SPC :
FLUCONAZOLE/TEVA SOL.INF 2MG/ML 10 BAGSx100ML
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 2 mg φλουκοναζόλης.
100 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 200 mg φλουκοναζόλης.
200 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 400 mg φλουκοναζόλης.
Έκδοχο:
1 ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 9 mg χλωριούχου νατρίου
(354 mg νατρίου σε 100 ml διαλύματος, 709 mg νατρίου σε 200 ml διαλύματος).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διάλυμα για έγχυση
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα. Το διάλυμα είναι ισο-ωσμωτικό και το pH του είναι 6.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση ενδείκνυται στις παρακάτω μυκητιασικές λοιμώξεις
(βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία των:
Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κοκκιδιοειδομυκητίασης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διηθητικής καντιντίασης.
Καντιντίασης των βλεννογόνων, συμπεριλαμβανομένων της στοματοφαρυγγικής και οισοφαγικής
καντιντίασης, της καντιντουρίας και της χρόνιας βλεννογονοδερματικής καντιντίασης.
Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα εξ οδοντοστοιχιών), εάν η οδοντική υγιεινή ή
η τοπική θεραπεία δεν είναι επαρκείς.
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από:
Υποτροπή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επανεμφάνισής της.
Υποτροπή στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι
βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής.
Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς
με κακοήθη νεοπλάσματα του αιμοποιητικού που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή σε ασθενείς υπό
Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Βλαστικών Κυττάρων (βλέπε παράγραφο 5.1)).
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση ενδείκνυται σε νεογέννητα βρέφη, βρέφη, νήπια, παιδιά
και εφήβους ηλικίας 0 έως 17 ετών:
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καντιντίασης των
βλενογόννων (στοματοφαρυγγική, οισοφαγική), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας και και για την προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για
την πρόληψη της υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων
εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης
θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθολογική χρήση των αντιμυκητιασικών
παραγόντων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοίμωξης. Για τις μορφές
λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται
1
έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού
μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας δύναται να οδηγήσει σε υποτροπή
της ενεργού λοίμωξης.
Ενήλικες:
Ενδείξεις Δοσολογία Διάρκεια της θεραπείας
Κρυπτοκόκκωση - Θεραπεία της
κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας.
Δόση εφόδου: 400 mg
την Ημέρα 1
Επόμενη δόση: 200 mg
έως 400 mg ημερησίως
Συνήθως είναι
τουλάχιστον 6-8
εβδομάδες. Σε απειλητικές
για τη ζωή λοιμώξεις η
ημερήσια δόση μπορεί να
αυξηθεί μέχρι τα 800 mg
-Θεραπεία
συντήρησης για
την πρόληψη
υποτροπών
κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας σε
ασθενείς με
υψηλό κίνδυνο
υποτροπής
200 mg ημερησίως Επ’ αόριστον σε ημερήσια
δόση των 200 mg
Κοκκιδιοειδομυκητίασ
η
200 mg έως 400 mg 11 έως 24 μήνες ή και
περισσότερο με βάση τον
ασθενή. Μπορεί να
χρησιμοποιηθεί και
ημερήσια δόση των 800
mg για κάποιες λοιμώξεις
και ειδικά για μηνιγγική
νόσο.
Διηθητική καντιντίαση Δόση εφόδου: 800 mg
την Ημέρα 1
Επόμενη δόση: 400 mg
ημερησίως
Γενικά, η συνιστώμενη
διάρκεια της θεραπείας
της καντινταιμίας είναι για
2 εβδομάδες μετά τα
πρώτα αρνητικά
αποτελέσματα της
καλλιέργειας αίματος και
της υποχώρησης των
σημείων και
συμπτωμάτων που
οφείλονται στην
καντινταιμία.
Θεραπεία της
καντιντίασης των
βλεννογόνων
- Στοματ
οφαρυγ
γική
καντιντί
αση
Δόση εφόδου: 200 mg
έως 400 mg την Ημέρα 1
Επόμενη δόση: 100 mg
έως 200 mg ημερησίως
7 έως 21 ημέρες (μέχρι η
στοματοφαρυγγική
καντιντίαση να είναι σε
ύφεση).
Σε σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς, μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους.
- Οισοφαγική
καντιντίαση
Δόση εφόδου: 200 mg
έως 400 mg την Ημέρα 1
Επόμενη δόση: 100 mg
έως 200 mg ημερησίως
14 έως 30 ημέρες (μέχρι η
οισοφαγική καντιντίαση
να είναι σε ύφεση).
Σε σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους
2
ασθενείς, μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους.
- Καντιντουρία 200 mg έως 400 mg
ημερησίως
7 έως 21 ημέρες. Σε
σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς, μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους.
- Χρόνια
ατροφική
καντιντίαση
50 mg ημερησίως 14 ημέρες
-Χρόνια
βλεννογονοδερ
ματική
καντιντίαση
50 mg έως 100 mg
ημερησίως
Έως 28 ημέρες. Μπορεί
να χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους βάσει τόσο της
σοβαρότητας της
λοίμωξης ή της
υποκείμενης
ανοσοκαταστολής και της
λοίμωξης
Πρόληψη υποτροπών
της καντιντίασης των
βλεννογόνων σε
ασθενείς με HIV
λοίμωξη, οι οποίοι
βρίσκονται σε υψηλό
κίνδυνο εμφάνισης
υποτροπής
-
Στοματοφαρυγγ
ική καντιντίαση
100 έως 200 mg
ημερησίως ή 200 mg 3
φορές ανά εβδομάδα.
Διάρκεια της θεραπείας:
Επ΄αόριστον σε ασθενείς
με χρόνια
ανοσοκαταστολή
- Οισοφαγική
καντιντίαση
100 mg έως 200 mg
ημερησίως ή 200 mg 3
φορές ανά εβδομάδα.
Διάρκεια της θεραπείας:
Επ΄αόριστον σε ασθενείς
με χρόνια
ανοσοκαταστολή
Προφύλαξη από
καντιντιασικές
λοιμώξεις σε ασθενείς
με παρατεταμένη
ουδετεροπενία
200 mg έως 400 mg Η θεραπεία πρέπει να
ξεκινήσει αρκετές ημέρες
πριν από την αναμενόμενη
έναρξη της
ουδετεροπενίας και να
συνεχιστεί για 7 ημέρες
μετά την ανάρρωση από
την ουδετεροπενία εφόσον
ο αριθμός των
ουδετεροφίλων αυξηθεί
πάνω από 1000 ανά mm3.
Ειδικοί πληθυσμοί
Υπερήλικες:
Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε «Νεφρική Δυσλειτουργία»)
Νεφρική δυσλειτουργία:
Η φλουκοναζόλη απεκρίννεται στα ούρα ως μη μεταβληθείσα δραστική ουσία. Σε χορήγηση άπαξ δόσης του
3
φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών), πρέπει να χορηγείται μία αρχική
δόση από 50 mg έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά αυτή την
αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στον ακόλουθο
πίνακα:
Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) Ποσοστό συνιστώμενης δόσης
>50 100%
≤ 50 (ασθενείς που δε βρίσκονται σε αιμοδιύλιση) 50%
Ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοδιύλιση 100% μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης
Οι ασθενείς υπό τακτική αιμοδιύλιση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από
κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία
μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η
φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε
παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η μέγιστη δοσολογία των 400 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην
κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση χορηγείται ως
μία ημερήσια δόση.
Για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε τη δοσολογία στην παράγραφο “Νεφρική
δυσλειτουργία”. Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πλήθυσμό με
νεφρική ανεπάρκεια (για «Τελειόμηνα νεογνά» που συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα
παρακαλώ βλέπε παρακάτω).
Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):
Ένδειξη Δοσολογία Συστάσεις
- Καντιντίαση των βλεννογόνων Αρχική δόση: 6 mg/kg
Επόμενη δόση: 3 mg/kg
ημερησίως
Η αρχική δόση μπορεί να
χρησιμοποιηθεί την πρώτη
ημέρα για ταχύτερη επίτευξη
σταθεροποιημένων επιπέδων
στο αίμα
- Διηθητική καντιντίαση
-Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα
Δόση: 6 έως 12 mg/kg
ημερησίως
Εξαρτάται από τη σοβαρότητα
της νόσου
- Θεραπεία συντήρησης για την
πρόληψη υποτροπών
κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε
παιδιά με υψηλό κίνδυνο
υποτροπής
Δόση: 6 mg/kg ημερησίως Εξαρτάται από τη σοβαρότητα
της νόσου
- Προφύλαξη από Candida σε
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς
Δόση: 3 έως 12 mg/kg
ημερησίως
Εξαρτάται από την έκταση και
τη διάρκεια της επαγόμενης
ουδετεροπενίας (βλέπε
δοσολογία ενηλίκων)
Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):
Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει την
καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά). Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της
φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες. Μία δόση των 100, 200 και 400 mg
στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής
έκθεσης.
4
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):
Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά.
Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή τη δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά
(βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηλικιακή ομάδα Δοσολογία Συστάσεις
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 14 ημερών) Θα πρέπει να δίνεται η ίδια
δόση mg/kg όπως για τα
βρέφη, νήπια και παιδιά
κάθε 72 ώρες
Δεν πρέπει να υπερβαίνεται
η μέγιστη δόση των 12
mg/kg κάθε 72 ώρες
Τελειόμηνα νεογνά (από 15 έως 27
ημερών)
Θα πρέπει να δίνεται η ίδια
δόση mg/kg όπως για τα
βρέφη, νήπια και παιδιά
κάθε 48 ώρες
Δεν πρέπει να υπερβαίνεται
η μέγιστη δόση των 12
mg/kg κάθε 48 ώρες
Τρόπος χορήγησης
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα, είτε με
ενδοφλέβια έγχυση, ενώ η οδός χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την
αλλαγή της οδού χoρήγησης από ενδοφλέβια στην από του στόματος ή αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη για
αλλαγή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου.
Η ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να γίνεται σε ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 10 ml/λεπτό. Το Fluconazole
Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση φέρεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9mg/ml (0,9%) για έγχυση, και
κάθε 200 mg (φιαλίδιο των 100 ml) περιέχει 15 mmol Na
+
και 15 mmol Cl
-.
Δεδομένου ότι η φλουκοναζόλη
διατίθεται σε αραιό διάλυμα χλωριούχου νατρίου, πρέπει να εξετάζεται ο ρυθμός χορήγησης υγρών σε
ασθενείς που απαιτείται περιορισμός λήψεως νατρίου ή υγρών.
Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε συγγενή σκευάσματα αζολών ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχά του
(βλέπε παράγραφο 6.1).
Η ταυτόχρονη χορήγηση τερφεναδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη σε
πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα των 400 mg ή υψηλότερες με βάση τα αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης
πολλαπλών δόσεων. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το
διάστημα QT και μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 όπως η σισαπρίδη, η
αστεμιζόλη, η πιμοζίδη, η κινιδίνη και η ερυθρομυκίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν
φλουκοναζόλη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής
Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της δερματοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής σε παιδιά. Έχει
δειχθεί ότι δεν είναι ανώτερη της γκριζεοφουλβίνης και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από
20%. Επομένως το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη
δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.
Κρυπτοκόκκωση
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων
περιοχών (π.χ. αναπνευστική και υποδόρια κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις
δοσολογικές συστάσεις.
Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών
μυκητιάσεων, όπως της παρακοκκιδιοειδομυκητίασης, της λεμφοδερματικής σποροτρίχωσης και της
ιστοπλάσμωσηςείναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές συστάσεις.
Νεφρικό σύστημα
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική
5
δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σύστημα ήπατος και χοληφόρων
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής
ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανόμενων περιπτώσεων με θανατηφόρα κατάληξη, κυρίως σε ασθενείς με
υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με τη φλουκοναζόλη, δεν
παρατηρήθηκε εμφανή συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, τη διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία
των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη
διακοπή της θεραπείας.
Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης
σοβαρότερης ηπατικής βλάβης.
Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής δράσης (σημαντική
εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να
διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται έναν ιατρό.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Ορισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με παράταση του
διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την
κυκλοφορία του στην αγορά αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και
torsades de pointes σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί φλουκοναζόλη. Αυτές οι αναφορές
περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική
καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοιμπορεί να
συνέβαλαν στην έκβαση.
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με
δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι
γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP)
3A4 αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Αλοφαντρίνη
Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι
υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε
συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δερματολογικές αντιδράσεις
Σπάνια, ασθενείς έχουν εμφανίσει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson
και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Aσθενείς που πάσχουν
από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε πολλά
φαρμακευτικά προϊόντα. Αν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές
λοιμώξεις εμφανιστεί εξάνθημα που θεωρείται ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, πρέπει να διακοπεί η
περαιτέρω θεραπεία με το φάρμακο. Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν
εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν
εμφανιστούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα.
Υπερευαισθησία
Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλέπε παράγραφο 4.3).
Κυτόχρωμα P450
Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η
φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του CYP2C19. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με
Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση και λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό
θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, πρέπει να
παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Τερφεναδίνη
6
Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως και τερφεναδίνης πρέπει να
παρακολουθείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,154 mmol νατρίου ανά ml. Το γεγονός αυτό πρέπει να λαμβάνεται
υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
Σισαπρίδη: Έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων torsades de pointes, σε ασθενείς
στους οποίους χορηγήθηκε ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και σισαπρίδη. Μια μελέτη ελέγχου έδειξε ότι
ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης μια φορά την ημέρα και 20 mg σισαπρίδης τέσσερις φορές
την ημέρα οδήγησε σε σημαντική αύξηση των επιπέδων σισαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του
διαστήματος QTc. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και σισαπρίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Τερφεναδίνη: Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης σοβαρών
καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που
λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη. Μία μελέτη με δόσεις 200 mg φλουκοναζόλης
ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QΤc. Μία άλλη μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης
400 και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες
προκαλούν σημαντική αύξηση των επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη
χορήγηση των φαρμάκων. Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή
μεγαλύτερες με τερφεναδίνη (βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις
χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.
Αστεμιζόλη: Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της
αστεμιζόλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα που προκύπτουν μπορούν να
οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes.
Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αστεμιζόλης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πιμοζίδη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί
να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζίδης στο
πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades
de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Κινιδίνη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί
να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετισθεί με
παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η
συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του
κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένo διάστημα QT, torsades de pointes) και, συνεπώς, αιφνίδιο
καρδιακό θάνατο. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο
4.3).
Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
Αλοφαντρίνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της αλοφαντρίνης, λόγω
ανασταλτικής δράσης στο κυτόχρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης είναι
πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένo διάστημα QT, torsades de
pointes) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη προφυλάξεων και σε
προσαρμογές της δόσης:
7
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη
Ριφαμπικίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της
AUC και βράχυνση κατά 20% του χρόνου ημισείας ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν η από του στόματος φλουκοναζόλη συγχορηγείται με
φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή σε συνέχεια ολικής ακτινοβολίας του σώματος για μεταμόσχευση μυελού
των οστών, δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική διαταραχή της απορρόφησης της φλουκοναζόλης.
Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450 (CYP) και μέτριος
αναστολέας του CYP3A4. Επίσης, είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19. Επιπρόσθετα με τις
παρατηρηθείσες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης
συγκέντρωσης στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται από το CYP2C9 και το CYP3A4 όταν
συγχορηγούνται με φλουκοναζόλη. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των
συνδυασμών, ενώ και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ενζυμική ανασταλτική
επίδραση της φλουκοναζόλης διατηρείται για 4-5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη
λόγω της μακράς ημιπεριόδου ζωής της (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αλφεντανύλη: Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη (400 mg) και ενδοφλέβιας
αλφεντανύλης (20 μg/kg) σε υγιείς εθελοντές, η AUC10 της αλφεντανύλης διπλασιάστηκε, πιθανόν μέσω
αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αλφεντανύλης.
Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη δράση της αμιτριπτυλίνης και της
νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη ή/και ή S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της
συνδυασμένης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης
πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.
Αμφοτερικίνη B: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης B σε μολυσμένα φυσιολογικά
και ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια είχε τα ακόλουθα αποτελέσματα: μικρή αθροιστική αντιμυκητιασική
δράση σε συστηματική λοίμωξη από C. albicans, καμία αλληλεπίδραση σε ενδοκρανιακή λοίμωξη από
Cryptococcus neoformans και ανταγωνιστική δράση των δύο φαρμάκων σε συστηματική λοίμωξη από Α.
fumigatus. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.
Αντιπηκτικά: Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν
αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη,
γαστρεντερική αιμορραγία, αιματουρία και μέλαινα) σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε
ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης
θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και μέχρι 2 φορές,
πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που
λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να
παρακολουθείται προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της βαρφαρίνης.
Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), δηλ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη: Μετά την από του στόματος χορήγηση
μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και
ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη λήψη 200 mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης από του
στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές , αντίστοιχα.
Ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως με 0,25 mg τριαζολάμης από του στόματος
αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές, αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη
θεραπεία με φλουκοναζόλη έχουν παρατηρηθεί ενισχυμένες και παρατεταμένες επιδράσεις της τριαζολάμης.
Στην περίπτωση που απαιτείται ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν
θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της
βενζοδιαζεπίνης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, ενώ έχει παρατηρηθεί
αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στον ορό κατά 30%. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης
τοξικότητας από καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης
ανάλογα με τις μετρήσεις της συγκέντρωσης/επιδράσεις.
8
Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου: Ορισμένοι ανταγωνιστές ασβεστίου (νιφεπιδίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη,
βεραπαμίλη και φελοδιπίνη) μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να
αυξάνει τη συστηματική έκθεση στους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται η συχνή
παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σελεκοξίμπη: Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης φλουκοναζόλης (200 mg ημερησίως) και
σελεκοξίμπης (200 mg), η Cmax και ΑUC της σελεκοξίμπης αυξήθηκαν κατά 68% και 134%, αντίστοιχα.
Μπορεί να χρειαστεί να γίνει μείωση της δόσης της σελεκοξίμπης κατά το ήμισυ όταν χορηγείται σε
συνδυασμό με φλουκοναζόλη.
Κυκλοφωσφαμίδη: Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη αυξάνει τόσο τη
χολερυθρίνη ορού όσο και την κρεατινίνη ορού. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί
λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον κίνδυνο αύξησης της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.
Φαιντανύλη: Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη λόγω πιθανής
αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης. Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς
εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες
συγκεντρώσεις φαιντανύλης μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να είναι απαραίτητη η
προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.
Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η
φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης οι οποίοι μεταβολίζονται από το
CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή από το CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη. Εάν είναι
απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας
και ραβδομυόλυσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται και η κινάση της κρεατινίνης. Η χορήγηση
αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί εκσεσημασμένη
αύξηση της κινάσης της κρεατινίνης ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.
Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους)
Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης.
Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg ημερησίως φλουκοναζόλη και κυκλοσπορίνη (2,7
mg/kg/ημέρα), υπήρξε αύξηση της AUC της κυκλοσπορίνης κατά 1,8 φορές. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να
χρησιμοποιηθεί μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.
Εβερόλιμους: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη
συγκέντρωση του εβερόλιμου στο πλάσμα, μέσω αναστολής του CYP3A4.
Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμου στο πλάσμα προφανώς
αναστέλλοντας το μεταβολισμό του μέσω του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. Αυτός ο συνδυασμός
μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσαρμόζοντας τη δόση του σιρόλιμου ανάλογα με τις επιδράσεις/μετρήσεις της
συγκέντρωσης.
Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου
τακρόλιμου στον ορό έως 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του μέσω του CYP3A4 στο
έντερο. Δεν προκλήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του
τακρόλιμου. Τα αυξημένα επίπεδα τακρόλιμου έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του
στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη συγκέντρωσή του.
Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της λοσαρτάνης προς το δραστικό της μεταβολίτη
(E-31 74) που ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-II, ο
οποίος παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη. Θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς
η πίεση του αίματος.
9
Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση μεθαδόνης στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί
να γίνει προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Η C
max
και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν
κατά 23% και 81%, αντίστοιχα, κατά τη συγχορήγηση με φλουκοναζόλη έναντι της χορήγησης
φλουρβιπροφαίνης μόνο. Παρομοίως, η C
max
και η AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς [S-(+)-
ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15% και 82%, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με
ρακεμικό μίγμα της ιβουπροφαίνης (400 mg) έναντι της χορήγησης ρακεμικού μίγματος της ιβουπροφαίνης
μόνο.
Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα αύξησης της
συστηματικής έκθεσης σε άλλα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ., ναπροξένη, λορνοξικάμη,
μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της
τοξικότητας των ΜΣΑΦ, ενώ μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης τους.
Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η ταυτόχρονη
επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και 250 mg ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης, προκάλεσε
αύξηση της AUC
24
και της C
min
της φαινυτοΐνης κατά 75% και 128% αντίστοιχα. Κατά την ταυτόχρονη
χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό προκειμένου να αποφευχθεί η
τοξικότητα της φαινυτοΐνης.
Πρεδνιζόνη: Υπήρξε μία αναφορά περιστατικού όπου ένας ασθενής που είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση
ήπατος και έλαβε πρεδνιζόνη παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διεκόπη μία τρίμηνη
θεραπεία με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης προφανώς ενίσχυσε τη δραστηριότητα του
CYP3A4, γεγονός που οδήγησε σε αύξηση του μεταβολισμού της πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν
μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για
φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.
Ριφαμπουτίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης στον ορό οδηγώντας σε
αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης έως 80%. Υπάρχουν αναφορές ραγοειδίτιδας σε ασθενείς, οι οποίοι
λάμβαναν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε συνδυασμένη θεραπεία, θα πρέπει να
λαμβάνονται υπόψη τα συμπτώματα τοξικότητας από ριφαμπουτίνη.
Σακουιναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την C
max
της σακουιναβίρης κατά 50% και 55%
αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της σακουιναβίρης από το CYP3A4 και της
αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση με σακουιναβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί και
μπορεί να είναι πιο εκσεσημασμάνη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της
σακουιναβίρης.
Σουλφονυλουρίες: Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρατείνει το χρόνο ημίσειας ζωής στον ορό των
ταυτόχρονα χορηγούμενων από το στόμα σουλφονυλουριών (π.χ., χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη,
γλιπιζίδη, τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης, συνιστάται συχνή
παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και κατάλληλη μείωση της δόσης των σουλφονυλουριών.
Θεοφυλλίνη: Σε ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης με εικονικό φάρμακο (placebo), η χορήγηση της
φλουκοναζόλης σε δόση 200 mg επί 14 ημέρες προκάλεσε μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της
θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή ασθενείς που
παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων από τη θεοφυλλίνη πρέπει να παρακολουθούνται για
σημεία τοξικότητας κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης, η δε θεραπεία πρέπει να τροποποιείται αν
εμφανιστούν σημεία τοξικότητας.
Αλκαλοειδή της βίνκα: Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των
αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο πλάσμα και να προκαλέσει νευροτοξικότητα,
η οποία ενδεχομένως να οφείλεται στην ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.
Βιταμίνη Α: Βάσει μιας αναφοράς περιστατικού σε έναν ασθενή που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία με all-
trans ρετινοϊκό οξύ (μία όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη, παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες
ενέργειες από το ΚΝΣ με τη μορφή ψευδοόγκου του εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της
10
θεραπείας με φλουκοναζόλη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να ληφθεί
υπόψη η επίπτωση των συσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ.
Βορικοναζόλη (Αναστολέας του CYP 2 C 9 και CYP 3 A 4): Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης
(400 mg κάθε 12 ώρες την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 2,5 ημέρες) και από του
στόματος φλουκοναζόλης (400 mg την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 24 ώρες για 4 ημέρες) σε 8
υγιείς άρρενες εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της C
max
και της AUCτ της βορικοναζόλης κατά
μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή
συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν
καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η
χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.
Ζιδοβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη Cmax και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74%,
αντίστοιχα, λόγω μείωσης της από του στόματος κάθαρσης της ζιδοβουδίνης κατά 45% περίπου. Η
ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου 128% μετά από συνδυασμένη
θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν το συνδυασμό φαρμάκων πρέπει να
παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη.
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.
Αζιθρομυκίνη: Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη μελέτη σε 18 υγιείς
εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος δόσης αζιθρομυκίνης 1200 mg στη
φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της
φλουκοναζόλης στη φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική
αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά: Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα
από του στόματος αντισυλληπτικά στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν
παρατηρήθηκε σχετική επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50
mg φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης
και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση
πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της
αποτελεσματικότητας του χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Τα δεδομένα από αρκετές εκατοντάδες έγκυες γυναίκες που έλαβαν συνήθεις δόσεις (<200 mg/ημέρα)
φλουκοναζόλης χορηγούμενες άπαξ ή σε επαναλαμβανόμενες δόσεις κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου
δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο.
Υπάρχουν αναφορές πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένων της βραχυκεφαλίας, της
δυσπλασίας ωτών, των γιγαντιαίων πρόσθιων πηγών εμβρυακού κρανίου, της κύρτωσης του μηριαίου οστού
και της συνόστωση του βραχιόνιου οστού) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με
υψηλή δόση (400-800 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης για τουλάχιστον 3 ή περισσότερους μήνες για
κοκκιδιοειδομυκητίαση. Η συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση φλουκοναζόλης και σε αυτά τα συμβάντα δεν
είναι σαφής.
Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα του αναπαραγωγικού συστήματος (βλέπε παράγραφο
5.3).
Η χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες πρέπει να αποφεύγεται στην
κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη.
Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και/ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα πρέπει να
αποφεύγεται στην κύηση, εκτός από τους ασθενείς με βαριές και απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές
λοιμώξεις.
Θηλασμός
Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα φθάνοντας σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από αυτές του ορού. Ο
θηλασμός μπορεί να συνεχισθεί μετά από μία άπαξ χορήγησης συνήθους δόσης φλουκοναζόλης 200 mg ή
λιγότερο. Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση
φλουκοναζόλης.
11
Γονιμότητα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση του Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση
στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με
την πιθανότητα ζάλης ή σπασμών (βλέπε παράγραφο 4.8) κατά τη διάρκεια που λαμβάνουν Fluconazole
Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση και θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται
μηχανές εάν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα εμφανισθούν.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια,
ναυτία, έμετος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη,
αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη και εξάνθημα.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
φλουκοναζόλη με την ακόλουθη συχνότητα: πολύ συχνές (>1/10 έως <1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι
συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές
(δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Kατηγορία οργάνου
συστήματος
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Αναιμία Ακοκκιοκυτταραιμία,
λευκοπενία,
θρομβοπενία,
ουδετεροπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αναφυλαξία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Μειωμένη όρεξη Υπερχοληστερολαιμία,
υπερτριγλυκεριδαιμία,
υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Υπνηλία, αϋπνία
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία Σπασμοί,
παραισθησία, ζάλη,
διαταραχές της
γεύσης
Τρόμος,
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές Torsade de pointes
(βλέπε παράγραφο 4.4),
παράταση διαστήματος
QT (βλέπε παράγραφο
4.4)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Κοιλιακό άλγος
έμετος, διάρροια,
ναυτία
Δυσκοιλιότητα,
δυσπεψία,
μετεωρισμός,
ξηροστομία
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Αμινοτρανσφεράση
της αλανίνης
αυξημένη (βλέπε
παράγραφο 4.4),
ασπαρτική
Χολόσταση
(βλέπε παράγραφο
4.4), ίκτερος (βλέπε
παράγραφο 4.4),
χολερυθρίνη
Ηπατική ανεπάρκεια
(βλέπε παράγραφο 4.4),
ηπατοκυτταρική
νέκρωση (βλέπε
παράγραφο 4.4),
12
αμινοτρανσφεράση
αυξημένη (βλέπε
παράγραφο 4.4),
αλκαλική φωσφατάση
αίματος αυξημένη
(βλέπε παράγραφο
4.4)
αυξημένη (βλέπε
παράγραφο 4.4)
ηπατίτιδα (βλέπε
παράγραφο 4.4),
ηπατοκυτταρική βλάβη
(βλέπε παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Εξάνθημα
(βλέπε παράγραφο
4.4)
Φαρμακευτικό
εξάνθημα (βλέπε
παράγραφο 4.4),
κνίδωση (βλέπε
παράγραφο 4.4),
κνησμός, αυξημένη
εφίδρωση
Τοξική επιδερμική
νεκρόλυση, (βλέπε
παράγραφο 4.4),
σύνδρομο Stevens-
Johnson (βλέπε
παράγραφο 4.4), οξεία
γενικευμένη
εξανθηματική
φλυκταίνωση (βλέπε
παράγραφο 4.4),
δερματίτιδα
αποφολιδωτική,
αγγειοοίδημα, οίδημα
προσώπου, αλωπεκία
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Μυαλγία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Κόπωση, αίσθημα
κακουχίας,
εξασθένιση,
πυρετός
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά
ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των παιδιατρικών κλινικών μελετών είναι συγκρίσιμα με
εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με φλυοκοναζόλη, ενώ ταυτόχρονα αναφέρθηκαν
ψευδαισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά. Σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, συνήθως αρκεί η
συμπτωματική αντιμετώπιση (με υποστηρικτικά μέτρα και πλύση στομάχου, εφόσον είναι αναγκαία).
Η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα. Η αύξηση της διούρησης αυξάνει προφανώς το ρυθμό
αποβολής του φαρμάκου. Η εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες μειώνει τις πυκνότητες του φαρμάκου στο
πλάσμα κατά περίπου 50%.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
ATC κατηγοριοποίηση
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασιακά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου,
Κωδικός ATC: J02A C01.
Μηχανισμός δράσης
Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός
δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14α-απομεθυλίωσης της
λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η
13
συσσώρευση των 14α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης
στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της
φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του
κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ότι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος P-450 των
θηλαστικών.
Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις
πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει
κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής
ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη
υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της
ουσίας αυτής.
Ευαισθησία in vitro
In vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των περισσότερων κλινικά
συχνών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis και C. tropicalis). Η C.
glabrata παρουσιάζει ευρύ φάσμα ευαισθησίας, ενώ η C. krusei είναι ανθεκτική στη φλουκοναζόλη.
Η φλουκοναζόλη έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του
Cryptococcus γattii, καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων Blastomyces dermatiditis,
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.
Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής
Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι
πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση
μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση, αν και
ατελής, σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της
στοματικής καντιντίασης και, σε μικρότερο βαθμό, της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες
πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.
Μηχανισμός(οί) αντοχής
Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες
αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι
γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το
οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.
Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη Candida εκτός της C. albicans, οι οποίες συχνά δεν
παρουσιάζουν εγγενή ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (π.χ. Candida krusei). Σε τέτοιες περιπτώσεις μπορεί
να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία.
Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)
Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της ευαισθησίας in
vitro και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFSΤ (Υποεπιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε
Aντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς
Παράγοντες) καθόρισε τα όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Candida (ρητό έγγραφο της
EUCAST για τη φλουκοναζόλη (2007), έκδοση 2). Αυτά χωρίστηκαν, αφενός, σε όρια ευαισθησίας που δεν
αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/
φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών και,
αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία
σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που
ακολουθεί:
Αντιμυκητιασικό Όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος
(S</R>)
Όρια
ευαισθησ
ίας που
δεν
αναφέρον
ται σε
συγκεκρι
14
μένο
είδος
Α
S</R>
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Φλουκοναζόλη 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό
Α = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση
τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC
συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια
ευαισθησίας.
-- = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το
φάρμακο.
IE = Δεν υπάρχουν ικανοποιητικές αποδείξεις ότι το εν λόγω είδος είναι καλός στόχος για θεραπεία με το
φάρμακο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες κατόπιν χορήγησής της από το στόμα ή
ενδοφλεβίως.
Απορρόφηση
Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα
(και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται
κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την
ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά από
0,5-1,5 ώρες μετά τη χορήγησή της. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά από 4-5
ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται το 90% των σταθεροποιημένων
συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η χορήγηση δόσης εφόδου την πρώτη ημέρα, διπλάσιας της συνήθους
ημερήσιας δόσης, συντελεί ώστε να επιτυγχάνονται πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα ίσες περίπου
προς το 90% των σταθεροποιημένων επιπέδων αυτού κατά τη δεύτερη ημέρα χορήγησης.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου ίσος προς την ολική ποσότητα του ύδατος στον
οργανισμό. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (11-12%).
Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Οι
πυκνότητες της φλουκοναζόλης στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοιες των πυκνοτήτων αυτού στο
πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό
είναι περίπου 80% των αντίστοιχων πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα.
Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού,
επιτυγχάνονται στην κερατίνη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες.
Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατίνη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η
συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της
θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της
φλουκοναζόλης στην κερατίνη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη
δόση παρέμεινε ίση με 7,1 μg/g.
Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ
εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε
να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Βιομετατροπή
Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται
σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι εκλεκτικός αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9
και CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.
Απέκκριση
15
Η ημιπερίοδος αποβολής της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός
απέκκρισης του φαρμάκου είναι οι νεφροί, ενώ ποσοστό περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης
απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη προς την κάθαρση της
κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης μεταβολιτών στην κυκλοφορία.
Η μακρά ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ δόσεως στην
κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες
ενδείξεις.
Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκε από 30 σε
98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε
μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της
φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.
Φαρμακοκινητική σε παιδιά
Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες
χορηγηθήκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που
διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη
φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα
από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.
Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC
ήταν 38 μgh/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή της
φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά
προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι o χρόνος
ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες
περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το
πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο
όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.
Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε
πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την
πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος
τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε
ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος
ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53
(εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την
καμπύλη (μg.h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος
τιμών 292-734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο
όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε με την πάροδο
του χρόνου στα 1184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών
1040-1680) τη 13η ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε υπερήλικες
Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία άπαξ δόση
50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η
C
max
ήταν 1,54 μg/ml και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3
μgh/mL και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών
παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές.
Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την ΑUC ή τη C
max
. Επιπροσθέτως, η κάθαρση
κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%)
και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους υπερήλικες
κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας.
Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως συνδέεται με
χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
16
Οι επιδράσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης επαρκώς μεγαλύτερα από τα
επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.
Καρκινογένεση
Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε ενδείξεις δυνητικής καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους
στους οποίους χορηγήθηκαν, για 24 μήνες, δόσεις από το στόμα ίσες με 2,5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου
2–7 φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης). Αρσενικοί αρουραίοι, στους οποίους
χορηγήθηκαν 5 και 10 mg/kg/ημέρα, παρουσίασαν αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων.
Τοξικότητα στο αναπαραγωγικό σύστημα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, στους οποίους
χορηγήθηκαν από του στόματος ημερήσιες δόσεις των 5, 10 ή 20 mg/kg ή παρεντερικές δόσεις των 5, 25 ή
75 mg/kg.
Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο έμβρυο σε δόσεις των 5 ή 10 mg/kg, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση των
ανατομικών παραλλαγών στο έμβρυο (υπεράριθμες πλευρές, διάταση της νεφρικής πυέλου) και
καθυστέρηση της οστεοποίησης σε δόσεις των 25 και 50 mg/kg και υψηλότερες δόσεις. Σε δόσεις που
κυμαίνονται από 80 mg/kg έως 320 mg/kg, αυξήθηκε η εμβρυϊκή θνησιμότητα σε αρουραίους, ενώ οι
ανωμαλίες στο έμβρυο περιλάμβαναν κυματοειδείς πλευρές, λυκόστομα και ανώμαλη οστεοποίηση του
κρανίου και του προσώπου.
Η έναρξη του τοκετού καθυστέρησε ελαφρώς με από του στόματος δόσεις των 20 mg/kg και
παρατηρήθηκαν σε μερικά έγκυα πειραματόζωα δυστοκία και παράταση του τοκετού με δόσεις των 20
mg/kg και 40 mg/kg ενδοφλεβίως. Οι διαταραχές του τοκετού φάνηκαν από την ελαφρά αύξηση του
αριθμού των ζώων που γεννήθηκαν νεκρά και τη μείωση του αριθμού των νεογνών που επιβίωσαν σε αυτά
τα δοσολογικά επίπεδα. Οι επιπτώσεις στον τοκετό των αρουραίων είναι σύμφωνες με την ειδική για το
συγκεκριμένο είδος πειραματόζωων μείωση των οιστρογόνων που προκαλείται από υψηλές δόσεις
φλουκοναζόλης. Τέτοια ορμονική αλλαγή δεν έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες στις οποίες έχει γίνει θεραπεία
με φλουκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 5.1).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μόλις ανοιχθεί. Εάν δεν
χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν τη χρήση
αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Μην καταψύχετε.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Σάκοι έγχυσης από συμπολυμερές Πολυολεφίνης/Στυρενίου-αιθυλενίου-βουτυλενίου κατά συστάδες, οι
οποίοι φέρουν προσαρμοσμένο στόμιο SFC (Σύνδεση Μονής Λειτουργίας, Single Function Connection) από
πολυπροπυλένιο. Το στόμιο σφραγίζεται με πώμα εισχώρησης από συνθετικό καουτσούκ ισοπρενίου και
κουμπωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.
Οι σάκοι έγχυσης περικλείονται σε διαφανές περιτύλιγμα από πολυπροπυλένιο.
Μεγέθη συσκευασίας
Σάκοι των 100 ml (200 mg φλουκοναζόλη) σε συσκευασίες του 1 ή των 10 σάκων
Σάκοι των 200 ml (400 mg φλουκοναζόλη) σε συσκευασίες του 1 ή των 10 σάκων
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
17
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Η έγχυση είναι μόνο για μια χρήση. Απορρίψατε τυχόν εναπομείναν διάλυμα.
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους
ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Το διάλυμα πρέπει να εξετάζεται οπτικώς για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν τη χορήγηση. Πρέπει να
χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή διαλύματα, ελεύθερα σωματιδίων. Ελέγξτε για ύπαρξη μικρών διαρροών,
πιέζοντας σταθερά τον εσωτερικό σάκο. Σε περίπτωση διαρροών, το διάλυμα πρέπει να καταστρέφεται,
δεδομένου ότι μπορεί να έχει επηρεαστεί η στειρότητά του.
Το διάλυμα φλουκοναζόλης για ενδοφλέβια έγχυση είναι συμβατό με τα ακόλουθα χορηγούμενα διαλύματα:
- Διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%)
- Διάλυμα Ringer
- Διάλυμα Hartmann
- Χλωριούχο κάλιο 3 mg/ml (0,3%) σε 50 mg/ml (5%) διάλυμα γλυκόζης
- Διάλυμα όξινου ανθρακικού νατρίου 4,2%
- Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)
Τα αραιωμένα διαλύματα πρέπει να εξετάζονται οπτικώς για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν τη
χορήγηση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή και άχρωμα διαλύματα.
Το Fluconazole Teva 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση μπορεί να εγχέεται μέσω υπάρχουσας γραμμής με ένα από
τα προαναφερθέντα υγρά. Δεν έχουν παρατηρηθεί ειδικές ασυμβατότητες, παρόλα αυτά δεν συνιστάται η
ανάμιξη με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο πριν την έγχυση.
Χειρισμός :
Μην απομακρύνετε το σάκο από το περιτύλιγμα, μέχρις ότου είναι έτοιμος για χρήση.
Για να ανοίξετε, κόψτε προσεκτικά το περιτύλιγμα στο ένα άκρο και αφαιρέστε το σάκο του διαλύματος.
Αφού αφαιρέσετε το περιτύλιγμα, ελέγξτε για μικροδιαρροές, πιέζοντας σταθερά τον εσωτερικό σάκο. Σε
περίπτωση εντοπισμού διαρροής, απορρίψτε το διάλυμα, δεδομένου ότι μπορεί να έχει επηρεαστεί η
στειρότητά του.
Προετοιμασία για τη χορήγηση:
Χρησιμοποιείστε στείρα υλικά για την προετοιμασία και τη χορήγηση. Κρεμάστε, μέσω της οπής, το σάκο
στο στατό της έγχυσης. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται με στείρα εξαρτήματα και ασηπτική τεχνική. Τα
εξαρτήματα πρέπει να γεμισθούν με το διάλυμα, προκειμένου να παρεμποδίζεται η είσοδος του αέρα στο
σύστημα. Συνδέστε ένα σετ χορήγησης. Συμβουλευθείτε τις οδηγίες του σετ προκειμένου να συνδέσετε και
να γεμίσετε το σετ, και χορηγείστε το διάλυμα.
ΠΡΟΣΟΧΗ: Μη χρησιμοποιείτε πλαστικούς σάκους σε σύνδεση σειράς. Χρήση τέτοιου είδους θα
μπορούσε να οδηγήσει σε εμβολή αέρα λόγω αναρρόφησης του υπολειμματικού αέρα από τον πρωτογενή
περιέκτη, πριν την ολοκλήρωση της χορήγησης του υγρού από το δευτερογενή περιέκτη.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR, Utrecht
Ολλανδία
Τηλ. +31 (0) 297 290 290
FAX +31 (0) 297 290 299
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
1218/11.01.2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
11.01.2010
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
18
