SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών QUETIAPINE/GENERICS F.C.TAB 300MG/TAB BTx90

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : QUETIAPINE/GENERICS F.C.TAB 300MG/TAB BTx90

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

QUETIAPINE/GENERICS 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

QUETIAPINE/GENERICS 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

QUETIAPINE/GENERICS 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

QUETIAPINE/GENERICS 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg κουετιαπίνης, ως κουετιαπίνη φουμαρική

Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg κουετιαπίνης, ως κουετιαπίνη φουμαρική

Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg κουετιαπίνης, ως κουετιαπίνη φουμαρική

Κάθε δισκίο περιέχει 300 mg κουετιαπίνης, ως κουετιαπίνη φουμαρική

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Λακτόζη

Για τα 25 mg: 4,28 mg (άνυδρη) ανά δισκίο

Για τα 100 mg: 17,1 mg (άνυδρη) ανά δισκίο

Για τα 200 mg: 34,2 mg (άνυδρη) ανά δισκίο

Για τα 300 mg: 51,3 mg (άνυδρη) ανά δισκίο

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

QUETIAPINE/GENERICS 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ροδακινί χρώματος, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό

υμένιο δισκίο το οποίο φέρει χαραγμένο το διακριτικό «Q» στη μία όψη του.

QUETIAPINE/GENERICS 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κίτρινου χρώματος, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό

υμένιο δισκίο το οποίο φέρει χαραγμένα τα διακριτικά «Q» προς «100» στη μία

όψη του.

QUETIAPINE/GENERICS 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Λευκού χρώματος, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό

υμένιο δισκίο το οποίο φέρει χαραγμένα τα διακριτικά «Q» προς «200» στη μία

όψη του.

QUETIAPINE/GENERICS 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Λευκού χρώματος, σχήματος καψακίου, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό

υμένιο δισκίο το οποίο φέρει χαραγμένα τα διακριτικά «Q» χαραγή «300» στη

μία όψη του.

Το δισκίο μπορεί να διαχωρισθεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το QUETIAPINE/GENERICS ενδείκνυται στη:

 Θεραπεία της σχιζοφρένειας.

 : Θεραπεία της διπολικής διαταραχής

- Για τη θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στα

πλαίσια της διπολικής διαταραχής

- Για την θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στα πλαίσια

της διπολικής διαταραχής

- Για την πρόληψη της υποτροπής μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων

σε ασθενείς με διπολική διαταραχή οι οποίοι προηγουμένως είχαν

ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου

πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν σαφείς πληροφορίες

αναφορικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.

Ενήλικες

Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας

Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, η κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται δύο

φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της

θεραπείας είναι 50 mg (την 1

ημέρα), 100 mg (την 2

ημέρα), 200 mg (την 3

ημέρα) και 300 mg (την 4

ημέρα).

Από την 4

ημέρα και μετά, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται εντός του

συνήθους αποτελεσματικού εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως 450

mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενούς,

η δόση μπορεί να προσαρμοστεί σε εξατομικευμένο επίπεδο εντός εύρους των

150 έως 750 mg/ημέρα.

Για την θεραπεία των μανιακών επεισοδίων μετρίου έως σοβαρού

βαθμού στη διπολική διαταραχή

Για την θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική

διαταραχή, η κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η

συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι

100 mg (την 1

ημέρα), 200 mg (την 2

ημέρα), 300 mg (την 3

ημέρα) και 400

mg (την 4

ημέρα). Η περαιτέρω προσαρμογή της δοσολογίας μέχρι τα 800

mg/ημέρα μέχρι την 6

ημέρα, πρέπει να γίνεται με αύξηση της δόσης κατά 200

mg ημερησίως το ανώτατο.

Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός εύρους από 200 έως 800 mg/ημέρα,

ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς σε

εξατομικευμένο επίπεδο. Το σύνηθες αποτελεσματικό εύρος δόσεων κυμαίνεται

από 400 έως 800 mg/ημέρα.

Ως θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων κατά τη

διπολική διαταραχή

Η κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται μια φορά την ημέρα την ώρα της βραδινής

κατάκλισης. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της

θεραπείας είναι 50 mg (την 1

ημέρα), 100 mg (την 2

ημέρα), 200 mg (την 3

ημέρα) και 300 mg (την 4

ημέρα). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg.

Στις κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα των

ασθενών που έλαβαν θεραπεία στη δόση των 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα

των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στη δόση των 300 mg (βλ. παράγραφο 5.1).

Μεμονωμένοι ασθενείς ενδέχεται να ωφεληθούν από δόση 600 mg. Δόσεις

μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να αρχίζουν να χορηγούνται από γιατρούς που

έχουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους

ασθενείς, σε περίπτωση πιθανής δυσανεξίας, οι κλινικές μελέτες έχουν

υποδείξει πως μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης στο

ελάχιστο επίπεδο των 200 mg.

Για την πρόληψη υποτροπής κατά τη διπολική διαταραχή

Για την πρόληψη υποτροπής μανιακών, μικτού τύπου ή καταθλιπτικών

επεισοδίων, κατά τη διπολική διαταραχή, οι ασθενείς που έδειξαν ανταπόκριση

στην αγωγή της κουετιαπίνης στα πλαίσια οξείας θεραπευτικής αγωγής

διπολικής διαταραχής, θα πρέπει να συνεχίζουν τη θεραπευτική τους αγωγή

στην ίδια δόση. Η δόση μπορεί να ρυθμιστεί ανάλογα με την κλινική

ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς σε εξατομικευμένο επίπεδο, εντός του

εύρους των 300 έως 800 mg/ημέρα σε δις ημερήσια χορήγηση. Για τη θεραπεία

συντήρησης, είναι σημαντικό να χορηγείται η μικρότερη δυνατή δόση που είναι

αποτελεσματική.

Ηλικιωμένοι

Όπως και με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, η κουετιαπίνη πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά την περίοδο

της έναρξης της θεραπείας. Ο ρυθμός αύξησης της δόσης ίσως χρειαστεί να

είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που

χορηγείται σε νεώτερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική απόκριση ή την

ανοχή του κάθε ασθενούς ξεχωριστά. Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης

από το πλάσμα ήταν κατά 30 - 50 % μειωμένη στα ηλικιωμένα άτομα, σε

σύγκριση με τους νεώτερους ασθενείς.

Δεν έχει αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αγωγής σε

ασθενείς ηλικίας πάνω από 65 ετών που εμφανίζουν καταθλιπτικά επεισόδια

στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δε συνιστάται η χορήγηση του QUETIAPINE/GENERICS σε παιδιά και εφήβους

ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που υποστηρίζουν τη

χορήγησή του σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία που

προέκυψαν από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες

παρατίθενται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα

πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική

δυσλειτουργία, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της αρχικής δοσολόγησης. Οι

ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν με 25

mg/ημέρα. Η δοσολογία θα πρέπει να αυξάνεται ημερησίως κατά 25 - 50 mg/

ημέρα, έως την επίτευξη αποτελεσματικής δοσολογίας, ανάλογα με την κλινική

ανταπόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενούς ξεχωριστά.

Τρόπος χορήγησης

Το QUETIAPINE/GENERICS μπορεί να χορηγηθεί συνοδεία ή όχι τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του προϊόντος

τα οποία αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η συγχορήγηση με αναστολείς του ισοενζύμου 3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450,

όπως αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, αντιμυκητιασικούς παράγοντες της

ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη

αντενδείκνυται (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καθώς η κουετιαπίνη έχει διάφορες ενδείξεις, το προφίλ ασφάλειας πρέπει να

εξετάζεται σε σχέση με τη διάγνωση του κάθε ασθενούς και τη δόση που

χορηγείται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18

ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την

ηλικιακή ομάδα. Κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι επιπλέον του

γνωστού προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. παράγραφο

4.8), συγκεκριμένα ανεπιθύμητα συμβάντα εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη

συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη

όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού, έμετος, ρινίτιδα και συγκοπή), ή

μπορεί να έχει διαφορετικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά

συμπτώματα και ευερεθιστότητα) και ένα συμβάν διαπιστώθηκε ότι δεν είχε

παρατηρηθεί στο παρελθόν σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή

πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας

του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.

Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ασφάλεια της θεραπείας με

κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και την ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των

26 εβδομάδων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις στην γνωσιακή και συμπεριφορική

ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε παιδιά και έφηβους

ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη εμφάνιση

εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε

ασθενείς υπό θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική

κατάθλιψη (βλ. παράγραφο 4.8).

Αυτοκτονία / αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση

Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο

αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοκαταστροφής και αυτοκτονίας (περιστατικών που

σχετίζονται με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρις ότου σημειωθεί

σημαντική ύφεση. Επειδή ενδέχεται να μη σημειωθεί βελτίωση εντός των λίγων

πρώτων ή περισσότερων εβδομάδων της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να

παρακολουθούνται στενά μέχρις ότου σημειωθεί αυτή η βελτίωση. Η συνήθης

κλινική εμπειρία καταδεικνύει πως ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί

κατά τα πρώιμα στάδια της ανάρρωσης.

Επιπρόσθετα, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν τον πιθανό

κίνδυνο εμφάνισης περιστατικών που σχετίζονται με αυτοκτονία έπειτα από

απότομη διακοπή της αγωγής με κουετιαπίνη, δεδομένων των γνωστών

κινδύνων που ενέχει η νόσος για την οποία χορηγείται η αγωγή.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες η κουετιαπίνη

συνταγογραφείται μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο

επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις

μπορεί να συνυπάρχουν με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Για το λόγο αυτό,

οι ίδιες προφυλάξεις που παίρνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα

καταθλιπτικά επεισόδια πρέπει να παίρνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών

με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που

παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν την έναρξη της

θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών

σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και γι αυτό πρέπει να παρακολουθούνται

προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων

με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε

ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές έδειξε αυξημένο κίνδυνο

αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό

φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό

κίνδυνο πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή, ιδιαίτερα στην αρχή

της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και τα άτομα

που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την

ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική

συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να

αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες

ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή

παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία

σε νεαρούς ενήλικες ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 25 ετών) που ήταν υπό

θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό

φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα).

Μεταβολικός κίνδυνος

Με δεδομένο τον κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ,

περιλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ.

υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες,

οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να προσδιορίζονται κατά τον

χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών

πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση

αυτών των παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά

(βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα

Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ενήλικες ασθενείς η

κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης

εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς

που αντιμετωπίσθηκαν για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική

διαταραχή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Η χρήση της κουετιαπίνης συσχετίστηκε με την ανάπτυξη ακαθησίας, που

χαρακτηρίζεται από μια υποκειμενικά δυσάρεστη ή δυσφορική ανησυχία και

ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα να κάθεται ή να

στέκεται ακίνητος ο ασθενής. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί μέσα στις

πρώτες εβδομάδες θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα

συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Όψιμη δυσκινησία

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να

εξετασθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα

όψιμης δυσκινησίας μπορεί να χειροτερέψουν ή να εμφανισθούν μετά την

διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπνηλία και ζάλη

Η θεραπευτική αγωγή με την κουετιαπίνη έχει συσχετισθεί με υπνηλία και

σχετιζόμενα συμπτώματα, όπως καταστολή (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τις

κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με κατάθλιψη στα

πλαίσια διπολικής διαταραχής, η έναρξή της συνήθως σημειώθηκε μέσα στις 3

πρώτες ημέρες της θεραπευτικής αγωγής και η ενέργεια ήταν ως επί τω

πλείστον ήπιας έως μέτριας έντασης. Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία

μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από

την έναρξη της υπνηλίας ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να

πρέπει να εξεταστεί διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση

Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και

σχετική ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) τα οποία, όπως και στην υπνηλία έχουν

έναρξη συνήθως κατά την αρχική περίοδο τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό μπορεί

να αυξήσει τα περιστατικά τυχαίων τραυματισμών (πτώσεις), ιδιαίτερα στον

ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να

είναι προσεκτικοί μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές παρενέργειες του

φαρμάκου.

Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή

καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο ή άλλες καταστάσεις με

προδιάθεση για υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της

δόσης, ή της περισσότερο βαθμιαίας αύξησης, εάν συμβεί ορθοστατική υπόταση,

ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Σπασμοί

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης

σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Δεν

υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίπτωση των σπασμών σε ασθενείς με

ιστορικό διαταραχής σπασμών. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται

προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών με ιστορικό σπασμών (βλ. παράγραφο

4.8).

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο

Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την αντιψυχωσική

θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι

κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής

κατάστασης, μυϊκή δυσκαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος

και αυξημένα επίπεδα φωσφοκινάσης της κρεατίνης. Σε μία τέτοια περίπτωση, η

κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να παρέχεται κατάλληλη ιατρική

περίθαλψη.

Σοβαρή ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία

Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία

(αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 X 10

/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής

ουδετεροπενίας εμφανίσθηκαν μέσα σε λίγους μήνες από την έναρξη της

θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπάρχει εμφανής συσχέτιση με τη δόση. Με βάση

την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις ήταν

θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν

προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό

φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις

εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η

κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων

<1,0 X 10

/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και

συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να

υπερβούν τον αριθμό 1,5 X 10

/L). (Βλ. παράγραφο 5.1).

Η περίπτωση της ουδετεροπενίας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που

παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών)

προδιαθεσικού(ών) παραγόντων και πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως είναι

κλινικά απαραίτητο.

Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς οδηγίες για άμεση αναφορά της εμφάνισης

σημείων/συμπτωμάτων ενδεικτικών ακοκκιοκυτταραιμίας ή λοίμωξης (π.χ.

πυρετός, αδυναμία, λήθαργος ή πονόλαιμος) σε οποιοδήποτε χρόνο κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη. Στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας

πρέπει να διενεργείται άμεση μέτρηση των λευκοκυττάρων (WBC) και του

απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν

προδιαθεσικοί παράγοντες.

Αλληλεπιδράσεις

Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5.

Η συγχορήγηση κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων

όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις

της κουετιαπίνης στο πλάσμα και μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα

της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των

ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται

μόνο όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος της θεραπείας με κουετιαπίνη

υπερισχύει του κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων.

Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή στην θεραπεία με τον επαγωγέα, να

γίνεται σταδιακά και εφόσον απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-

επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο).

Σωματικό βάρος

Πρόσληψη σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί

σε θεραπεία με κουετιαπίνη και πρέπει να παρακολουθούνται και να

αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές

κατευθυντήριες οδηγίες που ακολουθούνται (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Υπεργλυκαιμία

Έχει σπάνια αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση διαβήτη

που περιστασιακά συνδέεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων

ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες

περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους που

μπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλη κλινική

παρακολούθηση σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες που

ακολουθούνται. Ασθενείς υπό θεραπεία με οποιοδήποτε αντιψυχωσικό

παράγοντα συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να

παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως

πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη

διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να

παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Το

σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λιπίδια

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με κουετιαπίνη, παρατηρήθηκε αύξηση στα

επίπεδα των τριγλυκεριδίων, της LDL και της ολικής χοληστερόλης και μείωση

στα επίπεδα της HDL χοληστερόλης (βλ. παράγραφο 4.8). Η μεταβολή στα

επίπεδα των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζεται κατά την κλινική ένδειξη.

Παράταση του διαστήματος QT

Στα πλαίσια κλινικών μελετών και χρήσης σύμφωνα με την Περίληψη

Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ), η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με

εμμένουσα αύξηση του απόλυτου διαστήματος QT. Κατά την εμπειρία μετά την

κυκλοφορία του φαρμάκου, με λήψη θεραπευτικών δόσεων κουετιαπίνης,

αναφέρθηκε παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.8) και σε

υπερδοσολογία (βλ. παράγραφο 4.9). Όπως ισχύει με άλλα αντιψυχωσικά, θα

πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της κουετιαπίνης σε

ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του

διαστήματος QT. Επίσης, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η

κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε συνδυασμό με φάρμακα για τα οποία είναι

γνωστό πως προκαλούν παράταση του διαστήματος QT, ή σε συνδυασμό με

νευροληπτικά, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενή επιμήκυνση

του διαστήματος QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία,

υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλ. παράγραφο 4.5).

Μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα

Μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και

κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, ωστόσο

δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με την κουετιαπίνη. Η θεραπεία με

κουετιαπίνη πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς με υποψία

μυοκαρδιοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας.

Διακοπή

Μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης, έχουν αναφερθεί οξέα στερητικά

συμπτώματα όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και

ευερεθιστότητα. Συνιστάται σταδιακή διακοπή για περίοδο τουλάχιστον μίας

έως δύο εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια

Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για την θεραπεία των ασθενών με ψύχωση

σχετιζόμενη με άνοια.

Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης

ανεπιθύμητων συμβάντων από τα εγκεφαλικά αγγεία σε τυχαιοποιημένες

κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε πληθυσμό με άνοια με

ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης του κινδύνου

δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση του κινδύνου για άλλα

αντιψυχωσικά ή άλλες ομάδες ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται με

προσοχή σε ασθενείς, με παράγοντες υψηλού κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο.

Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, αναφέρθηκε ότι οι ηλικιωμένοι

ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου

συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό

φάρμακο μελέτες της κουετιαπίνης διάρκειας 10 εβδομάδων, στον ίδιο

πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία: 83 έτη εύρος: 56-99 έτη) η

θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2%

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες

απεβίωσαν από διάφορες αιτίες οι οποίες θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν

τον πληθυσμό. Τα στοιχεία αυτά δεν τεκμηριώνουν αιτιολογική σχέση μεταξύ

της θεραπείας με κουετιαπίνη και θανάτου σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.

Δυσφαγία

Με την κουετιαπίνη έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. παράγραφο 4.8). Η

κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για

πνευμονία από εισρόφηση.

Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη

Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Με την

κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ.

παράγραφο 4.8). Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς με υψηλό

κίνδυνο εντερικής απόφραξης, περιλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν

πολλαπλά φάρμακα ταυτόχρονα τα οποία μειώνουν την εντερική κινητικότητα

και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με

εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση

και επείγουσα φροντίδα.

Φλεβική θρομβοεμβολή

Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά

φάρμακα. Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά, συχνά εμφανίζουν

επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί

παράγοντες κινδύνου εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής θα πρέπει να

αναγνωρίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να

λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα.

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της

εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Στις μετεγκριτικές αναφορές,

ενώ δεν είχαν όλα τα περιστατικά παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν

παράγοντες, των οποίων είναι διαπιστωμένος ο συσχετισμός με την

παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ. παράγραφο 4.4), χολολιθίαση

και κατανάλωση αλκοόλ.

Πρόσθετες πληροφορίες

Τα στοιχεία σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της κουετιαπίνης με

βαλπροϊκό νάτριο (divalproex) ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά

επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά

ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση

την 3η εβδομάδα.

Λακτόζη

Το προϊόν αυτό περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά

προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή

δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το

φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Δεδομένων των κύριων δράσεων της κουετιαπίνης επί του κεντρικού νευρικού

συστήματος, η χρήση της κουετιαπίνης θα πρέπει να πραγματοποιείται με

προσοχή κατά τη συγχορήγηση με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά

προϊόντα και με οινόπνευμα.

Το P450 (CYP) 3A4 είναι το ένζυμο που ευθύνεται κυρίως για το μεταβολισμό

της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μία μελέτη φαρμακευτικής

αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκε σε υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση

της κουετιαπίνης (στη δόση των 25 mg) και της κετοκοναζόλης, η οποία είναι

αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε 5 έως 8 φορές αύξηση στην AUC της

κουετιαπίνης. Με βάση το παραπάνω εύρημα, η ταυτόχρονη χορήγηση της

κουετιαπίνης και αναστολέων του CYP3A4 αντενδείκνυται. Επίσης δε

συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας

με κουετιαπίνη.

Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων, οι οποίες χορηγήθηκαν σε ασθενείς για την

εκτίμηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης πριν και κατά τη διάρκεια

θεραπευτικής αγωγής με καρβαμαζεπίνη (γνωστός επαγωγέας ηπατικών

ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε σε σημαντικό βαθμό την

κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης μείωσε τη

συστηματική έκθεση στην κουετιαπίνη (όπως αυτή μετράται μέσω της AUC) σε

13% κατά μέσο όρο της έκθεσης που σημειώνεται κατά τη χορήγηση

μονοθεραπείας με κουετιαπίνη, αν και σε μερικούς ασθενείς η επίδραση ήταν

πιο έντονη. Λόγω αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να σημειωθούν

χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει επίπτωση

στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με την κουετιαπίνη. Η συγχορήγηση

της κουετιαπίνης με τη φαινυτοΐνη (έναν άλλο μικροσωμικό ενζυμικό

επαγωγέα) προκάλεσε μεγάλου βαθμού αύξηση στην κάθαρση της κουετιαπίνης

κατά περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με κάποιον επαγωγέα

ηπατικών ενζύμων, η αγωγή με την κουετιαπίνη θα πρέπει να ξεκινά μόνο σε

περίπτωση που, κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, τα οφέλη της θεραπείας

με την κουετιαπίνη υπερσκελίζουν τους δυνητικούς κινδύνους λόγω διακοπής

της αγωγής με τον επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό κάθε

μεταβολή της θεραπευτικής αγωγής του παραπάνω επαγωγέα να γίνεται

βαθμιαία, και, εφόσον απαιτείται, η αγωγή με τον επαγωγέα να αντικαθίσταται

από σκεύασμα μη επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε σε σημαντικό βαθμό από

τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (γνωστός αναστολέας του

CYP 2D6) ή φλουοξετίνη (γνωστός αναστολέας του CYP 3A4 και του CYP 2D6).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε σε σημαντικό βαθμό από

τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλλοπεριδόλη. Η

ταυτόχρονη χορήγηση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αύξηση της

κάθαρσης της κουετιαπίνης σε ποσοστό περίπου 70%.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε από τη συγχορήγηση της

σιμετιδίνης.

Η φαρμακοκινητική του λιθίου δε μεταβλήθηκε από τη συγχορήγηση της

κουετιαπίνης.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης

σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και

κουετιαπίνης σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με

οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το

εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας και αύξησης

του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την

ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και του βαλπροϊκού δε μεταβλήθηκε σε

κλινικά σχετιζόμενο βαθμό από τη συγχορήγησή τους. Μια αναδρομική μελέτη

παιδιών και εφήβων που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη, ή και τα δύο,

διαπίστωσε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και

ουδετεροπενίας στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας έναντι των ομάδων

μονοθεραπείας.

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με τα συχνά

χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για το καρδιαγγειακό.

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της κουετιαπίνης με

φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία έχει γίνει γνωστό ότι προκαλούν

διαταραχή του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών ή παράταση του διαστήματος QT.

Έχουν γίνει αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων κατά τους ενζυμικούς

ανοσολογικούς προσδιορισμούς μεθαδόνης και τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών

σε ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη. Συνιστάται η επιβεβαίωση των

αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων του ανοσολογικού ελέγχου μέσω κατάλληλης

χρωματογραφικής μεθόδου.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Πρώτο τρίμηνο

Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ. μεταξύ

300-1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών αναφορών και

ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο

δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων

δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Μελέτες σε

πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της

κύησης, μόνο εάν τα οφέλη της θεραπείας υπερσκελίζουν τους πιθανούς

κινδύνους.

Τρίτο τρίμηνο

Νεογνά που εκτέθηκαν σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της

κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν

κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων

εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και /ή συμπτωμάτων απόσυρσης μετά από τον

τοκετό των οποίων η βαρύτητα και η διάρκεια μπορεί να ποικίλλει. Έχουν γίνει

αναφορές διέγερσης, υπερτονίας ή υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής

δυσχέρειας ή διαταραχής σίτισης. Συνεπώς, τα νεογνά θα πρέπει να

παρακολουθούνται με προσοχή.

Θηλασμός

Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την

απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της

κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται ότι δεν είναι σταθερή. Λόγω της

απουσίας επαρκών δεδομένων, πρέπει να αποφασίζεται η διακοπή του

θηλασμού ή η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λαμβάνοντας υπόψη το

όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν

αξιολογηθεί. Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με

αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον

άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεδομένων των κύριων δράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η

κουετιαπίνη μπορεί να έχει επίδραση σε δραστηριότητες που απαιτούν νοητική

εγρήγορση. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν

και να μη χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του

κάθε ατόμου στο φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με κουετιαπίνη (≥ 10%)

είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα από απόσυρση

(διακοπή), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της

ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL

χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και

εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Οι συχνότητες εμφάνισης των ΑΕ που σχετίζονται με τη θεραπεία με την

κουετιαπίνη, ταξινομούνται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1) σύμφωνα με το

υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμών Ιατρικών

Επιστημών (CIOMS III Working Group; 1995).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με θεραπεία

κουετιαπίνης

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται

σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι

συχνές (≥1/1000, <1/100, σπάνιες (≥1/10.000, <1/1000), πολύ σπάνιες

(<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα

δεδομένα).

Κατηγορία /

Οργανικό

Σύστημα

Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ

σπάνιες

Μη γνωστές

Διαταραχές

του

αιμοποιητικο

ύ και του

λεμφικού

συστήματος

Μειωμένη

αιμοσφαιρίνη

Λευκοπενία

μειωμένος

αριθμός

ουδετερόφιλω

ν,

αυξημένα

ηωσινόφιλα

Θρομβοπενία,

αναιμία,

μειωμένος

αριθμός

αιμοπεταλίων

Ακοκκιο-

κυτταραιμία

Ουδετεροπενία

Διαταραχές

του

ανοσοποιητικ

ού

συστήματος

Υπερευαισθησί

(περιλαμβανομέ

νων

αλλεργικών

δερματικών

αντιδράσεων)

Αναφυλακτικ

ή αντίδραση

Διαταραχές

του

ενδοκρινικού

συστήματος

Υπερπρολακτι

ναιμία

μειώσεις της

ολικής T

μειώσεις της

ελεύθερης

, μειώσεις

της ολικής

Μειώσεις της

ελεύθερης T

Υποθυρεοειδισμ

ός

Απρόσφορη

έκκριση

αντιδιουρητικ

ής ορμόνης

, αυξήσεις

της

TSH

Διαταραχές

του

μεταβολισμού

και της

θρέψης

Αυξήσεις των

επιπέδων

τριγλυκεριδίων

ορού

10,30

Αυξήσεις της

ολικής

χοληστερόλης

(κυρίως LDL

χοληστερόλης)

1, 30

Μειώσεις της

HDL

χοληστερόλης

17,

, αύξηση

βάρους

8,30

Αυξημένη

όρεξη,

αυξημένη

γλυκόζη

αίματος σε

υπεργλυκαιμι

κά

επίπεδα

6,30

Υπονατριαιμία

, Σακχαρώδης

Διαβήτης

1,5

Μεταβολικό

σύνδρομο

Έξαρση

προϋπάρχοντ

ος διαβήτη

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Ανώμαλα

όνειρα και

εφιάλτες,

Αυτοκτονικός

ιδεασμός και

αυτοκτονική

συμπεριφορά

Υπνοβασία και

σχετικές

αντιδράσεις

όπως ομιλία

κατά τον ύπνο

και

σχετιζόμενη με

τον ύπνο

διατροφική

διαταραχή

Διαταραχές

του

νευρικού

συστήματος

Ζάλη

υπνηλία

2,16

κεφαλαλγία,

Εξωπυραμιδικά

συμπτώματα

Δυσαρθρία Σπασμοί

Σύνδρομο

ανήσυχων

ποδών, Όψιμη

δυσκινησία

1,5

Συγκοπή

4,16

Καρδιακές

διαταραχές

Ταχυκαρδία

Αίσθημα

παλμών

Παράταση του

διαστήματος

1,12, 18

Βραδυκαρδία

Οφθαλμικές

διαταραχές

Θαμπή όραση

Αγγειακές

διαταραχές

Ορθοστατική

υπόταση

4,16

Φλεβική

θρομβοεμβολ

Διαταραχές

του

αναπνευστικο

συστήματος,

Δύσπνοια

Ρινίτιδα

του θώρακα

και του

μεσοθωρακίο

Διαταραχές

του

γαστρεντερικ

ού

συστήματος

Ξηροστομία Δυσκοιλιότητ

α,

δυσπεψία,

έμετος

Δυσφαγία

Παγκρεατίτιδα

Εντερική

απόφραξη/Ειλε

ός

Διαταραχές

του ήπατος

και των

χοληφόρων

Αυξήσεις της

αμινοτρανσφε

ρά

σης της

αλανίνης

ορού

(ALT)

Αυξήσεις των

επιπέδων της

γ-GT

Αυξήσεις της

ασπαρτικής

αμινοτρανσφερ

ά σης ορού

(AST)

Ίκτερος

Ηπατίτιδα

Διαταραχές

του δέρματος

και του

υποδόριου

ιστού

Αγγειοοίδημα

, Σύνδρομο

Stevens-Johnson

Τοξική

Επιδερμική

Νεκρόλυση,

Πολύμορφο

Ερύθημα

Διαταραχές

του

μυοσκελετικο

ύ συστήματος

και του

συνδετικού

ιστού

Ραβδομυόλυσ

Διαταραχές

των νεφρών

και των

ουροφόρων

οδών

Κατακράτηση

ούρων

Καταστάσεις

της κύησης

,της λοχείας

και της

περιγεννητικ

ής περιόδου

Σύνδρομο από

απόσυρση

φαρμάκου των

νεογνών

Διαταραχές

του

αναπαραγωγι

κού

συστήματος

και του

μαστού

Σεξουαλική

δυσλειτουργί

Πριαπισμός,

γαλακτόρροια,

οίδημα μαστών,

διαταραχές

εμμήνου ρύσης

Γενικές

διαταραχές

και

καταστάσεις

Συμπτώματα

στέρησης

(διακοπής)

Ήπια

εξασθένιση,

περιφερικό

οίδημα,

Κακόηθες

νευροληπτικό

σύνδρομο

υποθερμία

της οδού

χορήγησης

ευερεθιστότη

τα, πυρεξία

Παρακλινικές

εξετάσεις

Αυξήσεις της

φωσφοκινάσης

της κρεατίνης

αίματος

1. Βλ. παράγραφο 4.4.

2. Μπορεί να εμφανιστεί υπνηλία, συνήθως κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες

της θεραπείας, που γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της

κουετιαπίνης.

3. Ασυμπτωματική αύξηση (μεταβολή από το φυσιολογικό σε > 3 x ανώτερο

φυσιολογικό όριο -ULN-οποιαδήποτε χρονική στιγμή) των επιπέδων των

τρανσαμινασών του ορού (ALT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT, έχει

παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε

κουετιαπίνη. Αυτή η αύξηση ήταν συνήθως αναστρέψιμη με τη συνέχιση

της θεραπείας με την κουετιαπίνη.

4. Όπως με άλλα αντιψυχωσικά που αποκλείουν τους α

-αδρενεργικούς

υποδοχείς, η κουετιαπίνη μπορεί συχνά να προκαλέσει ορθοστατική

υπόταση, συσχετιζόμενη με ζάλη, ταχυκαρδία και σε ορισμένους

ασθενείς, συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την αρχική περίοδο της τιτλοποίησης

της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4)

5. Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ΑΕ βασίστηκε μόνο στα

στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

6. Γλυκόζη αίματος σε κατάσταση νηστείας ≥126mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή

γλυκόζη αίματος μη νηστείας ≥200mg/dL (≥11,1 mmol/L) μία

τουλάχιστον φορά.

7. Αύξηση στη συχνότητα της δυσφαγίας με την κουετιαπίνη σε σύγκριση με

το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε μόνο κατά τις κλινικές μελέτες για

τη διπολική κατάθλιψη.

8. Με βάση > 7% αύξηση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το βάρος

πριν την έναρξη της αγωγής. Σημειώνεται κυρίως κατά τις πρώτες

εβδομάδες της θεραπείας σε ενήλικες.

9. Έχουν παρατηρηθεί τα ακόλουθα συμπτώματα απόσυρσης στη

μεγαλύτερη συχνότητα μέσα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο,

κλινικές μελέτες μονοθεραπείας, κατά τις οποίες αξιολογήθηκαν τα

συμπτώματα απόσυρσης: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος,

ζάλη και ευερεθιστότητα. Η επίπτωση αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε

σε σημαντικό βαθμό 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της θεραπευτικής

αγωγής.

10.Tριγλυκερίδια ≥200mg/dL (≥2,258 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών)

ή ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) μία

τουλάχιστον φορά.

11.Χοληστερόλη ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών)

ή ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) μία

τουλάχιστον φορά. Πολύ συχνά παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων της

LDL χοληστερόλης ≥30 mg/dL (≥0,769mmol/L). Η μέση μεταβολή που

σημειώθηκε στους ασθενείς στους οποίους σημειώθηκε αυτή η αύξηση

ήταν 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12.Βλέπε παρακάτω κείμενο

13.Αιμοπετάλια 100 x 10

/L μία τουλάχιστον φορά.

14.Με βάση κλινικές αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων αύξησης της

κρεατινικής φωσφοκινάσης που δεν συσχετίζονταν με κακόηθες

νευροληπτικό σύνδρομο

15.Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς >18 ετών): >20µg/L (>869,56pmol/L)

άνδρες, >30 µg/L (>1304,34 pmol/L) γυναίκες, οποιαδήποτε χρονική

στιγμή.

16.Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις

17.HDL χοληστερόλη: <40mg/dL (1,025mmol/L) άνδρες, <50mg/dL (1,282

mmol/L) γυναίκες, οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

18.Συχνότητα ασθενών με μετατόπιση του διαστήματος QTc από <450 msec

σε ≥450 msec με αύξηση ≥30 msec. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

μελέτες με την κουετιαπίνη, η μέση μεταβολή και η συχνότητα των

ασθενών στους οποίους σημειώνεται μετατόπιση σε κλινικά σημαντικό

επίπεδο, είναι παρόμοια μεταξύ της κουετιαπίνης και του εικονικού

φαρμάκου.

19.Μεταβολή από >132 mmol/L σε ≤132 mmol/L τουλάχιστον σε μία

περίπτωση

20.Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς

έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη ή αμέσως

μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

21.Βλ. παράγραφο 5.1

22.Μειωμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης σε ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) σε άνδρες,

≤12 g/dL (7,45 mmol/L) σε γυναίκες τουλάχιστον μια φορά σημειώθηκαν

σε ποσοστό 11% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη σε όλες τις

μελέτες συμπεριλαμβανομένων των ανοικτών φάσεων επέκτασής τους.

Σε αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση στα επίπεδα της

αιμοσφαιρίνης οποιαδήποτε χρονική στιγμή ήταν -1,50 g/dL.

23.Οι αναφορές αυτές έγιναν συχνά σε ταχυκαρδία, ζάλη, ορθοστατική

υπόταση και/ή υποκείμενη καρδιακή/αναπνευστική νόσο.

24.Βάσει μεταβολής από αρχικά φυσιολογικά επίπεδα σε δυνητικά κλινικώς

σημαντικές τιμές οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη της

μελέτης σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές στην ολική T4, στην ελεύθερη

T4, στην ολική T3 και στην ελεύθερη T3 ορίζονται ως <0,8 x κατώτερο

φυσιολογικό όριο -LLN- (pmol/L) και η μεταβολή στην TSH > 5 mIU/L

οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

25.Βάσει της αυξημένης συχνότητας εμέτου στους ηλικιωμένους ασθενείς

(≥65 ετών).

26.Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από ≥1,5 x 10

/L κατά την

έναρξη σε <0,5 x 10

/L σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της

θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (< 0,5 x

/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών μελετών της

κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

27.Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά

κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις

μελέτες. Οι μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1x 10

κύτταρα/L

σε οποιοδήποτε χρόνο.

28.Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά

κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις

μελέτες. Οι μεταβολές WBC ορίζονται ως ≤ 3x10

κύτταρα/L σε

οποιοδήποτε χρόνο.

29.Με βάση αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων μεταβολικού συνδρόμου

από όλες τις κλινικές μελέτες με την κουετιαπίνη.

30.Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες επιδείνωση

περισσότερων του ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους, γλυκόζης

αίματος και λιπιδίων (βλ. παράγραφο 4.4).

31.Βλ. παράγραφο 4.6

32. Μπορεί να εμφανιστεί κατά ή κοντά στην έναρξη της θεραπείας και

μπορεί να συνδέεται με υπόταση και/ή συγκοπή. Η συχνότητα βασίζεται

σε αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και σχετιζόμενων

συμβάντων από όλες τις κλινικές μελέτες με την κουετιαπίνη.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά παράτασης του διαστήματος QT, κοιλιακής

αρρυθμίας, αιφνιδίου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής

ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) με τη χρήση νευροληπτικών

και θεωρούνται ως χαρακτηριστικές ενέργειες για τη συγκεκριμένη

φαρμακοθεραπευτική κατηγορία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε περίπτωση παιδιών και εφήβων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο

εμφάνισης των ΑΕ που αναφέρθηκαν παραπάνω για τους ενήλικες. Ο πίνακας

που ακολουθεί συνοψίζει τις ΑΕ που διαπιστώθηκαν για τον πληθυσμό παιδιών

και εφήβων (10-17 ετών) με μεγαλύτερη συχνότητα σε σύγκριση με τον

πληθυσμό των ενηλίκων ή τις ΑΕ που δε διαπιστώθηκαν για τον πληθυσμό των

ενηλίκων.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που έχουν

συσχετισθεί με θεραπεία κουετιαπίνης και παρουσιάζονται με

υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν

διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται

σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι

συχνές (≥1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1000) και πολύ σπάνιες

(<1/10.000).

Κατηγορία / Οργανικό

Σύστημα

Πολύ συχνές

Συχνές

Δ ιαταραχές του

ενδοκρινικού

μσυστή ατος

Αυξήσεις της

προλακτίνης

Διαταραχές του

μεταβολισμού και της

θρέψης

Αυξημένη όρεξη

Δ ιαταραχές του νευρικού

μσυστή ατος

μ Εξωπυρα ιδικά

μ μσυ πτώ ατα

3, 4

Συγκοπή

Αγγειακές διαταραχές Αυξήσεις της αρτηριακής

πίεσης

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του θώρακα

και του μεσοθωρακίου

Ρινίτιδα

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

συστήματος

Έμετος

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Ευερεθιστότητα

1. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς < 18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L)

άνδρες, >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) γυναίκες, οποιαδήποτε χρονική

στιγμή. Ποσοστό μικρότερο του 1% των ασθενών εμφάνισαν αύξηση του

επιπέδου προλακτίνης >100 μg/L.

2. Με βάση μετατόπιση πάνω από το όριο για τις κλινικά σημαντικές

ενέργειες (αναπροσαρμογή από τα κριτήρια των Εθνικών Ιδρυμάτων

Υγείας) ή αύξηση >20 mmHg για τη συστολική ή >10 mmHg για τη

διαστολική αρτηριακή πίεση οποιαδήποτε χρονική στιγμή σε δύο βραχείες

(3-6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε

παιδιά και σε εφήβους.

3. Σημείωση: Η συχνότητα εμφάνισης είναι σε αλληλουχία με την αντίστοιχη

των ενηλίκων, αλλά ενδέχεται να συσχετίζεται με διαφορετικές κλινικές

επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

4. Βλ. παράγραφο 5.1

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός

Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21

32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που

προκύπτουν από την επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων της

δραστικής ουσίας, δηλαδή λήθαργος και καταστολή, ταχυκαρδία και υπόταση.

Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT,

σπασμούς, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή,

κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα, και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να

αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από την επίδραση της υπερδοσολογίας. (Βλ.

παράγραφο 4.4, Ορθοστατική υπόταση).

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών

συμπτωμάτων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής και άλλων

συγχορηγούμενων φαρμάκων και συνιστάται η λήψη μέτρων εντατικής

παρακολούθησης, περιλαμβανομένης της διάνοιξης και διατήρησης ανοικτών

των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού και της

παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και

διέγερση και αδιαμφισβήτητο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να

αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω

ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης

της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να

χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη

φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιουδήποτε βαθμού καρδιακό

αποκλεισμό ή διεύρυνση του συμπλέγματος QRS.

Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση που μπορεί να έχει η παρεμπόδιση

της απορρόφησης του φαρμάκου σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να

ενδείκνυται γαστρική πλύση σε περιπτώσεις σοβαρών δηλητηριάσεων, η οποία,

εάν υπάρχει η δυνατότητα, θα πρέπει να διενεργείται μία ώρα μετά από τη λήψη

του φαρμάκου. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης ενεργού

άνθρακα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική στη θεραπεία

υπόταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα ενδεικνυόμενα μέτρα όπως με

χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών και/ή συμπαθομιμητικών παραγόντων. Θα πρέπει

να αποφεύγεται η χορήγηση επινεφρίνης και ντοπαμίνης, επειδή η β- διέγερση

μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στα πλαίσια α- αποκλεισμού λόγω

κουετιαπίνης.

Η στενή ιατρική επιτήρηση και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζονται

μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά.

Κωδικός ATC: Ν05Α Η04

Μηχανισμός δράσης

Η κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη

και ο δραστικός της μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα, νορ-κουετιαπίνη

αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. Η

κουετιαπίνη και η νορ-κουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς

της σεροτονίνης (5ΗΤ

) στον εγκέφαλο, και τους υποδοχείς D

και D

της

ντοπαμίνης. Αυτός ακριβώς ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων, με

υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5ΗΤ

σε σχέση με τους

υποδοχείς D

της ντοπαμίνης, πιστεύεται ότι συμβάλλει στις κλινικές

αντιψυχωσικές ιδιότητες της κουετιαπίνης και στην μικρή τάση εμφάνισης

ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με τα

τυπικά αντιψυχωσικά. H κουετιαπίνη και η νορ- κουετιαπίνη δεν εμφανίζουν

αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά

υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινικούς και τους α

αδρενεργικούς υποδοχείς,

μέτρια συγγένεια προς τους α

αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια έως υψηλή

συγγένεια προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Η αναστολή του

μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις

θέσεις 5ΗΤ

1Α

από τη νορ-κουετιαπίνη, μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική

αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης ως αντικαταθλιπτικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής

δράσης, όπως η υπό ειδικές συνθήκες αντίδραση αποφυγής. Επίσης αποκλείει τη

δράση των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη

συμπεριφορά, είτε ηλεκτροφυσιολογικά και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των

μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελεί νευροχημικό δείκτη του

αποκλεισμού των D

υποδοχέων.

Σε προκλινικές μελέτες για την πρόβλεψη εμφάνισης ή μη εξωπυραμιδικών

συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα τυπικά αντιψυχωσικά και

εμφανίζει ένα άτυπο φαρμακολογικό προφίλ. Η κουετιαπίνη δεν προκαλεί

υπερευαισθησία των υποδοχέων D

της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση.

Η κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να

αποκλείσουν τους υποδοχείς D

της ντοπαμίνης. Η κουετιαπίνη παρουσιάζει

εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα, προκαλώντας αποπολωτικό

αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών αλλά όχι των μελανοραβδωτών

ντοπαμινεργικών νευρώνων, μετά από χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη

επιδεικνύει ελάχιστη δυστονική τάση σε πιθήκους cebus ευαισθητοποιημένους

στην αλλοπεριδόλη ή χωρίς να έχουν λάβει προηγούμενη φαρμακοθεραπεία,

έπειτα από οξεία και χρόνια χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.8).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Σχιζοφρένεια

Σε τρεις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με

σχιζοφρένεια που χρησιμοποίησαν διάφορες δόσεις κουετιαπίνης, δεν υπήρξαν

διαφορές μεταξύ των ομάδων της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου,

στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ανάγκη

συγχορήγησης αντιχολινεργικών. Μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,

στην οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες δόσεις κουετιαπίνης στο εύρος από 75

έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε στοιχεία αύξησης των εξωπυραμιδικών

συμπτωμάτων ή της σύγχρονης χρήσης αντιχολινεργικών. H μακροχρόνια

αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης στην πρόληψη

των υποτροπών της σχιζοφρένειας δεν έχει επιβεβαιωθεί σε τυφλές κλινικές

μελέτες. Σε ανοικτές μελέτες, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη ήταν

αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη συνέχιση της

θεραπείας, σε ασθενείς που εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία,

γεγονός που υποδηλώνει κάποια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.

Διπολική διαταραχή

Σε τέσσερις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες

αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης μέχρι 800 mg/ημέρα στην θεραπεία

μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, ανά δύο σαν μονοθεραπεία και

σαν θεραπεία συνδυασμού σε θεραπεία με λίθιο ή divalproex, δεν αναφέρθηκαν

διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού

φαρμάκου, όσον αφορά στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών

συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης αντιχολινεργικών.

Στη θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, σε δύο μελέτες

μονοθεραπείας, η κουετιαπίνη έδειξε καλύτερη αποτελεσματικότητα από το

εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12

εβδομάδες.

Δεν υπάρχουν στοιχεία από μακρόχρονες μελέτες που να αποδεικνύουν την

αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη μελλοντικών μανιακών ή

καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα στοιχεία που αφορούν τη συγχορήγηση της

κουετιαπίνης με divalproex ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά

επεισόδια σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία

συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή. Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η

εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε μια αθροιστική δράση την 6η

εβδομάδα.

Η μέση δόση κουετιαπίνης κατά την διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας, στους

ασθενείς που αποκρίθηκαν, ήταν περίπου 600 mg/ημέρα και περίπου το 85% από

αυτούς ήταν εντός του εύρους δόσεων από 400 έως 800 mg/ημέρα.

Σε 4 κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη, με διάρκεια 8 εβδομάδες σε ασθενείς με

μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική Ι ή ΙΙ διαταραχή, η

κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερη

από το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε στους ασθενείς για τις σχετικές

μετρήσεις έκβασης: μέση βελτίωση στη MADRS και για την απόκριση οριζόμενη

ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την

αρχική. Δεν υπήρχε διαφορά στο μέγεθος της αποτελεσματικότητας ανάμεσα

στους ασθενείς που πήραν 300 mg κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης και σε

αυτούς που πήραν δόση 600 mg.

Σε δύο από αυτές τις μελέτες, στη φάση συντήρησης, αποδείχθηκε ότι

μακρόχρονη θεραπεία σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη

άμεσης αποδέσμευσης 300 ή 600 mg ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με το

εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον

αφορά στα μανιακά συμπτώματα.

Σε δύο μελέτες για την πρόληψη των υποτροπών όπου αξιολογήθηκε η

κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με

μανιακά, καταθλιπτικά επεισόδια ή μικτά επεισόδια, ο συνδυασμός με

κουετιαπίνη ήταν καλύτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές της

διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε

θυμικού επεισοδίου (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). Η κουετιαπίνη

χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα συνολικά σε δόση 400 mg έως 800 mg την

ημέρα ως θεραπεία συγχορήγησης με λίθιο ή valproate.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης

παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης

παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά

της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας

του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης

του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό των

ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία

YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην

ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).

Σε μία μακροχρόνια μελέτη (μέχρι 2 χρόνια θεραπεία) όπου αξιολογήθηκε η

πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια η

κουετιαπίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του

χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε επεισοδίου διάθεσης (μανιακού,

μικτού ή καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι. Ο αριθμός των

ασθενών με επεισόδια διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης,

208 (51,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στην ομάδα

θεραπείας με λίθιο αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην

κουετιαπίνη, όταν έγινε σύγκριση της συνέχισης θεραπείας με κουετιαπίνη με

την αλλαγή θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή

θεραπείας σε λίθιο δε φαίνεται να συνδέεται με την αύξηση του χρόνου μέχρι

την υποτροπή των επεισοδίων διάθεσης.

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική στη

σχιζοφρένεια και τη μανία όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που η

κουετιαπίνη εμφανίζει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 7 ώρες. Αυτό

υποστηρίζεται επιπλέον με δεδομένα από μια μελέτη με τομογραφία εκπομπής

ποζιτρονίων (PET), η οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η σύνδεση με

τους υποδοχείς της 5HT

και τους D

υποδοχείς, διατηρείται μέχρι 12 ώρες. H

ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 800 mg/ημέρα

δεν έχουν αξιολογηθεί.

Κλινική ασφάλεια

Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη

σχιζοφρένεια και στη διπολική μανία η συνολική συχνότητα εμφάνισης

εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο

(σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό φάρμακο,

διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό

φάρμακο). Υψηλότερα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκαν

σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που

έλαβαν εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

κλινικές μελέτες σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και διπολική κατάθλιψη.

Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη

διπολική κατάθλιψη η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών

συμπτωμάτων ήταν 8,9% για την κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το

εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή η

συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για

τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης της κουετιαπίνης και 3,2% για το

εικονικό φάρμακο. Σε μία βραχυχρόνια κλινική μελέτη μονοθεραπείας

ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα

καταθλιπτική διαταραχή η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών

συμπτωμάτων ήταν 9,0% για τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης της

κουετιαπίνης και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη διπολική κατάθλιψη

όσο και στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συχνότητα εμφάνισης των

εξατομικευμένων ανεπιθύμητων συμβάντων (π.χ. ακαθησία, εξωπυραμιδική

διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές

συσπάσεις, ψυχοκινητική ανησυχία και μυϊκή δυσκαμψία) δεν ξεπερνούσε το

4% σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.

Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800 mg/ημέρα), ελεγχόμενες

με εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονται από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση

αύξηση του σωματικού βάρους στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

κουετιαπίνη κυμαινόταν από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 1,4 kg

για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση του σωματικού

βάρους για την ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με 0,2 kg στους

ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν

κουετιαπίνη και στους οποίους αυξήθηκε ≥7% το σωματικό τους βάρους

κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50 mg, έως 15,5% για την

ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση του σωματικού βάρους για

τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με 3,7 % στους ασθενείς

που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης

παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης

παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία έδειξε ότι ο

συνδυασμός κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με λίθιο οδηγεί σε

περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα (63% έναντι 48% στην ομάδα κουετιαπίνης

παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο). Τα

αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα αναφερόμενων

εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της ομάδας προσθήκης

του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου, η

πλειοψηφία των οποίων περιελάμβανε τρόμο, αναφερόμενο στο 15,6% των

ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης

του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην

ομάδα λήψης κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και λιθίου (12,7%) σε

σύγκριση με την ομάδα λήψης της κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης

με το εικονικό φάρμακο (5,5%). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό των ασθενών

που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση

του σωματικού βάρους (≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους

ασθενείς της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).

Πιο μακροχρόνιες μελέτες πρόληψης υποτροπών είχαν μια ανοιχτή περίοδο (που

κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας χορηγήθηκε

στους ασθενείς κουετιαπίνη, στη συνέχεια ακολούθησε μια τυχαιοποιημένη

περίοδος διακοπής κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν

σε κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε

κουετιαπίνη, η μέση πρόσληψη βάρους κατά την ανοιχτή περίοδο ήταν 2,56 kg

και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση πρόσληψη

βάρους ήταν 3,22 kg σε σύγκριση με την αρχική τιμή της ανοιχτής περιόδου. Για

τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση πρόσληψη

βάρους κατά τη διάρκεια της ανοιχτής περιόδου ήταν 2,39 kg και μέχρι την

εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου η μέση πρόσληψη βάρους ήταν 0,89

kg, σε σύγκριση με την αρχική τιμή της ανοιχτής περιόδου.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με

ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια, η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων

συμβάντων από τα εγκεφαλικά αγγεία ανά 100 ανθρωποέτη, δεν ήταν

υψηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σχέση με αυτούς

στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις βραχυχρόνιες μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό

φάρμακο, σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X 10

/L,

η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού σε μεταβολή του

αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 X 10

/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που χορηγήθηκε

κουετιαπίνη, σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό

φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των μεταβολών σε >0,5 - <1,0 x 10

/L ήταν η

ίδια (0,2%) σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη συγκριτικά με

τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις

κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτές, συγκριτικές με

δραστική ουσία, σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X

/L), η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού με μεταβολή του

αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 x 10

/L ήταν 2,9% και με <0,5 x 10

/L ήταν 0,21%

σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη.

H θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίσθηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα

επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών της

TSH ήταν 3,2 % για την κουετιαπίνη έναντι 2,7 % για το εικονικό φάρμακο. Η

συχνότητα εμφάνισης αμοιβαίων πιθανά κλινικά σημαντικών μεταβολών τόσο

της Τ3 όσο και της Τ4 και της TSH σε αυτές τις μελέτες ήταν σπάνια, και οι

αλλαγές που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα των ορμονών του θυρεοειδούς δεν

συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτώματα υποθυρεοειδισμού.

Η μείωση στην ολική και στην ελεύθερη T4 ήταν μέγιστη εντός των πρώτων έξι

εβδομάδων της θεραπείας με την κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη

διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Στα 2/3 περίπου του συνόλου των

περιστατικών η διακοπή της θεραπείας με την κουετιαπίνη συνδέθηκε με

υποχώρηση των επιδράσεων στην ολική και ελεύθερη T4, ανεξάρτητα από τη

διάρκεια της θεραπείας.

Καταρράκτης/θόλωση φακού

Σε μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της πιθανότητας δημιουργίας

καταρράκτη λόγω της κουετιαπίνης (200-800 mg/ημέρα) συγκριτικά με τη

ρισπεριδόνη (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή

σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό

θόλωσης του φακού δεν ήταν υψηλότερο με την κουετιαπίνη (4%) συγκριτικά με

τη ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με έκθεση τουλάχιστον 21 μηνών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκε στα

πλαίσια μίας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης διάρκειας 3 εβδομάδων

για τη θεραπεία της μανίας (n = 284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17).

Ποσοστό περίπου 45% του πληθυσμού των ασθενών είχε επιπρόσθετη διάγνωση

ADHD. Επιπρόσθετα, πραγματοποιήθηκε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο

μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n = 222

ασθενείς, ηλικίας 13-17 ετών). Και στις δύο μελέτες, αποκλείσθηκαν οι

ασθενείς με διαγνωσμένη έλλειψη ανταπόκρισης στην κουετιαπίνη. Η θεραπεία

με την κουετιαπίνη ξεκίνησε στη δόση των 50 mg/ημέρα και την ημέρα 2

αυξήθηκε σε 100 mg/ημέρα. Στη συνέχεια, η δόση τιτλοποιήθηκε έως τη

στοχευόμενη δόση (400-600 mg/ημέρα για τη μανία, 400-800 mg/ημέρα για τη

σχιζοφρένεια) με δοσολογικές αυξήσεις των 100 mg/ημέρα, δύο ή τρεις φορές

την ημέρα.

Στη μελέτη για τη μανία, η διαφορά στη μέση μεταβολή LS από την αρχή της

μελέτης ως προς τη συνολική βαθμολογία YMRS (ενεργός θεραπεία μείον

εικονικό φάρμακο) ήταν –5,21 για την κουετιαπίνη σε δόση 400 mg/ημέρα και –

6,56 για την κουετιαπίνη σε δόση 600 mg/ημέρα. Η συχνότητα ανταπόκρισης

(βελτίωση στη YMRS ≥50%) ήταν 64% για τη δόση κουετιαπίνης 400 mg/ημέρα,

58% για τη δόση 600 mg/ημέρα και 37% στο σκέλος που έλαβε το εικονικό

φάρμακο.

Στη μελέτη της σχιζοφρένειας, η διαφορά στη μέση μεταβολή LS από την αρχή

της μελέτης ως προς τη συνολική βαθμολογία PANSS (ενεργός θεραπεία μείον

εικονικό φάρμακο) ήταν –8,16 για την κουετιαπίνη σε δόση 400 mg/ημέρα και –

9,29 για την κουετιαπίνη σε δόση 800 mg/ημέρα. Ούτε σε χαμηλή δόση (400

mg/ημέρα) ούτε σε υψηλή δόση (800 mg/ημέρα) το σχήμα της κουετιαπίνης δεν

υπερείχε του εικονικού φαρμάκου ως προς το ποσοστό των ασθενών που

σημείωσαν ανταπόκριση, η οποία ορίζεται ως μία ≥30% μείωση στη βαθμολογία

PANSS σε σχέση με τα επίπεδα προ της θεραπείας. Στην περίπτωση της μανίας

όπως και της σχιζοφρένειας, η χορήγηση υψηλότερων δόσεων είχε ως

αποτέλεσμα αριθμητικά χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης.

Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη

μονοθεραπείας με την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά και

εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν

καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την αναστρεψιμότητα των ενεργειών ή

για την πρόληψη της υποτροπής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Κλινική ασφάλεια

Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές μελέτες με την κουετιαπίνη οι οποίες

περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο

σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9%

έναντι 5,3% στη μελέτη της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη μελέτη της

διπολικής μανίας και 1,1% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Τα

ποσοστά πρόσληψης σωματικού βάρους ≥ 7% σε σχέση με το αρχικό σωματικό

βάρος στο ενεργό σκέλος έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5%

στις μελέτες της σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 12,5% έναντι 6%

στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετικών με

αυτοκτονία συμβάντων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού

φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη μελέτη της σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι

0% στη μελέτη της διπολικής μανίας και 1,1% έναντι 0% στη μελέτη της

διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης φάσης

παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης διπολικής κατάθλιψης μετά το

τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία

συμβάντα σε δύο ασθενείς. Ένας από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε

κουετιαπίνη όταν παρουσιάστηκε το συμβάν.

Μακροχρόνια ασφάλεια

Μία ανοικτής φάσης επέκταση χρονικής διάρκειας 26 εβδομάδων κλινικών

μελετών (n= 380 ασθενείς), με ευέλικτο σχήμα κουετιαπίνης 400-800

mg/ημέρα, κατέδειξε επιπρόσθετα δεδομένα ασφαλείας. Αναφέρθηκαν αύξηση

της αρτηριακής πίεσης σε παιδιά και εφήβους καθώς και αυξημένη όρεξη,

εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αύξηση στα επίπεδα της προλακτίνης στον ορό

με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες

ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Αναφορικά με την πρόσληψη του σωματικού βάρους, κατά την προσαρμογή για

φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα, χρησιμοποιήθηκε η αύξηση του Δείκτη

Μάζας Σώματος (BMI) με ελάχιστη τυπική απόκλιση 0,5, σε σχέση με την

αρχική τιμή ως ένδειξη κλινικά σημαντικής μεταβολής. Το 18,3% των ασθενών

που έλαβαν κουετιαπίνη για διάστημα τουλάχιστον 26 εβδομάδων πληρούσαν

το κριτήριο αυτό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από

χορήγηση από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν επηρεάζεται

σημαντικά από την τροφή.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη νορ-κουετιαπίνη στη

σταθεροποιημένη κατάσταση αντιστοιχούν σε 35% εκείνων που παρατηρήθηκαν

για την κουετιαπίνη.

H φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορ-κουετιαπίνης είναι γραμμική

για όλες τις εγκεκριμένες δόσεις.

Κατανομή

H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες

του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να

αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο από το 5% των αναλλοίωτων συστατικών

που σχετίζονται με το φάρμακο, που ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα,

μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης.

Έρευνες

in vitro

απέδειξαν ότι το CΥΡ3Α4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι

υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κουετιαπίνης που λαμβάνει χώρα μέσω του

κυτοχρώματος Ρ450. Η νορ-κουετιαπίνη ως επί το πλείστον σχηματίζεται και

αποβάλλεται μέσω του CYP3A4.

Περίπου το 73% του ραδιοσεσημασμένου φαρμάκου εκκρίνεται στα ούρα και το

21% στα κόπρανα.

Σε μελέτες

in vitro

έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους

μεταβολίτες της (συμπεριλαμβανόμενης της νορ-κουετιαπίνης), είναι ασθενείς

αναστολείς της δράσης του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4

στον άνθρωπο

. In vitro

παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις

περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται με δόσεις

που κυμαίνονται από 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Mε βάση αυτά τα

vitro

αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με

άλλα φάρμακα, να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού

του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα

φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να προκαλέσει επαγωγή στα ένζυμα του

κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε

ψυχωσικούς ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε αύξηση στη δραστηριότητα του

κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της κουετιαπίνης και της νορ-κουετιαπίνης

είναι περίπου 7 και 12 ώρες, αντίστοιχα.

Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός

μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η νορ-κουετιαπίνη,

απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό <5%.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο

Η κινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.

Ηλικιωμένοι

Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου

κατά 30% έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που εμφανίζεται σε ενήλικες ηλικίας

από 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά περίπου

25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης

μικρότερη από 30 ml/min/1,73m

), αλλά οι κατ’ άτομο τιμές κάθαρσης

βρίσκονται μέσα στο εύρος τιμών των φυσιολογικών.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε

άτομα με διαγνωσμένη ηπατική δυσλειτουργία (σταθεροποιημένη αλκοολική

κίρρωση). Εφόσον η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, σε άτομα με

ηπατική δυσλειτουργία αναμένονται αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα. Μπορεί να

απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα προέκυψαν δειγματοληπτικά από μελέτες σε 9

παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και 12 εφήβους, υπό θεραπεία σταθεροποίησης, με

δόση 400 mg κουετιαπίνης δύο φορές την ημέρα. Στη σταθεροποιημένη

κατάσταση, τα κανονικοποιημένα ως προς τη δόση, επίπεδα της μητρικής

ουσίας κουετιαπίνης, στο πλάσμα σε παιδιά και εφήβους (10-17 ετών) ήταν σε

γενικές γραμμές παρόμοια με αυτά που σημειώθηκαν στους ενήλικες, αν και η

max

που παρατηρήθηκε στα παιδιά αντιστοιχούσε στο υψηλότερο επίπεδο που

σημειώθηκε στους ενήλικες. Η AUC και η C

max

του δραστικού μεταβολίτη, νορ-

κουετιαπίνης, ήταν μεγαλύτερες κατά περίπου 62% και 49% στα παιδιά (10-12

ετών), αντίστοιχα και 28% και 14% στους εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε

σύγκριση με τους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπήρξαν στοιχεία γονοτοξικότητας σε μία σειρά μελετών γονοτοξικότητας

in vitro και in vivo.

Σε πειραματόζωα, μετά από κλινικά σχετιζόμενη έκθεση στο φάρμακο

παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί

ακόμη μέσα από μακροχρόνια κλινική έρευνα:

Στους αρουραίους, παρατηρήθηκε εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα.

Σε κυνοπιθήκους παρατηρήθηκε υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του

θυρεοειδούς, πτώση των επιπέδων της Τ

στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση

αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και των

λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους θόλωση του φακού του οφθαλμού και

καταρράκτης.

(Για καταρράκτη/θόλωση φακού βλ. παράγραφο 5.1)

Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας που πραγματοποιήθηκε σε κουνέλια,

αυξήθηκε η συχνότητα κάμψης του καρπού και του ταρσού στα έμβρυα. Η

επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως

μειωμένη πρόσληψη βάρους σώματος. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε

επίπεδα έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον

άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η σημασία του ευρήματος αυτού για

τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Σε μια μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους,

παρατηρήθηκαν ελάχιστη μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύηση,

παρατεταμένες περίοδοι διοίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ συνουσίας

και μειωμένη συχνότητα κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με

αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο

λόγω των διαφορών μεταξύ των διαφόρων ειδών στον ορμονικό έλεγχο της

αναπαραγωγής.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Λακτόζη μονοϋδρική

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική

Ποβιδόνη 30

Μαγνήσιο στεατικό

Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπος Α)

Ασβέστιο φωσφορικό όξινο διϋδρικό

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Επιπρόσθετα, τα δισκία των 25 mg περιέχουν:

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

Επιπρόσθετα, τα δισκία των 100 mg περιέχουν:

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

Τάλκη

Επιπρόσθετα, τα δισκία των 200 mg περιέχουν:

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Πολυσορβικό 80

Επιπρόσθετα, τα δισκία των 300 mg περιέχουν:

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Πολυσορβικό 80

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) από PVC/ PVdC/ αλουμίνιο.

1, 3, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 δισκία σε κάθε

συσκευασία

Δισκία 25 mg: διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης με 6 x 1 δισκία ανά

συσκευασία

Δισκία 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg: διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης

με 60 x 1 δισκία ανά συσκευασία

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Φιάλες από Υψηλής Πυκνότητας Πολυαιθυλένιο (HDPE) οι οποίες φέρουν πώμα

από πολυπροπυλένιο (PP).

60, 84, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 δισκία σε κάθε φιάλη.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Δικαιούχος προϊόντος:

Generics [UK] Ltd. Trading as Mylan, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL,

United Kingdom

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:

Generics Pharma Hellas Ltd., Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577

, 164 51 Αργυρούπολη,

τηλ: 210-9936410

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

QUETIAPINE/GENERICS 25 mg: 20365/3-4-2008

QUETIAPINE/GENERICS 100 mg: 20366/3-4-2008

QUETIAPINE/GENERICS 200 mg: 21492/3-4-2008

QUETIAPINE/GENERICS 300 mg: 21494/3-4-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

03-04-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]