SPC :
MONTELUKAST/TEVA CHW.TAB 4MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Montelukast Teva 4 mg Μασώμενα Δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα μασώμενο δισκίο περιέχει montelukast sodium (4,16 mg), που ισοδυναμεί με 4 mg montelukast.
Έκδοχα: Κάθε μασώμενο δισκίο περιέχει 0,5 mg ασπαρτάμης (E951)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Μασώμενο Δισκίο.
4 mg Μασώμενo Δισκίo: Διάστικτο ροζ, σχήματος τοξοειδούς τριγώνου δισκίο, με τυπωμένο το "93"
στη μία πλευρά και το "7424" στην άλλη πλευρά του δισκίου.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Montelukast Teva ενδείκνυται στη θεραπεία του άσθματος ως συμπληρωματική θεραπεία σε
εκείνους τους ασθενείς, ηλικίας 2 έως 5 ετών, με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν
ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοειδή και στους οποίους οι β-διεγέρτες βραχείας δράσης
“όταν απαιτείται” παρέχουν ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος.
Το Montelukast Teva μπορεί να είναι επίσης μία εναλλακτική επιλογή θεραπείας των εισπνεόμενων
κορτικοστεροειδών χαμηλής δόσης για ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών με ήπιο επιμένον άσθμα οι
οποίοι δεν έχουν πρόσφατο ιστορικό σοβαρών ασθματικών κρίσεων που να απαιτούσαν χρήση από
του στόματος κορτικοστεροειδών και που έχει αποδειχθεί ότι δεν είναι σε θέση να χρησιμοποιήσουν
εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.2).
Το Montelukast Teva ενδείκνυται επίσης στην προφύλαξη από το άσθμα ασθενών ηλικίας 2 ετών και
μεγαλύτερων, του οποίου το κύριο χαρακτηριστικό είναι η βρογχοσύσπαση οφειλόμενη στην άσκηση.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να δίνεται σε παιδί υπό την επίβλεψη ενήλικα. Η δοσολογία
για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2-5 ετών είναι ένα μασώμενο δισκίο 4 mg ημερησίως που
πρέπει να λαμβάνεται το βράδυ. Εάν ληφθεί μαζί με τροφή, το Montelukast Teva πρέπει να ληφθεί 1
ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το φαγητό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτήν την
ηλικιακή ομάδα. Η μορφή του Montelukast Teva 4 mg μασώμενο δισκίο δε συνιστάται για ηλικίες
κάτω των 2 ετών.
Γενικές συστάσεις:
Η θεραπευτική δράση του Montelukast Teva στις παραμέτρους ελέγχου του άσθματος εμφανίζεται
εντός μίας ημέρας. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να συνεχίσουν τη λήψη του Montelukast
Teva ακόμα κι αν το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο, καθώς επίσης και κατά τη διάρκεια των περιόδων
επιδείνωσης του άσθματος.
Δεν είναι απαραίτητη κάποια ρύθμιση της δοσολογίας για τους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ή
ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφορά στους ασθενείς με
2
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια και για τους άνδρες και τις γυναίκες
ασθενείς.
Το Montelukast Teva ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χαμηλής
δόσης για το ήπιο επιμένον άσθμα.
Το Montelukast Teva δεν συνιστάται ως μονοθεραπεία στους ασθενείς με μέτριο επιμένον άσθμα. Η
χρήση του montelukast ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών
χαμηλής δόσης για παιδιά με ήπιο επιμένον άσθμα πρέπει να εξετάζεται μόνο για ασθενείς που δεν
έχουν πρόσφατο ιστορικό σοβαρών ασθματικών κρίσεων που να απαιτούσαν χρήση από του στόματος
κορτικοστεροειδών και που έχει αποδειχθεί ότι δεν είναι σε θέση να χρησιμοποιήσουν εισπνεόμενα
κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.1). Το ήπιο επιμένον άσθμα καθορίζεται ως συμπτώματα
άσθματος περισσότερο από μία φορά την εβδομάδα αλλά λιγότερο από μία φορά την ημέρα,
νυχτερινά συμπτώματα περισσότερο από δύο φορές τον μήνα αλλά λιγότερο από μία φορά την
εβδομάδα, φυσιολογική πνευμονική λειτουργία μεταξύ των επεισοδίων. Εάν δεν επιτευχθεί
ικανοποιητικός έλεγχος του άσθματος κατά τον επανέλεγχο (συνήθως εντός ενός μηνός), πρέπει να
αξιολογηθεί η ανάγκη μίας επιπρόσθετης ή διαφορετικής αντιφλεγμονώδους θεραπείας βάσει του
συστήματος σταδιακής θεραπείας του άσθματος. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για
τον έλεγχο του άσθματός τους.
Το Montelukast Teva ως προφύλαξη από το άσθμα του οποίου το κύριο χαρακτηριστικό είναι η
βρογχοσύσπαση οφειλόμενη στην άσκηση, για ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.
Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, η βρογχοσύσπαση οφειλόμενη στην άσκηση μπορεί να είναι η
κύρια εκδήλωση επίμονου άσθματος το οποίο απαιτεί θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.
Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται μετά από 2 έως 4 εβδομάδες θεραπείας με montelukast. Εάν δεν
επιτευχθεί ικανοποιητική απόκριση, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπληρωματικής ή
διαφορετικής θεραπείας.
Θεραπεία με Montelukast Teva σε σχέση με άλλες θεραπείες για το άσθμα.
Όταν χρησιμοποιείται θεραπεία με Montelukast Teva ως συμπληρωματική θεραπεία των
εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, το Montelukast Teva δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα τα
εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας κάτω των 18 ετών): Το Μοntelukast Teva Μασώμενα Δισκία δε
συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια
και αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 5.1).
Τα δισκία 10 mg είναι διαθέσιμα για τους ενήλικες ηλικίας 15 ετών και μεγαλύτερους.
Τα μασώμενα δισκία 5 mg είναι διαθέσιμα για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μη χρησιμοποιούν ποτέ από του στόματος montelukast για
την αντιμετώπιση οξείας ασθματικής κρίσεως και να έχουν άμεσα διαθέσιμη, για το σκοπό αυτό, την
συνηθισμένη κατάλληλη θεραπεία διάσωσής τους. Εάν εμφανιστεί οξεία κρίση, πρέπει να
χρησιμοποιηθεί ένας εισπνεόμενος β-διεγέρτης βραχείας δράσης. Οι ασθενείς πρέπει να ζητήσουν τη
συμβουλή του ιατρού τους το συντομότερο δυνατόν εάν χρειάζονται περισσότερες εισπνοές β-
διεγερτών βραχείας δράσης από το σύνηθες.
Το Montelukast Teva δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα τα εισπνεόμενα ή τα από του στόματος
κορτικοστεροειδή.
3
Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι τα από του στόματος κορτικοστεροειδή μπορούν να
μειωθούν με την ταυτόχρονη χορήγηση montelukast.
Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς υπό θεραπεία με αντιασθματικούς παράγοντες συμπεριλαμβανο-
μένου του montelukast μπορεί να παρουσιάσουν συστηματική ηωσινοφιλία, που εκδηλώνεται μερικές
φορές με κλινικά χαρακτηριστικά αγγειίτιδας συμβατής με το σύνδρομο Churg-Strauss, μία
κατάσταση που θεραπεύεται συχνά με συστηματική αγωγή με κορτικοστεροειδή. Αυτές οι
περιπτώσεις συνήθως, αλλά όχι πάντα, έχουν συσχετισθεί με τη μείωση ή την απόσυρση της από του
στόματος αγωγής με κορτικοστεροειδή. Δεν μπορεί ούτε να αποκλεισθεί ούτε να αποδειχθεί η
πιθανότητα οι ανταγωνιστές υποδοχέων των λευκοτριενίων να συσχετίζονται με την εμφάνιση του
συνδρόμου Churg-Strauss. Οι ιατροί πρέπει να επαγρυπνούν για την εμφάνιση ηωσινοφιλίας,
εξανθήματος λόγω αγγειίτιδας, επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών,
και/ή νευροπάθειας στους ασθενείς τους. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει
να επανεξετάζονται και να αξιολογούνται τα θεραπευτικά τους σχήματα.
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των μασώμενων δισκίων 4 mg στον
παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Το Montelukast Teva περιέχει ασπαρτάμη, μία πηγή φαινυλαλανίνης. Ασθενείς με φαινυλκετονουρία
πρέπει να λαμβάνουν υπόψη ότι κάθε μασώμενο δισκίο 4 mg περιέχει φαινυλαλανίνη.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το Montelukast Teva μπορεί να χορηγείται με άλλες θεραπείες που χρησιμοποιούνται συνήθως για
την προφύλαξη και τη χρόνια θεραπεία του άσθματος. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η
προτεινόμενη κλινική δόση του montelukast δεν είχε κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στη
φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων: θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη,
από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη/νορεθινδρόνη 35/1), τερφεναδίνη, διγοξίνη
και βαρφαρίνη.
Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης του πλάσματος (AUC) για το montelukast
μειώθηκε περίπου 40% σε άτομα στα οποία συγχορηγήθηκε φαινοβαρβιτάλη. Αφού το montelukast
μεταβολίζεται από το CYP 3A4, πρέπει να δίνεται προσοχή, ιδιαιτέρως στα παιδιά, όταν το
montelukast συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, όπως η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη και η
ριφαμπικίνη.
Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το montelukast είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP 2C8. Ωστόσο,
στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε φάρμακο που συμπεριλαμβάνει το
montelukast και τη ροσιγλιταζόνη (ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα, αντιπροσωπευτικό των
φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται πρωτίστως από το CYP 2C8) έδειξε ότι το
montelukast δεν αναστέλλει το CYP 2C8 in vivo. Επομένως, το montelukast δεν αναμένεται να
μεταβάλει αξιοσημείωτα τον μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από
αυτό το ένζυμο (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη και ρεπαγλινίδη).
4.6 Kύηση και γαλουχία
Χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιπτώσεις όσον αφορά στις επιπτώσεις στην κύηση ή στην
εμβρυονική/εμβρυική ανάπτυξη.
Περιορισμένα στοιχεία από διαθέσιμες βάσεις δεδομένων σχετικών με την κύηση δεν υποδηλώνουν
αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ του montelukast και δυσμορφιών (δηλ. ανωμαλίες άκρων) που έχουν
αναφερθεί σπάνια στην παγκόσμια εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
Το Montelukast Teva μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν θεωρείται ότι
είναι απολύτως απαραίτητο.
4
Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας
Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι το montelukast αππεκρίνεται στο γάλα (βλέπε παράγραφο
5.3). Δεν είναι γνωστό εάν το montelukast απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Το Montelukast Teva μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε θηλάζουσες μητέρες μόνο εάν θεωρείται ότι είναι
απολύτως απαραίτητο.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Montelukast Teva δεν αναμένεται να έχει επίδραση στην ικανότητα ενός ασθενούς για οδήγηση ή
χειρισμό μηχανημάτων.
Ωστόσο, σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, ορισμένα άτομα έχουν αναφέρει υπνηλία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το Montelukast Teva έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες ως ακολούθως:
• 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε περίπου 4.000 ενήλικες ασθενείς ηλικίας 15 ετών
και μεγαλύτερους
• 5 mg μασώμενα δισκία σε περίπου 1.750 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών, και
• 4 mg μασώμενα δισκία σε 851 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.
Έχουν χρησιμοποιηθεί οι ακόλουθες ορολογίες ώστε να κατηγοριοποιηθεί η εμφάνιση ανεπιθύμητων
ενεργειών
Πολύ Συχνές (1/10)
Συχνές (1/100 έως <1/10)
Όχι Συχνές (1/1.000 έως <1/100)
Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000)
Πολύ Σπάνιες (<1/10.000)
Μη Γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Σε κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν συχνά (≥1/100 έως <1/10) οι ακόλουθες σχετιζόμενες με το
φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υπό θεραπεία με montelukast και σε μεγαλύτερη
συχνότητα εμφάνισης απ’ ότι σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο:
ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΣΘΜΑ
Κατηγορία/Οργανικό
Σύστημα
Ενήλικοι Ασθενείς
15 ετών και
μεγαλύτεροι
(δύο μελέτες 12
εβδομάδων, n=795)
Παιδιατρικοί
Ασθενείς
6 έως 14 ετών
(μία μελέτη 8
εβδομάδων, n=201)
(δύο μελέτες 56
εβδομάδων, n=615)
Παιδιατρικοί Ασθενείς
2 έως 5 ετών
(μία μελέτη 12
εβδομάδων,
n=461)
(μία μελέτη 48
εβδομάδων, n=278)
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
κεφαλαλγία κεφαλαλγία
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
κοιλιακό άλγος κοιλιακό άλγος
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
δίψα
Το προφίλ ασφάλειας δεν τροποποιήθηκε με παρατεταμένη θεραπεία άσθματος σε κλινικές δοκιμές με
περιορισμένο αριθμό ασθενών έως 2 χρόνια για ενήλικες, και έως 12 μήνες για παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών.
5
Αθροιστικά, 502 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών έλαβαν θεραπεία με montelukast για
τουλάχιστον 3 μήνες, 338 για 6 μήνες ή περισσότερο, και 534 ασθενείς για 12 μήνες ή περισσότερο.
Με παρατεταμένη θεραπεία, το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε ούτε σε αυτούς τους ασθενείς.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί στη χρήση μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος:
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: αυξημένη αιμορραγική διάθεση.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης
της αναφυλαξίας, ηπατική ηωσινοφιλική διήθηση.
Ψυχιατρικές διαταραχές: μη φυσιολογικά όνειρα συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών,
ψευδαισθήσεις, αϋπνία, υπνοβασία, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα (συμπεριλαμβανομένων της
ευερεθιστότητας, άγχους, ανησυχίας, διέγερσης συμπεριλαμβανόμενης της επιθετικής συμπεριφοράς
ή εχθρότητας, και του τρόμου), κατάθλιψη, αυτοκτονική σκέψη και συμπεριφορά (αυτοκτονικότητα)
σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: ζάλη, υπνηλία, παραισθησία/υπαισθησία, σπασμός.
Καρδιακές διαταραχές: αίσθημα παλμών.
Διαταραχές τουν αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: επίσταξη
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: διάρροια, ξηροστομία, δυσπεψία, ναυτία, έμετος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών του ορού
(ALT, AST), ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της χολοστατικής, ηπατοκυτταρικής και μικτού τύπου
ηπατικής βλάβης).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αγγειοοίδημα, μώλωπες, κνίδωση, κνησμός,
εξάνθημα, οζώδες ερύθημα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: αρθραλγία, μυαλγία
συμπεριλαμβανομένων των μυϊκών κραμπών.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: εξασθένιση/κόπωση, αίσθημα
κακουχίας, οίδημα, πυρεξία.
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις του Συνδρόμου Churg-Strauss (CSS) κατά τη διάρκεια
θεραπείας με montelukast σε ασθματικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες συγκεκριμένες πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με
montelukast. Σε μελέτες χρόνιου άσθματος, το montelukast έχει χορηγηθεί σε δόσεις έως 200
mg/ημέρα σε ενήλικες ασθενείς για 22 εβδομάδες και σε βραχυχρόνιες μελέτες, έως 900 mg/ημέρα σε
ασθενείς για περίπου μία εβδομάδα χωρίς κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες εμπειρίες.
Έχουν υπάρξει αναφορές οξείας υπερδοσολογίας κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος και σε κλινικές μελέτες με montelukast. Αυτές περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες και
παιδιά με δόση υψηλή έως και 1.000 mg (περίπου 61 mg/kg σε ένα παιδί ηλικίας 42 μηνών). Τα
παρατηρηθέντα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας σε
ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες εμπειρίες στην πλειονότητα των
αναφορών υπερδοσολογίας. Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες εμπειρίες ήταν σε συμφωνία
με το προφίλ ασφάλειας του montelukast και περιλάμβαναν κοιλιακό άλγος, υπνηλία, δίψα,
κεφαλαλγία, έμετο, και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα.
Δεν είναι γνωστό εάν το montelukast απομακρύνεται με περιτοναϊκή διύλιση ή αιμοδιύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστής υποδοχέων λευκοτριενίων
Κωδικός ATC: R03D C03
6
Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
) είναι ισχυρά φλεγμονώδη εικοσανοειδή που
απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων και των
ηωσινοφίλων. Αυτοί οι σημαντικοί προ-ασθματικοί μεσολαβητές δεσμεύουν τους υποδοχείς των
κυστεϊνυλικών λευκοτριενίων (CysLT) που βρίσκονται στους ανθρώπινους αεραγωγούς και
προκαλούν επιδράσεις στους αεραγωγούς, συμπεριλαμβανομένης της βρογχοσύσπασης, της έκκρισης
βλέννας, της διαπερατότητας των αγγείων και της επιστράτευσης των ηωσινοφίλων.
Το montelukast είναι μία από του στόματος δραστική ένωση που συνδέεται με μεγάλη συγγένεια και
εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT
1.
Σε κλινικές μελέτες, το montelukast αναστέλλει τη
βρογχοσύσπαση εξαιτίας εισπνοής LTD
4
σε δόσεις τόσο μικρές όσο τα 5 mg. Παρατηρήθηκε
βρογχοδιαστολή εντός δύο ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση. Η βρογχοδιασταλτική
επίδραση που προκλήθηκε από έναν β-αγωνιστή ήταν επιπρόσθετη της προκληθείσης από το
montelukast. Η θεραπεία με το montelukast ανέστειλε τόσο την πρώιμη όσο και την όψιμη φάση της
βρογχοσύσπασης που προκαλείται από αντιγόνο. Το montelukast, σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο, μείωσε τα ηωσινόφιλα του περιφερικού αίματος στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς.
Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με το montelukast μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους
αεραγωγούς (όπως μετρήθηκε στα πτύελα). Στους ενήλικες και τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2
έως 14 ετών, το montelukast, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα ηωσινόφιλα στο
περιφερικό αίμα ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.
Σε μελέτες σε ενήλικες, το montelukast 10 mg εφάπαξ ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στο πρωινό FEV
1
(10,4% έναντι 2,7% μεταβολή από την
αρχική τιμή), στον πρωινό (ΠΜ) μέγιστο ρυθμό ροής εκπνοής (PEFR) (24,5 L/λεπτό έναντι 3,3
L/λεπτό μεταβολή από την αρχική τιμή) και σημαντική μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή
(-26,1% έναντι -4,6% μεταβολή από την αρχική τιμή). Η βελτίωση στη βαθμολογία των ασθματικών
συμπτωμάτων που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς κατά την ημέρα και τη νύχτα ήταν σημαντικά
καλύτερη από αυτήν με εικονικό φάρμακο.
Μελέτες σε ενήλικες έδειξαν την ικανότητα του montelukast να επαυξάνει την κλινική επίδραση των
εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολή από την αρχική τιμή για την εισπνεόμενη
βεκλομεθαζόνη συν montelukast έναντι βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για FEV
1
: 5,43% έναντι 1,04%,
χρήση β-αγωνιστή: -8,70% έναντι 2,64%). Σε σύγκριση με την εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη (200 μg
δις ημερησίως με συσκευή αεροθαλάμου), το montelukast επέδειξε μία ταχύτερη αρχική απόκριση,
μολονότι κατά τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων, η βεκλομεθαζόνη παρείχε ένα μεγαλύτερο
μέσο όρο θεραπευτικής δράσης (% μεταβολή από την αρχική τιμή για το montelukast έναντι της
βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για FEV
1
: 7,49% έναντι 13,3%, χρήση β-αγωνιστή: -28,28% έναντι
-43,89%). Ωστόσο, σε σύγκριση με την βεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών υπό θεραπεία
με το montelukast πέτυχε παρόμοιες κλινικές αποκρίσεις (π.χ. 50% των ασθενών υπό θεραπεία με
βεκλομεθαζόνη πέτυχε βελτίωση στη FEV
1
περίπου 11% ή παραπάνω από την αρχική τιμή ενώ
περίπου το 42% των ασθενών υπό θεραπεία με montelukast πέτυχε την ίδια απόκριση).
Σε μία μελέτη 12 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2
έως 5 ετών, το montelukast 4 mg εφάπαξ ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, βελτίωσε
τις παραμέτρους ελέγχου του άσθματος ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη θεραπεία ελέγχου
(εισπνεόμενα/χορηγούμενα με εκνεφωτή κορτικοστεροειδή ή εισπνεόμενο/χορηγούμενο με εκνεφωτή
χρωμογλυκολικό νάτριο). Το 60% των ασθενών δεν ελάμβαναν οποιαδήποτε άλλη θεραπεία ελέγχου.
Το montelukast βελτίωσε τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας (συμπεριλαμβανομένου του
βήχα, του συριγμού, της δυσκολίας στην αναπνοή και του περιορισμού των δραστηριοτήτων) και τα
συμπτώματα κατά τη διάρκεια της νύχτας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το montelukast
επίσης μείωσε τη χρήση β-αγωνιστών “όταν απαιτείται” και τη διάσωση με κορτικοστεροειδή για το
επιδεινούμενο άσθμα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με montelukast
είχαν περισσότερες μέρες χωρίς άσθμα από εκείνους που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επετεύχθη
θεραπευτική επίδραση μετά την πρώτη δόση.
Σε μία μελέτη 12 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5
ετών με ήπιο άσθμα και επεισόδια παρόξυνσης, το montelukast 4 mg εφάπαξ ημερησίως, μείωσε
σημαντικά (p≤0,001) το ετήσιο ποσοστό επεισοδίων παρόξυνσης του άσθματος (ΕΕ), σε σύγκριση με
7
το εικονικό φάρμακο (1,60 EE έναντι 2,34 EE, αντίστοιχα), [το EE ορίζεται ως 3 διαδοχικές ημέρες
με συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας που απαιτούν χρήση β-αγωνιστών, ή κορτικοστεροειδών
(από του στόματος ή εισπνεόμενα), ή εισαγωγή στο νοσοκομείο για το άσθμα]. Η μείωση του
ποσοστού του ετήσιου ΕΕ ήταν 31,9%, με 95% CI μεταξύ του 16,9 και 44,1.
Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών, το montelukast 5 mg
εφάπαξ ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική
λειτουργία (FEV
1
8,71% έναντι 4,16% μεταβολή από την αρχική τιμή, στον πρωινό (ΠΜ) PEFR 27,9
L/λεπτό έναντι 17,8 L/λεπτό μεταβολή από την αρχική τιμή) και μείωσε τη χρήση β-αγωνιστών “όταν
απαιτείται” (-11,7% έναντι +8,2% μεταβολή από την αρχική τιμή).
Σε μία μελέτη 12 μηνών που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του montelukast με της
εισπνεόμενης φλουτικαζόνης στον έλεγχο του άσθματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14
ετών με ήπιο επιμένον άσθμα, το montelukast δεν ήταν υποδεέστερο της φλουτικαζόνης στην αύξηση
του ποσοστού των ημερών χωρίς θεραπεία διάσωσης (RFDs) του άσθματος, που ήταν το κύριο τελικό
σημείο. Κατά μέσο όρο κατά τη διάρκεια της 12-μηνης περιόδου θεραπείας, το ποσοστό των RFDs
του άσθματος αυξήθηκε από 61,6 σε 84,0 στην ομάδα montelukast και από 60,9 σε 86,7 στην ομάδα
φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων σε μέση αύξηση LS του ποσοστού των RFDs του
άσθματος ήταν στατιστικώς σημαντική (-2,8 με 95% CI μεταξύ του -4,7 και -0,9), αλλά εντός του
ορίου που είχε προκαθοριστεί ώστε να είναι κλινικά μη υποδεέστερο.
Αμφότερα το montelukast και η φλουτικαζόνη βελτίωσαν επίσης τον έλεγχο του άσθματος σε
δευτερεύουσες μεταβλητές που εξετάστηκαν κατά τη διάρκεια της 12-μηνης περιόδου θεραπείας:
• Η FEV
1
αυξήθηκε από 1,83 L σε 2,09 L στην ομάδα montelukast και από 1,85 L σε 2,14 L στην
ομάδα φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων σε μέση αύξηση LS στη FEV
1
ήταν
-0,02 L με 95% CI μεταξύ του -0.06 και 0.02. Η μέση αύξηση από την αρχική τιμή σε %
προβλεπόμενη FEV
1
ήταν 0,6% στην ομάδα θεραπείας montelukast, και 2,7% στην ομάδα
θεραπείας φλουτικαζόνης. Η διαφορά στους μέσους όρους των LS για την μεταβολή από την
αρχική τιμή σε % προβλεπόμενη FEV
1
ήταν σημαντική: -2,2% με 95% CI μεταξύ του -3,6 και
-0,7.
• Το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή μειώθηκε από 38,0 σε 15,4 στην ομάδα
montelukast, και από 38,5 σε 12,8 στην ομάδα φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων
στους μέσους όρους LS του ποσοστού των ημερών με χρήση β-αγωνιστή ήταν σημαντική: 2,7 με
95% CI μεταξύ του 0,9 και 4,5.
• Το ποσοστό των ασθενών με μία κρίση άσθματος (μία κρίση άσθματος ορίζεται ως μία περίοδος
επιδείνωσης του άσθματος που απαιτούσε θεραπεία με από του στόματος στεροειδή, μία μη
προγραμματισμένη επίσκεψη στο γραφείο του ιατρού, μία επίσκεψη στα επείγοντα περιστατικά,
ή εισαγωγή στο νοσοκομείο) ήταν 32,2 στην ομάδα montelukast και 25,6 στην ομάδα
φλουτικαζόνης, ο λόγος πιθανοτήτων (95% CI) ήταν σημαντικός: ισοδύναμος με 1,38 (μεταξύ
του 1,04 και 1,84).
• Το ποσοστό των ασθενών με συστηματική (κυρίως από του στόματος) χρήση κορτικοστεροειδών
κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης ήταν 17,8% στην ομάδα montelukast και 10,5% στην
ομάδα φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων στους μέσους όρους LS ήταν σημαντική:
7,3% με 95% CI μεταξύ του 2,9 και 11,7.
Μία μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες έδειξε σημαντική μείωση της βρογχοσύσπασης
προκαλούμενης από άσκηση (EIB) (μέγιστη πτώση της FEV
1
22,33% για το montelukast έναντι
32,40% για το εικονικό φάρμακο, χρόνος ανάκτησης εντός 5% της αρχικής τιμής FEV
1
44,22 λεπτά
έναντι 60,64 λεπτών). Αυτή η επίδραση ήταν σταθερή καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου των 12
εβδομάδων της μελέτης. Μείωση στο EIB έδειξε επίσης μια βραχυχρόνια μελέτη σε παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών (μέγιστη πτώση της FEV
1
18,27% έναντι 26,11%, χρόνος ανάκτησης
εντός 5% της αρχικής τιμής FEV
1
17,76 λεπτά έναντι 27,98 λεπτών). Η επίδραση και στις δύο μελέτες
παρουσιάστηκε στο τέλος του διαστήματος της εφάπαξ ημερήσιας δόσης.
Σε ασθενείς με άσθμα ευαίσθητο στην ασπιρίνη που ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή από
του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με το montelukast, σε σύγκριση με αυτή του εικονικού
φαρμάκου, είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV
1
8,55% έναντι
8
-1,74% μεταβολή από την αρχική τιμή και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή -27,78% έναντι
2,09% μεταβολή από την αρχική τιμή).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση: Το montelukast απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Για το
επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
)
επιτυγχάνεται τρεις ώρες (T
max
) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες υπό συνθήκες νηστείας. Η μέση από
του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 64%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και η C
max
δεν
επηρεάζονται από ένα κανονικό γεύμα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα έχουν αποδειχθεί σε
κλινικές δοκιμές, στις οποίες χορηγήθηκε το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg χωρίς
να λαμβάνεται υπ’ όψιν η ώρα της πρόσληψης τροφής.
Για το μασώμενο δισκίο των 5 mg, η C
max
επιτυγχάνεται σε δύο ώρες μετά τη χορήγηση σε ενήλικες
υπό συνθήκες νηστείας. Η μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 73% και μειώνεται σε 63%
με ένα κανονικό γεύμα.
Για το μασώμενο δισκίο των 4 mg, η C
max
επιτυγχάνεται σε δύο ώρες μετά τη χορήγηση σε
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, υπό συνθήκες νηστείας. Η μέση C
max
είναι 66%
υψηλότερη ενώ η μέση C
min
είναι χαμηλότερη απ’ ότι σε ενήλικες που λαμβάνουν ένα δισκίο 10 mg.
Κατανομή: Το montelukast συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό πάνω από 99%. Ο
όγκος κατανομής του montelukast στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι κατά μέσο όρο 8-11 λίτρα.
Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένο montelukast υποδεικνύουν ελάχιστη κατανομή κατά
μήκος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου υλικού
24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν ελάχιστες σε όλους τους άλλους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός: Το montelukast μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με θεραπευτικές δόσεις,
οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του montelukast στο πλάσμα δεν είναι ανιχνεύσιμες σε ενήλικες
και παιδιά στη σταθεροποιημένη κατάσταση.
In vitro μελέτες, στις οποίες χρησιμοποιούνται ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, υποδεικνύουν ότι τα
κυτοχρώματα P450 3A4, 2A6 και 2C9 συμμετέχουν στο μεταβολισμό του montelukast. Με βάση
περαιτέρω in vitro αποτελέσματα σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, οι θεραπευτικές
συγκεντρώσεις του montelukast στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2C9, 1A2,
2A6, 2C19 ή 2D6. Η συμβολή των μεταβολιτών στη θεραπευτική δράση του montelukast είναι
ελάχιστη.
Αποβολή: Η κάθαρση του montelukast από το πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 45 ml/λεπτό σε υγιείς
ενήλικες. Έπειτα από μία από του στόματος δόση ραδιοσημασμένου montelukast, 86% της
ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα που συλλέχθηκαν σε 5 ημέρες και <0,2% ανακτήθηκε στα
ούρα. Σε συνδυασμό με τις εκτιμήσεις για την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του montelukast,
αυτό υποδεικνύει ότι το montelukast και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως μέσω της χολής.
Χαρακτηριστικά στους ασθενείς: Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ή
στην ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία. Επειδή το montelukast και οι μεταβολίτες του απομακρύνονται μέσω της χολικής
οδού, δεν αναμένεται να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τη φαρμακοκινητική του montelukast σε ασθενείς
με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμός Child-Pugh>9).
Παρατηρήθηκε μείωση της συγκέντρωσης της θεοφυλλίνης στο πλάσμα με υψηλές δόσεις
montelukast (20 και 60 φορές πολλαπλάσιες της συνιστώμενης δόσης στους ενήλικες). Η δράση αυτή
δεν παρατηρήθηκε στη συνιστώμενη δόση των 10 mg εφάπαξ ημερησίως.
9
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες τοξικότητας σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στον ορό στην ALT,
στη γλυκόζη, στον φώσφορο και στα τριγλυκερίδια, που ήταν παροδικής φύσης. Τα σημεία
τοξικότητας στα ζώα ήταν αυξημένη έκκριση σιέλων, γαστρεντερικά συμπτώματα, χαλαρά κόπρανα
και διαταραχές ιόντων. Αυτά παρουσιάστηκαν σε δοσολογίες που παρείχαν >17-πλάσιο της
συστηματικής έκθεσης που παρατηρείται στην κλινική δόση. Στους πιθήκους, οι ανεπιθύμητες
επιδράσεις παρουσιάστηκαν σε δόσεις από 150 mg/kg/ημέρα (>232-πλάσιο της συστηματικής
έκθεσης που παρατηρείται στην κλινική δόση). Σε μελέτες σε ζώα, το montelukast δεν επηρέασε την
γονιμότητα ή την αναπαραγωγική απόδοση σε συστηματική έκθεση που υπερέβαινε την κλινική
συστηματική έκθεση περισσότερο από το 24-πλάσιο. Μία μικρή μείωση στο σωματικό βάρος των
νεογνών παρατηρήθηκε σε μελέτη γονιμότητας θηλυκών αρουραίων κατά 200 mg/kg/ημέρα (>69-
πλάσιο της κλινικής συστηματικής έκθεσης). Σε μελέτες σε κουνέλια, μία μεγαλύτερη συχνότητα
εμφάνισης ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση με παράλληλη ομάδα ζώων ελέγχου, παρατηρήθηκε
σε συστηματική έκθεση >24-πλάσια από την κλινική συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την
κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στους αρουραίους. Το montelukast έχει αποδειχθεί ότι
διαπερνά το φράγμα του πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.
Δεν παρουσιάστηκαν θάνατοι μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση του montelukast sodium
σε δόσεις έως και 5.000 mg/kg σε ποντικούς και αρουραίους (15.000 mg/m
2
και 30.000 mg/m
2
σε
ποντικούς και αρουραίους, αντίστοιχα), που ήταν η μέγιστη δόση που δοκιμάστηκε. Αυτή η δόση
είναι ισοδύναμη με 25.000 φορές την συνιστώμενη ημερήσια ανθρώπινη δόση για ενήλικα (βάσει του
βάρους ενός ενήλικα ασθενή 50 kg).
Το montelukast προσδιορίστηκε ως μη φωτοτοξικό σε ποντικούς για UVA, UVB ή ορατό φάσμα
φωτός σε δόσεις έως και 500 mg/kg/ημέρα (περίπου>200-πλάσια βάσει της συστηματικής έκθεσης).
Το montelukast δεν ήταν ούτε μεταλλαξογόνο σε in vitro και σε in vivo δοκιμασίες ούτε ογκογόνο σε
είδη τρωκτικών.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (E421)
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Ερυθρό σιδήρου οξείδιο (E172)
Βελτιωτικό γεύσης κεράσι PHS-143671:
μαλτοδεξτρίνη (αραβοσίτου) και τροποποιημένο άμυλο E1450 (Κηρώδης αραβόσιτος)
Ασπαρτάμη (E951)
Νατριούχο άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο (αραβοσίτου) Τύπου Α
Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30ºC. Φυλάσσετε την κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για
να προστατεύεται από το φως.
10
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασίες κυψέλης Αλουμινίου – Αλουμινίου:
Διατίθενται συσκευασίες των 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ή 100 δισκίων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542DR Utrecht
Ολλανδία
Τηλέφωνο: +31 297 290 290
Fax: +31 297 290 299
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
76268/22-10-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
22-10-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
11
