1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Risperidone Teva 1 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Risperidone Teva 2 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Risperidone Teva 3 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Risperidone Teva 4 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1 mg ρισπεριδόνης.

2 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2 mg ρισπεριδόνης.

3 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 3 mg ρισπεριδόνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

1 mg: Λευκά, στρογγυλά, ελαφρώς κυρτά δισκία, διαμέτρου περίπου 8 mm και

πάχους περίπου 3,5 mm, με τυπωμένη την ένδειξη RIS 1 και διαχωριστική

γραμμή στη μία πλευρά και διαχωριστική γραμμή στην άλλη πλευρά.

2 mg: Μπεζ, στρογγυλά, ελαφρώς κυρτά δισκία, διαμέτρου περίπου 8 mm και

πάχους περίπου 3,5 mm, με τυπωμένη την ένδειξη RIS 2 και διαχωριστική

γραμμή στη μία πλευρά και διαχωριστική γραμμή στην άλλη πλευρά.

3 mg: Κίτρινα, στρογγυλά, ελαφρώς κυρτά δισκία, διαμέτρου περίπου 9,5 mm και

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Η ρισπεριδόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

- Η ρισπεριδόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία των μανιακών επεισοδίων

μέτριας ή μεγάλης σοβαρότητας στη διπολική διαταραχή.

1

- Η ρισπεριδόνη ενδείκνυται για τη βραχυχρόνια θεραπεία (έως 6 εβδομάδες)

της επίμονης επιθετικότητας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου

μέσου όρου ή με νοητική υστέρηση που έχουν διαγνωσθεί σύμφωνα με τα

κριτήρια DSM-IV, στους οποίους η σοβαρότητα των επιθετικών ή άλλων

διασπαστικών συμπεριφορών απαιτούν φαρμακολογική θεραπεία. Η

φαρμακολογική θεραπεία πρέπει να είναι αναπόσπαστο μέρος ενός

γενικότερου θεραπευτικού προγράμματος, που περιλαμβάνει ψυχοκοινωνική

και εκπαιδευτική παρέμβαση. Συνιστάται να συνταγογραφείται η

ρισπεριδόνη από ιατρό εξειδικευμένο στην παιδική νευρολογία και στην

ψυχιατρική παιδιών και εφήβων ή από ιατρούς που είναι πολύ εξοικειωμένοι

με τη θεραπεία των διαταραχών διαγωγής σε παιδιά και εφήβους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Κατόπιν, αν χρειασθεί, η δοσολογία μπορεί να διατηρηθεί αμετάβλητη ή να

εξατομικευθεί περαιτέρω. Οι περισσότεροι ασθενείς θα ωφεληθούν από ημερήσιες

δόσεις μεταξύ 4 και 6 mg. Σε μερικούς ασθενείς μπορεί να είναι κατάλληλη μία

βραδύτερη φάση τιτλοδότησης και μία χαμηλότερη δόση έναρξης και συντήρησης.

Δόσεις άνω των 10 mg/ημέρα δεν έχουν καταδείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα

από χαμηλότερες δόσεις και μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της εμφάνισης

εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων. Η ασφάλεια δόσεων άνω των 16 mg/ημέρα δεν

έχει εκτιμηθεί και επομένως δεν συνιστώνται.

Ηλικιωμένοι

Συνιστάται δόση έναρξης των 0,5 mg, δύο φορές την ημέρα. Αυτή η δόση μπορεί να

αποτελεσματικότητα.

Μανιακά επεισόδια σε διπολική διαταραχή

Ενήλικες

2

Η ρισπεριδόνη πρέπει να χορηγείται με πρόγραμμα μία φορά την ημέρα,

ξεκινώντας με 2 mg ρισπεριδόνης. Προσαρμογές στη δοσολογία, εάν ενδείκνυνται,

Όπως με όλες τις συμπτωματικές θεραπείες, η συνεχής χρήση της ρισπεριδόνης

πρέπει να εκτιμάται και να δικαιολογείται σε τακτική βάση.

Ηλικιωμένοι

Συνιστάται δόση έναρξης των 0,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η δοσολογία αυτή

μπορεί να εξατομικευτεί με προσαρμογές των 0,5 mg δύο φορές την ημέρα έως τα 1

με 2 mg δύο φορές την ημέρα. Καθώς είναι περιορισμένη η κλινική εμπειρία σε

ηλικιωμένους, η χορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση της ρισπεριδόνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με

διπολική μανία δεν συνιστάται λόγω έλλειψης δεδομένων για την

αποτελεσματικότητα.

Επίμονη επιθετικότητα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer

Συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,25 mg δύο φορές την ημέρα. Αυτή η

δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί, για τον κάθε ασθενή

ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,25 mg δύο φορές την ημέρα, όχι συχνότερα από κάθε

δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους

ασθενείς είναι 0,5 mg δύο φορές την ημέρα. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά,

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας από 5 έως 18 ετών)

Για άτομα ≥ 50 kg, συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,5 mg μία φορά την ημέρα.

Αυτή η δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί, για τον κάθε ασθενή

ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,5 mg μία φορά την ημέρα, όχι συχνότερα από κάθε

δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους

ασθενείς είναι 1 mg, μία φορά την ημέρα. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί

να ωφεληθούν από 0,5 mg μία φορά την ημέρα ενώ άλλοι μπορεί να χρειαστούν

1,5 mg μία φορά την ημέρα. Για άτομα <50 kg, συνιστάται μία δόση έναρξης των

0,25 mg μία φορά την ημέρα. Αυτή η δόση, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί,

για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,25 mg μία φορά την ημέρα, όχι

συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους

3

Όπως με όλες τις συμπτωματικές θεραπείες, η συνεχής χρήση της ρισπεριδόνης

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν μικρότερη ικανότητα απομάκρυνσης

του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος από τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική

λειτουργία. Οι ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας έχουν αυξήσεις

της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα.

Ανεξάρτητα από την ένδειξη, η δόση έναρξης και οι ακόλουθες δόσεις πρέπει να

μειωθούν κατά το ήμισυ, και η τιτλοδότηση της δόσης πρέπει να είναι πιο αργή για

ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Η ρισπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτές τις ομάδες

ασθενών.

Τρόπος χορήγησης

Η ρισπεριδόνη προορίζεται για από του στόματος χρήση. Η τροφή δεν επηρεάζει

Κατά τη διακοπή, συνιστάται βαθμιαία απόσυρση. Έχουν περιγραφεί πολύ σπάνια

οξέα συμπτώματα στέρησης περιλαμβανομένης ναυτίας, εμέτου, εφίδρωσης και

αϋπνίας, ύστερα από την απότομη διακοπή υψηλών δόσεων αντιψυχωσικών

φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.8). Μπορεί επίσης να παρουσιασθούν υποτροπιάζοντα

θεραπείας κατά την έναρξη της θεραπείας με ρισπεριδόνη. Επίσης, εάν είναι

αντιψυχωσικά, να γίνεται η έναρξη της θεραπείας ρισπεριδόνης στη θέση της

επόμενης προγραμματισμένης ένεσης. Η ανάγκη για συνέχιση υφιστάμενων αντι-

Παρκισνονικών φαρμάκων πρέπει να επαναξιολογείται περιοδικά.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια

Αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια

4

Σε μία μετα-ανάλυση 17 ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών με άτυπα αντιψυχωσικά,

με εικονικό φάρμακο. Ο λόγος των πιθανοτήτων (odds ratio-95% ακριβές διάστημα

εμπιστοσύνης) ήταν 1,21 (0,7, 2,1). Η μέση ηλικία (εύρος) των ασθενών που

απεβίωσαν ήταν 86 έτη (εύρος 67-100). Δεδομένα από δύο μελέτες παρατήρησης

μεγάλου μεγέθους επέδειξαν ότι οι ηλικιωμένοι με άνοια οι οποίοι λαμβάνουν

θεραπεία με συμβατικά αντιψυχωσικά παρουσιάζουν επίσης ελαφρώς αυξημένο

κίνδυνο θνησιμότητας σε σχέση με αυτούς που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Δεν

υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να δοθεί μία σταθερή εκτίμηση του ακριβούς

μεγέθους κινδύνου και ο λόγος του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστός. Ο

βαθμός στον οποίο τα αποτελέσματα της αυξημένης θνησιμότητας στις μελέτες

παρατήρησης μπορούν να αποδοθούν σε αντιψυχωσικά φάρμακα και όχι σε

κάποιο(α) χαρακτηριστικό(ά) του ασθενούς δεν είναι ξεκάθαρο.

Ταυτόχρονη χρήση με φουροσεμίδη

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές της ρισπεριδόνης σε ηλικιωμένους

ασθενείς με άνοια, παρατηρήθηκε υψηλότερη θνησιμότητα σε ασθενείς που

έτη, εύρος 75-97 έτη) σε σύγκριση με τους ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία

μόνο με ρισπεριδόνη (3,1%, μέση ηλικία 84 έτη, εύρος 70-96 έτη) ή μόνο με

φουροσεμίδη (4,1%, μέση ηλικία 80 έτη, εύρος 67-90 έτη). Η αύξηση της

θνησιμότητας σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φουροσεμίδη μαζί με

ρισπεριδόνη παρατηρήθηκε σε δύο από τις τέσσερις κλινικές δοκιμές.

το εύρημα και δεν παρατηρήθηκε σύνηθες αίτιο θανάτου. Παρόλα αυτά, πρέπει να

συγχορήγησης άλλων ισχυρών διουρητικών πρέπει να εξετάζονται πριν από την

απόφαση χρήσης τους.

Δεν εμφανίστηκε αυξημένη θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν άλλα

διουρητικά ως συγχορηγούμενα φάρμακα μαζί με τη ρισπεριδόνη. Ανεξαρτήτως

θεραπείας, η αφυδάτωση ήταν ένας γενικός παράγοντας κινδύνου θνησιμότητας

και για το λόγο αυτό πρέπει να αποφεύγεται προσεκτικά σε ηλικιωμένους ασθενείς

με άνοια.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από διαταραχές των αγγείων του εγκεφάλου

Σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στον

5

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με ρισπεριδόνη σε ηλικιωμένους κυρίως

ασθενείς (ηλικίας > 65 ετών) με άνοια, έδειξαν ότι τα ανεπιθύμητα συμβάματα

άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η ρισπεριδόνη πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ο κίνδυνος για ανεπιθύμητα συμβάματα από διαταραχές αγγείων του εγκεφάλου

ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με μικτού ή αγγειακού τύπου άνοια σε

σύγκριση με την άνοια τύπου Alzheimer. Συνεπώς, οι ασθενείς με άλλους τύπους

άνοιας εκτός από Alzheimer δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ρισπεριδόνη.

Συνιστάται στους ιατρούς να αξιολογούν τους κινδύνους και τα οφέλη από τη

χρήση της ρισπεριδόνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, λαμβάνοντας υπόψη

τον κίνδυνο προδιάθεσης για εγκεφαλικό επεισόδιο σε κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Πρέπει να εφιστάται η προσοχή στους ασθενείς και στους φροντιστές τους να

αναφέρουν αμέσως σημεία και συμπτώματα πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών από

διαταραχές των αγγείων του εγκεφάλου, όπως αιφνίδια αδυναμία ή αιμωδία στο

πρόσωπο, στα χέρια ή στα πόδια και προβλήματα στο λόγο και στην όραση. Πρέπει

να εξετασθούν χωρίς καθυστέρηση όλες οι εναλλακτικές θεραπείες,

Η ρισπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο βραχυχρόνια για επίμονη

επιθετικότητα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer

προκειμένου να συμπληρώσει μη φαρμακολογικές προσεγγίσεις οι οποίες είχαν

περιορισμένη ή καθόλου αποτελεσματικότητα και όταν υπάρχει δυνητικός

Εξαιτίας της δράσης της ρισπεριδόνης στους α-υποδοχείς, μπορεί να εμφανισθεί

Κλινικώς σημαντική υπόταση έχει παρατηρηθεί μετά την κυκλοφορία του

προϊόντος με τη σύγχρονη χρήση ρισπεριδόνης και αντιυπερτασικής θεραπείας. Η

ρισπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή

καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου,

αγωγιμότητα μη φυσιολογική, αφυδάτωση, ελαττωμένο όγκο αίματος ή αγγειακή

εγκεφαλική νόσο) και η δοσολογία πρέπει να τιτλοδοτείται βαθμιαία όπως

συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της

δόσης εάν εμφανισθεί υπόταση.

Λευκοπενία, ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία

Περιστατικά λευκοπενίας, ουδετεροπενίας και ακοκκιοκυτταραιμίας έχουν

6

φαρμάκου. Οι ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικού χαμηλού αριθμού

λευκοκυττάρων ή φαρμακογενούς λευκοπενίας/ουδετεροπενίας πρέπει να

κατάλληλη θεραπεία εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ή σημεία. Οι ασθενείς

με σοβαρή ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1 X 10

/L) πρέπει

να διακόπτουν τη ρισπεριδόνη και να υποβάλλονται σε παρακολούθηση του

αριθμού των λευκοκυττάρων τους μέχρι την ανάρρωση.

Βραδυκινησία/εξωπυραμιδικά συμπτώματα

Φάρμακα που διαθέτουν ιδιότητες ανταγωνισμού των υποδοχέων της ντοπαμίνης

έχουν συσχετιστεί με την πρόκληση βραδυκινησίας, η οποία χαρακτηρίζεται από

ακούσιες, ρυθμικές κινήσεις, κυρίως της γλώσσας και/ή του προσώπου.

Η έναρξη εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων αποτελεί παράγοντα κινδύνου για

βραδυκινησία. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα βραδυκινησίας, πρέπει να

εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής όλων των αντιψυχωσικών.

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS)

Το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS), το οποίο χαρακτηρίζεται από

υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος,

μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης του ορού,

έχει αναφερθεί ότι παρατηρείται με τα αντιψυχωσικά. Επιπρόσθετα σημεία μπορεί

να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική

συνταγογραφούν αντιψυχωσικά, περιλαμβανομένης και της ρισπεριδόνης, σε

Πάρκινσον μπορεί να επιδεινωθεί με τη ρισπεριδόνη. Και οι δύο ομάδες μπορεί να

διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου,

καθώς και να εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στα αντιψυχωσικά φάρμακα. Οι

ασθενείς αυτοί εξαιρέθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Οι εκδηλώσεις αυτής της

αυξημένης ευαισθησίας μπορεί να περιλαμβάνουν, επιπλέον των εξωπυραμιδικών

συμπτωμάτων, σύγχυση, θόλωση της συνείδησης, αστάθεια θέσης του σώματος με

συχνές πτώσεις.

Υπεργλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης

Έχουν αναφερθεί υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης και /ή παρόξυνση

προϋπάρχοντος διαβήτη κατά τη διάρκεια θεραπείας με ρισπεριδόνη. Σε ορισμένες

7

κατάλληλη κλινική παρακολούθηση, σύμφωνα με τις χρησιμοποιούμενες

αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με

Έχει αναφερθεί σημαντική αύξηση βάρους με τη χρήση ρισπεριδόνης. Πρέπει να

γίνεται τακτική παρακολούθηση του σωματικού βάρους.

Υπερπρολακτιναιμία

Μελέτες που έγιναν σε καλλιέργειες ιστών υποδεικνύουν ότι η ανάπτυξη των

κυττάρων σε όγκους του μαστού σε ανθρώπους μπορεί να διεγείρεται από την

προλακτίνη. Παρόλο που δεν έχει μέχρι στιγμής καταδειχθεί σαφής συσχετισμός

με τη χορήγηση αντιψυχωσικών σε κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες,

συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιατρικό ιστορικό. Η ρισπεριδόνη

πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα

υπερπρολακτιναιμία και σε ασθενείς με πιθανούς όγκους σχετιζόμενους με την

προλακτίνη.

Παράταση του QT

Η παράταση του QT έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά την κυκλοφορία του

προϊόντος. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η

ρισπεριδόνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, με

οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT, βραδυκαρδία ή με διαταραχή των

ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία), καθώς μπορεί να αυξήσει τον

επιληπτικών σπασμών ή άλλων καταστάσεων που δυνητικά ελαττώνουν τον ουδό

Πριαπισμός

Μπορεί να εμφανισθεί πριαπισμός με τη θεραπεία με ρισπεριδόνη εξαιτίας της

ανασταλτικής δράσης της στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς.

Ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος

Η παρεμβολή στην ικανότητα του σώματος να ελαττώνει την κεντρική του

θερμοκρασία έχει αποδοθεί σε αντιψυχωσικά φάρμακα. Συνιστάται η κατάλληλη

φροντίδα όταν συνταγογραφείται η ρισπεριδόνη σε ασθενείς που θα εμπλακούν σε

καταστάσεις, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν σε αύξηση της κεντρικής

8

Αντιεμετική δράση

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν μικρότερη ικανότητα απομάκρυνσης

του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος από τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική

λειτουργία. Οι ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας έχουν αυξήσεις

της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα (βλ.

παράγραφο 4.2).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) με αντιψυχωσικά

φαρμακευτικά προϊόντα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με

αντιψυχωσικά, παρουσιάζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ,

όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πρέπει να προσδιορίζονται πριν και

κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρισπεριδόνη και να λαμβάνονται προληπτικά

Διεγχειρητικό Σύνδρομο Χαλαρής Ίριδας

Διεγχειρητικό σύνδρομο χαλαρής ίριδας (IFIS) έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια

χειρουργικών επεμβάσεων καταρράκτη σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα με

παρόντος ή έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν φάρμακα με ανταγωνιστική δράση

θεραπείας με αναστολείς των άλφα 1α αδρενεργικών υποδοχέων πριν από τη

χειρουργική επέμβαση καταρράκτη δεν έχει τεκμηριωθεί και πρέπει να σταθμίζεται

έναντι του κινδύνου από τη διακοπή της αντιψυχωσικής θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πριν συνταγογραφηθεί ρισπεριδόνη σε ένα παιδί ή έναν έφηβο με διαταραχή

διαγωγής, πρέπει να γίνει πλήρης αξιολόγηση για τα σωματικά και τα κοινωνικά

αίτια της επιθετικής συμπεριφοράς, όπως ο πόνος ή οι ακατάλληλες απαιτήσεις

από το περιβάλλον.

Οι κατασταλτικές επιδράσεις της ρισπεριδόνης πρέπει να παρακολουθούνται

9

Γενικές

διαταραχές

και

καταστάσει

γυναικομαστία, διαταραχές της έμμηνου ρύσεως, αμηνόρροια,

16

Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν με φαρμακοτεχνικές μορφές

παλιπεριδόνης

παλιπεριδόνη και είναι αναμενόμενο να εμφανιστούν και με τη ρισπεριδόνη

Καρδιακές διαταραχές: σύνδρομο ορθοστατικής ταχυκαρδίας θέσης

Ανεπιθύμητες ενέργειες αυτής της κατηγορίας

Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, έτσι και με τη ρισπεριδόνη έχουν αναφερθεί,

μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του

διαστήματος QT. Άλλες καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με

αυτή την κατηγορία, τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT και έχουν αναφερθεί

με αντιψυχωσικά, περιλαμβάνουν κοιλιακή αρρυθμία, κοιλιακή μαρμαρυγή,

κοιλιακή ταχυκαρδία, αιφνίδιο θάνατο, καρδιακή ανακοπή και κοιλιακή

ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes).

Φλεβική θρομβοεμβολή

πνευμονικής εμβολής και περιστατικών εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης έχουν

αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα (μη γνωστής συχνότητας).

Αύξηση σωματικού βάρους

εικονικό φάρμακο (9%). Σε ένα σύνολο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών

εμφάνισης αύξησης σωματικού βάρους ≥ 7% στο καταληκτικό σημείο της μελέτης

ήταν συγκρίσιμη στην ομάδα της ρισπεριδόνης (2,5%) και του εικονικού φαρμάκου

(2,4%), και ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ενεργή ομάδα ελέγχου (3,5%).

Σε ένα πληθυσμό με παιδιά και εφήβους με διαταραχές διαγωγής και άλλες

διαταραχές διασπαστικής συμπεριφοράς, σε μακροχρόνιες μελέτες, το σωματικό

βάρος αυξήθηκε κατά μέσο όρο 7,3 kg ύστερα από 12 μήνες θεραπείας. Η

αναμενόμενη αύξηση του σωματικού βάρους για φυσιολογικά παιδιά ηλικίας 5-12

ετών είναι 3 έως 5 kg ανά έτος. Από την ηλικία των 12-16 ετών, αυτό το μέγεθος

αύξησης βάρους των 3 έως 5 kg ανά έτος διατηρείται για τα κορίτσια, ενώ τα

αγόρια αυξάνουν το σωματικό βάρος κατά περίπου 5 kg ανά έτος.

17

Παρακάτω περιγράφονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν

σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με συχνότητα

αναφέρθηκαν με συχνότητα ≥5% σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια και με

τουλάχιστον διπλάσια συχνότητα από αυτή που παρατηρείται σε άλλους ενήλικους

πληθυσμούς: ουρολοίμωξη, περιφερικό οίδημα, λήθαργος και βήχας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά αναμένονται να είναι παρόμοιες με

αυτές που παρατηρούνται στους ενήλικες. Οι ακόλουθες ΑΕΦ αναφέρθηκαν με

συχνότητα ≥5% σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως 17 ετών) και με

τουλάχιστον διπλάσια συχνότητα σε κλινικές δοκιμές σε ενηλίκους:

υπνηλία/καταστολή, κόπωση, κεφαλαλγία, αυξημένη όρεξη, έμετος, λοίμωξη του

ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινική συμφόρηση, κοιλιακό άλγος, ζάλη,

βήχας, πυρεξία, τρόμος, διάρροια και ενούρηση.

Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με ρισπεριδόνη στη σεξουαλική

ωριμότητα και το ύψος δεν έχει μελετηθεί επαρκώς (βλ. 4.4, υποπαράγραφος

«Παιδιατρικός πληθυσμός»).

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες:

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Συμπτώματα

18

Γενικά τα αναφερόμενα σημεία και συμπτώματα που έχουν αναφερθεί οφείλονται

στην επαύξηση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων της ρισπεριδόνης. Αυτά

συμμετοχής πολλών φαρμάκων.

Θεραπεία

Πρέπει να αποκατασταθούν και να διατηρηθούν ελεύθερες οι αναπνευστικές οδοί

και να εξασφαλισθεί η ύπαρξη επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού. Πρέπει να

εξετασθεί το ενδεχόμενο πλύσης στομάχου (μετά τη διασωλήνωση, εάν ο ασθενής

δεν έχει τις αισθήσεις του) και χορήγησης ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικά,

μόνο όταν η λήψη του φαρμάκου έγινε λιγότερο από μία ώρα πριν. Πρέπει να

αρχίσει αμέσως καρδιαγγειακή παρακολούθηση που να συμπεριλαμβάνει συνεχή

ηλεκτροκαρδιογραφικό έλεγχο για τη διαπίστωση πιθανών αρρυθμιών.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη ρισπεριδόνη. Πρέπει να εφαρμόζονται,

συνεπώς, κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Υπόταση και κυκλοφορική κατέρρειψη

πρέπει να αντιμετωπισθούν με κατάλληλα μέτρα, όπως είναι τα ενδοφλέβια υγρά

και/ή οι συμπαθομιμητικοί παράγοντες. Σε περίπτωση σοβαρών εξωπυραμιδικών

ιατρική επίβλεψη και ο έλεγχος πρέπει να συνεχίζονται μέχρι ο ασθενής να

ανακάμψει.

Η ρισπεριδόνη είναι ένας εκλεκτικός μονοαμινεργικός ανταγωνιστής με μοναδικές

ιδιότητες. Έχει μεγάλη συγγένεια για τους 5-HT

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

19

Σχιζοφρένεια

ρισπεριδόνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία

στην Κλίμακα Σύντομης Ψυχιατρικής Εκτίμησης (Brief Psychiatric Rating Scale-BPRS).

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων που

περιελάμβανε τέσσερις σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης (2, 6, 10 και 16 mg/ημέρα,

χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα), και οι τέσσερις ομάδες ρισπεριδόνης ήταν

ανώτερες από του εικονικού φαρμάκου στη συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα

Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive and Negative Syndrome Scale-PANSS). Σε μία

συγκριτική δοκιμή δόσης διάρκειας 8 εβδομάδων, που περιελάμβανε πέντε

σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης (1, 4, 8, 12 και 16 mg/ημέρα, χορηγούμενα δύο

φορές την ημέρα), οι ομάδες δόσης ρισπεριδόνης των 4, 8 και 16 mg/ημέρα ήταν

ανώτερες από την ομάδα ρισπεριδόνης του 1 mg/ημέρα στη συνολική βαθμολογία

οι ενήλικες εξωτερικοί ασθενείς που κατά κύριο λόγο πληρούσαν τα κριτήρια

DSM-IV για τη σχιζοφρένεια και οι οποίοι ήταν κλινικώς σταθεροί για

τουλάχιστον 4 εβδομάδες όντες υπό θεραπεία με αντιψυχωσικά φάρμακα,

τυχαιοποιήθηκαν στη ρισπεριδόνη των 2 έως 8 mg/ημέρα ή στην αλοπεριδόλη για

την παρατήρηση υποτροπής σε διάστημα 1 έως 2 ετών. Οι ασθενείς που ελάμβαναν

ρισπεριδόνη παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο υποτροπής κατά τη

χρονική αυτή περίοδο, σε σύγκριση με αυτούς που ελάμβαναν αλοπεριδόλη.

Επεισόδια μανίας στη διπολική διαταραχή

Η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με ρισπεριδόνη στη θεραπεία οξέων

επεισοδίων μανίας σχετιζόμενων με διπολική διαταραχή τύπου Ι καταδείχθηκε σε

γενικές γραμμές σύμφωνα προς το πρωτεύον αποτέλεσμα. Το ποσοστό των

ασθενών με μία μείωση ≥ 50% στη συνολική βαθμολογία της YMRS από τη γραμμή

αναφοράς στο καταληκτικό σημείο των 3 εβδομάδων ήταν σημαντικά υψηλότερο

για τη ρισπεριδόνη από ότι για το εικονικό φάρμακο. Μία από τις τρεις μελέτες

περιελάμβανε ένα σκέλος αλοπεριδόλης και μία διπλά τυφλή φάση συντήρησης

διάρκειας 9 εβδομάδων. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη την περίοδο

της θεραπείας συντήρησης, των 9 εβδομάδων. Η μεταβολή από τη γραμμή

20

αναφοράς στη συνολική YMRS έδειξε συνεχιζόμενη βελτίωση και την Εβδομάδα 12

ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ρισπεριδόνης και της αλοπεριδόλης.

συμπληρωματικά του λιθίου ή του βαλπροϊκού ήταν ανώτερη του λιθίου ή του

βαλπροϊκού μόνο, στο προκαθορισμένο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο, δηλ. στη

μεταβολή από τη γραμμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία της YMRS την

Εβδομάδα 3. Σε μία δεύτερη μελέτη διάρκειας 3 εβδομάδων, η ρισπεριδόνη των 1

έως 6 mg/ημέρα με δόση έναρξης τα 2 mg/ημέρα συνδυασμένη με λίθιο, βαλπροϊκό

ή καρμπαμαζεπίνη δεν ήταν ανώτερη του λιθίου, του βαλπροϊκού ή της

καρμπαμαζεπίνης μόνο, στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας της YMRS. Μία

πιθανή εξήγηση για την αποτυχία αυτής της μελέτης ήταν η επαγομένη από την

καρμπαμαζεπίνη κάθαρση της ρισπεριδόνης και της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης, η

οποία οδηγούσε σε υποθεραπευτικά επίπεδα ρισπεριδόνης και

9-υδροξυ-ρισπεριδόνης. Όταν η ομάδα της καρμπαμαζεπίνης αποκλείσθηκε σε μία

post-hoc ανάλυση, η ρισπεριδόνη συνδυασμένη με λίθιο ή βαλπροϊκό ήταν ανώτερη

του λιθίου ή του βαλπροϊκού μόνο, στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας της

YMRS.

Επίμονη επιθετικότητα κατά την άνοια

και Ψυχολογικών Συμπτωμάτων της Άνοιας (Behavioural and Psychological Symptoms of

Dementia-BPSD), που περιλαμβάνουν διαταραχές της συμπεριφοράς, όπως

επιθετικότητα, διέγερση, ψύχωση, δραστηριότητα και συναισθηματικές διαταραχές

καταδείχθηκε σε τρεις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε

1.150 ηλικιωμένους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια. Η μία μελέτη

περιελάμβανε σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης των 0,5, 1 και 2 mg/ημέρα. Δύο

μελέτες ευέλικτων δόσεων περιελάμβαναν ομάδες δόσης ρισπεριδόνης στο εύρος

0,5 έως 4 mg/ημέρα και 0,5 έως 2 mg/ημέρα, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα

της ρισπεριδόνης δείχθηκε ότι είναι στατιστικά και κλινικά σημαντική στη

θεραπεία της επιθετικότητας και λιγότερο συνεπής στη θεραπεία της διέγερσης και

της ψύχωσης σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια (όπως μετρείται από την Κλίμακα

βαθμολογία στην κλίμακα Βραχείας Εξέτασης Ψυχονοητικών Λειτουργιών

Παιδιατρικός πληθυσμός

Διαταραχές διαγωγής

Η αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης στη βραχυπρόθεσμη θεραπεία

διασπαστικών συμπεριφορών έχει καταδειχθεί σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες

με εικονικό φάρμακο, μελέτες σε περίπου 240 ασθενείς ηλικίας 5 έως 12 ετών με

DSM-IV διάγνωση διαταραχών διασπαστικής συμπεριφοράς και οριακή διανοητική

21

μελέτες η ρισπεριδόνη των 0,02 έως 0,06 mg/kg/ημέρα ήταν σημαντικά ανώτερη

από το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο,

Απορρόφηση

Η ρισπεριδόνη απορροφάται πλήρως ύστερα από του στόματος χορήγηση,

φθάνοντας τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 1 έως 2 ωρών. Η

απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης είναι 70%

(CV=25%). Η σχετική από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης από

ένα δισκίο είναι 94% (CV=10%) συγκριτικά με ένα διάλυμα. Η απορρόφηση δεν

επηρεάζεται από την τροφή και επομένως η ρισπεριδόνη μπορεί να χορηγείται με ή

χωρίς γεύματα. Η σταθερή κατάσταση της ρισπεριδόνης επιτυγχάνεται στους

9-υδροξυ-ρισπεριδόνης επιτυγχάνεται εντός 4-5 ημερών από τη χορήγηση.

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται από το CYP 2D6 στην 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, η οποία

έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με την ρισπεριδόνη. Η ρισπεριδόνη μαζί με

2D6 υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό. Άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα

προς το CYP 2D6 μετατρέπουν ταχέως τη ρισπεριδόνησε 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη,

ενώ άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα προς το CYP2D6 τη

μετατρέπουν πιο αργά. Παρότι τα άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα έχουν

9-υδροξυ-ρισπεριδόνης από ότι τα άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, η

συνδυασμένη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης

μεταβολική ικανότητα προς το CYP2D6.

κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις, δεν αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό

φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450,

περιλαμβανομένων των CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP

3A4 και CYP 3A5.

22

Αποβολή

ψυχωσικούς ασθενείς, η ρισπεριδόνη απομακρύνεται με χρόνο ημίσειας ζωής

περίπου 3 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης

και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος είναι 24 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Οι συγκεντρώσεις ρισπεριδόνης στο πλάσμα είναι δοσοεξαρτώμενες εντός του

θεραπευτικού δοσολογικού εύρους.

Ηλικιωμένοι, ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Μία μελέτη εφάπαξ δόσης ρισπεριδόνης έδειξε κατά μέσο όρο 43% υψηλότερες

δραστικές συγκεντρώσεις του αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα, 38%

μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και μειωμένη κάθαρση του ενεργού

αντιψυχωσικού κλάσματος κατά 30% σε ηλικιωμένους. Σε ασθενείς με νεφρική

ανεπάρκεια παρατηρήθηκαν υψηλότερες δραστικές συγκεντρώσεις του

αντιψυχωσικού κλάσματος κατά 60% κατά μέσο όρο. Οι συγκεντρώσεις

ρισπεριδόνης στο πλάσμα ήταν φυσιολογικές σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια,

αλλά το μέσο ελεύθερο κλάσμα της ρισπεριδόνης στο πλάσμα ήταν αυξημένο κατά

περίπου 35%.

προφανής επίδραση του φύλου, της φυλής ή του καπνίσματος στη φαρμακοκινητική

της ρισπεριδόνης ή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

σεξουαλικά ανώριμους αρουραίους και σκύλους, παρουσιάστηκαν

δράσης της ρισπεριδόνης στους υποδοχείς ντοπαμίνης D2. Επιπλέον, μελέτες

καλλιέργειας ιστού υποδηλώνουν ότι η ανάπτυξη των κυττάρων σε όγκους μαστού

στον άνθρωπο μπορεί να διεγερθεί από την προλακτίνη. Η ρισπεριδόνη δεν ήταν

τερατογόνος στον αρουραίο και στο κουνέλι. Σε μελέτες αναπαραγωγής με

ρισπεριδόνη στον αρουραίο, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη

23

συμπεριφορά ζευγαρώματος των γεννητόρων, και στο βάρος γέννησης και στην

επιβίωση των απογόνων. Σε αρουραίους, η ενδομήτρια έκθεση σε ρισπεριδόνη

δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη των μακρών οστών σε σκύλους με

3,6 –φορές τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση σε εφήβους (1,5 mg/ημέρα), ενώ επίδραση

στα μακρά οστά και τη σεξουαλική ωρίμανση παρατηρήθηκε σε 15–φορές τη

μέγιστη ανθρώπινη έκθεση σε εφήβους.

Η ρισπεριδόνη δεν ήταν γονιδιοτοξική σε μία πληθώρα δοκιμασιών. Σε μελέτες

καρκινογένεσης με από του στόματος ρισπεριδόνη σε αρουραίους και ποντικούς,

εμφανίστηκαν αυξήσεις στα αδενώματα της υπόφυσης (ποντίκια), στα αδενώματα

της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος (αρουραίοι) και στα αδενώματα των

μαζικών αδένων (και στα δύο είδη). Οι όγκοι αυτοί μπορεί να αποδοθούν στον

παρατεταμένο ανταγωνισμό της ντοπαμίνης στους D2- υποδοχείς και στην

υπερπρολακτιναιμία. Η σχέση αυτών των όγκων που ευρέθησαν στα τρωκτικά με

τον κίνδυνο παρόμοιων όγκων στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. In

μοντέλα ζώων δείχνουν ότι σε υψηλότερες δόσεις η ρισπεριδόνη μπορεί να

προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT, η οποία έχει σχετισθεί με μία

θεωρητική αύξηση του κινδύνου για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de

Pointes) σε ασθενείς.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μαγνήσιο στεατικό

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

(E172)Σιδήρου οξείδιο ερυθρό

(E172)Σιδήρου οξείδιο κίτρινο

24

(E 104)Λάκα αργιλούχου χρωστικής κινολίνης κίτρινο

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (άχρωμη διαφανής από PVC/PVdC/Al), χάρτινο κουτί

1 mg: 6, 10, 20, 30, 50, 50 (50x1) (νοσοκομειακή συσκευασία), 60, 100, 100

(5x20) (νοσοκομειακή συσκευασία), 500 επικαλυμμένα με λεπτό

υμένιο δισκία

(5x20) (νοσοκομειακή συσκευασία), 500 επικαλυμμένα με λεπτό

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TEVA Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Ολλανδία

Τηλέφωνο: (31) 346 290 250

Fax: (31) 346 290 299

25