SPC :
VALSARTAN+HCT/TEVA F.C.TAB (160+25)MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
[80 mg/12,5 mg]:Valsartan/HCTZ Teva 80 mg/12,5 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
[160 mg/25 mg]:Valsartan/HCTZ Teva 160 mg/25 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
[80 mg/12,5 mg]: Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg βαλσαρτάνης και 12,5 mg
υδροχλωροθειαζίδης.
[160 mg/25 mg]: Κάθε δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης και 25 mg
υδροχλωροθειαζίδης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
[80 mg/12,5 mg]:
Περιέχει 0,029 mg κίτρινο (E110).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
[80 mg/12,5 mg]: Ροζ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό δισκίο με
τυπωμένο το "93" στη μία πλευρά και το "7428" στην άλλη πλευρά του δισκίου.
[160 mg/25 mg]: Καφέ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό δισκίο με
τυπωμένο το "93" στη μία πλευρά και το "7430" στην άλλη πλευρά του δισκίου.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.
Ο σταθερός συνδυασμός βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης ενδείκνυται για
ασθενείς στους οποίους δεν είναι ικανοποιητικός ο έλεγχος της αρτηριακής
πίεσης με μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
μ Valsartan/HCTZ Teva 80Η συνιστώ ενη δόση του mg/12,5 mg ή 160 mg/25 mg είναι ένα
επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο την ημέρα. Συνιστάται τιτλοποίηση της
δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά. Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να
ακολουθείται τιτλοποίηση των μεμονωμένων συστατικών προς την υψηλότερη
δόση ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος για υπόταση και άλλες ανεπιθύμητες
1
ενέργειες.
Όταν κλινικά χρειάζεται, μπορεί να ληφθεί υπόψη η απ’ ευθείας αλλαγή από τη
μονοθεραπεία στο σταθερό συνδυασμό στους ασθενείς στους οποίους δεν είναι
ικανοποιητικός ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με μονοθεραπεία με
βαλσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη, με την προϋπόθεση ότι ακολουθείται η
συνιστώμενη δόση που παρέχεται από την τιτλοποίηση.
Η κλινική ανταπόκριση του Valsartan/HCTZ Teva θα πρέπει να αξιολογείται μετά
την έναρξη της θεραπείας και εάν η αρτηριακή πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη,
η δόση μπορεί να αυξηθεί αυξάνοντας οποιοδήποτε από τα συστατικά μέχρι τη
μέγιστη δόση βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320 mg/25 mg.
Η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων.
Στους περισσότερους ασθενείς, η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4
εβδομάδων. Ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία 4-8
εβδομάδων. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την τιτλοποίηση της
δόσης.
Τρόπος χορήγησης
Το Valsartan/HCTZ Teva μπορεί να λαμβάνεται ανεξαρτήτως γευμάτων και πρέπει
να χορηγείται με νερό.
Eιδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ασθενείς με ήπια έως
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR)
30 ml/min). Λόγω της υδροχλωροθειαζίδης, το Valsartan/HCTZ Teva
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <
30 ml/min) και ανουρία (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Ταυτόχρονη χρήση
βαλσαρτάνης με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και
5.1).
Σακχαρώδης Διαβήτης
Η ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.1).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η
δόση της βαλσαρτάνης
δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται
προσαρμογή της δόσης της υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω του συστατικού της βαλσαρτάνης, το
Valsartan/HCTZ Teva αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία ή με χολική κίρρωση και χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4
και 5.2).
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας:
Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται για χρήση σε
2
18 παιδιά ηλικίας κάτω των ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και
μ .την αποτελεσ ατικότητα
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
παράγωγα των σουλφοναμιδών ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση.
- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό),
ανουρία.
- Υποκαλιαιμία ανθεκτική στη θεραπεία, υπονατριαιμία, υπερασβεστιαιμία
και συμπτωματική υπερουριχαιμία.
- Η ταυτόχρονη χρήση του Valsartan/HCTZ Teva με προϊόντα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική
δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (βλέπε παραγράφους 4.5 και
5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μεταβολές ηλεκτρολυτών του ορού
Βαλσαρτάνη
Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλους παράγοντες που μπορεί
να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κλπ) δεν συνιστάται. Θα πρέπει να
γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.
Υδροχλωροθειαζίδη
Κατά τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, έχει αναφερθεί υποκαλιαιμία. Συνιστάται συχνή
παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, έχει συσχετισθεί με υπονατριαιμία και υποχλωραιμική
αλκάλωση. Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης,
αυξάνουν την ουρική απέκκριση μαγνησίου, το οποίο μπορεί να έχει ως
αποτέλεσμα υπομαγνησιαιμία. Η απέκκριση του ασβεστίου μειώνεται από τα
θειαζιδικά διουρητικά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία.
Όπως για κάθε ασθενή που λαμβάνει διουρητική θεραπεία, ο περιοδικός
προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού πρέπει να διεξάγεται σε κατάλληλα
διαστήματα.
Ασθενείς με υπο-ογκαιμία ή/και υπονατριαιμία
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία
διαταραχής του ισοζυγίου υγρών ή ηλεκτρολυτών.
Σε σοβαρά υπονατριαιμικούς και/ή υποογκαιμικούς ασθενείς, όπως αυτοί που
λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να εμφανισθεί συμπτωματική
υπόταση σε σπάνιες περιπτώσεις μετά την έναρξη της θεραπείας με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη. Η υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία πρέπει
3
να διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με το συνδυασμό
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη.
Ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλες καταστάσεις που
προκαλούν διέγερση του συστήματος ρενίνης–αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική λειτουργία ενδέχεται να εξαρτάται από τη
δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης–αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ.
ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) η θεραπεία με
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) έχει
συσχετισθεί με ολιγουρία και/ή εξελισσόμενη αζωθαιμία και σε σπάνιες
περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο. Η αξιολόγηση των
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει
πάντα να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Δεν έχει
αποδειχθεί η χρήση του συνδυασμού βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε
ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια.
Έτσι, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι λόγω της αναστολής του συστήματος
ρενίνης–αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης η χρήση
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης μπορεί επιπλέον να συσχετισθεί με έκπτωση
της νεφρικής λειτουργίας. Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης
δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Η βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη
θεραπεία της υπέρτασης σε ασθενείς με ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη
στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού,
λόγω του ότι η ουρία του αίματος και η κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθούν σε
αυτούς τους ασθενείς.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να υποβληθούν σε
θεραπεία με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη επειδή το σύστημα ρενίνης-
αγειοτενσίνης σε αυτούς δεν είναι ενεργοποιημένο.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε
ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή
αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία και κάθαρση κρεατινίνης ≥30 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνιστάται περιοδικός έλεγχος των επιπέδων καλίου του ορού, της κρεατινίνης
και του ουρικού οξέος όταν η βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται σε
ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Η ταυτόχρονη χρήση ΑΥΑ –
συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης – ή αναστολέων ΜΕΑ, με αλισκιρένη
αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73
m
2
) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.5 και 5.1).
Μεταμόσχευση νεφρού
4
Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση της
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως
σε μεταμόσχευση νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλέπε
παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με
προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή με προχωρημένη ηπατική
νόσο, επειδή μικρές εναλλαγές υγρών και του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών μπορεί
να οδηγήσουν σε ηπατικό κώμα.
Ιστορικό αγγειοοίδηματος
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη, έχει αναφερθεί
αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένου του οιδήματος του λάρυγγα και της
γλωττίδας, προκαλώντας απόφραξη των αεραγωγών και/ή πρήξιμο στο
πρόσωπο, τα χείλη, το φάρυγγα και/ή τη γλώσσα. Μερικοί από αυτούς τους
ασθενείς παρουσίασαν αγγειοοίδημα στο παρελθόν με άλλα φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένων και των αναστολέων ΜΕΑ. Η
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να διακοπεί αμέσως σε ασθενείς που
αναπτύσσουν αγγειοοίδημα και δεν πρέπει να χορηγείται εκ νέου (βλ.
παράγραφο 4.8).
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Έχει αναφερθεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, προκαλούν εξάρσεις ή ενεργοποιούν τον συστηματικό
ερυθηματώδη λύκο.
Λοιπές μεταβολικές διαταραχές
Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης,
μπορεί να μεταβάλουν την ανοχή στη γλυκόζη και να αυξήσουν τα επίπεδα της
χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και του ουρικού οξέος στον ορό. Σε
διαβητικούς ασθενείς, ενδέχεται να απαιτηθούν αναπροσαρμογές της δόσης
της ινσουλίνης ή των λαμβανόμενων από το στόμα υπογλυκαιμικών
παραγόντων.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την αποβολή ασβεστίου στα ούρα και να
προκαλέσουν μία διαλείπουσα κι ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού
απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου. Η σημαντική
υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη υποκείμενου
υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακοπούν πριν τη
διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.
Φωτοευαισθησία
Με θειαζιδικά διουρητικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων
φωτοευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί
φωτοευαισθησία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της
θεραπείας. Εάν κριθεί απαραίτητη η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού,
συνιστάται η προστασία των περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή
UVA.
5
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRA) δεν θα πρέπει να
ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία
με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη
θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες
έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται
αμέσως, και, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική
θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Γενικά
Πρέπει να δίδετε προσοχή σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενη
υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων τύπου ΙΙ της
αγγειοτενσίνης.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη είναι πιθανότερες σε
ασθενείς με αλλεργία και άσθμα.
Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, έχει συσχετιστεί με μια
ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση που έχει σαν αποτέλεσμα οξεία παροδική μυωπία
και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία
εμφάνιση μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και κατά κανόνα
εμφανίζονται μέσα σε λίγες ώρες έως μία εβδομάδα από την έναρξη της
θεραπείας. Το μη θεραπευμένο οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να
οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης.
Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν
ταχύτερα. Έγκαιρη ιατρική ή χειρουργική θεραπεία μπορεί να χρειαστεί αν η
ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την
ανάπτυξη οξέως γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν
ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες ή την πενικιλίνη.
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης
(RAAS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών
των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο
υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός
αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των
υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους
4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα
πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης
του αίματος.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
[80 mg/12,5 mg] Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει κίτρινη χρωστική (sunset
6
yellow FCF - E110): ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με βαλσαρτάνη και με υδροχλωροθειαζίδη
Η παράλληλη χορήγηση δεν συνιστάται
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και τοξικότητα
έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με
αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ή θειαζιδών,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης. Λόγω του ότι οι θειαζίδες
μειώνουν τη νεφρική κάθαρση του λιθίου, ο κίνδυνος για τοξικότητα λιθίου
ενδέχεται να αυξηθεί περαιτέρω με τη βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη. Εάν ο
συνδυασμός αποδειχτεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση
των επιπέδων λιθίου στον ορό.
Χρειάζεται προσοχή με την παράλληλη χρήση
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Η βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την αντιυπερτασική
δράση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων (π.χ. γουανεθιδίνη, μεθυλντόπα,
αγγειοδιασταλτικά, αΜΕΑ, ΑΥΑ, βήτα-αποκλειστές, αποκλειστές των διαύλων
ασβεστίου και άμεσοι αναστολείς της ρενίνης [DRIs]).
Αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση
(π.χ. νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη)
Η δράση των αμινών που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση μπορεί να μειωθεί. Η
κλινική σημασία αυτής της επίδρασης είναι αβέβαιη και δεν αρκεί για να
αποκλειστεί η χρήση τους.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβάνοντας
εκλεκτικούς αναστολείς του COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ >3 g/ημερησίως,
και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ
Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενίσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα και των
ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της υδροχλωροθειαζίδης, όταν
χορηγούνται συγχρόνως. Επιπλέον, η παράλληλη χρήση της
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση
της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του καλίου στον ορό. Επομένως,
συνιστάται να γίνεται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της
θεραπείας καθώς και επαρκή ενυδάτωση των ασθενών.
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τη βαλσαρτάνη
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης – Αγγειοτενσίνης – Αλδοστερόνης
(
RAAS
) με ΑΥΑ, αναστολείς ΜΕΑ, ή αλισκιρένη
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη
νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε
σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης –
αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
7
Η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ΑΥΑ) –
συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης – ή αναστολέων του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Η παράλληλη χορήγηση δεν συνιστάται
Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα
άλατος, που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες, που μπορεί να αυξήσουν τα
επίπεδα του καλίου
Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου θεωρείται
απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται
παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.
Μεταφορείς
Τα δεδομένα μίας in vitro μελέτης υποδεικνύουν ότι η βαλσαρτάνη αποτελεί
υπόστρωμα του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1/OATP1B3 και του
μεταφορέα της ηπατικής εκροής MRP2. Η κλινική σχετικότητα αυτού του
ευρήματος είναι άγνωστη. Η συγχορήγηση των αναστολέων του μεταφορέα
πρόσληψης (π.χ. ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (π.χ.
ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη. Πρέπει
να δίνεται η δέουσα προσοχή κατά την έναρξη ή την ολοκλήρωση ταυτόχρονης
θεραπείας με τέτοια φάρμακα.
Δεν υπάρχει αλληλεπίδραση
Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις
κλινικής σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες:
σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη,
υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γκλιβενκλαμίδη. Η διγοξίνη και η
ινδομεθακίνη μπορεί να αλληλεπιδράσουν με την υδροχλωροθειαζίδη, ένα από
τα συστατικά του Valsartan/HCTZ Teva (βλέπε αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται
με την υδροχλωροθειαζίδη).
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη
Παράλληλη χορήγηση για την οποία απαιτείται προσοχή
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το επίπεδο του καλίου στον ορό
Η υποκαλιαιμική επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης μπορεί να αυξηθεί από τη
συγχορήγηση
καλιουρητικών διουρητικών, κορτικοστεροειδών, υπακτικών,
ACTH, αμφοτερικίνης, καρβενοξολόνης, πενικιλλίνης G, σαλικυλικού οξέος και
παραγώγων.
Εάν πρόκειται να χορηγηθούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με το
συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης-βαλσαρτάνης, συνιστάται παρακολούθηση των
επιπέδων καλίου στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αρρυθμία δίκην ριπιδίου
(torsades de pointes)
Εξαιτίας του κινδύνου υποκαλιαιμίας, η υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να
χορηγείται με προσοχή όταν συνδυάζεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα
οποία μπορεί να προκαλέσουν αρρυθμία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes),
ιδιαίτερα τα αντιαρρυθμικά Τάξης Ια και Τάξης ΙΙΙ και ορισμένα
αντιψυχωσικά.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το επίπεδο του νατρίου στον ορό
8
Η υπονατριαιμική δράση των διουρητικών μπορεί να ενταθεί από την
ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων όπως τα αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά,
αντιεπιληπτικά, κλπ. Ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη μακροχρόνια
χορήγηση αυτών των φαρμάκων.
Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας
Οι επαγόμενες από θειαζίδες υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να
παρουσιαστούν ως ανεπιθύμητες ενέργειες που ευνοούν την εκδήλωση
επαγόμενων από δακτυλίτιδα καρδιακών αρρυθμιών (βλέπε παράγραφο 4.4).
Άλατα ασβεστίου και βιταμίνη
D
Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, με βιταμίνη D ή άλατα ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει την
αύξηση του ασβεστίου του ορού. Η ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών
με άλατα ασβεστίου μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με
προδιάθεση για υπερασβεστιαιμία (π.χ. υπερπαραθυρεοειδισμός, κακοήθεια ή
νόσους που διαμεσολαβούνται από την βιταμίνη D) με την αύξηση της
σωληναριακής επαναπορρόφησης του ασβεστίου.
Αντιδιαβητικοί παράγοντες (λαμβανόμενοι από το στόμα παράγοντες και
ινσουλίνη)
Οι θειαζίδες μπορούν να μεταβάλουν την ανοχή στη γλυκόζη. Ενδέχεται να
είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης του αντιδιαβητικού
φαρμακευτικού προϊόντος.
Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου
εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης που επάγει η λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια
που συνδέεται με υδροχλωροθειαζίδη.
Βήτα-αποκλειστές και διαζοξείδη
Η παράλληλη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, με βήτα-αποκλειστές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
εμφάνισης υπεργλυκαιμίας. Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης
της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να ενισχύσουν την υπεργλυκαιμική δράση της
διαζοξείδης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής
αρθρίτιδας
(προβενεσίδη, σουλφινοπυραζόνης και αλλοπουρινόλη)
Ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρμογές των δόσεων ουρικοζουρικών
φαρμάκων, καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του
ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί μια αύξηση της προβενεσίδης ή
της σουλφινοπυραζόνης. Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να αυξήσει την
επίπτωση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες
και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
επηρεάζουν την κινητικότητα του στομάχου
Η βιοδιαθεσιμότητα διουρητικών θειαζιδικού τύπου μπορεί να αυξηθεί με
αντιχολινεργικούς παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη), προφανώς λόγω της
μείωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού κένωσης του
στομάχου. Αντίθετα, αναμένεται ότι οι προκινητικές ουσίες όπως η σισαπρίδη
μπορούν να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των θειαζιδικού τύπου διουρητικών.
Αμανταδίνη
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να
αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλεί η
9
αμανταδίνη.
Ρητίνες ανταλλαγής ιόντων
Η απορρόφηση των θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, μειώνεται από τη χολεστυραμίνη ή την κολεστιπόλη.
Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπο-θεραπευτικές δράσεις των θειαζιδικών
διουρητικών. Ωστόσο, η ρύθμιση της δοσολογίας της υδροχλωροθειαζίδης και
της ρητίνης, έτσι ώστε η υδροχλωροθειαζίδη να χορηγείται τουλάχιστον 4 ώρες
πριν ή 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση των ρητινών, δυνητικά θα ελαχιστοποιήσει
την αλληλεπίδραση.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να
μειώσουν τη νεφρική αποβολή κυτταροτοξικών παραγόντων (π.χ.
κυκλοφωσφαμίδης, μεθοτρεξάτης) και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές
τους δράσεις.
Μη εκπολωτικά χαλαρωτικά των σκελετικών μυών
(π.χ. τουβοκουραρίνη)
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενισχύουν τη
δράση των χαλαρωτικών των σκελετικών μυών όπως των παραγώγων
κουραρίου.
Κυκλοσπορίνη
Η παράλληλη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
εμφάνισης υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Οινόπνευμα, βαρβιτουρικά ή ναρκωτικά
Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών με ουσίες που επίσης μειώνουν την
αρτηριακή πίεση (π.χ. μειώνοντας τη δραστηριότητα του κεντρικού νευρικού
συστήματος ή την άμεση αγγειοδιαστολή) μπορεί να ενισχύσει την ορθοστατική
υπόταση.
Μεθυλντόπα
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας σε ασθενείς που
λαμβάνουν παράλληλα θεραπεία με μεθυλντόπα και υδοχλωροθειαζίδη.
Σκιαγραφικό μέσο ιωδίου
Σε περίπτωση επαγόμενης από διουρητικά αφυδάτωσης, υπάρχει αυξημένος
κίνδυνος εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ειδικά με υψηλές δόσεις του
παραγώγου του ιωδίου. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατωθούν εκ νέου πριν
από τη χορήγηση.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Βαλσαρτάνη
Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRA) δεν συνιστάται κατά
το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRA
αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από
έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν έχουν
καταλήξει σε τελικά συμπεράσματα, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί
κάποια μικρή αύξηση του κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα
10
επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους αναστολείς των υποδοχέων
της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRA), παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν για
αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA
θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει
να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν
καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται
αμέσως, και, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική
θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRA κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι
γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική
λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και
νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ.
παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση που η έκθεση σε AIIRA έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της
κύησης, συνιστάται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός έλεγχος της
νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AIIRA θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για
υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της
κύησης, ειδικά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς. Η
υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βασιζόμενοι στον
φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά
το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να διακινδυνέψει την εμβρυο-πλακουντική
άρδευση και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και βρεφικές επιδράσεις όπως
ίκτερος, διαταραχές στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτοπενία.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης
κατά το θηλασμό. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Επομένως η χρήση του Valsartan/HCTZ Teva κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν
συνιστάται. Εναλλακτικές θεραπείες με πιο καθιερωμένα προφίλ ασφαλείας
κατά το θηλασμό είναι προτιμότερες, ειδικά κατά το θηλασμό ενός
νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις της
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών. Κατά την οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανών πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανισθεί ζάλη και κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου που αναφέρονται σε κλινικές μελέτες και
εργαστηριακά ευρήματα παρουσιάζονται συχνότερα με βαλσαρτάνη και
υδροχλωροθειαζίδη σε σχέση με εικονικό φάρμακο και μεμονωμένες αναφορές
μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου παρουσιάζονται παρακάτω ανάλογα
με την μ . μ μ κατηγορία συστή ατος οργάνων Ανεπιθύ ητες ενέργειες φαρ άκου που
11
μ είναι γνωστό ότι παρουσιάζονται ε κάθε συστατικό όταν χορηγείται
μ μ μ , μ μ ε ονω ένα αλλά που δεν έχουν διαπιστωθεί σε κλινικές ελέτες πορεί να
μ μ ε φανιστούν κατά τη θεραπεία ε βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται σύμφωνα με τη
συχνότητά τους και οι συχνότερες αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας τον
ακόλουθο πρότυπο κανόνα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),
όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ
σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με
βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης,
οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές Αφυδάτωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Ζάλη
Όχι συχνές Παραισθησία
Μη γνωστές Συγκοπή
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές Θολή όραση
Διαταραχές του ωτός και
του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Εμβοές
Αγγειακές διαταραχές
Όχι συχνές Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Όχι συχνές Βήχας
Μη γνωστές Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Διάρροια
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Όχι συχνές Μυαλγία
Πολύ σπάνιες Αρθραλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Κόπωση
Έρευνες
Μη γνωστές Αυξημένο ουρικό οξύ του ορού, αυξημένη
χολερυθρίνη ορού και κρεατινίνη ορού,
υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, αύξηση
ουρίας αίματος, ουδετεροπενία
Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τα μεμονωμένα συστατικά
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν με ένα από τα
μεμονωμένα συστατικά μπορεί να είναι πιθανές ανεπιθύμητες αντιδράσεις και
με το Valsartan/HCTZ Teva, ακόμα και εάν δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές
12
μελέτες ή κατά την περίοδο κυκλοφορίας του φαρμάκου.
Πίνακας 2. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με βαλσαρτάνη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Μη γνωστές Μείωση αιμοσφαιρίνης, μείωση αιματοκρίτη,
θρομβοκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Λοιπές αντιδράσεις
υπερευαισθησίας/αλλεργικές αντιδράσεις,
συμπεριλαμβανομένης ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μη γνωστές Αύξηση καλίου ορού, υπονατριαιμία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές Αγγειοίδημα, δερματίτιδα πομφολυγώδης,
εξάνθημα, κνησμός
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων
Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια
Πίνακας 3. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται εκτεταμένα εδώ και πολλά χρόνια, συχνά σε
υψηλότερες δόσεις σε σχέση με εκείνες που χορηγούνται με το Valsartan/HCTZ
Teva. Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που
λαμβάνουν μονοθεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης:
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες Θρομβοκυτταροπενία, ενίοτε με πορφύρα
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ακοκκιοκυττάρωση, λευκοπενία, αιμολυτική
αναιμία, ανεπάρκεια του μυελού των οστών
Απλαστική αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία, αύξηση των λιπιδίων του
αίματος (κυρίως σε υψηλότερες δόσεις)
Συχνές Υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία,
υπερουριχαιμία
Σπάνιες Υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία,
γλυκοζουρία και επιδείνωση της διαβητικής
μεταβολικής κατάστασης
Πολύ σπάνιες Υπερχλωραιμική αλκάλωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Σπάνιες Κατάθλιψη, διαταραχές του ύπνου
13
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Σπάνιες Κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες Οπτική διαταραχή
Μη γνωστές Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες Καρδιακές αρρυθμίες
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Ορθοστατική υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ σπάνιες Αναπνευστική δυσχέρεια,
συμπεριλαμβανομένης πνευμονίας και
πνευμονικού οιδήματος
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές Απώλεια όρεξης, ήπια ναυτία και έμετος
Σπάνιες Δυσκοιλιότητα, γαστρεντερική δυσφορία,
διάρροια
Πολύ σπάνιες Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Σπάνιες Ενδοηπατική χολόσταση ή ίκτερος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Νεφρική δυσλειτουργία, οξεία νεφρική
ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές Κνίδωση και λοιπές μορφές εξανθήματος
Σπάνιες Φωτοευαισθησία
Πολύ σπάνιες Νεκρωτική αγγειίτιδα και τοξική επιδερμική
νεκρόλυση, δερματικές αντιδράσεις
ομοιάζουσες με ερυθηματώδη λύκο,
επανενεργοποίηση δερματικού
ερυθηματώδους λύκου
Μη γνωστές Πολύμορφο ερύθημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Μη γνωστές Πυρεξία, εξασθένιση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μη γνωστές Μυϊκός σπασμός
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές Ανικανότητα
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες:
Ελλάδα
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
14
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να καταλήξει σε αξιοσημείωτη υπόταση,
η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική
κατέρρειψη ή/και καταπληξία. Επιπροσθέτως, μπορεί να εμφανιστούν τα
παρακάτω σημεία και συμπτώματα λόγω υπερδοσολογίας του συστατικού της
υδροχλωροθειαζίδης: ναυτία, υπνηλία, υποογκαιμία και διαταραχές των
ηλεκτρολυτών που συσχετίζονται με καρδιακές αρρυθμίες και μυϊκούς
σπασμούς.
Θεραπεία
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον τύπο και τη
βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής κατάστασης
είναι πρωταρχικής σπουδαιότητας.
Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση
και να γίνει ταχεία αναπλήρωση άλατος και όγκου ύδατος.
Η βαλσαρτάνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση λόγω της ισχυρής
της συμπεριφοράς σύνδεσης με το πλάσμα, ενώ η κάθαρση της
υδροχλωροθειαζίδης θα επιτευχθεί με διύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-
αγγειοτενσίνης, Ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης II και διουρητικά, βαλσαρτάνη
και διουρητικά
κωδικός ATC: C09D A03
Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
[80 mg /12,5 mg ]
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη
σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) και υδροχλωροθειαζίδη 25 mg
(6,8/5,7 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών
ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ<90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (60%) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (25%) και υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (27%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη
σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 80 mg,
15
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) σε σχέση με
βαλσαρτάνη 80 mg (3,9/5,1 mmHg) και βαλσαρτάνη 160 mg (6,5/6,2 mmHg).
Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε
(διαστολική ΑΠ<90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (51%) σε σχέση με βαλσαρτάνη
80 mg (36%) και βαλσαρτάνη 160 mg (37%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διαφόρους συνδυασμούς
δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) σε σχέση με
το εικονικό φάρμακο (1,9/4,1 mmHg) και την υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg) και την βαλσαρτάνη 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Επιπροσθέτως,
σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική
ΑΠ<90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
80/12,5 mg (64%) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (29%) και
υδροχλωροθειαζίδη (41%).
[160 mg /25 mg ]
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη
σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (5,6/2,1 mmHg).
Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε
(ΑΠ<140/90 mmHg ή μείωση της συστολικής ΑΠ ≥ 20 mmHg μείωση της
διαστολικής ΑΠ ≥ 10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg
(50%) σε σχέση με υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (25%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη
σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 160 mg,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) σε σχέση με
βαλσαρτάνη 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Η διαφορά των μειώσεων της ΑΠ
ανάμεσα στις δόσεις 160/25 mg και 160/12,5 mg επίσης πέτυχε στατιστική
σημαντικότητα. Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών
ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή μείωση ≥ 10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (68%) 160/12,5 mg (62%) σε σχέση
με βαλσαρτάνη 160 mg (49%).
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διαφόρους συνδυασμούς
δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους,
παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης
συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) και
160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (1,9/4,1 mmHg)
και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες, δηλ. υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg), την υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (12,7/9,3 mmHg) και την
16
βαλσαρτάνη 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο
ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ<90 mmHg ή μείωση
≥10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (81%) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (76%) σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο (29%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες δηλ., υδροχλωροθειαζίδη
12,5 mg (41%), υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (54%) και βαλσαρτάνη 160 mg
(59%).
Μειώσεις του καλίου ορού που εξαρτώνται από τη δόση, παρουσιάστηκαν σε
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη. Μείωση
του καλίου του ορού παρουσιάστηκε συχνότερα σε ασθενείς στους οποίους
χορηγήθηκε υδροχλωροθειαζίδη 25 mg σε σχέση με εκείνους στους οποίους
χορηγήθηκε υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, η επίδραση μείωσης του καλίου από την
υδροχλωροθειαζίδη μετριάστηκε από την καλιοσυντηρητική επίδραση της
βαλσαρτάνης.
Οι ευεργετικές επιδράσεις της βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα είναι
αυτή τη στιγμή άγνωστες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια θεραπεία με
υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής
θνησιμότητας και νοσηρότητας.
Βαλσαρτάνη
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, ισχυρός και ειδικός
ανταγωνιστής υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον
υπότυπο ΑΤ
1
του υποδοχέα, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της
αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα
λόγω του αποκλεισμού του υποδοχέα ΑΤ
1
με τη βαλσαρτάνη μπορεί να
διεγείρουν το μη αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ
2
, ο οποίος εμφανίζεται να
αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα ΑΤ
1
. Η βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καμία
μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα ΑΤ
1
και έχει πολύ μεγαλύτερη χημική
συγγένεια (περίπου 20.000 φορές) για τον υποδοχέα ΑΤ
1
από ότι για τον
υποδοχέα ΑΤ
2
. Η βαλσαρτάνη δεν συνδέεται με ή αποκλείει άλλους υποδοχείς
ορμονών ή αυλούς ιόντων, που είναι γνωστοί για τη σπουδαιότητά τους στην
καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, γνωστό επίσης σαν κινινάση ΙΙ, που
μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και αποδομεί τη
βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της
βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι
απίθανο να σχετίζονται με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές όπου η βαλσαρτάνη
συγκρίθηκε με έναν αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης του ξηρού
βήχα ήταν σημαντικά μικρότερη (p <0,05) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με βαλσαρτάνη από ότι σε εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
έναν αναστολέα του ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9% αντίστοιχα). Σε μία κλινική
δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των ατόμων της δοκιμής που έλαβαν
βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που πήραν θειαζιδικό διουρητικό,
εμφάνισαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5% εκείνων που υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ (p <0,05).
Η χορήγηση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση έχει ως αποτέλεσμα τη
17
μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί η συχνότητα του σφυγμού.
Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από το
στόμα, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες και η
μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η
αντιυπερτασική δράση διαρκεί για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση
της δόσης. Κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέγιστη μείωση της
αρτηριακής πίεσης με οποιαδήποτε δόση επιτυγχάνεται γενικά μέσα σε 2-4
εβδομάδες και διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε
συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη
μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Η απότομη διακοπή της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετισθεί με υπερτασική
αναπήδηση (rebound hypertension) ή με άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η
βαλσαρτάνη έχει φανεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα.
Η μελέτη MARVAL (μείωση μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη)
αξιολόγησε τη μείωση της απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με
βαλσαρτάνη (80-160 mg μία φορά την ημέρα) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg μια
φορά την ημέρα), σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 χρόνια,
265 άντρες) με μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 μg/min; αμλοδιπίνης:
55,4 μg/min), με φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη
νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l). Στις 24 εβδομάδες, η
UAE μειώθηκε (p<0,001) κατά 42% (-24,2 μg/min; 95% Δ.Ε.: -40,4 έως -19,1) με
βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (-1,7 μg/min; 95% Δ.Ε.: -5,6 έως 14,9) με
αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης και
στις δύο ομάδες. Η μελέτη Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) εξέτασε
περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη μείωση της UAE σε
391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίεση=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου
2, μικρολευκωματινουρία (μέση=102 μg/min; 20-700 μg/min) και διατηρούμενη
νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 μmol/l). Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία
φορά την ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης
ήταν να καθορίσει τη βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE
σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε 30 εβδομάδες, το ποσοστό
αλλαγής στην UAE μειώθηκε σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με
βαλσαρτάνη 160 mg (95% Δ.Ε: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη
320 mg (95%Δ.Ε.: 31 έως 54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης
προκάλεσαν κλινικά σχετικές μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με
διαβήτη τύπου 2.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA
NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση
του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON–D ήταν μία
μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές
και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε
ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή
υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων
φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για
άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
18
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς
με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης
αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν
αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη
διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο
καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο
αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα
συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση, και νεφρική δυσλειτουργία)
αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου.
Υδροχλωροθειαζίδη
Το σημείο δράσης των θειαζιδικών διουρητικών βρίσκεται κυρίως στο άπω
νεφρικό ελικοειδές σωληνάριο. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει ένας υποδοχέας
υψηλής συγγένειας στο νεφρικό φλοιό ως κύριο σημείο δέσμευσης για τη δράση
των θειαζιδικών διουρητικών και την αναστολή της μεταφοράς NaCl στο άπω
ελικοειδές σωληνάριο. Ο τρόπος δράσης των θειαζιδών είναι μέσω της
αναστολής του συμμεταφορέα Na
+
Cl
-
ίσως με ανταγωνισμό για το σημείο Cl
-
,
επηρεάζοντας ως εκ τούτου τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης
ηλεκτρολυτών: άμεσα με την αύξηση της αποβολής νατρίου και χλωρίου σε ίσο
βαθμό κατά προσέγγιση και έμμεσα με αυτή τη διουρητική δράση που μειώνει
τον όγκο του πλάσματος, με συνακόλουθες αυξήσεις της δράσης της ρενίνης
στο πλάσμα, της αποβολής αλδοστερόνης και της απώλειας καλίου μέσω των
ούρων και μείωση του καλίου του ορού. Ο σύνδεσμος ρενίνης-αλδοστερόνης
διαμεσολαβείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, οπότε με τη συγχορήγηση
βαλσαρτάνης η μείωση του καλίου του ορού είναι λιγότερο προεξάρχουσα σε
σχέση με εκείνη που παρατηρείται με μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται κατά 30%
περίπου όταν συγχορηγείται με βαλσαρτάνη. Η κινητική της βαλσαρτάνης δεν
επηρεάζεται αισθητά από τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης. Αυτή η
παρατηρούμενη αλληλεπίδραση δεν έχει καμία επίδραση στη συνδυασμένη
χρήση βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης, εφόσον ελεγχόμενες κλινικές
μελέτες έχουν δείξει σαφή αντιυπερτασική επίδραση, μεγαλύτερη από εκείνη
που αποκτάται όταν χορηγείται μεμονωμένα οποιαδήποτε δραστική ουσία ή
εικονικό φάρμακο.
Βαλσαρτάνη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες. Η
μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για τη βαλσαρτάνη είναι 23%. Οι τροφές
μειώνουν την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά
περίπου 40% και τις μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα
19
(Cmax) κατά περίπου 50%, παρόλο που 8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των
δόσεων οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για
την ομάδα που πήρε τροφή και αυτήν που νήστεψε. Αυτή η μείωση στην περιοχή
συγκεντρώσεων κάτω από την καμπύλη (AUC), ωστόσο, δε συνοδεύεται από
κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση, επομένως η βαλσαρτάνη
μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα από
ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η
βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται
ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ορού (94–97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του
ορού.
Βιοσχηματισμός
Η βαλσαρτάνη δεν βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο
το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει
αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10%
των συγκεντρώσεων της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της
βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Αποβολή
Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t
½α
<1 ώρα και t
½ß
περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη απεκκρίνεται στα κόπρανα (περίπου το 83%
της δόσης) και στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως σαν αμετάβλητο
φάρμακο. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο
πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου
το 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης
είναι 6 ώρες.
Υδροχλωροθειαζίδη
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης, έπειτα από μία δόση από το στόμα
είναι ταχεία (t
max
περίπου 2 ώρες). H αύξηση της μέσης AUC είναι γραμμική και
ανάλογη της δόσης στο θεραπευτικό εύρος.
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση της υδρχλωροθειαζίδης, εάν υπάρχει,
έχει ελάχιστη κλινική σημασία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της
υδροχλωροθειαζίδης είναι 70% μετά από χορήγηση από το στόμα.
Κατανομή
Ο εμφανής όγκος κατανομής είναι 4–8 l/kg.
Η κυκλοφορούσα υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες
ορού (40–70%), και κυρίως λευκωματίνη ορού. Η υδροχλωροθειαζίδη
συσσωρεύεται ακόμη στα ερυθροκύτταρα σε επίπεδα περίπου 3 φορές από
εκείνα στο πλάσμα.
Αποβολή
Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Η
υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής κατά
μέσο όρο 6 έως 15 ώρες κατά την τελική φάση της αποβολής. Δεν υπάρχει
καμία αλλαγή στην κινητική της υδροχλωροθειαζίδης με την επαναληπτική
δοσολογία και η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν η δόση χορηγείται άπαξ
ημερησίως.
Ποσοστό μεγαλύτερο του 95% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται ως
αναλλοίωτη ουσία στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση συνίσταται σε παθητική
20
διήθηση και ενεργή αποβολή στο νεφρικό σωληνάριο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Κάπως υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε
ορισμένα ηλικιωμένα άτομα από ότι σε νέα άτομα. Ωστόσο, δεν έχει
καταδειχθεί ότι αυτό έχει οποιαδήποτε κλινική σημασία.
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση
υδροχλωροθειαζίδης είναι μειωμένη και στους υγιείς και στους υπερτασικούς
ηλικιωμένους σε σχέση με νεαρούς υγιείς εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στη συνιστώμενη δόση συνδυασμού βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν
απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής
διήθησης (GFR) 30-70 ml/min.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min) και ασθενείς
που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν διατίθενται δεδομένα για το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Η βαλσαρτάνη συνδέεται πολύ με την
πρωτεΐνη στο πλάσμα και δεν πρόκειται να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση, ενώ
η κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης θα επιτευχθεί με αιμοκάθαρση.
Με την παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις
στο πλάσμα και οι τιμές AUC της υδροχλωροθειαζίδης αυξάνονται και ο ρυθμός
απέκκρισης από τα ούρα μειώνεται. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια βαρύτητα
νεφρικής δυσλειτουργίας, έχει παρατηρηθεί 3-πλάσια αύξηση στην AUC της
υδροχλωροθειαζίδης. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έχει
παρατηρηθεί 8-πλάσια αύξηση στην AUC. H υδροχλωροθειαζίδη αντενδείκνυται
σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπια (n=6) έως μέτρια (n=5)
ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση στη βαλσαρτάνη αυξήθηκε κατά περίπου 2-
φορές σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Δεν διατίθενται δεδομένα για τη χρήση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ηπατοπάθεια δεν επηρεάζει
σημαντικά τη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η ενδεχόμενη τοξικότητα του συνδυασμού βαλσαρτάνης - υδροχλωροθειαζίδης
μετά από χορήγηση από το στόμα διερευνήθηκε σε αρουραίους και πιθήκους
(marmoset) σε μελέτες που διήρκησαν μέχρι έξι μήνες. Δεν προέκυψαν ευρήματα
που θα απέκλειαν τη χρήση θεραπευτικών δόσεων στον άνθρωπο.
Το πιθανότερο είναι οι μεταβολές που παρήγαγε ο συνδυασμός στις μελέτες
χρόνιας τοξικότητας να έχουν προκληθεί από το συστατικό της βαλσαρτάνης.
Το τοξικολογικά στοχευμένο όργανο ήταν ο νεφρός, και η αντίδραση είναι πιο
αισθητή στους πιθήκους marmoset παρά στους αρουραίους. Ο συνδυασμός
οδήγησε σε νεφρική βλάβη (νεφροπάθεια με σωληναριακή βασεοφιλία, αυξήσεις
της ουρίας στο πλάσμα, της κρεατινίνης στο πλάσμα και του καλίου του ορού,
αυξήσεις του όγκου των ούρων και των ηλεκτρολυτών στα ούρα από
30 mg/kg/ημερησίως βαλσαρτάνη + 9 mg/kg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδης σε
αρουραίους και 10 + 3 mg/kg/ημέρα σε πιθήκους marmoset), πιθανόν μέσω
21
επιρροής της αιμοδυναμικής των νεφρών. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο,
αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση
στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
.
Αυτές οι δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,3
και 1,2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD)
βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί
θεωρούν λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320 mg/ημέρα βαλσαρτάνης σε
συνδυασμό με 25 mg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδης και ασθενής 60 kg).
Υψηλές δόσεις συνδυασμού βαλσαρτάνης - υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσαν
μειώσεις των δεικτών ερυθροκυττάρων (αριθμός ερυθροκυττάρων,
αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης από 100 + 31 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους και 30
+ 9 mg/kg/ημέρα σε πιθήκους marmoset). Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο,
αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 3,0 και 12 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση
στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
.
Αυτές οι δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9
και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD)
βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί
θεωρούν λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320 mg/ημερησίως βαλσαρτάνης σε
συνδυασμό με 25 g/ημερησίως υδροχλωροθειαζίδης και ασθενής 60 kg).
Στους πιθήκους marmoset παρατηρήθηκε βλάβη στο γαστρικό βλεννογόνο (από
30 + 9 mg/kg/ημέρα). Ο συνδυασμός οδήγησε ακόμη σε υπερπλασία των
προσαγωγών αρτηριδίων στο νεφρό (στα 600 + 188 mg/kg/ημέρα στους
αρουραίους και από 30 + 9 mg/kg/ημέρα στους πιθήκους marmoset). Αυτές οι
δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5
φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και
υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο,
αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 18 και 73 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση
στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
.
(Οι υπολογισμοί θεωρούν λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320 mg/ημερησίως
βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με 25 mg/ημερησίως υδροχλωροθειαζίδης και
ασθενής 60 kg.).
Οι προαναφερόμενες επιδράσεις φαίνεται να οφείλονται στις φαρμακολογικές
επιδράσεις υψηλών δόσεων βαλσαρτάνης (αποκλεισμός της απελευθέρωσης
ρενίνης από επαγόμενη από αγγειοτενσίνη ΙΙ αναστολή, με διέγερση των
κυττάρων παραγωγής ρενίνης) και παρουσιάζονται και με αναστολείς του ACE.
Αυτά τα ευρήματα φαίνεται να μην έχουν σχετικότητα με τη χρήση
θεραπευτικών δόσεων βαλσαρτάνης στον άνθρωπο.
Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης - υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει δοκιμαστεί για
μεταλλαξιογένεση, χρωμοσωματική θραύση ή καρκινογένεση, εφόσον δεν
υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπίδρασης ανάμεσα στις δύο ουσίες. Ωστόσο, αυτοί
οι έλεγχοι πραγματοποιήθηκαν χωριστά με βαλσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη
και δεν παρήγαγαν ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωματικής θραύσης ή
καρκινογένεσης.
Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις (600 mg/kg/ημέρα) κατά τις τελευταίες
ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε μικρότερη επιβίωση,
χαμηλότερη αύξηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του
πτερυγίου του ωτός και του έξω ακουστικού πόρου) των απογόνων (βλ.
παράγραφο 4.6). Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα) είναι
περίπου 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m
2
(οι
υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του στόματος δόση των
320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών). Παρόμοια ευρήματα διαπιστώθηκαν με
22
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και κουνέλια. Σε μελέτες
εμβρυϊκής ανάπτυξης (Τμήμα ΙΙ) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε
αρουραίους και κουνέλια, δεν υπήρχαν ενδείξεις τερατογένεσης, ωστόσο,
παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα συσχετιζόμενη με μητρική τοξικότητα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας
Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο
Αμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπος Α)
Κροσποβιδόνη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άμυλο αραβοσίτου
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη
[80 mg / 12,5 mg]
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Τάλκης
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Κίτρινο (E110)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
[160 mg/25 mg]
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Τάλκης
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
μ μ 30°C.Μη φυλάσσετε σε θερ οκρασία εγαλύτερη των
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Διαφανείς συσκευασίες κυψελών από PVC/PE/PVdC – μΑλου ίνιο
:Μεγέθη συσκευασίας
1, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 και 100 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
23
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
TEVA Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht,
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
[80 mg/12,5 mg]: 71257/5-11-2008
[160 mg/25 mg]: 71259/5-11-2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
μ μ : Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης 5-11-2008
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
24
