SPC :
MONTELUKAST/TEVA GRANULES 4MG/SACHET BTx20
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Montelukast Teva 4 mg Κοκκία
Για παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 5 ετών
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένας φακελίσκος με κοκκία περιέχει montelukast sodium το οποίο είναι ισοδύναμο
με 4 mg montelukast.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κοκκία
Λευκά έως υπόλευκα κοκκία
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τα κοκκία Montelukast Teva ενδείκνυνται στη θεραπεία του άσθματος ως
συμπληρωματική θεραπεία σε εκείνους τους ασθενείς, ηλικίας 6 μηνών έως 5
ετών, με ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν
ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοειδή και στους οποίους “όπως
απαιτείται” οι βήτα-διεγέρτες βραχείας δράσης παρέχουν ανεπαρκή κλινικό
έλεγχο του άσθματος.
Τα κοκκία Montelukast Teva μπορεί να είναι επίσης μία εναλλακτική επιλογή
θεραπείας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χαμηλής δόσης για ασθενείς
ηλικίας 2 έως 5 ετών με ελαφριάς βαρύτητας επιμένον άσθμα που δεν έχουν
πρόσφατο ιστορικό σοβαρών ασθματικών κρίσεων που απαιτούσαν χρήση από
του στόματος κορτικοστεροειδών και που έχουν καταδείξει ότι δεν είναι σε
θέση να χρησιμοποιήσουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο
4.2).
Τα κοκκία Montelukast Teva ενδείκνυνται επίσης στην προφύλαξη από το άσθμα
του οποίου το κύριο χαρακτηριστικό είναι η βρογχοσύσπαση οφειλόμενη στην
άσκηση, ασθενών ηλικίας 2 ετών και μεγαλύτερων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να δίνεται σε παιδί υπό την επίβλεψη
ενήλικα. Η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 5
ετών είναι ένας φακελίσκος με κοκκία 4 mg ημερησίως που λαμβάνεται το
βράδυ. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτήν την ηλικιακή
ομάδα. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από κλινικές μελέτες
σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 2 ετών με επιμένον άσθμα
είναι περιορισμένα. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται μετά από 2 έως 4
εβδομάδες για την ανταπόκριση στη θεραπεία με montelukast. Η θεραπεία πρέπει
να διακόπτεται εάν έχει παρατηρηθεί έλλειψη ανταπόκρισης. Η
1
φαρμακοτεχνική μορφή του Montelukast Teva 4 mg
Κοκκία δε συνιστάται για
ηλικίες κάτω των 6 μηνών.
Τρόπος χορήγησης
Τα κοκκία Montelukast Teva μπορεί να χορηγούνται είτε απευθείας στο στόμα είτε
αναμεμειγμένα με μια κουταλιά μαλακής τροφής θερμοκρασίας ψυγείου ή
δωματίου (για παράδειγμα, κρέμα μήλου, παγωτό, καρότα και ρύζι). Ο
φακελίσκος δεν πρέπει να ανοιχθεί πριν τη χρήση του. Μετά το άνοιγμα,
ολόκληρη η δόση των κοκκίων Montelukast Teva πρέπει να χορηγηθεί άμεσα (εντός
15 λεπτών). Εάν τα κοκκία αναμιχθούν με το φαγητό, δεν πρέπει να φυλαχθούν
για μελλοντική χρήση. Τα κοκκία Montelukast Teva δεν προορίζονται να διαλυθούν
σε κάποιο υγρό για να χορηγηθούν. Παρόλα αυτά μπορεί να ληφθούν υγρά μετά
τη χορήγηση των κοκκίων. Τα κοκκία Montelukast Teva μπορεί να λαμβάνονται
ανεξάρτητα από το χρόνο λήψης της τροφής.
Γενικές συστάσεις.
Η θεραπευτική δράση του montelukast στις παραμέτρους
ελέγχου του άσθματος εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Οι ασθενείς πρέπει να
συμβουλεύονται να συνεχίσουν τη λήψη των κοκκίων Montelukast Teva ακόμα
κι αν το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο, καθώς επίσης και κατά τη διάρκεια των
περιόδων επιδείνωσης του άσθματος.
Δεν είναι απαραίτητη κάποια ρύθμιση της δοσολογίας για τους ασθενείς με
νεφρική ανεπάρκεια, ή ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας ηπατική
δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει κανένα στοιχείο όσον αφορά στους ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια και για τους άνδρες
και γυναίκες ασθενείς.
Τα κοκκία
Montelukast
Teva
ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας των εισπνεόμενων
κορτικοστεροειδών χαμηλής δόσης για το ελαφριάς βαρύτητας επιμένον άσθμα:
Το Montelukast Teva δεν συνιστάται ως μονοθεραπεία στους ασθενείς με
μέτριας βαρύτητας επιμένον άσθμα. Η χρήση του montelukast ως εναλλακτική
επιλογή θεραπείας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χαμηλής δόσης για
παιδιά 2 έως 5 ετών με ελαφριάς βαρύτητας επιμένον άσθμα πρέπει να
εξετάζεται μόνο για ασθενείς που δεν έχουν πρόσφατο ιστορικό σοβαρών
ασθματικών κρίσεων που απαιτούσαν χρήση από του στόματος
κορτικοστεροειδών, και που έχουν καταδείξει ότι δεν είναι σε θέση να
χρησιμοποιήσουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.1). Το
ελαφριάς βαρύτητας επιμένον άσθμα καθορίζεται ως συμπτώματα άσθματος
παραπάνω από μία φορά την εβδομάδα αλλά λιγότερο από μία φορά την ημέρα,
νυχτερινά συμπτώματα περισσότερο από δύο φορές τον μήνα αλλά λιγότερο
από μία φορά την εβδομάδα, κανονική πνευμονική λειτουργία μεταξύ των
επεισοδίων. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος του άσθματος στην
συνέχεια (συνήθως εντός ενός μηνός), πρέπει να αξιολογηθεί η ανάγκη μίας
επιπρόσθετης ή διαφορετικής αντιφλεγμονώδους θεραπείας βάσει του
βαθμιαίου συστήματος για τη θεραπεία του άσθματος. Οι ασθενείς πρέπει να
αξιολογούνται περιοδικά για τον έλεγχο του άσθματός τους.
Τα κοκκία
Montelukast
Teva ως προφύλαξη από το άσθμα του οποίου το κύριο
χαρακτηριστικό είναι η βρογχοσύσπαση οφειλόμενη στην άσκηση, για ασθενείς
ηλικίας 2 έως 5 ετών.
Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, η βρογχοσύσπαση οφειλόμενη στην άσκηση
μπορεί να είναι η κύρια εκδήλωση επιμένοντος άσθματος το οποίο απαιτεί
θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.
2
Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται μετά από 2 έως 4 εβδομάδες θεραπείας με
montelukast. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητική απόκριση, πρέπει να εξεταστεί το
ενδεχόμενο συμπληρωματικής ή διαφορετικής θεραπείας.
Θεραπεία με κοκκία
Montelukast
Teva
σε σχέση με άλλες θεραπείες για το άσθμα.
Όταν χρησιμοποιείται θεραπεία με κοκκία Montelukast Teva ως
συμπληρωματική θεραπεία των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, τα κοκκία
Montelukast Teva δεν πρέπει να υποκαταστήσουν απότομα τα εισπνεόμενα
κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Άλλες διαθέσιμες περιεκτικότητες / φαρμακοτεχνικές μορφές
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg είναι διαθέσιμα για τους
ενήλικες ηλικίας 15 ετών και μεγαλύτερους.
Τα μασώμενα δισκία 5 mg είναι διαθέσιμα για τους παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6 έως 14 ετών.
Τα μασώμενα δισκία 4 mg είναι διαθέσιμα σαν εναλλακτική φαρμακοτεχνική
μορφή για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η διάγνωση του επιμένοντος άσθματος σε πολύ μικρά παιδιά (ηλικίας 6 μηνών
- 2 ετών) πρέπει να γίνεται από ένα παιδίατρο ή πνευμονολόγο.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μη χρησιμοποιούν ποτέ από του
στόματος montelukast για την αντιμετώπιση οξείας ασθματικής κρίσεως και να
έχουν διαθέσιμη, για το σκοπό αυτό, την συνηθισμένη κατάλληλη θεραπεία
διάσωσής τους. Εάν εμφανιστεί οξεία κρίση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας
εισπνεόμενος βήτα-διεγέρτης βραχείας δράσης. Οι ασθενείς πρέπει να
επιζητήσουν τη συμβουλή του ιατρού τους το συντομότερο δυνατόν εάν
χρειάζονται περισσότερες εισπνοές βήτα-διεγερτών βραχείας δράσης από το
σύνηθες.
Το Montelukast Teva δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα τα εισπνεόμενα ή τα
από του στόματος κορτικοστεροειδή.
Δεν υπάρχουν στοιχεία που να καταδεικνύουν ότι τα από του στόματος
κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν με την ταυτόχρονη χορήγηση montelukast.
Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς υπό θεραπεία με αντιασθματικούς
παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του montelukast μπορεί να παρουσιάσουν
συστηματική ηωσινοφιλία, που εκδηλώνεται μερικές φορές με κλινικά
χαρακτηριστικά αγγειίτιδας σύμφωνα με το σύνδρομο Churg-Strauss, μία
κατάσταση που θεραπεύεται συχνά με συστηματική κορτικοστεροειδή αγωγή.
Αυτές οι περιπτώσεις έχουν συσχετισθεί μερικές φορές με τη μείωση ή την
απόσυρση της από του στόματος αγωγής με κορτικοστεροειδή. Αν και η
αιτιολογική σχέση με τον ανταγωνισμό των υποδοχέων του λευκοτριενίου δεν
έχει τεκμηριωθεί, oι παθολόγοι πρέπει να επαγρυπνούν για την εμφάνιση
ηωσινοφιλίας, αγγειϊτιδικού εξανθήματος, επιδείνωσης των πνευμονικών
συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών, και/ή νευροπάθειας, στους ασθενείς
3
τους. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να
επανεξετάζονται και να αξιολογούνται τα θεραπευτικά τους προγράμματα.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Το Montelukast Teva μπορεί να χορηγείται με άλλες θεραπείες που
χρησιμοποιούνται συνήθως για την προφύλαξη και στη χρόνια θεραπεία του
άσθματος. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η προτεινόμενη κλινική δόση
του montelukast δεν είχε κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική
των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων: θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη,
πρεδνιζολόνη, από του στόματος αντισυλληπτικά
(αιθινυλοιστραδιόλη/νοραιθινδρόνη 35/1), τερφαιναδίνη, διγοξίνη και
βαρφαρίνη.
Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης του πλάσματος (AUC)
για το montelukast μειώθηκε περίπου 40% σε άτομα με συγχορήγηση
φαινοβαρβιτάλης. Αφού το montelukast μεταβολίζεται από το CYP 3A4, 2C8 και
2C9, πρέπει να δίνεται προσοχή, ιδιαιτέρως στα παιδιά, όταν το montelukast
συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, 2C8 και 2C9, όπως η φαινυτοΐνη, η
φαινοβαρβιτάλη και η ριφαμπικίνη.
Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι το montelukast είναι ισχυρός αναστολέας
του CYP 2C8. Ωστόσο, στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης
φαρμάκου-φαρμάκου ανάμεσα στο montelukast και τη ροσιγλιταζόνη (ένα
υπόστρωμα ανιχνευτής, αντιπροσωπευτικό των φαρμακευτικών προϊόντων που
μεταβολίζονται πρωτίστως από το CYP 2C8) κατέδειξε ότι το montelukast δεν
αναστέλλει το CYP 2C8 in vivo. Επομένως, το montelukast δεν αναμένεται να
μεταβάλει αξιοσημείωτα τον μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που
μεταβολίζονται από αυτό το ένζυμο (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη και
ρεπαγλινίδη).
Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι το montelukast είναι υπόστρωμα του CYP
2C8, και σε λιγότερο σημαντικό βαθμό, των 2C9 και 3A4. Σε μια κλινική μελέτη
αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου ανάμεσα στο montelukast και τη
γεμφιβροζίλη (ένας αναστολέας αμφότερων των CYP 2C8 και 2C9) η
γεμφιβροζίλη αύξησε τη συστηματική έκθεση του montelukast κατά 4,4 φορές. Δεν
απαιτείται ρύθμιση της συνήθους δοσολογίας του montelukast κατά τη
συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8,
αλλά ο ιατρός πρέπει να είναι ενήμερος για την πιθανότητα αύξησης των
ανεπιθύμητων ενεργειών.
Με βάση in vitro στοιχεία, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές
αλληλεπιδράσεις με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8 (π.χ.
τριμεθοπρίμη). Η συγχορήγηση του montelukast με ιτρακοναζόλη, ένας ισχυρός
αναστολέας του CYP 3A4, δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συστηματικής
έκθεσης του montelukast.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις όσον αφορά στις
μ επιπτώσεις στην εγκυ οσύνη ή στην εμβρυονική/εμβρυϊκή .ανάπτυξη
4
μ μ μ μ Περιορισ ένα στοιχεία από διαθέσι ες βάσεις δεδο ένων σχετικών ε την
μ μ montelukast εγκυ οσύνη δεν υποδηλώνουν αιτιολογική συσχέτιση εταξύ του και
μ ( . μ ) δυσ ορφιών δηλ ανω αλίες άκρων που έχουν αναφερθεί σπάνια στην
μ μ μ . παγκόσ ια ε πειρία ετά την κυκλοφορία του προϊόντος
Το Montelukast Teva μ μ μ πορεί να χρησι οποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυ οσύνης
μ . όνο εάν θεωρείται ότι είναι σαφώς απαραίτητο
Θηλασμός
Montelukast Teva Μελέτες σε αρουραίους έχουν καταδείξει ότι το απεκκρίνεται στο
( 5.3). Δ montelukast γάλα βλέπε παράγραφο εν είναι γνωστό εάν το απεκκρίνεται στο
.ανθρώπινο γάλα
Τα κοκκία Montelukast Teva μ μ μ πορούν να χρησι οποιηθούν σε θηλάζουσες ητέρες
μ . όνο εάν θεωρείται ότι είναι σαφώς απαραίτητο
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Montelukast Teva μ δεν ανα ένεται να έχει επίδραση στην ικανότητα ενός
μ μ .ασθενούς να οδηγήσει αυτοκίνητο ή να χειριστεί ηχανή ατα
Ωστόσο, σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, άτομα έχουν αναφέρει υπνηλία ή ζάλη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το Montelukast μ μ έχει αξιολογηθεί σε κλινικές ελέτες σε ασθενείς ε επιμένον
άσθμα : ως ακολούθως
10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 4.000 σε περίπου ενήλικες
15 μασθενείς ηλικίας ετών και εγαλύτερους
5 mg μ μ 1.750 6 ασώ ενα δισκία σε περίπου παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας έως
14 ετών
4 mg μ μ ασώ ενα δισκία σε 851 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών
και
κοκκία 4 mg σε 175 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 2 ετών.
Το
Montelukast
έχει αξιολογηθεί σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με διαλείπον
άσθμα ως ακολούθως:
4
mg
κοκκία και μασώμενα δισκία σε 1.038 παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών.
μ (≥1/100 <1/10) Σε κλινικές ελέτες αναφέρθηκαν συχνά έως οι ακόλουθες
μ μ μ μ μ σχετιζό ενες ε το φάρ ακο ανεπιθύ ητες ενέργειες σε ασθενείς υπό θεραπεία ε
montelukast μ μ ’ και σε εγαλύτερη συχνότητα ε φάνισης απ ότι σε ασθενείς υπό
μ μθεραπεία ε εικονικό φάρ ακο:
5
Οργανικό
μσύστη α
Ενήλικοι
Ασθενείς
15 ετών και
μεγαλύτερο
ι
(δύο
μ 12ελέτες
μ ,εβδο άδων
n=795)
Παιδιατρικ
οί Ασθενείς
6 14έως
ετών
(μ μία ελέτη
8
μ ,εβδο άδων
n=201)
(δύο
μ 56ελέτες
μ ,εβδο άδων
n=615)
Παιδιατρι
κοί
Ασθενείς
2 5έως
ετών
(μ μία ελέτη
12
μεβδο άδων
,
n=461)
(μ μία ελέτη
48
μεβδο άδων
, n=278)
Παιδιατρικο
ί Ασθενείς
6 μ 2ηνών έως
ετών
(μ μ 6ία ελέτη
μ ,εβδο άδων
n=175)
Διαταραχές
του νευρικού
μσυστή ατος
κεφαλαλγία κεφαλαλγία
υπερκινησία
6
Οργανικό
μσύστη α
Ενήλικοι
Ασθενείς
15 ετών και
μεγαλύτερο
ι
(δύο
μ 12ελέτες
μ ,εβδο άδων
n=795)
Παιδιατρικ
οί Ασθενείς
6 14έως
ετών
(μ μία ελέτη
8
μ ,εβδο άδων
n=201)
(δύο
μ 56ελέτες
μ ,εβδο άδων
n=615)
Παιδιατρι
κοί
Ασθενείς
2 5έως
ετών
(μ μία ελέτη
12
μεβδο άδων
,
n=461)
(μ μία ελέτη
48
μεβδο άδων
, n=278)
Παιδιατρικο
ί Ασθενείς
6 μ 2ηνών έως
ετών
(μ μ 6ία ελέτη
μ ,εβδο άδων
n=175)
Διαταραχές
του
αναπνε
υστικού
συστήμ
ατος,
του
θώρακο
ς και
του
μεσοθω
ρακίου
άσθμα
Διαταραχές
του
γαστρε
ντερικο
ύ
συστήμ
ατος
κοιλιακό
άλγος
κοιλιακό
άλγος
διάρροια
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
εκζεματώδης
δερματίτιδα,
εξάνθημα
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
δίψα
7
μ μ Το προφίλ ασφάλειας δεν τροποποιήθηκε ε παρατετα ένη θεραπεία σε κλινικές
μ μ μ μ 2 δοκι ές ε περιορισ ένο αριθ ό ασθενών έως χρόνια για τους ενήλικες και έως
12 μ 6 14 .ήνες για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας έως ετών
Αθροιστικά, 502 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών έλαβαν θεραπεία
με montelukast για τουλάχιστον 3 μήνες, 338 για 6 μήνες ή περισσότερο, και 534
ασθενείς για 12 μήνες ή περισσότερο. Με παρατεταμένη θεραπεία, το προφίλ
ασφάλειας δεν άλλαξε ούτε σε αυτούς τους ασθενείς.
Το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 2
ετών δεν άλλαξε μετά από θεραπεία έως και 3 μήνες.
μ μ Οι ακόλουθες ανεπιθύ ητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί στη χρήση ετά την
:κυκλοφορία του προϊόντος
Κατηγορία /
Οργανικό
Σύστημα
Όρος Ανεπιθύμητης Εμπειρίας Κατηγορία
Συχνότητας*
μ Λοι ώξεις και
παρασιτώσεις
μ λοί ωξη του ανώτερου αναπνευστικού† Πολύ συχνές
Δ ιαταραχές του
μ αι οποιητικού και
μ του λε φικού
μσυστή ατος
μ μ αυξη ένη αι ορραγική διάθεση
Σπάνιες
Δ ιαταραχές του
ανοσοποιητικού
μσυστή ατος
αντιδράσεις υπερευαισθησίας
μ μ μ συ περιλα βανο ένης της αναφυλαξίας
Όχι Συχνές
ηπατική ηωσινοφιλική διήθηση
Πολύ Σπάνιες
Ψυχιατρικές
διαταραχές
μ ανω αλίες ονείρων
μ μ μ , συ περιλα βανο ένων των εφιαλτών
, , , αϋπνία υπνοβασία ευερεθιστότητα
, , άγχος ανησυχία διέγερση
μ μ μ συ περιλα βανό ενης της επιθετικής
μ , συ περιφοράς ή εχθρότητας κατάθλιψη
Όχι Συχνές
μτρό ος Σπάνιες
ψευδαισθήσεις, μ , αποπροσανατολισ ός
μ αυτοκτονική σκέψη και συ περιφορά
( )αυτοκτονικότητα
Πολύ Σπάνιες
Δ ιαταραχές του
νευρικού
μσυστή ατος
, , ζάλη υπνηλία
/ , μπαραισθησία υπαισθησία σπασ ός
Όχι Συχνές
Καρδιακές
διαταραχές
μ μαίσθη α παλ ών Σπάνιες
Δ ιαταραχές του
, αναπνευστικού
του θώρακος και
μτου εσοθωρακίου
επίσταξη Όχι Συχνές
μ Churg-Strauss (CSS)σύνδρο ο ( βλέπε
παράγραφο 4.4)
Πολύ Σπάνιες
8
Δ ιαταραχές του
γαστρεντερικού
μσυστή ατος
διάρροια‡, ναυτία‡, μέ ετος‡ Συχνές
μ , ξηροστο ία δυσπεψία Όχι Συχνές
Δ ιαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
μ μ αυξη ένα επίπεδα των τρανσα ινασών
(ALT, AST)του ορού
Συχνές
( μ μ μ ηπατίτιδα συ περιλα βανο ένης της
, , χολοστατικής ηπατοκυτταρικής και
μ ικτού τύπου ηπατικής κάκωσης)
Πολύ Σπάνιες
Δ ιαταραχές του
μ δέρ ατος και του
υποδόριου ιστού
μεξάνθη α‡ Συχνές
μ , , μώλωπες κνίδωση κνησ ός
Όχι Συχνές
μαγγειοοίδη α Σπάνιες
μ , μ μοζώδες ερύθη α πολύ ορφο ερύθη α
Πολύ Σπάνιες
Δ ιαταραχές του
μ υοσκελετικού
μ , συστή ατος του
συνδετικού ιστού
και οστικές
διαταραχές
, μ αρθραλγία υαλγία
μ μ μ συ περιλα βανο ένων των μ υϊκών
μκρα πών
Όχι Συχνές
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
πυρεξία‡ Συχνές
/ , μ , ασθένεια κόπωση αίσθη α κακουχίας
μοίδη α
Όχι Συχνές
*Κατηγορία Συχνότητας: Ορίζεται για κάθε Όρο Ανεπιθύμητης Εμπειρίας από τη
συχνότητα εμφάνισης που αναφέρεται στη βάση δεδομένων των κλινικών
μελετών: Πολύ Συχνές ( 1/10), Συχνές ( 1/100 έως <1/10), Όχι Συχνές (
1/1000 έως <1/100), Σπάνιες ( 1/10.000 έως <1/1000), Πολύ Σπάνιες
(<1/10.000).
†Αυτή η ανεπιθύμητη εμπειρία, αναφερθείσα ως πολύ Συχνή στους ασθενείς που
έλαβαν montelukast, αναφέρθηκε επίσης ως πολύ συχνή στους ασθενείς που
έλαβαν εικονικό φάρμακο στις κλινικές μελέτες.
‡Αυτή η ανεπιθύμητη εμπειρία, αναφερθείσα ως συχνή στους ασθενείς που
έλαβαν montelukast, αναφέρθηκε επίσης ως συχνή στους ασθενείς που έλαβαν
εικονικό φάρμακο στις κλινικές μελέτες.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες:
Ελλάδα
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
9
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δ μ μ μ εν υπάρχουν διαθέσι ες συγκεκρι ένες πληροφορίες για την αντι ετώπιση της
μ montelukast. μ μ , υπερδοσολογίας ε Σε ελέτες χρόνιου άσθ ατος το montelukast έχει
200 χορηγηθεί σε δόσεις έως mg/ μ 22 μ η έρα σε ενήλικες ασθενείς για εβδο άδες και
μ , 900 σε βραχυχρόνιες ελέτες έως mg/ μ μ μ η έρα σε ασθενείς για περίπου ία εβδο άδα
μ μ μ .χωρίς κλινικά ση αντικές ανεπιθύ ητες ε πειρίες
μ μ Έχουν υπάρξει αναφορές οξείας υπερδοσολογίας κατά την ε πειρία ετά την
μ μ montelukast. κυκλοφορία του προϊόντος και σε κλινικές ελέτες ε Αυτές
μ μ 1000περιλα βάνουν αναφορές σε ενήλικες και παιδιά ε δόση τόσο υψηλή έως και
mg ( 61 mg/περίπου kg 42 μ ). σε ένα παιδί ηλικίας ηνών Τα παρατηρηθέντα κλινικά
μ μ μ και εργαστηριακά ευρή ατα ήταν σε συ φωνία ε το προφίλ ασφάλειας σε
. Δ μ μ ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς εν υπήρξαν ανεπιθύ ητες ε πειρίες στην
. μ μ πλειονότητα των αναφορών υπερδοσολογίας Οι πιο συχνά ε φανιζό ενες
μ μ μ μ ανεπιθύ ητες ε πειρίες ήταν σε συ φωνία ε το προφίλ ασφάλειας του montelukast
μ , , , , μ και περιλά βαναν κοιλιακό άλγος υπνηλία δίψα κεφαλαλγία έ ετο και
.ψυχοκινητική υπερκινησία
Δ montelukast - εν είναι γνωστό εάν το είναι δυνατόν να διυλιθεί από περιτοναιϊκή ή
μ - .αι ο κάθαρση
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις
των αεροφόρων οδών, για συστηματική χορήγηση, Ανταγωνιστές υποδοχέων
λευκοτριενίων
κωδικός ATC: R03D C03
Μηχανισμός δράσης
Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
) είναι ισχυρά φλεγμονώδη
εικοσανοειδή που απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα
συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι
σημαντικοί προασθματικοί μεσολαβητές δεσμεύουν τους υποδοχείς των
κυστεϊνυλικών λευκοτριενίων (CysLT) που βρίσκονται στους ανθρώπινους
αεραγωγούς και προκαλούν επιδράσεις στους αεραγωγούς,
συμπεριλαμβανομένης της βρογχοσύσπασης, της έκκρισης βλέννας, της
διαπερατότητας των αγγείων και της επιστράτευσης των ηωσινοφίλων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το montelukast είναι ένα από του στόματος δραστικό συστατικό που δεσμεύει με
μεγάλη συνάφεια και επιλεκτικότητα τον υποδοχέα CysLT
1.
Σε κλινικές μελέτες,
το montelukast αναστέλλει τη βρογχοσύσπαση εξαιτίας του εισπνεόμενου LTD
4
σε
δόσεις τόσο μικρές όσο τα 5 mg. Παρατηρήθηκε βρογχοδιαστολή εντός 2 ωρών
μετά την από του στόματος χορήγηση. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση που
προκλήθηκε από έναν βήτα-αγωνιστή ήταν επιπρόσθετη της προκληθείσας από
το montelukast. Η θεραπεία με το montelukast προκάλεσε αναστολή τόσο της
πρώιμης όσο και της όψιμης φάσης βρογχοσύσπασης εξαιτίας της πρόκλησης με
10
αντιγόνο. Το montelukast σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα
ηωσινόφιλα του περιφερικού αίματος στους ενήλικες και παιδιατρικούς
ασθενείς. Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με το montelukast μείωσε
σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκε στα πτύελα).
Στους ενήλικες και τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 14 ετών, το
montelukast, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα ηωσινόφιλα στο
περιφερικό αίμα ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε μελέτες σε ενήλικες, το montelukast 10 mg άπαξ ημερησίως, σε σύγκριση με
το εικονικό φάρμακο, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στο πρωινό FEV1 (10,4%
έναντι 2,7% μεταβολή από την αρχική τιμή), στον πρωινό μέγιστο ρυθμό ροής
εκπνοής (PEFR) (24,5 L/λεπτό έναντι 3,3 L/λεπτό μεταβολή από την αρχική
τιμή) και σημαντική μείωση στην ολική χρήση βήτα-αγωνιστή (-26,1% έναντι
-4,6% μεταβολή από την αρχική τιμή). Η βελτίωση στη βαθμολογία των
ασθματικών συμπτωμάτων που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς κατά την
ημέρα και το βράδυ ήταν σημαντικά καλύτερη από αυτήν με εικονικό φάρμακο.
Μελέτες σε ενήλικες κατέδειξαν την ικανότητα του montelukast να επαυξάνει
την κλινική επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολή από
την αρχική τιμή για την εισπνεόμενη μπεκλομεθαζόνη συν montelukast έναντι
μπεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για FEV
1
: 5,43% έναντι 1,04%, χρήση βήτα-
αγωνιστή: -8,70% έναντι 2,64%). Σε σύγκριση με την εισπνεόμενη
μπεκλομεθαζόνη (200 μg δις ημερησίως με συσκευή αεροθαλάμου), το
montelukast επέδειξε μία ταχύτερη αρχική απόκριση, μολονότι κατά τη
διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων, η μπεκλομεθαζόνη παρείχε ένα μεγαλύτερο
μέσο όρο θεραπευτικής δράσης (% μεταβολή από την αρχική τιμή για το
montelukast έναντι της μπεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για FEV
1
: 7,49% έναντι
13,3%, χρήση βήτα-αγωνιστή: -28,28% έναντι -43,89%). Ωστόσο, σε σύγκριση με
την μπεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών υπό θεραπεία με το
montelukast πέτυχε παρόμοιες κλινικές αποκρίσεις (π.χ. 50% των ασθενών υπό
θεραπεία με μπεκλομεθαζόνη πέτυχε βελτίωση στη FEV
1
περίπου 11% ή
παραπάνω πάνω από την αρχική τιμή ενώ περίπου το 42% των ασθενών υπό
θεραπεία με montelukast πέτυχε την ίδια απόκριση).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών,
το montelukast 5 mg άπαξ ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο,
βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία (FEV
1
8,71% έναντι 4,16%
μεταβολή από την αρχική τιμή, στον πρωινό PEFR 27,9 L/λεπτό έναντι 17,8
L/λεπτό μεταβολή από την αρχική τιμή) και μείωσε “όπως απαιτείται” τη χρήση
βήτα-αγωνιστών (-11,7% έναντι +8,2% μεταβολή από την αρχική τιμή).
Σε μία μελέτη 12 μηνών που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του
montelukast με αυτή της εισπνεόμενης φλουτικαζόνης στον έλεγχο του
άσθματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών με ελαφριάς
βαρύτητας επιμένον άσθμα, το montelukast δεν ήταν υποδεέστερο της
φλουτικαζόνης στην αύξηση του ποσοστού των ημερών που δεν χρειαζόταν
θεραπεία διάσωσης (RFDs), το κύριο τελικό σημείο. Κατά μέσο όρο κατά τη
διάρκεια της 12-μήνης περιόδου θεραπείας, το ποσοστό των RFDs του άσθματος
αυξήθηκαν από 61,6 σε 84,0 στην ομάδα montelukast και από 60,9 σε 86,7 στην
ομάδα φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων σε μέση αύξηση LS του
ποσοστού των RFDs του άσθματος ήταν στατιστικώς σημαντική (-2,8 με 95% CI
της τάξης του -4,7, -0,9), αλλά εντός του ορίου που είχε προκαθοριστεί ως
11
κλινικά μη υποδεέστερο. Αμφότερα το montelukast και η φλουτικαζόνη βελτίωσαν
επίσης τον έλεγχο του άσθματος σε δευτερεύουσες μεταβλητές που εξετάστηκαν
κατά τη διάρκεια της 12 μήνης περίοδο θεραπείας:
Η FEV
1
αυξήθηκε από 1,83 L σε 2,09 L στην ομάδα montelukast και από 1,85
L σε 2,14 L στην ομάδα φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων σε
μέση αύξηση LS στη FEV
1
ήταν -0,02 L με 95% CI της τάξης του -0,06, 0,02.
Η μέση αύξηση από την αρχική τιμή σε % προβλεπόμενη FEV
1
ήταν 0,6%
στην ομάδα θεραπείας montelukast, και 2,7% στην ομάδα θεραπείας
φλουτικαζόνης. Η διαφορά στους μέσους όρους των LS για την μεταβολή
από την αρχική τιμή σε % προβλεπόμενη FEV
1
ήταν σημαντική:-2,2% με
95% CI της τάξης του -3,6, -0,7.
Το ποσοστό των ημερών με χρήση βήτα-αγωνιστή μειώθηκαν από 38,0 σε
15,4 στην ομάδα montelukast, και από 38,5 σε 12,8 στην ομάδα
φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων στους μέσους όρους των LS
του ποσοστού των ημερών με χρήση βήτα-αγωνιστή ήταν σημαντική: 2,7 με
95% CI της τάξης του 0,9, 4,5.
Το ποσοστό των ασθενών με μία κρίση άσθματος (μία κρίση άσθματος
ορίζεται ως μία περίοδος επιδείνωσης του άσθματος που απαιτούσε
θεραπεία με από του στόματος στεροειδή, μία μη προγραμματισμένη
επίσκεψη στο γραφείο του ιατρού, μία επίσκεψη στα επείγοντα
περιστατικά, ή εισαγωγή στο νοσοκομείο) ήταν 32,2 στην ομάδα
montelukast και 25,6 στην ομάδα φλουτικαζόνης, ο λόγος αναλογιών (95%
CI) όντας ισοδύναμος με 1,38 (1,04, 1,84).
Το ποσοστό των ασθενών με συστηματική (κυρίως από του στόματος)
χρήση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης ήταν
17,8% στην ομάδα montelukast και 10,5% στην ομάδα φλουτικαζόνης. Η
διαφορά μεταξύ των ομάδων στους μέσους όρους των LS ήταν σημαντική:
7,3% με 95% CI της τάξης του 2,9, 11,7.
Σε μία μελέτη 12 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, το montelukast 4 mg άπαξ
ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, βελτίωσε τις παραμέτρους
ελέγχου του άσθματος ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη θεραπεία ελέγχου
(εισπνεόμενα/εκνεφωποιημένα κορτικοστεροειδή ή εισπνεόμενο/
εκνεφωποιημένο χρωμογλυκολικό νάτριο). Το 60% των ασθενών δεν ελάμβαναν
οποιαδήποτε άλλη θεραπεία ελέγχου. Το montelukast βελτίωσε τα συμπτώματα
κατά τη διάρκεια της ημέρας (συμπεριλαμβανομένου του βήχα, του συριγμού,
της δυσκολίας στην αναπνοή και του περιορισμού των δραστηριοτήτων) και τα
συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Το montelukast επίσης μείωσε “όπως απαιτείται” τη χρήση βήτα-αγωνιστών και τη
διάσωση με κορτικοστεροειδή για το επιδεινούμενο άσθμα, σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με montelukast είχαν περισσότερες
μέρες χωρίς άσθμα από εκείνους που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επετεύχθη
θεραπευτική επίδραση μετά την πρώτη δόση.
Σε μία μελέτη 12 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών με ελαφριάς βαρύτητας άσθμα και επεισόδια
παρόξυνσης, το montelukast 4 mg άπαξ ημερησίως, μείωσε σημαντικά (p≤0,001) το
ετήσιο ποσοστό επεισοδίων παρόξυνσης του άσθματος (ΕΕ), σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο (1,60 EE έναντι 2,34 EE, αντίστοιχα), [το EE ορίζεται ως 3
διαδοχικές ημέρες με συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας που απαιτούν
12
χρήση βήτα-αγωνιστών, ή κορτικοστεροειδών (από του στόματος ή
εισπνεόμενα), ή εισαγωγή στο νοσοκομείο για το άσθμα]. Η μείωση του
ποσοστού του ετήσιου ΕΕ ήταν 31,9%, με 95% CI της τάξης του 16,9, 44,1.
Σε μία μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών οι οποίοι είχαν διαλείπον άσθμα αλλά δεν είχαν
επιμένον άσθμα, η θεραπεία με montelukast χορηγήθηκε για μία περίοδο άνω των
12 μηνών, είτε ως πρόγραμμα εφάπαξ δόσης 4 mg είτε ως σειρές διάρκειας 12
ημερών όπου η κάθε μία άρχιζε όταν ξεκινούσε ένα επεισόδιο διαλειπόντων
συμπτωμάτων. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που
έλαβαν θεραπεία με montelukast 4 mg ή με εικονικό φάρμακο ως προς τον αριθμό
των επεισοδίων άσθματος που κορυφώνονταν σε μία κρίση άσθματος, η οποία
ορίζεται ως ένα επεισόδιο άσθματος που απαιτεί τη χρησιμοποίηση πόρων
υγειονομικής περίθαλψης όπως μία μη προγραμματισμένη επίσκεψη στο
γραφείο του ιατρού, στα επείγοντα περιστατικά, ή στο νοσοκομείο
.
ή θεραπεία
με από του στόματος, ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά κορτικοστεροειδή.
Η αποτελεσματικότητα του montelukast σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6
μηνών έως 2 ετών υποστηρίζεται με επέκταση (extrapolation) των δεδομένων
ασφάλειας από ασθενείς με άσθμα 2 ετών και μεγαλύτερους και βασίζεται σε
παρόμοια φαρμακοκινητικά δεδομένα καθώς και στην υπόθεση ότι η πορεία της
ασθένειας, η παθοφυσιολογία και η δράση του φαρμάκου είναι ουσιαστικά
παρόμοια ανάμεσα σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Σε μία μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες καταδείχθηκε σημαντική μείωση της
βρογχοσύσπασης προκαλούμενης από άσκηση (EIB) (μέγιστη πτώση της FEV
1
22,33% για το montelukast έναντι 32,40% για το εικονικό φάρμακο, χρόνος
ανάκτησης εντός 5% της αρχικής τιμής FEV
1
44,22 λεπτά έναντι 60,64 λεπτών).
Αυτή η επενέργεια ήταν σταθερή καθόλη τη διάρκεια της περιόδου των 12
εβδομάδων μελέτης.
Καταδείχθηκε επίσης μείωση στο EIB σε βραχυχρόνια μελέτη σε παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών (μέγιστη πτώση της FEV
1
18,27% έναντι
26,11%
.
χρόνος ανάκτησης εντός 5% της αρχικής τιμής FEV
1
17,76 λεπτά έναντι
27,98 λεπτών). Η επενέργεια και στις δύο μελέτες καταδείχθηκε στο τέλος του
άπαξ ημερησίως δοσολογικού μεσοδιαστήματος.
Σε ασθενείς με άσθμα ευαίσθητο στην ασπιρίνη που ελάμβαναν ταυτόχρονα
εισπνεόμενα και/ή από του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με το
montelukast, σε σύγκριση με αυτή του εικονικού φαρμάκου, είχε ως αποτέλεσμα
σημαντική βελτίωση όσον αφορά στον έλεγχο του άσθματος (FEV
1
8,55% έναντι
-1,74% μεταβολή από την αρχική τιμή και μείωση στην ολική χρήση βήτα-
αγωνιστή -27,78% έναντι 2,09% μεταβολή από την αρχική τιμή).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Το montelukast απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Για
το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg η μέση μέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) επιτυγχάνεται 3 ώρες (T
max
) μετά τη χορήγηση
σε ενήλικες υπό συνθήκες νηστείας. Η μέση από του στόματος
βιοδιαθεσιμότητα είναι 64%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και η C
max
δεν επηρεάζονται από ένα κανονικό γεύμα. Η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα έχουν καταδειχθεί σε κλινικές δοκιμές, στις οποίες
χορηγήθηκε το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg χωρίς να
λαμβάνεται υπ’ όψιν η ώρα της πρόσληψης τροφής.
13
Για το μασώμενο δισκίο των 5 mg, η C
max
επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά τη
χορήγηση σε ενήλικες υπό συνθήκες νηστείας. Η μέση από του στόματος
βιοδιαθεσιμότητα είναι 73% και μειώνεται σε 63% με ένα κανονικό γεύμα.
Για το μασώμενο δισκίο των 4 mg, η C
max
επιτυγχάνεται σε δύο ώρες μετά τη
χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, υπό συνθήκες
νηστείας. Η μέση C
max
είναι 66% υψηλότερη ενώ η μέση C
min
είναι χαμηλότερη απ’
ότι σε ενήλικες που λαμβάνουν ένα δισκίο 10 mg δισκίο.
H φαρμακοτεχνική μορφή των κοκκίων 4 mg είναι βιοϊσοδύναμη με το μασώμενο
δισκίο 4 mg όταν χορηγήθηκε σε ενήλικες ασθενείς σε κατάσταση νηστείας.
Στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 2 ετών, η C
max
επιτυγχάνεται
2 ώρες μετά από την χορήγηση της φαρμακοτεχνικής μορφής των κοκκίων 4 mg.
Η C
max
είναι σχεδόν διπλάσια από αυτήν των ενηλίκων που έλαβαν το δισκίο
των 10 mg. Η συγχορήγηση των κοκκίων με κρέμα μήλου ή με γεύμα με υψηλή
περιεκτικότητα σε λιπαρά δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην
φαρμακοκινητική του montelukast όπως καθορίζεται από την AUC (1.225,7 έναντι
1.223,1 ng.hr/ml με ή χωρίς κρέμα μήλου, αντίστοιχα και 1.191,8 έναντι 1.148,5
ng.hr/ml με η χωρίς γεύμα υψηλών λιπαρών, αντίστοιχα.
Κατανομή
Το montelukast συνδέεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό πάνω από
99%. Ο όγκος κατανομής του montelukast στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι
κατά μέσο όρο 8-11 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένο
montelukast υποδεικνύουν μηδαμινή κατανομή επί του αιματοεγκεφαλικού
φραγμού. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου συστατικού 24
ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν μηδαμινές σε όλους τους άλλους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Το montelukast μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με θεραπευτικές δόσεις,
οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του montelukast στο πλάσμα δεν είναι
ανιχνεύσιμες σε ενήλικες και παιδιά στη σταθεροποιημένη κατάσταση.
In vitro μελέτες, στις οποίες χρησιμοποιούνται ανθρώπινα ηπατικά
μικροσωμάτια, υποδεικνύουν ότι τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2A6 και 2C9
συμμετέχουν στο μεταβολισμό του montelukast. Με βάση περαιτέρω in vitro
αποτελέσματα σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια, οι θεραπευτικές
συγκεντρώσεις του montelukast στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα
P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ή 2D6. Η συμβολή των μεταβολιτών στη
θεραπευτική δράση του montelukast είναι ελάχιστη.
Αποβολή
Η κάθαρση του montelukast από το πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 45 ml/λεπτό σε
υγιείς ενήλικες. Έπειτα από μία από του στόματος δόση ραδιοσημασμένου
montelukast, 86% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα που συλλέχθηκαν
σε 5 ημέρες και < 0,2% ανακτήθηκε στα ούρα. Σε συνδυασμό με τις εκτιμήσεις
για την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του montelukast, αυτό υποδεικνύει
ότι το montelukast και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως μέσω της χολής.
Χαρακτηριστικά στους ασθενείς
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ή στην ήπια
έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το montelukast και οι μεταβολίτες του
απομακρύνονται μέσω της χολικής οδού, δεν αναμένεται να είναι απαραίτητη η
προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν
14
στοιχεία σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του montelukast σε ασθενείς
με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμός Child-Pugh>9).
Παρατηρήθηκε μείωση της συγκέντρωσης της θεοφυλλίνης στο πλάσμα με
υψηλές δόσεις montelukast (20 και 60 φορές πολλαπλάσια της συνιστώμενης
δόσης στους ενήλικες). Η δράση αυτή δεν παρατηρήθηκε στη συνιστώμενη δόση
των 10 mg άπαξ ημερησίως.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες τοξικότητας σε ζώα, παρατηρήθηκαν μικρής σημασίας βιοχημικές
μεταβολές στην ALT του ορού, στη γλυκόζη, στον φώσφορο και στα
τριγλυκερίδια, που ήταν παροδικής φύσης. Τα σημεία τοξικότητας στα ζώα
ήταν η αυξημένη έκκριση σιέλων, γαστρεντερικά συμπτώματα, χαλαρά κόπρανα
και διαταραχές ιόντων. Αυτά παρουσιάστηκαν σε δοσολογίες που παρείχαν >
από το 17-πλάσιο της συστηματικής έκθεσης που παρατηρείται στην κλινική
δόση. Στους πιθήκους, οι ανεπιθύμητες επιδράσεις παρουσιάστηκαν σε δόσεις
από 150 mg/kg/ημέρα (>232-πλάσιο της συστηματικής έκθεσης που παρατηρείται
στην κλινική δόση). Σε μελέτες σε ζώα, το montelukast δεν επηρέασε την
γονιμότητα ή την αναπαραγωγική απόδοση στη συστηματική έκθεση που
υπερέβαινε την κλινική συστηματική έκθεση περισσότερο από το 24-πλάσιο.
Μία μικρή μείωση στο σωματικό βάρος των νεογνών παρατηρήθηκε στην μελέτη
γονιμότητας θηλέων σε αρουραίους κατά 200 mg/kg/ημέρα (>69-πλάσιο της
κλινικής συστηματικής έκθεσης). Σε μελέτες σε κουνέλια, παρατηρήθηκε μία
μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση με
παράλληλη ομάδα ζώων ελέγχου, στην > 24-πλάσια κλινική συστηματική
έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν ανωμαλίες
στους αρουραίους. Το montelukast έχει καταδειχθεί ότι διαπερνά το φράγμα του
πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.
Δεν παρουσιάστηκαν θάνατοι μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση του
montelukast sodium σε δόσεις έως και 5000 mg/kg σε ποντικούς και αρουραίους
(15.000 mg/m
2
και 30.000 mg/m
2
σε ποντικούς και αρουραίους, αντίστοιχα) που
ήταν η μέγιστη δόση που δοκιμάστηκε. Αυτή η δόση είναι ισοδύναμη με 25.000
φορές την συνιστώμενη ημερήσια ανθρώπινη δόση για ενήλικα (βάσει του
βάρους ενός ενήλικα ασθενή 50 kg).
Το montelukast προσδιορίστηκε ως μη φωτοτοξικό σε ποντικούς για UVA, UVB ή
ορατό φάσμα φωτός σε δόσεις έως και 500 mg/kg/ημέρα (περίπου>200-πλάσια
βάσει της συστηματικής έκθεσης).
Το montelukast δεν ήταν ούτε μεταλλαξογόνο σε in vitro
και σε in vivo
δοκιμασίες
ούτε ογκογόνο σε είδη τρωκτικών.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (Pearlitol 50C)
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (Klucel LF)
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
15
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την
υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευάζεται σε φακελίσκο από Claycoated kraft/LDPE/Al/Surlyn σε:
Κουτιά των 7, 20, 28, 30 και 98 φακελίσκων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλοι χειρισμοί
μ μ μμ Κάθε αχρησι οποίητο φαρ ακευτικό προϊόν ή υπόλει α πρέπει να απορρίπτεται
μ μ σύ φωνα ε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva Pharma B.V.,
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
20803/21-3-2013
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21-3-2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
16
