SPC :
EPIMEDAC INJ.SOL 2MG/ML(100MG) BTx1 VIALx50ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Epimedac 2 mg/ml ενέσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml διαλύματος περιέχει 2 mg υδροχλωρική επιρουβικίνη.
Ένα φιαλίδιο 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml περιέχει 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg
υδροχλωρική επιρουβικίνη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα
Διαυγές κόκκινου χρώματος διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία διάφορων νεοπλασματικών παθήσεων, μεταξύ των
οποίων:
Καρκίνωμα του μαστού
Προχωρημένος καρκίνος της ωοθήκης
Γαστρικός καρκίνος
Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Όταν χορηγείται ενδοκυστικά, η επιρουβικίνη απεδείχθη να είναι ευεργετική στη θεραπεία των
παρακάτω:
Θηλώδες μεταβατικό κυτταρικό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης
Καρκίνωμα in situ της ουροδόχου κύστης
Ενδοκυστική προφύλαξη από υποτροπές του επιπολής καρκινώματος της ουροδόχου κύστης μετά
από διουρηθρική εκτομή.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η επιρουβικίνη προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια ή ενδοκυστική χρήση.
Δεν έχει εξακριβωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επιρουβικίνης στα παιδιά.
Ενδοφλέβια χορήγηση
Συνιστάται η χορήγηση της επιρουβικίνης να γίνεται μέσω συστήματος ελεύθερης ροής ενδοφλέβιου
αλατούχου διαλύματος αφού γίνει έλεγχος και εξακριβωθεί ότι η βελόνη είναι σωστά τοποθετημένη
μέσα στη φλέβα. Απαιτείται προσοχή για την αποφυγή εξαγγείωσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε
περίπτωση εξαγγείωσης, η χορήγηση πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Δοσολογία
Για την αποφυγή καρδιακής τοξικότητας, δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνολική αθροιστική δόση
900 – 1000 mg/m² της επιρουβικίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συμβατική δόση
Όταν η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται ως μόνος παράγοντας, η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες είναι
60 – 90 mg/m² της επιφάνειας σώματος. Η επιρουβικίνη ενίεται ενδοφλεβίως για διάστημα 3 –
5 λεπτών. Η δόση επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα 21 ημερών, ανάλογα με την αιματολογική
κατάσταση του ασθενούς και τη λειτουργία του μυελού των οστών.
Εάν παρουσιαστούν σημεία τοξικότητας, μεταξύ των οποία βαριά ουδετεροπενία/ουδετεροπενικός
πυρετός και θρομβοκυτοπενία (που μπορεί να επιμένουν την 21η μέρα), μπορεί να είναι απαραίτητη η
τροποποίηση της δόσης ή η αναβολή της επόμενης δόσης.
Υψηλή δόση
Η επιρουβικίνη ως μόνος παράγοντας για την θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα με υψηλές δόσεις
πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τα παρακάτω σχήματα:
Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (χωρίς προηγούμενη θεραπεία): 120 mg/m² ημέρα 1, κάθε 3
εβδομάδες.
Για θεραπεία με υψηλές δόσεις, η επιρουβικίνη μπορεί να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια δόση εφόδου για
3 – 5 λεπτά ή ως έγχυση διάρκειας έως και 30 λεπτών.
Καρκίνος του μαστού
Στη βοηθητική αντιμετώπιση ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες,
συνιστώνται ενδοφλέβιες δόσεις επιρουβικίνης από 100 mg/m² (ως εφάπαξ δόση την ημέρα 1) έως
120 mg/m² (σε δυο διαιρούμενες δόσεις τις ημέρες 1 και 8) κάθε 3 – 4 εβδομάδες, σε συνδυασμό με
ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη και 5-φθοριοουρακίλη και από του στόματος ταμοξιφαίνη.
Συνιστούνται χαμηλότερες δόσεις (60 – 75 mg/m² για συμβατική θεραπεία και 105 – 120 mg/m² για
θεραπεία με υψηλές δόσεις) για ασθενείς των οποίων έχει επηρεαστεί η λειτουργία του μυελού των
οστών από προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, από την ηλικία ή νεοπλασματική διήθηση
του μυελού των οστών. Η συνολική δόση ανά κύκλο μπορεί να διαιρείται και να χορηγείται σε 2 – 3
συνεχείς μέρες.
Οι παρακάτω δόσεις της επιρουβικίνης χρησιμοποιούνται κοινώς σε μονοθεραπεία και σε
συνδυασμένη χημειοθεραπεία για διάφορους άλλους όγκους, όπως παρακάτω:
Δόση επιρουβικίνης (mg/m²)
a
Είδος καρκίνου Μονοθεραπεία Συνδυασμένη θεραπεία
Προχωρημένος καρκίνος
της ωοθήκης
60 – 90 50 – 100
Γαστρικός καρκίνος 60 – 90 50
Μικροκυτταρικός
καρκίνος του πνεύμονα
(SCLC)
120 120
Καρκίνος της ουροδόχου
κύστης
Ενδοκυστική χορήγηση 50 mg/ 50 ml ή
80 mg/ 50 ml (καρκίνωμα in situ)
Προφύλαξη:
50 mg/ 50 ml εβδομαδιαίως για 4
εβδομάδες, στη συνέχεια μηνιαίως για
11 μήνες
a
Οι δόσεις χορηγούνται γενικά την Ημέρα 1 ή Ημέρα 1, 2 και 3 κατά διαστήματα 21ημερών
Συνδυασμένη θεραπεία
Εάν η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά προϊόντα, η δόση πρέπει
να μειώνεται αναλόγως. Οι κοινώς χρησιμοποιούμενες δόσεις αναφέρονται στον παραπάνω πίνακα.
Επιβεβαρημένη ηπατική λειτουργία
Η κύρια οδός αποβολής της επιρουβικίνης είναι το ηπατοχολικό σύστημα. Σε ασθενείς με
επιβεβαρημένη ηπατική λειτουργία, η δόση πρέπει να μειώνεται ως ακολούθως με βάση τα επίπεδα
της χολερυθρίνης στον ορό:
Χολερυθρίνη στον ορό SGOT Μείωση δόσης
1,4 – 3 mg/ 100 ml 50 %
> 3 mg/ 100 ml > 4 φορές το μέγιστο
φυσιολογικό όριο
75 %
Επιβεβαρημένη νεφρική λειτουργία
Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια δεν φαίνεται να απαιτεί μείωση της δόσης εν όψει της περιορισμένης
ποσότητας της επιρουβικίνης που απεκκρίνεται μέσω αυτής της οδού. Μπορεί, όμως, να χρειαστεί να
γίνει ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με επίπεδο κρεατινίνης στον ορό > 5 mg/dl.
Ενδοκυστική χορήγηση
Η επιρουβικίνη μπορεί να χορηγείται ενδοκυστικά για την αντιμετώπιση του επιπολής καρκίνου και
καρκινώματος in situ της ουροδόχου κύστης. Δεν πρέπει να χορηγείται ενδοκυστικά για την
αντιμετώπιση διηθητικών όγκων που έχουν διεισδύσει το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης. Σε αυτές τις
καταστάσεις είναι πιο κατάλληλη η συστηματική αντιμετώπιση ή η χειρουργική αντιμετώπιση (βλέπε
παράγραφο 4.3). Η επιρουβικίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί με επιτυχία ενδοκυστικά ως
προφυλακτικός παράγοντας μετά από διουρηθρική εκτομή επιφανειακών όγκων για την πρόληψη των
υποτροπών.
Για την αντιμετώπιση του επιπολής καρκίνου της ουροδόχου κύστης, συνιστάται το παρακάτω σχήμα,
κάνοντας χρήση του πίνακα αραίωσης που ακολουθεί:
8 εβδομαδιαίες ενσταλάξεις των 50 mg / 50 ml (αραίωση με αλατούχο διάλυμα ή ενέσιμο νερό).
Αν παρατηρηθεί τοπική τοξικότητα: Συνιστάται μείωση της δόσης σε 30 mg / 50 ml.
Καρκίνωμα in-situ: Έως 80 mg / 50 ml (ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα του ασθενούς)
Για προφύλαξη: 4 εβδομαδιαίες χορηγήσεις 50 mg / 50 ml ακολουθούμενες από 11 μηνιαίες
ενσταλάξεις στην ίδια δόση.
ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΡΑΙΩΣΗΣ ΔΙΑΛΥΜΑΤΩΝ ΕΝΣΤΑΛΑΞΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΥΡΟΔΟΧΟ ΚΎΣΤΗ
Απαιτούμενη δόση
επιρουβικίνης
Όγκος 2 mg/ ml
ενέσιμης επιρουβικίνης
Όγκος αραιωτικού
ενέσιμου νερού ή 0,9 %
στείρου αλατούχου
Συνολικός όγκος για
ενστάλαξη της
ουροδόχου κύστης
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Το διάλυμα θα πρέπει να διατηρείται ενδοκυστικά για 1 – 2 ώρες. Προς αποφυγή υπέρμετρης
αραίωσης με τα ούρα, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στον ασθενή να μην πίνει υγρά κατά τις 12 ώρες
πριν την ενστάλαξη. Κατά την ενστάλαξη, ο ασθενής πρέπει να περιστρέφεται περιστασιακά και
πρέπει να του δίνονται οδηγίες να κενώνει τα ούρα στο τέλος του χρόνου της ενστάλαξης.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην επιρουβικίνη ή σε κάποιο άλλο συστατικό του προϊόντος, άλλες ανθρακυκλίνες
ή ανθρακενοδιόνες.
Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
Ενδοφλέβια χρήση:
επιμένουσα μυελοκαταστολή
βαριά ηπατική δυσλειτουργία
βαριά μυοκαρδιακή ανεπάρκεια
πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
βαριές αρρυθμίες
προηγούμενες θεραπείες με μέγιστες αθροιστικές δόσεις επιρουβικίνης ή/και άλλων ανθρακυκλινών
και ανθρακενοδιονών (βλ. παράγραφο 4.4)
ασθενείς με οξείες συστηματικές λοιμώξεις
ασταθής στηθάγχη
μυοκαρδιοπάθεια
οξείες φλεγμονώδεις καρδιακές νόσοι
Ενδοκυστική χρήση:
λοιμώξεις του ουροποιητικού
διηθητικοί όγκοι που διεισδύουν την ουροδόχο κύστη
προβλήματα καθετηριασμού
φλεγμονή της κύστης
αιματουρία
συσπασμένη ουροδόχος κύστη
μεγάλος όγκος υπολειπόμενων ούρων
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά – Η επιρουβικίνη πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη εξειδικευμένων γιατρών με
εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικής θεραπείας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αναρρώσουν από τις οξείες τοξικότητες (όπως στοματίτιδα, βλεννογονίτιδα,
ουδετεροπενία, θρομβοπενία, και γενικευμένες λοιμώξεις) από προηγούμενη κυτταροτοξική θεραπεία
προτού ξεκινήσουν θεραπεία με επιρουβικίνη.
Ενόσω η θεραπεία με υψηλές δόσεις επιρουβικίνης (π.χ. ≥ 90 mg/m² κάθε 3 έως 4 εβδομάδες)
προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες γενικά παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε συνήθεις δόσεις
(< 90 mg/m² κάθε 3 έως 4 εβδομάδες), η βαρύτητα της ουδετεροπενίας και της
στοματίτιδας/βλεννογονίτιδας ενδέχεται να αυξηθούν. Η θεραπεία με υψηλές δόσεις επιρουβικίνης
δεν απαιτεί ειδική προσοχή για πιθανές κλινικές επιπλοκές λόγω έντονης μυελοκαταστολής.
Καρδιακή λειτουργία – Η καρδιοτοξικότητα είναι ένας κίνδυνος της θεραπείας με ανθρακυκλίνες που
μπορεί να εκδηλωθεί με πρώιμα (δηλ. οξεία) ή όψιμα (δηλ. καθυστερημένα) συμβάματα.
Πρώιμα (δηλ. οξεία) συμβάματα. Η πρώιμη καρδιοτοξικότητα επιρουβικίνης αποτελείται κυρίως από
φλεβοκομβική ταχυκαρδία ή/και ανωμαλίες στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) όπως μη ειδικές
αλλαγές του κύματος ST-Τ. Ταχυαρρυθμίες, περιλαμβάνοντας πρόωρες κοιλιακές συσπάσεις, κοιλιακή
ταχυκαρδία, και βραδυκαρδία, καθώς και κολποκοιλιακός και σκελικός αποκλεισμός έχουν επίσης
αναφερθεί. Οι ενέργειες αυτές δεν προβλέπουν συνήθως επακόλουθη ανάπτυξη καθυστερημένης
καρδιοτοξικότητας, είναι σπανίως κλινικής σημασίας, και είναι γενικά παροδικές, αναστρέψιμες και
όχι ζήτημα εξέτασης για τη διακοπή της θεραπείας με επιρουβικίνη.
Όψιμα (δηλ. καθυστερημένα) συμβάματα. Η καθυστερημένη καρδιοτοξικότητα συνήθως αναπτύσσεται
όψιμα στην πορεία της θεραπείας με επιρουβικίνη ή μέσα σε 2 έως 3 μήνες μετά τη λήξη της
θεραπείας, αλλά μεταγενέστερα συμβάματα (αρκετούς μήνες έως χρόνια μετά την ολοκλήρωση της
θεραπείας) έχουν επίσης αναφερθεί. Η καθυστερημένη καρδιομυοπάθεια εκδηλώνεται με μειωμένο
κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) ή/και σημεία και συμπτώματα συμφορητικής
καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΚΑ) όπως δύσπνοια, πνευμονικό οίδημα, εξαρτώμενο οίδημα,
καρδιομεγαλία και ηπατομεγαλία, ολιγουρία, ασκίτη, υπεζωκοτική συλλογή, και καλπαστικό ρυθμό.
Η απειλητική για τη ζωή ΣΚΑ είναι η πιο βαριά μορφή μυοκαρδιοπάθειας προκαλούμενη από τις
ανθρακυκλίνες και αντιπροσωπεύει την αθροιστική δοσοπεριοριστική τοξικότητα του φαρμάκου.
Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΚΑ αυξάνει ταχέως με αυξανόμενες συνολικές αθροιστικές δόσεις
επιρουβικίνης πάνω από 900 mg/m². Αυτή η αθροιστική δόση θα πρέπει να υπερβαίνεται μόνο με
εξαιρετική προσοχή (βλ. παράγραφο 5.1).
Παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται προτού
οι ασθενείς υποβληθούν σε θεραπεία με επιρουβικίνη και πρέπει να παρακολουθείται καθ’ όλη τη
διάρκεια της θεραπείας προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος πρόκλησης βαριάς καρδιακής
δυσλειτουργίας.
Ο κίνδυνος ενδέχεται να μειωθεί μέσω τακτικής παρακολούθησης του LVEF κατά την πορεία της
θεραπείας με άμεση διακοπή της επιρουβικίνης μόλις εμφανιστεί το πρώτο σημείο διαταραγμένης
λειτουργίας. Η κατάλληλη ποσοτική μέθοδος για επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση της καρδιακής
λειτουργίας (εκτίμηση του LVEF) περιλαμβάνει πολυδιοδική ραδιοϊσοτοπική αγγειογραφία (MUGA)
ή με ηχοκαρδιογραφία (ECHO). Συνιστάται μια καρδιακή εκτίμηση βασικής γραμμής με ένα ΗΚΓ και
είτε μια απεικόνιση MUGA ή ένα ECHO, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για
αυξημένη καρδιοτοξικότητα. Πρέπει να πραγματοποιείται επαναλαμβανόμενος προσδιορισμός του
LVEF με MUGA ή ECHO, ιδιαίτερα με υψηλότερες, αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλινών. Η τεχνική
που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση πρέπει να είναι σταθερή σε όλη τη διάρκεια της
παρακολούθησης.
Δεδομένου του κινδύνου καρδιομυοπάθειας, αθροιστική δόση 900 mg/m² επιρουβικίνης θα πρέπει να
υπερβαίνεται μόνο με εξαιρετική προσοχή.
Η μυοκαρδιοπάθεια, η προκαλούμενη από τις ανθρακυκλίνες, σχετίζεται με την επίμονη μείωση της
τάσης QRS, παράταση πέραν των φυσιολογικών ορίων του συστολικού διαστήματος (PEP) και
μείωση του κλάσματος εξώθησης (LVEF). Αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) μπορεί να
είναι ενδεικτικές μυοκαρδιοπάθειας προκαλούμενης από τις ανθρακυκλίνες, το ΗΚΓ όμως δεν
αποτελεί ευαίσθητη ή ειδική μέθοδο παρακολούθησης της καρδιοτοξικότητας της σχετιζόμενης με τις
ανθρακυκλίνες.
Οι παράγοντες κινδύνου για την καρδιοτοξικότητα περιλαμβάνουν ενεργή ή αδρανή καρδιαγγειακή
νόσο, προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία στην περικαρδιακή περιοχή/στην περιοχή του
μεσοθωρακίου, προηγούμενη θεραπεία με άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρασενεδιόνες, και ταυτόχρονη
χρήση άλλων φαρμάκων με την ικανότητα να καταστέλλουν την καρδιακή συσπαστικότητα ή
καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. τραστουζουμάμπη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας πρέπει να είναι ιδιαίτερα αυστηρή σε ασθενείς που
λαμβάνουν υψηλές αθροιστικές δόσεις και σε εκείνους με παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, η
καρδιοτοξικότητα με την επιρουβικίνη ενδέχεται να παρουσιαστεί σε χαμηλότερες αθροιστικές δόσεις
είτε υπάρχουν παρόντες παράγοντες καρδιακού κινδύνου είτε όχι.
Είναι πιθανό η τοξικότητα της επιρουβικίνης και άλλων ανθρακυκλινών ή ανθρασενεδιονών να είναι
προσθετική.
Αιματολογική τοξικότητα – Όπως και με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, η επιρουβικίνη μπορεί
να προκαλέσει μυελοκαταστολή. Τα αιματολογικά προφίλ θα πρέπει να αξιολογούνται τόσο πριν όσο
και κατά τη διάρκεια του κάθε κύκλου θεραπείας με επιρουβικίνη, συμπεριλαμβανομένων των
διαφορικών μετρήσεων των λευκοκυττάρων (WBC). Δοσοεξαρτώμενη, αναστρέψιμη λευκοπενία
ή/και κοκκιοκυτταροπενία (ουδετεροπενία) είναι η κυρίαρχη εκδήλωση αιματολογικής τοξικότητας
της επιρουβικίνης και είναι η πιο συχνή οξεία δοσοπεριοριστική τοξικότητα αυτού του φαρμάκου. Η
λευκοπενία και η ουδετεροπενία είναι γενικά πιο βαριές με σχήματα υψηλών δόσεων, και φτάνουν
στο ναδίρ στις περισσότερες περιπτώσεις μεταξύ της 10ης και της 14ης ημέρας μετά τη χορήγηση του
φαρμάκου. Αυτό είναι συνήθως παροδικό με τον αριθμό των WBC/ουδετερόφιλων να επιστρέφουν
στις φυσιολογικές τιμές στις περισσότερες περιπτώσεις μέχρι την 21η ημέρα. Ενδέχεται επίσης να
παρουσιαστεί θρομβοπενία και αναιμία. Οι κλινικές επιπτώσεις της βαριάς μυελοκαταστολής
περιλαμβάνουν πυρετό, λοίμωξη, σήψη/σηψαιμία, σηπτικό σοκ, αιμορραγία, υποξία ιστών, ή θάνατο.
Δευτεροπαθής λευχαιμία – Δευτεροπαθής λευχαιμία, με ή χωρίς προλευχαιμική φάση, έχει αναφερθεί
σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της
επιρουβικίνης. Η δευτεροπαθής λευχαιμία είναι πιο συχνή όταν τέτοια φάρμακα χορηγούνται σε
συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν ζημιά στο DNA, σε συνδυασμό με
ακτινοθεραπεία, όταν οι ασθενείς έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε ισχυρή θεραπεία με
κυτταροτοξικά φάρμακα, ή όταν οι δόσεις των ανθρακυκλινών έχουν αυξηθεί. Αυτές οι λευχαιμίες
μπορεί να έχουν περίοδο λανθάνουσας κατάστασης 1 έως 3 χρόνια (βλ. παράγραφο 5.1).
Γαστρεντερικό – Η επιρουβικίνη είναι εμετογόνος. Βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα γενικά
παρουσιάζεται νωρίς μετά τη χορήγηση του φαρμάκου και, εάν είναι βαριά μπορεί να εξελιχθεί μέσα
σε μερικές ημέρες σε εξελκώσεις του βλεννογόνου. Οι περισσότεροι ασθενείς αναρρώνουν από αυτή
την ανεπιθύμητη ενέργεια μέχρι την τρίτη εβδομάδα της θεραπείας.
Ηπατική λειτουργία – Η κύρια οδός απέκκρισης της επιρουβικίνης είναι το ηπατοχολικό σύστημα. Η
ολική χολερυθρίνη στον ορό και τα επίπεδα AST θα πρέπει να αξιολογούνται πριν και κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη. Οι ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη ή AST ενδέχεται να
παρουσιάσουν βραδύτερη κάθαρση του φαρμάκου με αύξηση στη συνολική τοξικότητα. Χαμηλότερες
δόσεις συνιστώνται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι ασθενείς με βαριά
ηπατική δυσλειτουργία δεν θα πρέπει να λαμβάνουν επιρουβικίνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Νεφρική λειτουργία – Η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της
θεραπείας. Ρύθμιση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 5 mg/dl (βλ.
παράγραφο 4.2).
Επιδράσεις στο σημείο της ένεσης – Φλεβοσκλήρυνση μπορεί να προκύψει από ένεση σε ένα μικρό
αγγείο ή από επαναλαμβανόμενες ενέσεις μέσα στην ίδια φλέβα. Ακολουθώντας τις συνιστώμενες
διαδικασίες χορήγησης μπορεί να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος φλεβίτιδας/θρομβοφλεβίτιδας στο
σημείο της ένεσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Εξαγγείωση – Η εξαγγείωση της επιρουβικίνης κατά την ενδοφλέβια ένεση μπορεί να προκαλέσει
τοπικό πόνο, βαριές ιστικές βλάβες (φλυκταινοποίηση, βαριά κυτταρίτιδα) και νέκρωση. Σε
περίπτωση που παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα εξαγγείωσης κατά την ενδοφλέβια χορήγηση
επιρουβικίνης, η έγχυση του φαρμάκου θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Ο πόνος του ασθενούς
μπορεί να ανακουφιστεί ψύχοντας την περιοχή και διατηρώντας την δροσερή για 24 ώρες. Ο ασθενής
θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά το επόμενο χρονικό διάστημα, καθώς νέκρωση ενδέχεται
να παρουσιαστεί μετά από αρκετές εβδομάδες. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί εξαγγείωση, ο
ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί πλαστικό χειρουργό με σκοπό πιθανή εκτομή.
Άλλες – Όπως και με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, θρομβοφλεβίτιδα και θρομβοεμβολικά
φαινόμενα, περιλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρος),
έχουν συγκυριακά αναφερθεί με τη χρήση της επιρουβικίνης.
Σύνδρομο λύσης όγκου – Η επιρουβικίνη ενδέχεται να προκαλέσει υπερουριχαιμία λόγω του
εκτεταμένου καταβολισμού της πουρίνης που συνοδεύει ταχεία, προκαλούμενη από φάρμακα λύση
των νεοπλασματικών κυττάρων (σύνδρομο λύσης όγκου). Τα επίπεδα του ουρικού οξέος, το κάλιο, το
φωσφορικό ασβέστιο, και η κρεατινίνη στο αίμα θα πρέπει να αξιολογούνται μετά την αρχική
θεραπεία. Ενυδάτωση, αλκαλοποίηση των ούρων και προφύλαξη με αλοπουρινόλη για πρόληψη
υπερουριχαιμίας μπορεί να ελαχιστοποιήσουν πιθανές επιπλοκές του συνδρόμου λύσης όγκου.
Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις/Αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις – Χορήγηση ζώντων ή ζώντων
εξασθενημένων εμβολίων σε ασθενείς ανοσοκατεσταλμένους από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες
περιλαμβανομένης της επιρουβικίνης, ενδέχεται να καταλήξει σε σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις
(βλ. παράγραφο 4.5).
Αναπαραγωγικό σύστημα – Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει γονοτοξικότητα. Οι άνδρες και οι
γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με επιρουβικίνη θα πρέπει να υιοθετήσουν κατάλληλες μεθόδους
αντισύλληψης. Οι ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά την ολοκλήρωση της
θεραπείας θα πρέπει να συμβουλεύονται να λαμβάνουν γενετική συμβουλευτική εφόσον απαιτείται
και είναι διαθέσιμη.
Επιπρόσθετες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για άλλες οδούς χορήγησης
Ενδοκυστική οδός – Η χορήγηση της επιρουβικίνης ενδέχεται να προκαλέσει συμπτώματα χημικής
κυστίτιδας (όπως δυσουρία, πολυουρία, νυκτουρία, στραγγουρία, αιματουρία, δυσφορία στην κύστη,
νέκρωση του τοιχώματος της κύστης) και σύσπαση της ουροδόχου κύστης. Ιδιαίτερη προσοχή
απαιτείται για προβλήματα καθετηριασμού (π.χ. απόφραξη της ουρήθρας λόγων ευμεγεθών
ενδοκυστικών όγκων).
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα. Αθροιστική
τοξικότητα μπορεί να παρουσιαστεί ιδιαίτερα σε σχέση με μυελικές/αιματολογικές και γαστρεντερικές
επιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Ο δυνητικός κίνδυνος καρδιοτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει ταυτόχρονα
καρδιοτοξικούς παράγοντες (π.χ. 5-φθοριοουρακίλη, κυκλοφωσφαμίδη, σισπλατίνη, ταξάνες), ή
ταυτόχρονη (ή προηγούμενη) ακτινοθεραπεία στην περιοχή του μεσοθωρακίου. Η χρήση της
επιρουβικίνης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με άλλα δυνητικά καρδιοτοξικά φάρμακα, καθώς και
η ταυτόχρονη χρήση άλλων καρδιοδραστικών ενώσεων (π.χ. αποκλειστές διαύλων ασβεστίου),
απαιτεί παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Μεταβολές στην ηπατική λειτουργία που
προκαλούνται από ταυτόχρονες θεραπείες ενδέχεται να επηρεάσουν το μεταβολισμό, τη
φαρμακοκινητική, τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα ή/και την τοξικότητα της επιρουβικίνης (βλ.
παράγραφο 4.4).
Οι ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης, δεν πρέπει να χορηγούνται σε
συνδυασμό με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες εκτός εάν η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς
παρακολουθείται στενά. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες αφότου σταματήσουν τη
θεραπεία με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, ιδιαίτερα εκείνους με μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής
όπως η τραστουζουμάμπη, ενδέχεται επίσης να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης
καρδιοτοξικότητας. Η ημιζωή της τραστουζουμάμπης είναι περίπου 28,5 ημέρες και ενδέχεται να
παραμένει στην κυκλοφορία για έως 24 εβδομάδες. Επομένως, οι γιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν
θεραπεία βασισμένη σε ανθρακυκλίνες για έως 24 εβδομάδες αφότου σταματήσει η λήψη της
τραστουζουμάμπης όποτε είναι δυνατόν. Εάν χρησιμοποιούνται ανθρακυκλίνες πριν από αυτό το
διάστημα, συνιστάται να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας.
Εμβολιασμός με χρήση εμβολίων ζώντων ιών θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν
επιρουβικίνη. Εμβόλια θανατωμένων ή αδρανοποιημένων ιών μπορούν να χορηγούνται. Ωστόσο, η
αντίδραση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.
Η σιμετιδίνη αύξησε την AUC της επιρουβικίνης κατά 50% και θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη
θεραπεία με επιρουβικίνη.
Όταν χορηγείται πριν από την επιρουβικίνη, η πακλιταξέλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα αμετάβλητης επιρουβικίνης και των μεταβολιτών της, με τους
τελευταίους να μην είναι, ωστόσο, ούτε τοξικοί ούτε ενεργοί. Η συγχορήγηση πακλιταξέλης ή
δοκεταξέλης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης όταν η επιρουβικίνη χορηγήθηκε
πριν από την ταξάνη.
Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν χρησιμοποιείται κλιμακωτή χορήγηση μεταξύ
των δύο παραγόντων. Η έγχυση της επιρουβικίνης και της πακλιταξέλης θα πρέπει να
πραγματοποιείται με μεσολάβηση διαστήματος τουλάχιστον 24 ωρών μεταξύ των 2 παραγόντων.
Η δεξβεραπαμίλη μπορεί να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης και δυνατόν να
αυξήσει τις κατασταλτικές ενέργειές της στον μυελό των οστών.
Από μια μελέτη προκύπτει ότι η δοκεταξέλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών
της επιρουβικίνης στο πλάσμα όταν χορηγηθεί αμέσως μετά την επιρουβικίνη.
Η κινίνη μπορεί να επιταχύνει την αρχική κατανομή της επιρουβικίνης από το αίμα στους ιστούς και
μπορεί να επηρεάζει τον διαμερισμό της επιρουβικίνης στα ερυθρά αιμοσφαίρια.
Η συγχορήγηση της ιντεφερόνης a
2b
ενδέχεται να προκαλέσει μείωση τόσο στον τελικό χρόνο
ημίσειας ζωής απέκκρισης όσο και στη συνολική κάθαρση της επιρουβικίνης.
Η πιθανότητα μιας σημαντικής διαταραχής της αιματοποίησης χρειάζεται να λαμβάνεται υπόψη όταν
οι ασθενείς έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπευτική αγωγή που επηρεάζει το μυελό των
οστών (δηλ. κυτταροστατικοί παράγοντες, σουλφοναμίδες, χλωραμφαινικόλη, διφαινυλυδαντοΐνη,
παράγωγα αμιδοπυρίνης, αντιρετροϊκοί παράγοντες).
Προηγούμενη χορήγηση υψηλότερων δόσεων (900 mg/m² και 1.200 mg/m²) δεξραζοξάνης μπορεί να
αυξήσει τη συστηματική κάθαρση της επιρουβικίνης και να καταλήξει σε μείωση της AUC.
4.6 Kύηση και γαλουχία
Βλ. επίσης παράγραφο 5.3.
Όπως και οι περισσότεροι άλλοι αντικαρκινικοί παράγοντες, η επιρουβικίνη έχει επιδείξει
μεταλλαξιογόνες και καρκινογόνες ιδιότητες σε ζώα. Και οι άντρες και οι γυναίκες στους οποίους
χορηγείται επιρουβικίνη πρέπει να ενημερώνονται όσον αφορά τον ενδεχόμενο κίνδυνο ανεπιθύμητων
ενεργειών στην αναπαραγωγή και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης
κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Δυσλειτουργία γονιμότητας
Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωμική βλάβη στα ανθρώπινα σπερματοζωάρια.
Άρρενες ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με επιρουβικίνη συμβουλεύονται να μην
τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας καθώς επίσης και να επιδιώξουν συμβουλές όσον
αφορά τη διατήρηση σπέρματος πριν την θεραπεία λόγω της πιθανότητας στειρότητας οφειλόμενης
στη θεραπεία με την επιρουβικίνη.
Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει αμηνόρροια ή πρόωρη εμμηνόπαυση σε προεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες.
Κύηση
Πειραματικά δεδομένα σε ζώα υποδηλώνουν ότι η επιρουβικίνη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο
έμβρυο όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα. Γυναίκες ικανές για τεκνοποίηση πρέπει να
ενημερώνονται πλήρως όσον αφορά την δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο και πρέπει να μελετάται η
πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής σε περίπτωση που μείνουν έγκυες κατά τη θεραπεία με την
επιρουβικίνη. Στη χημειοθεραπεία του καρκίνου, η επιρουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε
έγκυες γυναίκες ή σε γυναίκες ικανές για τεκνοποίηση που μπορεί να μείνουν έγκυες εκτός εάν το
αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο. Δεν
υπάρχουν μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
Γαλουχία
Έχει αποδειχθεί ότι η επιρουβικίνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Δεν είναι γνωστό αν η
επιρουβικίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο. Επειδή πολλά φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένων άλλων ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω του
ενδεχόμενου για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλάζοντα βρέφη από την επιρουβικίνη, οι
μητέρες θα πρέπει να διακόπτουν το θηλασμό προτού λάβουν αυτό το φάρμακο.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η επίδραση της επιρουβικίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών δεν έχει εκτιμηθεί
συστηματικά.
Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει επεισόδια ναυτίας και έμετου, που μπορούν, προσωρινά, να
οδηγήσουν σε διαταραχή της ικανότητας οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη θεραπεία με
επιρουβικίνη με τις ακόλουθες συχνότητες:
Συχνότητες:
Πολύ συχνές (≥ 1/10),
Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),
Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100),
Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000),
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000),
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Περισσότερο από το 10 % των υποβαλλόμενων σε θεραπείας ασθενών μπορούμε να περιμένουμε να
αναπτύξει ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μυελοκαταστολή,
γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ανορεξία, αλωπεκία, λοίμωξη.
Κατηγορία οργάνου
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Λοίμωξη
Μη γνωστές Σηπτικό σοκ, σήψη, πνευμονία
Νεοπλάσματα καλοήθη,
κακοήθη και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται κύστεις και
πολύποδες)
Σπάνιες Οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οξεία
μυελοειδής λευχαιμία
Διαταραχές του αιμοποιητικού
και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές Μυελοκαταστολή (λευκοπενία,
κοκκιοκυτταροπενία και ουδετεροπενία, αναιμία
και εμπύρετος ουδετεροπενία)
Όχι συχνές Θρομβοπενία
Μη γνωστές Αιμορραγία και υποξία ιστών ως αποτέλεσμα
μυελοκαταστολής.
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες Αναφυλαξία (αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς
αντιδράσεις με ή χωρίς καταπληξία μεταξύ των
οποίων δερματικό εξάνθημα, κνησμός, πυρετός
και ρίγη), αλλεργικές αντιδράσεις μετά από
ενδοκυστική χορήγηση
Διαταραχές του μεταβολισμού
και της θρέψης
Συχνές Ανορεξία, αφυδάτωση
Σπάνιες Υπερουριχαιμία (βλ. παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Σπάνιες Ζάλη
Κατηγορία οργάνου
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οφθαλμικές διαταραχές Μη γνωστές Επιπεφυκίτιδα, κερατίτιδα
Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (δύσπνοια,
οίδημα, ηπατομεγαλία, ασκίτης, πνευμονικό
οίδημα, πλευριτικό εξίδρωμα, καλπαστικός
ρυθμός), καρδιοτοξικότητα (π.χ. μεταβολές στο
ΗΚΓ, αρρυθμίες, μυοκαρδιοπάθεια), κοιλιακή
ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός
αποκλεισμός, σκελικός αποκλεισμός (βλ.
παράγραφο 4.4).
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Εξάψεις
Όχι συχνές Φλεβίτιδα, θρομβοφλεβίτιδα
Μη γνωστές Καταπληξία, θρομβοεμβολή, συμπεριλαμβάνοντας
πνευμονική εμβολή
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές Βλεννογονίτιδα, οισοφαγίτιδα, στοματίτιδα,
έμετος, διάρροια, ναυτία, που μπορεί να
καταλήξουν σε απώλεια της όρεξης και κοιλιακό
πόνο
Διαταραχές του δέρματος και
του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές Αλωπεκία
Σπάνιες Κνίδωση
Μη γνωστές Τοπική τοξικότητα, εξάνθημα, κνησμός,
δερματικές μεταβολές, ερύθημα, εξάψεις,
υπερμελάγχρωση του δέρματος και των νυχιών,
φωτοευαισθησία, αυξημένη ευαισθησία σε
ακτινοβολημένο δέρμα (αντίδραση αναμνηστικής
ακτινοβολίας)
Διαταραχές των νεφρών και
των ουροφόρων οδών
Πολύ συχνές Ερυθρός χρωματισμός των ούρων για 1 έως 2
ημέρες μετά τη χορήγηση
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού συστήματος
και του μαστού
Σπάνιες Αμηνόρροια, αζωοσπερμία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές Ερύθημα στο σημείο έγχυσης
Σπάνιες Κακουχία, εξασθένιση, πυρετός, ρίγη
Έρευνες Σπάνιες Αλλαγές στα επίπεδα τρανσαμινάσης
Μη γνωστές Ασυμπτωματικές πτώσεις στο κλάσμα εξώθησης
της αριστερής κοιλίας
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και
επιπλοκές θεραπευτικών
χειρισμών
Συχνές Χημική κυστίτιδα, ορισμένες φορές αιμορραγική,
έχει παρατηρηθεί έπειτα από ενδοκυστική
χορήγηση (βλ. ενότητα 4.4).
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):
Δευτεροπαθής οξεία μυελοειδής λευχαιμία με ή χωρίς προλευχαιμική φάση, σε ασθενείς που
υποβάλλονται σε θεραπεία με επιρουβικίνη σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες που
προκαλούν ζημιά στο DNA.
Αυτές οι λευχαιμίες έχουν βραχεία λανθάνουσα κατάσταση (1 – 3 χρόνια).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Υψηλές δόσεις επιρουβικίνης χορηγήθηκαν με ασφάλεια σε μεγάλο αριθμό μη υποβαλλόμενων σε
θεραπεία ασθενών με διάφορους συμπαγείς όγκους και προκάλεσαν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν
είναι διαφορετικές από αυτές που παρατηρούνται σε συμβατικές δόσεις με εξαίρεση την αναστρέψιμη
βαριά ουδετεροπενία (< 500 ουδετερόφιλα/mm³ για < 7 ημέρες) που παρουσιάστηκε στην πλειοψηφία
των ασθενών. Μόνο στην περίπτωση λίγων ασθενών παρουσιάστηκε ανάγκη εισαγωγής τους σε
νοσοκομείο και θεραπείας υποστήριξης για βαριές λοιμώδεις επιπλοκές σε υψηλές δόσεις.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Αλωπεκία, συνήθως αναστρέψιμη, παρουσιάζεται σε 60 – 90 % των περιπτώσεων που υποβάλλονται
σε θεραπεία, συνοδεύεται από έλλειψη ανάπτυξης των γενίων στους άντρες.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Βλεννογονίτιδα – μπορεί να παρουσιαστεί 5 – 10 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας, και συνήθως
συνεπάγεται στοματίτιδα με περιοχές επώδυνης διάβρωσης, εξέλκωση και αιμορραγία, κυρίως κατά
μήκος της πλευράς της γλώσσας και του υπογλώσσιου βλεννογόνου.
Μπορεί να σημειωθεί τοπικό άλγος και νέκρωση ιστών (μετά από τυχαία παραφλεβική ένεση).
Ενδοκυστική χορήγηση:
Καθώς μόνο μια μικρή ποσότητα του δραστικού συστατικού επαναρροφάται μετά από ενδοκυστική
ενστάλαξη, βαριές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου καθώς και αλλεργικές
αντιδράσεις είναι σπάνιες. Συχνά αναφερόμενες είναι τοπικές αντιδράσεις όπως αίσθημα καύσου και
συχνή κένωση της κύστης (συχνουρία). Περιστασιακή βακτηριακή ή χημική κυστίτιδα έχει αναφερθεί
(βλ. παράγραφο 4.4). Αυτές οι ΑΕΦ είναι κατά κανόνα αναστρέψιμες.
4.9 Υπερδοσολογία
Οξεία υπερδοσολογία με επιρουβικίνη θα καταλήξει σε βαριά μυελοκαταστολή (εντός 10 – 14
ημερών, κυρίως λευκοπενία και θρομβοπενία), γαστρεντερικές τοξικές επιδράσεις (κυρίως
βλεννογονίτιδα) και οξείες καρδιακές επιπλοκές (εντός 24 ωρών). Λανθάνουσα καρδιακή ανεπάρκεια
έχει παρατηρηθεί με ανθρακυκλίνες αρκετούς μήνες έως χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας
(βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Εάν παρουσιαστούν
σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με τις
συμβατικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Θεραπεία:
Συμπτωματική. Η επιρουβικίνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί μέσω διύλισης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας. Κωδικός ATC: L01D B03
Η επιρουβικίνη είναι κυτταροτοξικό ενεργό αντιβιοτικό της ομάδας ανθρακυκλίνων.
Ο μηχανισμός δράσης της επιρουβικίνης έχει σχέση με την ικανότητά της να δεσμεύεται με το DNA.
Από μελέτες κυτταροκαλλιέργειας προκύπτει ταχεία διείσδυση των κυττάρων, εντόπιση στον πυρήνα
και αναστολή της σύνθεσης των πυρηνικών οξέων και μίτωση. Η επιρουβικίνη έχει αποδειχθεί να
είναι ενεργός σε ευρέως φάσματος πειραματικών όγκων μεταξύ των οποίων λευχαιμίες L1210 και
P388, σαρκώματα SA180 (συμπαγείς και ασκιτικές μορφές), B16 μελάνωμα, μαστικό καρκίνωμα,
καρκίνωμα του πνεύμονα του Lewis, και καρκίνωμα του κόλου 38. Έχει επίσης επιδείξει
δραστηριότητα κατά ανθρώπινων όγκων που μεταμοσχεύτηκαν σε γυμνούς ποντικούς από τους
οποίους έλειπε ο θύμος αδένας (μελάνωμα, καρκινώματα του μαστού, πνεύμονα, προστάτη και της
ωοθήκης).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, μετά από ενδοφλέβια ένεση 60 –
150 mg/m² του φαρμακευτικού προϊόντος, τα επίπεδα στο πλάσμα ακολουθούν ένα τρι-εκθετικά
ελαττούμενο υπόδειγμα με πολύ ταχεία πρώτη φάση και βραδεία τερματική φάση με μέση ημιζωή
περίπου 40 ωρών. Αυτές οι δόσεις είναι εντός των ορίων της φαρμακοκινητικής γραμμικότητας τόσο
ως προς τις τιμές κάθαρσης πλάσματος όσο και ως προς την οδό μεταβολισμού. Μεταξύ 60 και
120 mg/m² υπάρχει εκτεταμένη γραμμική φαρμακοκινητική, 150 mg/m² είναι στο περιθώριο της
γραμμικότητας δόσεων. Οι κύριοι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί είναι η επιρουβικινόλη
(13-OH επιρουβικίνη) και τα γλυκουρονίδια της επιρουβικίνης και επιρουβικινόλης.
Σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με καρκίνωμα in situ της ουροδόχου κύστης, τα επίπεδα
της επιρουβικίνης στο πλάσμα μετά από ενδοκυστική ενστάλαξη είναι χαρακτηριστικά χαμηλά
(< 10 ng/ml). Επομένως, δεν θα πρέπει να γίνει υπόθεση για σημαντική συστηματική επαναρρόφηση.
Σε ασθενείς με αλλοιώσεις του βλεννογόνου της ουροδόχου κύστης (π.χ. όγκος, κυστίτις, χειρουργικές
επεμβάσεις), θα πρέπει να αναμένεται υψηλότερος βαθμός επαναρρόφησης.
Η 4’–O-γλυκουρονιδίωση διακρίνει την επιρουβικίνη από την δοξορουβικίνη και μπορεί να είναι ο
λόγος για την ταχύτερη αποβολή της επιρουβικίνης και της μειωμένης της τοξικότητας. Τα επίπεδα
στο πλάσμα του κύριου μεταβολίτη, του 13-OH παράγωγου (επιρουβικινόλη) είναι σταθερά
χαμηλότερα και ουσιαστικά παράλληλα με εκείνα της αναλλοίωτης δραστικής ουσίας.
Η επιρουβικίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, οι υψηλές τιμές κάθαρσης από το πλάσμα
(0,9 l/min) είναι ενδεικτικές του ότι αυτή η βραδεία αποβολή οφείλεται σε εκτεταμένη κατανομή
στους ιστούς. Η απέκκριση στα ούρα εξηγεί περίπου 9 – 10 % της χορηγούμενης δόσης σε 48 ώρες.
Η χολική απέκκριση αντιπροσωπεύει την κύρια οδό αποβολής, περίπου 40 % της χορηγούμενης δόσης
ανευρίσκεται στη χολή σε 72 ώρες. Η δραστική ουσία δεν διαπερνά τον αιμοτοεγκεφαλικό φραγμό.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις επιρουβικίνης, τα όργανα στόχος σε αρουραίους, κουνέλια και
σκύλους ήταν το αιμολεμφοποιητικό σύστημα, ο γαστρεντερικός σωλήνας, ο νεφρός, το ήπαρ και τα
όργανα της αναπαραγωγής. Η επιρουβικίνη ήταν επίσης καρδιοτοξική στους αρουραίους, τα κουνέλια
και στον σκύλο.
Όπως και άλλες ανθρακυκλίνες, η επιρουβικίνη ήταν μεταλλαξιογόνος, γονοτοξική και καρκινογόνος
στους αρουραίους. Παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους σε κλινικά σχετικές δόσεις.
Δεν παρατηρήθηκαν δυσμορφίες στους αρουραίους ή τα κουνέλια, αλλά, όπως και οι άλλες
ανθρακυκλίνες και κυτταροτοξικές δραστικές ουσίες, η επιρουβικίνη πρέπει να θεωρείται δυνητικά
τερατογόνος.
Από μια τοπική μελέτη ανοχής σε αρουραίους και ποντικούς προέκυψε ότι η εξαγγείωση της
επιρουβικίνης προκαλεί νέκρωση των ιστών.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
χλωριούχο νάτριο
υδροχλωρικό οξύ (για προσαρμογή του pH)
ενέσιμο νερό
6.2 Ασυμβατότητες
Πρέπει να αποφεύγεται εκτεταμένη επαφή του φαρμακευτικού προϊόντος με οποιοδήποτε διάλυμα με
αλκαλικό pH (συμπεριλαμβανομένου και διαλυμάτων δισανθρακικού νατρίου). Το αποτέλεσμα θα
είναι υδρόλυση (διάσπαση) της δραστικής ουσίας. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τα διαλυτικά
μέσα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.3.
Έχει αναφερθεί φυσική ασυμβατότητα του φαρμακευτικού προϊόντος με την ηπαρίνη.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός
αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες
Εν χρήση:
Το Epimedac μπορεί να αραιώνεται περαιτέρω, υπό άσηπτες συνθήκες, σε διάλυμα γλυκόζης 5 % ή σε
διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9 % και να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Η εν χρήση χημική και
φυσική σταθερότητα έχει επιδειχθεί για 48 ώρες σε 25 ºC σε απουσία φωτός.
Όμως, από τη μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν
χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο εν χρήση χρόνος φύλαξης και οι συνθήκες πριν τη χρήση του, αποτελούν
ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 έως
8 ºC, εκτός εάν η αραίωση έλαβε χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Φυλάσσετε τον φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για φύλαξη μετά την αραίωση, βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τύπου I διαυγή γυάλινα φιαλίδια με πώματα από λάστιχο χλωροβουτυλίου επικαλυμμένα με
φθοριοπολυμερές, περιέχουν 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ή 100 ml διαλύματος υδροχλωρικής
επιρουβικίνης 2 mg/ml.
Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το Epimedac μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω σε διάλυμα γλυκόζης 5 % ή σε διάλυμα χλωριούχου
νατρίου 0,9 % και χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Για πληροφορίες αναφορικά με τη σταθερότητα
των διαλυμάτων για έγχυση παρακαλούμε βλέπετε την παράγραφο 6.3.
Το διάλυμα για έγχυση δεν περιέχει συντηρητικά και οποιοδήποτε μέρος του φιαλιδίου που δεν έχει
χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί αμέσως σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
Κατευθυντήριες γραμμές για τον ασφαλή χειρισμό και απόρριψη αντινεοπλασματικών
παραγόντων:
Εάν πρόκειται να ετοιμαστεί διάλυμα για έγχυση, αυτό θα πρέπει να γίνει από εκπαιδευμένο
προσωπικό υπό άσηπτες συνθήκες.
Η ετοιμασία διαλύματος για έγχυση θα πρέπει να γίνεται σε ειδική άσηπτη περιοχή.
Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλα γάντια μιας χρήσης, γυαλιά, μπλούζα και μάσκα.
Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις ώστε να αποφεύγεται η τυχαία επαφή του φαρμακευτικού
προϊόντος με τα μάτια. Σε περίπτωση επαφής με τα μάτια, πλένετέ τα με μεγάλες ποσότητες νερού
ή-και διάλυμα 0,9 % χλωριούχου νατρίου. Στη συνέχεια ζητήστε τη συμβουλή γιατρού.
Σε περίπτωση επαφής με το δέρμα, πλένετε καλά την περιοχή επαφής με νερό και σαπούνι ή με
διάλυμα δισανθρακικού νατρίου. Όμως, μην τρίβετε το δέρμα με βούρτσα. Πάντοτε πλένετε τα
χέρια αφού βγάλετε τα γάντια.
Τυχόν έκχυση ή διαρροή πρέπει να αντιμετωπίζεται με αραιωμένο διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου
(1 % διαθέσιμο χλώριο), κατά προτίμηση με μούσκεμα και στη συνέχεια νερό. Όλα τα υλικά
καθαρισμού πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις παρακάτω οδηγίες.
Μέλη του προσωπικού που εγκυμονούν δεν πρέπει να χειρίζονται το κυτταροτοξικό σκεύασμα.
Χρειάζεται προσοχή και να λαμβάνονται προφυλάξεις κατά την απόρριψη των διάφορων
αντικειμένων (σύριγγες, βελόνες, κλπ) που χρησιμοποιούνται κατά την ανασύσταση ή-και την
αραίωση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή άχρηστο
υλικό πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Γερμανία
Τηλ.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
34520/29-5-2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
29.05.2008
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
05/2010
