κλαριθρομυκίνης κατά τη διάρκεια του
πρώτου τριμήνου σε πάνω από 200 κυήσεις δε δείχνουν σαφείς αποδείξεις
τερατογόνου δράσης, ή ανεπιθύμητες ενέργειες για την υγεία του νεογνού.
Δεδομένα από περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν κατά το
πρώτο τρίμηνο υποδεικνύουν πιθανά αυξημένο κίνδυνο αποβολών. Μέχρι
σήμερα δεν υπάρχουν διαθέσιμα άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα.
Με βάση ποικίλα αποτελέσματα που προήλθαν από μελέτες σε ποντικούς,
αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους, η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών
στην ανάπτυξη του εμβρύου δε μπορεί να αποκλειστεί. Ο κίνδυνος για τους
ανθρώπους είναι άγνωστος. Ως εκ τούτου, δε συνιστάται η χρήση κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης, χωρίς προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους έναντι
των κινδύνων.
Γαλουχία
Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης για χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού
των βρεφών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Η κλαριθρομυκίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο μητρικό
γάλα. Επομένως, διάρροια και μυκητίαση των βλεννογόνιων μεμβρανών θα
μπορούσαν να παρουσιασθούν στο θηλάζον βρέφος, ώστε ο θηλασμός πιθανόν
να πρέπει να διακοπεί. Η πιθανότητα ευαισθητοποίησης πρέπει να λαμβάνεται
υπόψη.
13
Το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του
δυνητικού κινδύνου για το βρέφος.
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Όταν εκτελείτε αυτές τις δραστηριότητες, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η
πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ζάλη, ίλιγγος, σύγχυση και
αποπροσανατολισμός.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
α.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που
χρησιμοποίησαν καψάκια κλαριθρομυκίνης περιελάμβαναν διάρροια (3%),
ναυτία (3%), έμετο, μεταβολές στην αίσθηση της γεύσης (3%), δυσπεψία (2%),
κοιλιακό άλγος και διαταραχές (2%) και κεφαλαλγία (2%).
Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες σε ένταση και συμφωνούν
με το γνωστό προφίλ ασφαλείας των μακρολιδικών αντιβιοτικών. (βλέπε
παράγραφο β της παραγράφου 4.8)
Δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης αυτών των
γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια των κλινικών
δοκιμών μεταξύ του πληθυσμού των ασθενών με ή χωρίς προϋπάρχουσες
λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια.
β. Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν
αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία με τα
δισκία κλαριθρομυκίνης άμεσης αποδέσμευσης, κοκκία για πόσιμο εναιώρημα,
κόνι για ενέσιμο διάλυμα, δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης και δισκία
ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
Οι αντιδράσεις που θεωρείται ότι πιθανόν σχετίζονται τουλάχιστον με την
κλαριθρομυκίνη καταγράφονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και
συχνότητα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10),
συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100) και μη γνωστές
(ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν
να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας όταν η σοβαρότητα ήταν
δυνατό να εκτιμηθεί.
K /ατηγορία
οργανικό
μσύστη α
Πολύ συχνές
≥1/10
Συχνές
≥1/100 έως
<1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως
<1/100
Μη γνωστές
( μ δεν πορούν να
μ μ εκτι ηθούν ε
βάση τα
μ διαθέσι α
μ )δεδο ένα
μ Λοι ώξεις και
παρασιτώσεις
Κυτταρίτιδα
1
,
καντιντίαση,
γαστρεντερίτιδ
α
2
, λοίμωξη
3
,
λοίμωξη του
Ψευδομεμβρανώ
δης κολίτιδα
(ποικίλλει σε
σοβαρότητα από
ήπια μέχρι
14
κόλπου απειλητική για
τη ζωή),
ερυσίπελας
Δ ιαταραχές του
μ αι οποιητικού
και του
μ λε φικού
μσυστή ατος
Λευκοπενία,
ουδετεροπενία
4
,
θρομβοκυττάρω
ση
3
,
ηωσινοφιλία
4
Ακοκκιοκυτταρ
αιμία,
θρομβοπενία
Δ ιαταραχές του
ανοσοποιητικο
μύ συστή ατος
5
Αναφυλακτοειδ
ής αντίδραση
1
,
υπερευαισθησία
Αλλεργικές
αντιδράσεις, η
σοβαρότητα των
οποίων
ποικίλλει από
κνίδωση και
ήπια
συμπτώματα
από το δέρμα
έως
αναφυλακτική
αντίδραση,
αγγειοοίδημα
Δ ιαταραχές του
μ μ εταβολισ ού
και της θρέψης
Ανορεξία,
μειωμένη όρεξη
6
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αϋπνία Άγχος,
νευρικότητα
3
,
Ψυχωσική
διαταραχή,
συγχυτική
κατάσταση,
αποπροσωποποί
ηση, κατάθλιψη,
αποπροσανατολ
ισμός,
ψευδαίσθηση,
ανώμαλα
όνειρα,
εφιάλτες
Δ ιαταραχές του
νευρικού
μσυστή ατος
Δυσγευσία,
κεφαλαλγία,
αλλοίωση
γεύσης (π.χ.
πικρή ή
μεταλλική
γεύση)
Απώλεια
συνείδησης
1
,
δυσκινησία
1
,
ζάλη, υπνηλία
7
,
τρόμος
Σπασμός,
αγευσία,
παροσμία,
ανοσμία,
παραισθησία
Δ ιαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος,
έκπτωση της
ακουστικής
οξύτητας,
εμβοές
Κώφωση
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακή
ανακοπή
1
,
κολπική
μαρμαρυγή
1
,
ηλεκτροκαρδιογ
ράφημα,
διάστημα QT
παρατεταμένο
8
,
Κοιλιακή
ταχυκαρδία
δίκην ριπιδίου
8
,
κοιλιακή
ταχυκαρδία
8
,
κοιλιακή
μαρμαρυγή
15
έκτακτες
συστολές
1
,
αίσθημα
παλμών
Αγγειακές
διαταραχές
Αγγειοδιαστολή
1
Αιμορραγία
9
Δ ιαταραχές του
αναπνευστικού
μ , συστή ατος
του θώρακα και
του
μεσοθωράκιου
Άσθμα
1
,
επίσταξη
2
,
πνευμονική
εμβολή
1
Δ ιαταραχές του
γαστρεντερικού
μσυστή ατος
Διάρροια
10
,
έμετος,
δυσπεψία,
ναυτία,
κοιλιακό άλγος
Οισοφαγίτιδα
1
,
γαστροοισοφαγι
κή
παλινδρόμηση
2
,
γαστρίτιδα,
πρωκταλγία
2
,
στοματίτιδα,
γλωσσίτιδα,
διάταση της
κοιλίας
4
,
δυσκοιλιότητα,
ξηροστομία,
ερυγή,
μετεωρισμός
Παγκρεατίτιδα
οξεία,
δυσχρωματισμό
ς της γλώσσας,
δυσχρωματισμό
ς οδόντος
Δ ιαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Δοκιμασία
ηπατικής
λειτουργίας μη
φυσιολογική
Χολόσταση
4
,
ηπατίτιδα
4
,
αμινοτρανσφερ
άση της
αλανίνης
αυξημένη,
ασπαρτική
αμινοτρανσφερ
άση αυξημένη,
γ-γλουταμυλτρα
νσφεράση
αυξημένη
4
Ηπατική
ανεπάρκεια
11
,
ίκτερος
ηπατοκυτταρικό
ς, θανατηφόρα
ηπατική
δυσλειτουργία
(ιδιαίτερα
αναφέρθηκε σε
ασθενείς με
προηγούμενες
ηπατικές
καταστάσεις ή
σε ασθενείς που
χρησιμοποιούσα
ν άλλα
ηπατοτοξικά
φάρμακα)
Δ ιαταραχές του
μ δέρ ατος και
του υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα,
υπεριδρωσία
Δερματίτιδα
πομφολυγώδης
1
,
κνησμός,
κνίδωση,
εξάνθημα
κηλιδοβλατιδώδ
ες
3
Σύνδρομο
Stevens-Johnson
5
, τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
5
,
εξάνθημα λόγω
του φαρμάκου
με ηωσινοφιλία
και
συστηματικά
συμπτώματα
(DRESS), ακμή
16
Δ ιαταραχές του
μ υοσκελετικού
μ συστή ατος και
του συνδετικού
ιστού
Μυϊκοί σπασμοί
3
, μυοσκελετική
δυσκαμψία
1
,
μυαλγία
2
,
αρθραλγία
Ραβδομυόλυση
2,1
2
, μυοπάθεια
Δ ιαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων
οδών
Κρεατινίνη
αίματος
αυξημένη
1
,
ουρία αίματος
αυξημένη
1
Νεφρική
ανεπάρκεια,
νεφρίτιδα
διάμεση
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Φλεβίτιδα της
θέσης ένεσης
1
Άλγος της
θέσης ένεσης
1
,
φλεγμονή της
θέσης ένεσης
1
Αίσθημα
κακουχίας
4
,
πυρεξία
3
,
εξασθένιση,
θωρακικό
άλγος
4
, ρίγη
4
,
κόπωση
4
Παρακλινικές
εξετάσεις
Σχέση
λευκωματίνης-
σφαιρίνης μη
φυσιολογική
1
,
αλκαλική
φωσφατάση
αίματος
αυξημένη
4
,
γαλακτική
αφυδρογονάση
αίματος
αυξημένη
4
Διεθνής
κανονικοποιημέ
νος λόγος
αυξημένος
9
,
χρόνος
προθρομβίνης
παρατεταμένος
9
, χρώμα ούρων
μη φυσιολογικό,
έχει
παρατηρηθεί
υπογλυκαιμία
(ιδιαίτερα μετά
από ταυτόχρονη
χορήγηση με
αντιδιαβητικά
φαρμακευτικά
προϊόντα και
ινσουλίνη).
1
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο για τη μορφή Κόνις για Ενέσιμο
Διάλυμα
2
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο για τη μορφή Δισκία Παρατεταμένης
αποδέσμευσης
3
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο για τη μορφή Κοκκία για Πόσιμο
Εναιώρημα
4
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο για τη μορφή Δισκία Άμεσης
Αποδέσμευσης
5,8,10,11,
Βλέπε παράγραφο α)
6,7,9, 12
Βλέπε παράγραφο γ)
γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η φλεβίτιδα της θέσης ένεσης, το άλγος της θέσης ένεσης, το άλγος στη θέση
παρακέντησης αγγείου, και η φλεγμονή της θέσης ένεσης είναι χαρακτηριστικές
για την ενδοφλέβια μορφή κλαριθρομυκίνης.
Σε ορισμένες από τις περιπτώσεις ραβδομυόλυσης, η κλαριθρομυκίνη
χορηγήθηκε ταυτόχρονα με στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη
(βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Έχουν υπάρξει αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων στο
17
Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) μετά την κυκλοφορία (π.χ. υπνηλία και
σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται
η παρακολούθηση του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το
ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.5).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές εμφάνισης των δισκίων κλαριθρομυκίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης στα κόπρανα, πολλές από τις οποίες συνέβησαν
σε ασθενείς με ανατομικές (συμπεριλαμβανομένων ειλεοστομίας ή
κολοστομίας) ή λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος με
μειωμένους χρόνους διέλευσης από το γαστρεντερικό. Σε πολλές αναφορές, τα
υπολείμματα των δισκίων παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο διάρροιας. Συνιστάται
οι ασθενείς που εμφανίζουν κατάλοιπα των δισκίων στα κόπρανα και καμία
βελτίωση στην κατάστασή τους να αλλάξουν σε μια διαφορετική
φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης (π.χ. εναιώρημα) ή σε άλλο
αντιβιοτικό.
Ειδικός πληθυσμός: Ανεπιθύμητες Ενέργειες σε Ανοσοκατασταλμένους
Ασθενείς (βλέπε παράγραφο ε).
δ. Παιδιατρικοί πληθυσμοί
Έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές με τη χρήση του παιδιατρικού
εναιωρήματος κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ
τούτου, τα παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών πρέπει να χρησιμοποιούν
παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που
να συνιστούν ένα δοσολογικό σχήμα για τη χρήση της φαρμακοτεχνικής μορφής
IV της κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά
αναμένονται να είναι ίδια με αυτά των ενηλίκων.
ε. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς
Σε ασθενείς με AIDS και σε άλλους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με τις υψηλότερες δόσεις κλαριθρομυκίνης για μεγάλα
χρονικά διαστήματα για μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις, ήταν συχνά δύσκολο να
διακριθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδεχομένως συνδέονται με τη
χορήγηση κλαριθρομυκίνης από υποκείμενα σημεία της νόσου από τον Ιό της
Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή συνοδού ασθένειας.
Σε ενήλικες ασθενείς, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνολικές ημερήσιες δόσεις των 1000 και
2000 mg κλαριθρομυκίνης ήταν: ναυτία, έμετος, αλλοίωση της γεύσης, κοιλιακό
άλγος, διάρροια, εξάνθημα, μετεωρισμός, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα,
διαταραχές της ακοής, αυξημένη Γλουταμινική Οξαλοξεική Τρανσαμινάση Ορού
(SGOT) και αυξημένη Γλουταμινική Πυροσταφιλική Τρανσαμινάση Ορού (SGPT).
Επιπρόσθετα, συμβάματα μικρής συχνότητας περιελάμβαναν δύσπνοια, αϋπνία
και ξηροστομία. Οι συχνότητες εμφάνισης ήταν συγκρίσιμες για ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με 1000 mg και 2000 mg, αλλά ήταν γενικά περίπου 3 με 4
φορές συχνότερες για τους ασθενείς που έλαβαν συνολικές ημερήσιες δόσεις
των 4000 mg κλαριθρομυκίνης.
Σε αυτούς τους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, η εκτίμηση των
εργαστηριακών παραμέτρων έγινε αναλύοντας εκείνες τις τιμές εκτός του
σοβαρά μη φυσιολογικού επιπέδου (π.χ. το ακραίο ανώτερο ή κατώτερο όριο)
για τη συγκεκριμένη δοκιμασία. Με βάση αυτά τα κριτήρια, περίπου 2% έως 3%
των ασθενών αυτών που έλαβαν 1000 mg ή 2000 mg κλαριθρομυκίνης
18
ημερησίως παρουσίασαν σοβαρώς μη φυσιολογικά αυξημένα επίπεδα των SGOT
και SGPT και μη φυσιολογικά χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και
αιμοπεταλίων. Ένα μικρότερο ποσοστό ασθενών στις δύο αυτές δοσολογικές
ομάδες παρουσίασαν επίσης αυξημένα επίπεδα Αζώτου Ουρίας Αίματος.
Ελαφρώς υψηλότερες συχνότητες εμφάνισης μη φυσιολογικών τιμών για όλες
τις παραμέτρους, εκτός από τα Λευκοκύτταρα, παρατηρήθηκαν στους ασθενείς,
οι οποίοι ελάμβαναν 4000 mg ημερησίως.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9. Υπερδοσολογία
Συμπτώματα:
Η πρόσληψη μεγάλων δόσεων κλαριθρομυκίνης μπορεί να αναμένεται ότι θα
προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στην παράγραφο 4.8,
ιδιαίτερα γαστρεντερικά συμπτώματα. Μεταβολή της νοητικής κατάστασης,
παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία, και υποξαιμία παρατηρήθηκαν σε
ασθενή με διπολική διαταραχή ύστερα από πρόσληψη δόσης 8 γραμμαρίων
κλαριθρομυκίνης.
Θεραπεία:
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την αντιμετώπιση περιστατικών
υπερδοσολογίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνοδεύουν την
υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται με την ταχεία απομάκρυνση του
φαρμάκου που δεν έχει απορροφηθεί και με υποστηρικτικά μέτρα. Πρέπει να
ξεκινάει πλύση στομάχου και υποστηρικτική θεραπεία. Η χορήγηση ενεργού
άνθρακα μπορεί να είναι ωφέλιμη. Η πλύση στομάχου για την απομάκρυνση μη
απορροφημένου φαρμάκου πιθανά να είναι ωφέλιμη, ιδιαίτερα για προϊόν
παρατεταμένης αποδέσμευσης. Όπως συμβαίνει με τα άλλα μακρολίδια, τα
επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν αναμένεται να επηρεαστούν
αξιοσημείωτα από την αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση. Πολύ σπάνια, μπορεί
να εμφανιστούν σοβαρές οξείες αλλεργικές αντιδράσεις, όπως αναφυλακτικό
σοκ. Όταν παρατηρηθούν τα πρώτα συμπτώματα υπερδοσολογίας, η
κλαριθρομυκίνη πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινούν χωρίς καθυστέρηση τα
απαιτούμενα μέτρα αντιμετώπισης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Γενικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μακρολίδια
Κωδικός ATC: J01FA09
Τρόπος δράσης
Η κλαριθρομυκίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της ερυθρομυκίνης Α.
Ασκεί αντιβακτηριακή δράση δεσμευόμενη στη ριβοσωμική υπομονάδα 50s
19
ευαίσθητων βακτηρίων και καταστέλλοντας τη σύνθεση πρωτεϊνών. Ο 14-
υδρόξυ μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης, που σχηματίζεται στον άνθρωπο με
μεταβολισμό πρώτης διόδου, έχει επίσης αντιμικροβιακή δράση. Οι MICs αυτού
του μεταβολίτη είναι ίσες ή δύο φορές υψηλότερες από τους MICs της μητρικής
ένωσης, πλην του
H. In…uenzae
όπου ο 14-υδρόξυ μεταβολίτης είναι δύο φορές
πιο δραστικός από τη μητρική ένωση.
Μηχανισμοί αντοχής
Η αντίσταση των Gram-θετικών οργανισμών στα μακρολίδια συνήθως
περιλαμβάνει μεταβολή του αντιμικροβιακού σημείου δέσμευσης. Η τύπου MLS
B
αντοχή, η οποία μπορεί να είναι επίκτητη ή επαγόμενη από έκθεση σε ορισμένα
μακρολίδια σε σταφυλόκοκκους και η οποία είναι επαγόμενη σε
στρεπτόκοκκους, πραγματοποιείται μέσω ποικίλων επίκτητων γονιδίων
(οικογένεια
erm
) τα οποία κωδικοποιούν μεθυλάσες που στοχεύουν το κέντρο
της πεπτιδυλο-τρανσφεράσης του 23S ριβοσωμικού RNA. Η μεθυλίωση
παρεμποδίζει τη δέσμευση των αντιβακτηριακών στο ριβόσωμα και προκαλεί
διασταυρούμενη αντοχή στα μακρολίδια (σε όλα τα μακρολίδια όταν είναι
επίκτητη), τα λινκοζαμίδια και τις τύπου Β στρεπτογραμίνες αλλά όχι στις
τύπου Α στρεπτογραμίνες. Στους λιγότερο συχνούς μηχανισμούς αντοχής
περιλαμβάνεται η αντιμικροβιακή αποδόμηση αδρανοποιώντας ένζυμα όπως οι
εστεράσες και η ενεργός απέκκριση του αντιμικροβιακού από τα βακτήρια.
Όρια ευαισθησίας
Τα όρια ευαισθησίας της δοκιμασία EUCAST για την κλαριθρομυκίνη έναντι
των στρεπτόκοκκων είναι: Ευαίσθητοι: 0,25μg/ml, Ανθεκτικοί: >0,5μg/ml.
Ευαισθησία
Ο
Streptococcus pyogenes
και άλλοι β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι οι οποίοι
μπορεί να σχετίζονται με στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις του φάρυγγα και των
αμυγδαλών μπορεί να εμφανίσουν αντοχή στην κλαριθρομυκίνη όπως
περιγράφηκε πιο πάνω. Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής ποικίλει
γεωγραφικά αλλά συχνά είναι πάνω από 10% στην ΕΕ και κάποιες φορές πολύ
υψηλότερη. Βλέπε παράγραφο 4.4.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά από του στόματος χορήγηση, η κλαριθρομυκίνη απορροφάται γρήγορα από
τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της κλαριθρομυκίνης
είναι περίπου 50% όταν χορηγείται από του στόματος.
Η τροφή ελαφρά καθυστερεί την απορρόφηση, αλλά δεν έχει επίδραση στη
βιοδιαθεσιμότητα και επομένως η κλαριθρομυκίνη μπορεί να χορηγείται
ανεξάρτητα από την τροφή.
Όταν χορηγήθηκε BREVIL
®
καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης των 400 mg
άπαξ ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα
ήταν 0,4-1,2 μg/ml και εκείνες της 14-υδρόξυ κλαριθρομυκίνης 0,2-0,5 μg/ml.
Συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 2 έως 3
ημερών από την έναρξη της χορήγησης.
Κατανομή
Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στους ιστούς είναι αρκετές φορές
υψηλότερες από εκείνες που παρουσιάζονται στην κυκλοφορία. Αυξημένες
συγκεντρώσεις έχουν παρατηρηθεί στον ιστό των αμυγδαλών και του πνεύμονα.
Η κλαριθρομυκίνη εισχωρεί στο υγρό του λαβυρίνθου σε υψηλότερες
συγκεντρώσεις από εκείνες στον ορό. Η κλαριθρομυκίνη επίσης διαπερνά
20
ικανοποιητικά το γαστρικό βλεννογόνο. Σε θεραπευτικά επίπεδα, το 80% της
κλαριθρομυκίνης είναι δεσμευμένο στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μεταβολισμός
Η κλαριθρομυκίνη μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ (κυτόχρωμα P450).
Τρεις μεταβολίτες της κλαριθρομυκίνης μπορεί να παρατηρηθούν στο σώμα. Η
Ν-απομεθυλο-κλαριθρομυκίνη, η αποκλαδινοσυλ-κλαριθρομυκίνη και η 14-
υδρόξυ-κλαριθρομυκίνη. Στον άνθρωπο η 14-υδρόξυ-κλαριθρομυκίνη είναι ο
κύριος μεταβολίτης κλαριθρομυκίνης, ο οποίος έχει αντιμικροβιακή δράση.
Απομάκρυνση
Η ημιπερίοδος ζωής της κλαριθρομυκίνης λαμβανόμενης άπαξ ημερησίως είναι
11 έως 14 ώρες. Η ημιπερίοδος ζωής του ενεργού μεταβολίτη της είναι 14 έως
16 ώρες.
Μετά από του στόματος
χορήγηση ραδιενεργού κλαριθρομυκίνης, το 70 έως
80% της ραδιενέργειας μπορεί να μετρηθεί στα κόπρανα. Περίπου το 20 με 30%
της κλαριθρομυκίνης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Η
νεφρική δυσλειτουργία αυξάνει τις συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο
πλάσμα, εάν δεν μειωθεί η δόση.
Η ολική κάθαρση πλάσματος έχει υπολογιστεί ότι είναι περίπου 700 ml/min με
νεφρική κάθαρση περίπου 170 ml/min.
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες σε ζώα διάρκειας 4 εβδομάδων, η τοξικότητα της κλαριθρομυκίνης
βρέθηκε ότι σχετίζεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε όλα τα
είδη, τα πρώτα σημεία τοξικότητας παρατηρήθηκαν στο ήπαρ, στο οποίο
βρέθηκαν αλλοιώσεις εντός 14 ημερών σε σκύλους και πιθήκους. Τα επίπεδα
της συστηματικής έκθεσης, που σχετίζονται με αυτή την τοξικότητα, δεν είναι
γνωστά με λεπτομέρειες, αλλά οι τοξικές δόσεις ήταν σαφώς υψηλότερες από
τις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τους ανθρώπους.
Δυσπλασίες του καρδιαγγειακού παρατηρήθηκαν σε αρουραίους υπό
θεραπεία με δόσεις 150 mg/kg/ημέρα.
Σε
in vitro
και
in vivo
μελέτες με κλαριθρομυκίνη, δεν παρατηρήθηκαν
μεταλλαξιογόνες δράσεις.
Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα έδειξαν ότι χορήγηση
κλαριθρομυκίνης σε δόσεις διπλάσιες της κλινικής δόσης σε κουνέλι
(ενδοφλεβίως) και δεκαπλάσιες της κλινικής δόσης σε πίθηκο (από του
στόματος) είχε σαν συνέπεια την αύξηση της εμφάνισης αιφνίδιων αποβολών.
Αυτές οι δόσεις σχετίζονταν με μητρική τοξικότητα. Σε μελέτες σε αρουραίους
δεν παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα ή τερατογένεση. Σε ποντίκια σε δόσεις 70
φορές η κλινική δόση παρουσιάστηκε λυκόστομα με ποικίλη συχνότητα
εμφάνισης (3-30%).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενο καψακίου
κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
ποβιδόνη K29/32
κιτρικό οξύ, άνυδρο
21
στεατικό οξύ
Επικάλυψη συμπήκτων
υπρομελλόζη
πολυσορβικό 80,
τάλκης
τιτανίου διοξείδιο (E171)
πολυακρυλικό εναιώρημα 30%
Αντιαφριστικό γαλάκτωμα C:
-διμεθικόνη
-μεθυλιωμένο οξείδιο του πυριτίου
-οκταμέθυλο κυκλοτετρασιλοξάνιο
-μεθυλοκυτταρίνη
-σορβικό οξύ
-βενζοϊκό οξύ
Κέλυφος καψακίου
τιτανίου διοξείδιο (E171)
κίτρινο κινολίνης (E104)
ερυθροσίνη (E127)
ζελατίνη.
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3. Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25
ο
C
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC-Aclar/Alu blister
2, 5, 7, 10 ή 14 καψάκια/κυψέλη
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία διαδικασία:
Μέγεθος συσκευασίας: 2, 4, 6, 7, 10, 14, 20, 22, 24, 28, 50, 100 ή 120 καψάκια.
Η συσκευασία των 2 καψακίων είναι η συσκευασία έναρξης της θεραπείας και
δεν αποτελεί μέρος του θεραπευτικού κύκλου.
Συσκευασίες που γίνονται αποδεκτές στην Ελλάδα:
Μέγεθος συσκευασίας: 2, 4, 6, 7, 10, 14, 20, 22, 24 καψάκια
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Meditrina ΕΠΕ Φαρμακευτική Εταιρεία
Ηρακλείτου 117
15238 Χαλάνδρι, Αθήνα
22
Τηλ. 210 6726260, Fax 210 6726160, e-mail: info @ meditrina .
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:
Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες
στο δικτυακό τόπο {ονομασία του Κράτους Μέλους/Εθνικού Οργανισμού
(σύνδεσμος)}
23
